Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-прогностическая значимость факторов инсулинорезистентности, адипокинового и липидного статусов у больных инфарктом миокарда с подъемом секмента st.эффекты статинов

На правах рукописи

Силонова Анна Александровна

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ФАКТОРОВ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ, АДИПОКИНОВОГО И ЛИПИДНОГО СТАТУСОВ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА 8Т. ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ

14.01.05 - кардиология 14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005549189

Кемерово-2014

005549189

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна

Доктор медицинских наук, профессор Квиткова Людмила Владимировна Официальные оппоненты:

Яхонтов Давыд Александрович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии лечебного факультета

Климонтов Вадим Валерьевич — доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, заведующий лабораторией эндокринологии

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «¿о » о б_2014 г. в ! Я- часов на

заседании диссертационного совета Д 001.029.01 при ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН по адресу: 630089, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН, на сайте http://iimed.ru/

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Кузнецов А. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Известно, что инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМспБТ) ассоциирован с наибольшей вероятностью развития госпитальных и постгоспитальных осложнений, а также смерти (Чазов Е.И., 2013; Carville S., 2013; Joyce Е., 2013). Несмотря на учет традиционных факторов риска с целью прогнозирования исхода ИМ, применение разработанных алгоритмов лечения, смертность при данной патологии остается высокой. Потери валового внутреннего продукта (ВВП) вследствие смерти от ИМ в трудоспособном возрасте преобладают в структуре экономического ущерба от острого коронарного синдрома в России (Оганов Р.Г., 2012). Таким образом, данная проблема имеет важное медицинское и социальное значение.

ИМ - мультифакторная патология. В последнее время немаловажная роль в патогенезе ИМ отводится инсулинорезистентности (ИР), которая является важным звеном патогенеза сахарного диабета (СД) 2 типа и взаимосвязана с такими патофизиологическими механизмами, приводящими к развитию атеросклероза, прогрессированию ишемической болезни сердца (ИБС), как дислипи-демия, субклиническое воспаление, адипокиновый дисбаланс (Дедов И.И., 2011; Рагино Ю.И., 2012; Rajendran К., 2012). Исследование клинико-прогностической значимости ИР и перечисленных факторов у больных ИБС, в частности ИМ проводили P. Piatti, К. Tamita, L.H. Opie, К. Piestrzeniewicz, M. Wallander, D.P. Sinha, JI.B. Квиткова, М.И. Воевода. При этом роль данных факторов в оценке риска развития кардиоваскулярных событий и СД у больных HMcnST остается недостаточно изученной, результаты исследований противоречивы.

В лечении ИМ должно отдаваться предпочтение препаратам, способным воздействовать на многие факторы риска. Согласно принятым алгоритмам в лечении и профилактике ИБС и в том числе ИМ должны применяться статины. В настоящее время считается, что положительные эффекты статинов определяются не только непосредственным влиянием на синтез холестерина, но и не менее важными плейотропными эффектами: улучшением функций эндотелия, стабилизацией атеросклеротической бляшки, противовоспалительным действием, подавлением тромбообразования. Статины также оказывают влияние на чувств вительность периферических тканей к инсулину, адипокиновый статус (Маме-дов М.Н., 2012; Shyu K.G., 2012). Однако существующие данные о плейотроп-ных эффектах разных доз статинов часто носят противоречивый характер и требуют дальнейшего изучения (Chu С.H., 2008; Ко D.T., 2013; Takahashi Y., 2012). В ряде крупных исследований показано, что терапия высокими дозами аторвастатина ассоциирована с риском развития СД (La Rosa J., 2005; Pedersen T.R., 2005). Однако отсутствуют исследования, в которых сравнивались бы эффекты аторвастатина в малой и средней дозах в отношении влияния на риск развития СД у больных ИМ. Кроме того, требуется выявление новых биомаркеров, определение которых поможет улучшить риск-стратификацию больных

ИМспБТ. Эти малоизученные и нерешенные вопросы явились предпосылкой для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: оценить взаимосвязь ИР, показателей адипокиново-го статуса, дислипидемии и провоспалительных факторов с развитием сердечно-сосудистых событий и новых случаев СД в течение года после перенесенного ИМспЗТ, определить влияние аторвастатина в дозе 20 и 40 мг/сутки на динамику данных показателей.

Задачи исследования

1. Оценить частоту выявления ИР и ее взаимосвязь с клинико-лабораторными показателями у больных ИМспБТ.

2. Определить возможность использования биомаркеров ИР для оценки прогноза ИМ в виде кардиоваскулярных событий и развития СД.

3. В ранние и отдаленные периоды ИМспБТ оценить влияние терапии аторвастатином в дозах 20 и 40 мг в сутки на липидный профиль, показатели адипокинового статуса, ИР и воспаления.

4. Выявить взаимосвязь между терапией аторвастатином в дозах 20 и 40 мг в сутки и риском развития СД после ИМспвТ.

Научная новизна исследования

Впервые проведен комплексный анализ клинической и прогностической значимости маркеров ИР у пациентов с ИМслЭТ.

Показано, что проявления ИР на 12-е сутки ИМ выявляются у 60,3% больных. Дополнены данные о связи ИР с рядом клинико-анамнестических характеристик больных ИМ. Выявлена ассоциация ИР с артериальной гипертен-зией (АГ), дислипидемией, постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) в анамнезе, многососудистым поражением коронарного русла, высокими максимальными значениями МВ-фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК), преобладанием (^-образующего ИМ, осложнений ИМ в виде нарушений ритма и проводимости сердца, ранней постинфарктной стенокардии (РПИС), острой сердечной недостаточности (ОСН) Н-1У классов (по КППр) и меньшей сократительной способностью левого желудочка (ЛЖ) сердца.

Дополнены данные о том, что наличие ИР предопределяет более выраженные нарушения липидного обмена в виде атерогенной дислипидемии. Доказано, что ИР ассоциирована с высокими концентрациями свободных жирных кислот (СЖК) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови, а также связана с развитием адипокинового дисбаланса — повышением концентраций лептина и резистина, снижением концентрации адипонектина.

Определены новые биомаркеры, имеющие прогностическое значение в отношении развития неблагоприятного исхода в виде кардиоваскулярных событий и СД в течение года у больных ИМспБТ. С риском неблагоприятного исхода ИМ в виде развития кардиоваскулярных событий связаны такие независимые факторы, как: индекс НОМА-Ш >2,77, уровни лептина >5,77 нг/мл, адипонектина <8,2 мкг/мл, отношение аполипопротеин В/аполипопротеин А1 (Апо-В/Апо-А1) >1,02, определенные на 12-е сутки ИМ, и концентрация СЖК >1,43 ммоль/л, оцененная на 1-е сутки ИМ в сыворотке крови. Вероятность развития сахарного диабета после ИМ ассоциирована со

значением индекса НОМА-Ш. >2,77, концентрациями инсулина >12,7 мкМЕд/мл, лептина >5,77 нг/мл, адипонектина <8,2 мкг/мл, ИЛ-6 >5,7 пг/мл, СЖК >0,61 ммоль/л, оцененными в сыворотке крови на 12-е сутки ИМ.

Продемонстрировано, что у больных ИМ терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сутки в большей степени влияет на восстановление показателей липидно-го статуса и снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), однако дозозависи-мых различий в отношении снижения концентрации ИЛ-6 в течение года не выявлено. На фоне лечения аторвастатином в дозе 40 мг/сутки установлено выраженное повышение концентраций глюкозы, гликированного гемоглобина (НЬА1с), базальных уровней инсулина и С-пептида после года терапии по сравнению с группой контроля и прогрессирование ИР, о чем свидетельствует увеличение значения индекса НОМА-Ж, а также показано снижение постпранди-альных уровней инсулина и С-пептида. Терапия аторвастатином в дозе 20 мг/сутки приводит к нормализации углеводного обмена, уменьшению выраженности ИР. Особенностью действия аторвастатина в дозе 20 мг является снижение уровня лептина и повышение концентрации адипонектина в ранние сроки исследования: на 12-е сутки и через 3 месяца после перенесенного ИМ, что приводит к нормализации адипокинового статуса и расценивается как благоприятный прогностический признак. На фоне лечения аторвастатином в дозе 40 мг/сутки дисбаланс адипокинов сохраняется в течение всего периода наблюдения.

Впервые установлено, что частота манифестации СД в течение года после перенесенного ИМ преобладает в группе больных, принимающих аторвастатин в дозе 40 мг/сутки. Возможными причинами СД 2 типа у этой группы больных являются: прогрессирование ИР, сохранение адипокинового дисбаланса, активности субклинического воспаления, высокий уровень СЖК в течение всего периода наблюдения.

Практическая и теоретическая значимость исследования

Обоснована необходимость скринингового обследования пациентов с ИМспБТ для выявления не только ИР, но и высоких уровней лептина, отношения Апо-В/Апо-А1, низкой концентрации адипонектина на 12-е сутки заболевания, высокой концентрации СЖК на 1-е сутки ИМ как факторов, ассоциированных с неблагоприятным исходом ИМ в виде кардиоваскулярных событий, а также — высоких уровней инсулина, лептина, ИЛ-6, СЖК, низкой концентрации адипонектина в сыворотке крови на 12-е сутки заболевания как факторов, способствующих манифестации СД через год от начала развития ИМ.

В связи с большей вероятностью развития СД после ИМ у больных, принимающих аторвастатин в умеренной дозе (40 мг/сутки), необходим строгий мониторинг данной группы пациентов в отношении возможного развития СД: проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) каждые 6 месяцев.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования послужили работы отечественных и зарубежных авторов в области изучения ИР и факторов, связанных с ней, для оценки их клинико-прогностической значимости, а

также эффектов терапии статинами у больных ИМ. Объект исследования -больные ИМспБТ в количестве 146 мужчин. Для решения поставленных задач проведено клиническое, лабораторное, инструментальное обследование больных ИМспБТ. Полученные данные обработаны с помощью современных методов статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. ИР, оцененная у больных ИМспБТ в госпитальном периоде (на 12-е сутки ИМ), ассоциирована с атерогенной дислипидемией, адипокиновым дисбалансом, активностью неспецифического воспаления.

2. Высокая диагностическая ценность в прогнозе развития кардиоваску-лярных событий в течение года после ИМспБТ принадлежит: индексу ПОМАНИ, уровням лептина, адипонектина, СЖК, отношению Апо-В/Апо-А1, определенных в госпитальном периоде ИМ. Риск развития СД через год после ИМспвТ ассоциирован с индексом НОМА-1Я, уровнями инсулина, лептина, адипонектина, ИЛ-б, СЖК в сыворотке крови, оцененными в госпитальном периоде ИМ.

3. Терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сутки в течение года у больных ИМспБТ более значимо влияет на восстановление показателей липидного статуса и снижение уровня СРВ в сравнении с суточной дозой 20 мг.

4. Терапия аторвастатином в дозе 20 мг/сутки в течение года у больных ИМспБТ сопровождается нормализацией адипокинового статуса, углеводного обмена и уменьшением ИР. Прием аторвастатина в дозе 40 мг/сутки способствует выраженному повышению концентраций глюкозы, НЬА1с, базальных уровней инсулина, С-пептида, прогрессированию ИР и ассоциирован с риском манифестации СД через год после ИМ в отличие от терапии в дозе 20 мг/сутки.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объёмом клинического материала (146 больных), использованием методик, адекватных поставленным задачам и применением современных методов статистического анализа.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2011), II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку и XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «СД, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. Современные подходы к диагностике и лечению» (Томск, 2012), 13-ой специализированной выставке «Мединтекс» (Кемерово, 2013), VI Всероссийском диабетологи-ческом конгрессе (Москва, 2013), III ежегодной научной сессии молодых ученых Кузбасса «Наука-практике» (Кемерово, 2013).

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, выпущены методические рекомендации «Инсулинорезистентность в практике врача многопрофильной больницы: диагностика, принципы лечения».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 165 страницах, содержит 13 рисунков и 39 таблиц. Библиографический список включает 292 источника: 43 отечественных и 249 зарубежных.

Личный вклад автора

Анализ данных литературы по теме диссертационного исследования, ку-рация больных, сбор первичных клинических материалов, анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание работы выполнено лично автором. Определение лабораторных показателей осуществлялось совместно с научными сотрудниками лаборатории исследований гомеостаза ФГБУ "НИИ КПССЗ" СО РАМН.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику отделений МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» г. Кемерово, ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница» г. Кемерово. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедрах кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, факультетской терапии, проф. болезней и эндокринологии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Проведено открытое проспективное и ретроспективное рандомизированное сравнительное контролируемое трехэтапное исследование на базе МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» и ФГБУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН в соответствии с Хельсинской декларацией всемирной медицинской ассоциации. Дизайн исследования одобрен локальным этическим комитетом.

Критерии включения: 1) установленный согласно критериям ВНОК (2007) и европейского общества кардиологов диагноз ИМспБТ длительностью не более 24 часов от начала симптомов; 2) подписание пациентом информированного согласия на включение в исследование.

Критерии исключения: 1) женский пол; 2) ИМ, осложнивший чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или аорто-коронарное шунтирование (АКШ); 3) СД в анамнезе; 4) уровень НЬА1с более 6,0 %, оцененный на 1-е сутки ИМ; 5) прием статинов в течение месяца до развития ИМ; 6) клинически значимые состояния: онкологическая патология, наличие хронической почечной и гепа-

тоцелтолярной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких, острых инфекционных заболеваний или обострений хронических, психические заболевания.

В исследование включено 146 мужчин с ИМспЭТ в возрасте 58 (53;70) лет (рисунок 1). В связи с тем, что существуют тендерные различия в течении и прогнозе ИМ, госпитальной смертности от ИМ (Иозеп^еп А., 2004), в настоящее исследование были включены только лица мужского пола. Методом простой слепой рандомизации, т.е. случайным образом все пациенты были разделены на две группы: 73 пациента получали терапию аторвастатином [атомакс (дженерик аторвастатина) производство ЗАО «Макиз-Фарма», Россия] с 1-х суток ИМ в дозе 20 мг в сутки (группа I), 73 человека - в дозе 40 мг в сутки также с 1-х суток ИМ (группа И). При этом повышение дозы в течение года наблюдения не производилось. Контрольную группу составили 30 мужчин в возрасте 58 (53;68) лет с ИМТ 23,5 (22,6;24,7) кг/м2 без заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Группы были сопоставимы по возрасту.

В анамнезе у 104 (71,2%) пациентов регистрировалась АГ, у 75 (51,4%) -стенокардия, у 29 (19,9%) - ИМ, у 8 (5,5%) - застойная хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). У 42 (28,8%) больных диагностирован избыток массы тела, у 33 (22,6%) - ожирение. 95 (65,1%) пациентов курили. Отягощенную наследственность по ИБС и СД имели 52 (35,6%) и 17 (11,6%) лиц, соответственно. Для 113 (77,4%) пациентов был характерен (^-образующий ИМ. Задняя локализация ИМ была диагностирована у 71 (48,6%) больного, передняя локализация ИМ - у 55 (37,7%), задний ИМ с захватом правого желудочка-у 16 (11,0%), циркулярный ИМ - у 4 (2,7%) человек. В течение госпитального периода наблюдения из осложнений ИМ зафиксированы: нарушения ритма и проводимости сердца — у 39 (26,7%), РПИС-у 21 (14,4%), рецидив ИМ-у 6 (4,1%), ОСИ КлШр И-1У - у 33 (22,6%) больных. По результатам КАТ при поступлении было выявлено преобладание многососудистого (3 и более коронарных артерий (КА)) поражения коронарного русла —у 58,9% пациентов. Максимальные значения МВ-КФК составили 63 (30; 153) Ед/л. Фракция выброса ЛЖ <40 % выявлена у 13 (8,9%) больных.

В течение госпитального периода лечение проводили с учетом рекомендаций ВНОК (2007). У 133 (91,1%) больных в качестве реперфузионной терапии применяли первичное ЧКВ со стентированием инфарктзависимой артерии, у 2 (1,4%) - баллонную ангиопластику (БАП), у 4 (2,7%) - тромболитическую терапию (ТЛТ) системную.

Через год от начала развитая ИМ было обследовано 136 пациентов, т.к. в течение года наблюдения 10 пациентов выбыли из исследования по причине смены места жительства, отказа от повторного осмотра или потери связи. Из отдаленных кардиоваскулярных событий у 21 (15,4%) пациента была зарегистрирована нестабильная стенокардия (НС), у 6 (4,4%) - повторный ИМ, у 4 (2,9%) - декомпенсация ХСН, у 2 (1,5%) - ОНМК, у 3 (2,2%) - кардиальная смерть, у 6 (4,4%) - комбинированные кардиоваскулярные события. СД дебютировал у 20 (14,7%) больных.

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Методы исследования. Схема обследования включала сбор жалоб, анамнеза, клинический осмотр кардиологом, эндокринологом, определение антропометрических показателей (индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), ОТ/ОБ), содержания маркеров некроза миокарда (определение активности МВ-КФК, тропонина Т в сыворотке крови), запись ЭКГ, контроль показателей системной гемодинамики, проведение Эхо-КГ с определением зон гипокинезии и фракции выброса ЛЖ, КАГ.

На I этапе — госпитальном — обследование включало определение показателей липидного спектра, углеводного обмена с расчетом индекса HOMA-IR, адипокинового статуса, маркеров воспаления натощак в сыворотке крови на 1-е и 12-е сутки ИМ, а также уровней инсулина, С-пептида, глюкозы через 2 часа после ППТ/постпрандиально на 12-е сутки ИМ (рисунок 1). Проводили определение уровня общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), СЖК, глюкозы в сыворотке крови спектрофотометриче-ским методом, Ano-Al, Апо-В, HbAlc - турбидиметрическом методом, СРБ -высокочувствительным количественным методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови с помощью стандартных тест-систем фирмы «Thermo Fisher Scientific» (Финляндия) на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i этой же фирмы. Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле: ИА = (ОХС - ХС-ЛПВП) / ХС-ЛПВП. Методом ИФА в сыворотке крови определяли ИЛ-6, инсулин, С-пептид с использованием тест-систем фирмы «Monobind» (США), адипонектин, лептин, резистин с использованием тест-систем фирмы «BioVendor» (США). Для диагностики ИР использована малая модель гомеостаза (Homeostasis Model Assesment - НОМА) с определением индекса НОМА-IR. Значения индекса HOMA-IR 2,77 и более соответствуют ИР (Matthews D.R., 1985). Динамика данных показателей оценивалась через 3 месяца (И этап) и 1 год (III этап) от начала развития ИМ у пациентов, регулярно принимавших аторвастатин в течение года в дозах 20 и 40 мг/сутки. У остальных больных через год (И этап) от начала развития ИМ определяли уровни HbAlc, глюкозы натощак и через 2 часа после ПГТТ/постпрандиально в сыворотке крови.

Для статистической обработки полученной информации использовался пакет прикладных программ Statistica 6.1 фирмы InstallShield Software Corporation (США), лицензионное соглашение номер BXXR006B092218FAN11 и программа SPSS Statistics Base 20 компании SPSS Inc. С помощью критерия нормальности Колмогорова-Смирнова и построения гистограмм установлено, что полученные данные имели ненормальное распределение, поэтому использовали непараметрические критерии оценки статистической значимости. Средние значения представлены в виде медианы, верхних и нижних квартилей или интерквартильного размаха. Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью критерия Манна-Уитни. Две зависимые группы сравнивали с использованием критерия Вилкоксона. Анализ различия частот в двух независимых группах проводился при помощи точного критерия Фишера

и

с двусторонней доверительной вероятностью, критерия х2 с поправкой Йетса. Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для выявления независимых предикторов развития неблагоприятных исходов выбран метод логистической регрессии. Точность количественных тестовых переменных оценивалась рабочей характеристической ROC-кривой (ROC-curve, receiver-operator characteristic curve). Выбор точек деления подтверждался оценкой достоверности расхождения концентрационных кривых Каплана-Мейера по преваленсу стратификационного признака. Для определения диагностической ценности прогностического значения показателя рассчитаны следующие операционные характеристики: диагностическая чувствительность (ДЧ),. диагностическая специфичность (ДС) и значение площади под ROC-кривой (С-статистика). Для расчета использованы следующие формулы: ДЧ=а/(а+с)х100%, ДС=с1/((1+Ь)х100%, где а - истинно-положительный результат, b — ложноположительный результат, с — ложноот-рицательный результат, d - истинноотрицательный результат. Диагностически значимым является значение площади под ROC-кривой, превышающее 0,70 (Ohman Е.М., 2000). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что на 1-е сутки ИМ критерии ИР (по индексу HOMA-IR) имели 96 (65,8%) больных, а на 12-е сутки ИМ - 88 (60,3%) пациентов. Среди больных с ИР в анамнезе значительно чаще регистрировались АГ, дислипиде-мия, ИМ, чем у пациентов без ИР (р<0,05). Это дает основание полагать, что ИР развилась у них еще до индексного ИМ. Среди пациентов с ИР чаще диагностировались: Q-образующий ИМ, нарушения ритма и проводимости, РПИС, ОСН II-IV классов в госпитальном периоде ИМ, в 1-е сутки ИМ была более низкой фракция выброса ЛЖ, преобладал многососудистый характер (3 и более КА) поражения коронарного русла по результатам КАГ, а также был более высоким уровень активности МВ-КФК (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют об ассоциации степени повреждения кардиомиоцитов при ИМ с ИР, что также подтверждается наличием положительной корреляционной связи между максимальной МВ-КФК и индексом HOMA-IR (г=0,362; р<0,0001). На протяжении госпитального периода у пациентов с наличием ИР выявлено повышение базального и постпрандиального уровней традиционных маркеров ИР (инсулина, С-пептида, глюкозы), концентраций ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, Апо-В, отношения Апо-В/Апо-А1, ИА, ТГ, СЖК, снижение уровня Апо-А1 в сыворотке крови, адипокиновый дисбаланс в виде повышения уровней лептина, резистина и снижения уровня адипонектина, значимое повышение концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови по сравнению с группой больных без ИР и здоровыми добровольцами (р<0,05). Ассоциация ИР с атерогенной дислипидемией, адипо-киновым дисбалансом и повышением активности неспецифического воспаления подтверждается наличием корреляционных взаимосвязей (таблица 1).

Таблица 1 - Коэффициенты корреляции индекса НОМА-1И и показателей липидного профиля, адипокинового статуса, воспаления у больных ИМспБТ в госпитальном периоде___

Показатели Коэффициент корреляции Р

НОМА-ГО-ОХС 0,32 <0,0001

нома-го - хс-лпнп 0,321 <0,0001

НОМА-ГО - ХС-ЛПОНП 0,396 <0,0001

НОМА-ГО.-ТГ 0,395 <0,0001

НОМА-ГО -Апо-В 0,372 <0,0001

НОМА-ГО-Апо-А1 -0,275 0,0005

НОМА-ГО - Апо-В/Апо-А1 0,414 <0,0001

НОМА-ГО-ИА 0,252 0,002

НОМА-ГО -СЖК 0,406 <0,0001

НОМА-ГО - лептин 0,472 <0,0001

НОМА-ГО - резистин 0,293 0,0002

НОМА-ГО. — адипонектин -0,487 <0,0001

НОМА-ГО — ИЛ-6 0,342 <0,0001

Установлено, что через год от начала развития ИМ 30 (22,1%) пациентов имели неблагоприятный исход по наличию кардиоваскулярных событий: смерти кардиальной - 3 (2,2%), повторных госпитализаций, связанных с НС — 21 (15,4%), ИМ - 6 (4,4%), ОНМК - 2 (1,5%), декомпенсацией ХСН - 4 (2,9%). Комбинированные кардиоваскулярные события диагностированы у 6 (4,4%) пациентов. СД дебютировал у 20 (14,7%) больных.

Прогностическая значимость ряда клинико-анамнестических параметров для развития отдаленных осложнений ИМ оценивалась с помощью логистической регрессии. Согласно полученным данным, риск развития неблагоприятного исхода ИМ повышается в 4,0 [1,6;10,2] раза при наличии ПИКС, в 3,7 [1,5;9,1] раза - при ОСН И-1У классов, в 3,7 [0,9;15,8] раза- при сочетании ИМ с АГ, в 3,3 [1,4;7,5] раза - при многососудистом поражении коронарного русла, в 3,0 [1,3;7,1] раза- при высоком уровне МВ-КФК. Проведение ЧКВ со стенти-рованием инфарктзависимой артерии снижает вероятность развития кардиоваскулярных событий в течение года после ИМ на 80,0%.

Установлено, что у пациентов с повышенными значениями индекса НОМА-ГО. (2,77 и более) на 12-е сутки ИМ частота отдаленных осложнений ИМ была также значимо выше - 28 (33,33%), чем у пациентов с нормальной чувствительностью тканей к инсулину - только у 2 (3,85%) пациентов зарегистрирована НС (р<0,0001). Более того, среди больных с ИР 19 (22,62%) человек госпитализировались по поводу НС (р=0,003). Повторный ИМ, ОНМК, декомпенсация ХСН, смерть, комбинированные кардиоваскулярные события, а также СД были зафиксированы только у пациентов с наличием ИР.

Прогностическая значимость рассматриваемых биомаркеров для неблагоприятного исхода ИМ в виде кардиоваскулярных событий была оценена с помощью логистической регрессии и ЯОС-анализа (рисунок 2).

И".ГОЧНИ- кривой

■*апо-В/апо-А1 - СЖК1 сутки

-Л0ПТИН 12 супы

Адипонектин 12 сутки

е

0.0-

-4

—ИЛ-6 12 сутки Опорная линия

_ инсулин

(постпраьдиальный) - - ■ НОМА-В 12 сутки

—ИЛ-6 1 сутки

(£■ « 51 06 53 'С 1 -Стецифюмееть

Рисунок 2 — Характеристические КОС-кривые различных биомаркеров при определении риска неблагоприятных исходов в течение года после перенесенного ИМспвТ

Установлено, что индекс НОМА-Ш >2,77, определенный на 12-е сутки ИМ, обладает наибольшей прогностической силой и ассоциирован с повышением вероятности развития неблагоприятного исхода в 2,3 [1,8;3,0] раза, площадь под ЯОС-кривой - 0,90 (0,83;0,97), чувствительность прогностического значения показателя — 93,3, а специфичность — 50,0. Уровень лептина >5,77 нг/мл, определенный на 12-е сутки ИМ в сыворотке крови, связан с повышением риска развития неблагоприятного исхода ИМ в течение года в 1,3 [ 1,2; 1,5] раза, площадь под ТЮС-кривой - 0,88 (0,82;0,93), чувствительность - 93,3, а специфичность - 51,9. Полученные результаты свидетельствуют о более благоприятном прогнозе ИМ при повышении концентрации адипонектина на 12-е сутки ИМ >8,2 мкг/мл: вероятность развития отдаленных осложнений ИМ снижается на 48,0%, площадь под ГЮС-кривой - 0,86 (0,79;0,93), чувствительность

- 87,7, а специфичность - 46,7. Уровень СЖК >1,43 ммоль/л в 1-е сутки ИМ ассоциирован с повышением вероятности развития неблагоприятного исхода в 3,5 [2,0;5,9] раза, площадь под КОС-кривой - 0,79 (0,70;0,88), чувствительность

- 80,0, а специфичность - 74,5. Повышение отношения Апо-В/Апо-А1 >1,02 на 12-е сутки ИМ также связано с увеличением риска развития отдаленных кар-диоваскулярных событий в 1,5 [1,0;2,2] раза, площадь под ЛОС-кривой - 0,74 (0,64;0,83), чувствительность — 86,7, а специфичность - 59,4.

С целью определения прогностического значения биомаркеров в отношении развития СД через год после ИМ также был использован метод логистической регрессии и 110С-анализа. Установлено, что наибольшей прогностической силой обладают индекс НОМА-1К: при его значениях на 12-е сутки ИМ 2,77 и более вероятность развития СД повышается в 3,6 [2,2;6,1] раза, площадь под К ОС-кривой - 0,95 (0,92;0,99), чувствительность прогностического значения показателя - 95,0, а специфичность - 47,4. Уровень инсулина в сыворотке кро-

ви на 12-е сутки ИМ >12,7 мкМЕд/мл ассоциирован с повышением риска развития СД в 1,24 [1,2; 1,3] раза, площадь под ИОС-кривой - 0,95 (0,91;0,98), чувствительность - 95,0, а специфичность - 73,3. Уровень лептина на 12-е сутки ИМ >5,77 нг/мл способствует увеличению риска развития СД в 1,2 [1,1;1,3] раза, площадь под ЯОС-кривой - 0,76 (0,65;0,87), чувствительность - 90,0, а специфичность - 45,7. При повышении концентрации адипонектина >8,2 мкг/мл на 12-е сутки ИМ снижается вероятность развития СД через год от развития ИМ на 28,0%, площадь под КОС-кривой - 0,74 (0,64;0,85), чувствительность - 82,8, а специфичность - 35,0. Вероятность манифестации СД также возрастает в 1,1 [1,0; 1,2] раза при повышении на 12-е сутки ИМ уровня ИЛ-6 >5,7 пг/мл, площадь под ЯОС-кривой - 0,73 (0,61;0,86), чувствительность -95,0, а специфичность - 28,4. Результаты исследования свидетельствуют о повышении риска развития СД через год от начала развития ИМ в 3,0 [1,0;8,5] раза при концентрации СЖК на 12-е сутки ИМ >0,61 ммоль/л, площадь под ЯОС-кривой - 0,70 (0,56;0,84), чувствительность - 65,0, а специфичность - 44,0 (рисунок 3).

Адипонектин 12 сутки

Рисунок 3 - Характеристические ЯОС-кривые различных биомаркеров при определении риска сахарного диабета через год после перенесенного ИМмгёТ

Из 136 пациентов в течение года аторвастатин в дозе 20 мг в сутки регулярно принимали 39 (28,7%) человек (группа I), а в дозе 40 мг в сутки - также 39 (28,7%) больных (группа И). У 2 (1,5%) пациентов, принимавших аторвастатин в дозах 20 и 40 мг, в течение года препарат был отменен в связи с повышением активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы. У 35 (25,7%) больных на амбулаторном этапе производилась замена аторвастатина на другие препараты данной группы, или корректировалась доза статина. 23 (16,9%) пациента принимали статины нерегулярно в связи с низкой комплаентностью. По ютинико-анамнестическим характеристикам, стратегии лечения ИМ и частоте приема препаратов в течение года

наблюдения группа пациентов, регулярно принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сутки, была сопоставима с группой больных, получавших терапию аторва-статином в дозе 20 мг/сутки. На 1-е сутки ИМ группы значимо не различались по уровню показателей липидного профиля, ИР, воспаления и адипокинового статуса (р>0,05).

Гиполипидемичекий эффект аторвастатина в дозе 40 мг/сутки был более выраженным, чем у аторвастатина в дозе 20 мг через 12 суток, 3 месяца и год терапии. После года терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сутки целевых значений уровня ОХС <4,5 ммоль/л достигли 37 (94,9%) пациентов, а уровня ХС-ЛПНП <2,5 ммоль/л - 33 (84,6%). На фоне терапии в дозе 20 мг/сут уровня ОХС <4,5 ммоль/л достигли 25 (64,1%) больных (р=0,001), а уровня ХС-ЛПНП <2,5 ммоль/л - 21 (53,8%) человек (р=0,006). В госпитальном периоде ИМ из всех параметров липидного спектра наиболее выражено снизился уровень СЖК: на фоне терапии аторвастатином в дозе 40 мг - на 53,4%, а в дозе 20 мг -на 36,1%. В динамике через 3 месяца и 1 год от начала развития ИМ отмечалось дальнейшее снижение концентрации СЖК, более выраженное во II группе. Однако показатели в обеих группах были более высокими, чем у здоровых добровольцев.

Терапия аторвастатином в дозе 20 мг/сутки способствовала нормализации адипокинового статуса в виде более выраженного снижения уровня лептина и повышения уровня адипонектина как в госпитальном периоде ИМ, так и через 3 месяца от начала развития ИМ. В данной группе уже после 3 месяцев терапии рассматриваемые показатели значимо не отличались от контрольных. Во II группе уровни лептина и адипонектина так и не достигли контрольных значений. Концентрация резистина за весь период наблюдения существенно не изменялась в обеих группах.

В течение года уровень СРБ в сыворотке крови снизился в большей степени в группе пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг/сутки, чем при приеме дозировки 20 мг/сутки. В то же время интенсивность снижения концентрации ИЛ-6 в течение всего периода наблюдения в обеих группах не различалась. Тем не менее, в обеих группах после лечения концентрация маркеров воспаления оставалась значимо выше в сравнении с показателями контрольной группы лиц (таблица 2).

К 12-м суткам ИМ выявлено более выраженное и значимое снижение уровней инсулина, С-пептида и индекса НОМА-IR во II группе (таблица 3). В I группе статистически значимо снизился лишь индекс НОМА-IR (р=0,011). Все рассматриваемые маркеры ИР уже к 12-м суткам значимо не отличались от контрольных. Тем не менее, в I группе индекс НОМА-IR был повышен в 1-е сутки ИМ у 25 (64,1%), а на 12-е сутки - у 23 (59,0%) больных, во II группе, соответственно, у 24 (61,5%) и 21 (54,0%) пациентов (р>0,05). Динамика показателей на фоне дальнейшего приема аторвастатина была разнонаправленной в обеих группах. Так, через 3 месяца от начала развития ИМ у пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 20 мг/сутки, произошло значимое снижение уровней инсулина, С-пептида и индекса НОМА-IR в сравнении с 12-ми сутками ИМ. В группе пациентов, получавших терапию статинами в дозе 40 мг/сутки,

данные показатели незначимо увеличились. Уровни гликемии статистически значимо не изменились в обеих группах. Уровень НЬА1с значимо увеличился лишь во II группе. После года терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сутки концентрации глюкозы, инсулина, С-пептида, НЬА1 и индекс НОМА-ГО. выросли по сравнению с 3 месяцами и превышали контрольные показатели. Прием атор-вастатина в дозе 20 мг не сопровождался значимой динамикой маркеров ИР и индекса НОМА-ГО, которые после года терапии были сопоставимы с контрольной группой. Через год в I группе индекс НОМА-ГО. был повышен у 14 (35,9%) больных, во II группе-у 31 (79,5%) пациента (р=0,0002).

Через 3 месяца от начала развития ИМ более выраженное снижение пост-прандиальных концентраций инсулина и С-пептида наблюдалось при приеме 40 мг аторвастатина, чем при приеме 20 мг/сутки (таблица 4). Постпрандиаль-ное содержание глюкозы через 3 месяца не изменилось в обеих группах, однако через год было выявлено увеличение уровня гликемии на фоне терапии 40 мг аторвастатина. Спустя 1 год в I группе не выявлено статистически значимой динамики постпрандиальных уровней инсулина и С-пептида по сравнению с 3 месяцами наблюдения, а во II группе отмечено дальнейшее значимое снижение данных показателей, что можно объяснить эффектом подавления постпранди-альной секреции инсулина статинами, особенно в высоких дозах (МаЬисЫ Н., 2005).

Установлено преобладание случаев дебюта СД через год от начала развития ИМ на фоне терапии 40 мг аторвастатина. В данной группе через год наблюдения у 8 (20,5%) человек был верифицирован СД 2 типа, а в I группе СД дебютировал только у 1 (2,6%) человека (р=0,029). Известно, что для пациентов с СД характерно около 2/3 летальных исходов ССЗ, и уменьшение этого показателя на фоне приема статинов может оказаться достаточным для продолжения терапии препаратами данной группы, несмотря на возможный риск развития СД (Драпкина О.М., 2012).

Таким образом, в результате настоящего исследования установлена кли-нико-прогностическая значимость ИР у больных ИМспБТ. Определены биомаркеры ИР, адипокинового и липидного статусов, ассоциированные с прогнозом ИМспБТ в виде кардиоваскулярных событий, с развитием СД. Показано, что особенностями действия аторвастатина в дозе 20 мг являются нормализация углеводного обмена, адипокинового статуса и уменьшение выраженности ИР. Также проведен анализ возможных механизмов прогрессирования ИР, развития нарушения углеводного обмена на фоне приема аторвастатина в дозе 40 мг/сутки. Можно полагать, что необходим строгий мониторинг пациентов с ИМ, принимающих умеренные и высокие дозы статинов, в отношении возможного развития СД. В перспективе представляет интерес сравнение эффектов терапии другими представителями группы статинов.

Таблица 2 - Динамика показателей адипокинового статуса, СРВ, ИЛ-6, СЖК у больных ИМспЗТ в течение года

параметр контроль аторвастатин 20 мг аторвастатин 40 мг

1 сутки 12 сутки 3 месяца 1 год 1 сутки 12 сутки 3 месяца 1год

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Леапт, 5,15 11,31 7,65 4,76 4,46 11,89 8,98 8,8 9,17

нг/мл (4,6;5,3) (8,75;14,5) (4,2; 10,99) (3,01;8,8) (3,2;7,1) (5,09;16,5) (5,3; 13,2) (3,8;13,3) (5,1; 13,36)

ри<0,00001 ри=0,004 р,,4=0,99 р|,5=0,053 р1,б=0,0001 р, 7=0,00007 р,,8=0,002 р,.9=0,049

р2.з=0,0002 рз,4=0,0001 р4,5=0,5 16 р:.б=0,607 р3 7=0,169 р4 8=0,013 р5 9=0,00002

рб.7=0,017 р78=0,103 р8.9=0,ю9

резистин, 7,45 10,6 9,76 10,18 10,78 10,0 10,26 10,9 10,1

нг/мл (7,2;8,1) (7,7; 14,5) (8,1;15,]8) (7,48; 14,1) (7,45;15,4) (8,38;15,6) (8,5; 12,2) (8,21 ;13,8) (9,3;11,39)

ри=0,00004 р|, з=0,00006 р,,4=0,0003 р, 5=0,0005 р],6=0,00003 р,7<0,00001 р,,8=0,00004 р,.,<0,00001

рз,з=0,845 рз.4=0,343 р4.5=0,418 рг,6=0,814 рз 7=0,948 р4,8=0,799 р5,9=0,439

р6 7=0,944 р7 8=0,867 ря 9=0,219

адипонек- 13,35 9,1 11,0 13,49 14,44 8,7 9,9 10,76 10,57

тин, мкг/мл (9,4; 14,5) (7,1;12,4) (7,3;13,9) (10,6;16,5) (10,7;17,0) (5,5;12,8) (6,8;12,9) (8,8;13,89) (7,4;12,78)

р,,2=0,0004 ри=0,051 р1 4=0,636 р,.5=0,292 р,,с=0,001 р,.7=0,002 р,, 8=0,045 Р1.9=0,01

р2,з=0,0002 р3.4<0,0001 р4.5=0,075 р2,6=0,905 рз 7=0,603 8=0,002 р5 9=0,0001

рб 7=0,27 р, 8=0,873 р8 9=0,521

срв, мг/л 1,0 20,0 15 8,5 8,45 16,75 7,7 4,3 3,6

(0,8;1,5) (10,9;35,0) (6,0;30,0) (3,9;19,05) (5,0;16,3) (13,0;32,1) (4,0; 17,0) (2,13;9,3) (2;6,4)

ри<0,00001 р|.з<0,00001 р,,4<0,00001 р|.5<0,00001 р|.6<0,00001 р,.7<0,00001 р1,8<0,00001 р|.9<0,00001

р2,з=0,00002 р3,4<0,00001 р4.5=0,039 р2,6=0,407 рз 7=0,055 р4 8=0,0003 р59<0,00001

р6 ,<0,00001 р78<0,00001 р8.9=0,006

ил-6, пг/мл 2,55 19,52 12,17 5,7 5,5 21,4 12,5 5,1 5,0

(2,1;3,3) (13,7;25,3) (10,2;15,4) (5,0;6,3) (3,98;7,8) (13,0;25,2) (10,4;15,5) (3,4;5,7) (3,3;5,5)

р,.2<0,00001 ри<0,00001 р,4<0,00001 р,.5<0,00001 р,.6<0,00001 р,,7<0,00001 р,8<0.00001 р,,9=0,0001

р2.з<0,00001 р3.4<0,00001 р4,5=0,065 р2,б=0,708 рз 7=0,932 р4,8=0,0002 р5.9=0,031

р67<0,00001 р7.8<0,00001 р8.9=0,625

сжк, 0,35 1,33 0,85 0,73 0,69 1,78 0,83 0,5 0,45

ммоль/л (0,24;0,41) (0,99;2,02) (0,67;1,1б) (0,59; 1,11) (0,55;1,12) (1,12;2,02) (0,51;0,99) (0,42;0,69) (0,35;0,61)

ри<0,00001 ри<0,00001 р|.4<0,00001 р,.5<0,00001 р,.6<0,00001 р,.,<0,00001 р,,8<0,00001 р,., =0,00002.

р2.з =0,00003 рз.4=0,023 р4.5=0,177 ра 6=0,292 рзт=0,051 р4,8<0,00001 р5.9<0,00001

р67<0,00001 р78<0,00001 р8.9=0,088

Таблица 3 - Динамика маркеров инсулинорезистентности у больных ИМспБТ в течение года наблюдения

Параметр Контроль аторвастатин 20 мг аторвастатин 40 мг

1 сутки 12 сутки 3 месяца 1 год 1 сутки 12 сутки 3 месяца 1год

1 2 3 4 5 б 7 8 9

Глюкоза, 5,05 6,2 5,2 5,3 5,5 6,2 5,6 5,5 5,9

ммоль/л (4,9;5,4) (5,5;8,7) (4,8;6,2) (4,9;5,9) (4,6;6,0) (5,3;7,4) (5,0;6,2) (5,0;6,2) (5,0;7,7)

Ри<0,00001 Р13=0,05 Р1,4=0,153 Р, 5=0,07 Р1.6=0,00003 Р17=0,077 Р1.»=0,003 Р1,9=0,0001

Р2.з=0,001 Рз,4=0,052 Р4,5=0,231 Р2,б=0,66 Рз,7=0,2 Р4 8=0,114 Р5-,=0,024

Рб.т=0,001 Р7.8=0,512 Р8 9=0,002

Инсулин, 9,62 12,95 11,75 10,2 9,96 12,5 10,81 11,46 12,67

мкМЕд/ (7,6; 12,2) (8,5;14,6) (7,5;16,0) (7,1;15,1) (7,4; 12,2) (7,8; 15,92) (6,4;16,05) (9,7; 13,26) (9,64;15,7)

мл Р,,2=0,045 Р[ ,3=0,273 Рм=0,39 Р, 5=0,889 Р16=0,014 Р1,т=0,569 Р1,,=0,054 Р|,9=0,01

Р2з=0,052 Р3,4=0,005 Р4,5=0,114 Р2,6=0,842 Р3,т=0,005 Р4, |=0,013 Р5.9=0,001

Р6,т=0,019 Р7,«=0,06 Р8,5=0,03

С-пептвд, 1,75 2,16 2,11 1,93 1,97 2,11 1,87 2,03 2,29

иг/мл (1,41;2,3) (1,55;2,75) (1,47;2,66) (1,44 ;2,31) (1,47;2,34) (1,6;3,11) (1,41;3,09) (1,75,2,93) (1,72;3,98)

Р,,2=0,042 Р] 3=0,214 Р14=0,247 Ри=0,354 Р1.6=0,032 Pi.7~0.744 Р18=0,02 Ри =0,01

Ргз=0,057 Рз.4=0,005 Р4з=0,074 Р2,6=0,768 Рз 7=0,221 8=0,174 Р3,9=0,057

Р«.т=0,008 Р7.8=0,07 Р« 9=0,04

НЬА1с, % 5,2 5,3 5,3 5,3 5,2 5,5 5,9

(5,1;5,4) (4,9;5,5) (5,1;5,5) (5,2;5,6) (4,9;5,4) (5,2;5,7) (5,7;6,9)

Р,,2=0,492 - Р14=0,219 Ри=0,093 Р16=0,893 - Р> ,8=0,004 Р19<0,0001

Р2.4=0,09 Ро=0,084 Р2,б=0,463 Р4,8=0,006 Р5,9=0,0001

Р6 8=0,001 Р89<0,00001

НОМА-1И 2,28 3,15 2,93 2,44 2,33 3,2 2,77 2,83 2,99

(2,0;2,49) (2,23 ;4,08) (1,77;4,06) (1,64;3,29) (1,78;3,19) (1,94;5,12) (1,75;3,73) (1,73;3,97) (1,6;4,7)

Ри=0,0001 Ри=0,057 Р,,4=0,312 Р, ,5=0,494 Р|, 6=0,004 Р,,т=0,498 Р,,8=0,153 Р, ,9=0,024

Р1-3=0,0П Рз,4=0,0002 Р<^=0,812 Р2 6=0,877 Рз,т=0,32 Р4,8=0,063 Р;,9-0,044

Рб 7=0,001 Р7.8=0,08 Р8.9=0,026

Таблица 4 - Динамика постпрандиальных уровней маркеров инсулинорезистентности у больных ИМспЗТ в течение года наблюдения

Параметр Контроль аторвастатин 20 мг аторвастатин 40 мг

12 сутки 3 месяца 1 год 12 сутки 3 месяца 1 год

1 2 3 4 5 6 7

Глюкоза, 5,35 5,9 5,8 5,9 5,8 6,2 8,9

ммоль/л (5,1;5,7) (4,9;6,6) (5,2;6,6) (5,3;6,3) (5,6;6,3) (5,3;7,5) (5,9;11,2)

Ри=0,039 р!,з=0,011 Р, 4=0,078 Р,,5=0,002 Р, 6=0,0006 Р1,т<0,0001

Ру=0,669 Рз,4=0,09 Р2,5=0,787 Рз,б=0,161 Р4,т=0,002

Р5 6=0,102 Рб.т=0,0002

Инсулин, 16,5 18,51 16,97 17,38 17,19 14,46 14,0

мкМЕд/мл (14,2; 18,9) (10,4;34,5) (П,0;27,4) (11,2;25,2) (12,62;27,4) (12,15;22,0) (11,7;18;21)

Р^=0,525 Ри=0,799 Р,,4=0,645 Р^=0,276 Р|,6=0,214 Р1.7 =0,139

Р2,з=0,042 Рз,4=0,283 Р^=0,296 Р3,б=0,056 Р4,7=0,051

Р5.б=0,001 Р6.т=0,039

С-пептид, 3,2 3,62 3,44 3,16 3,09 2,47 2,2

иг/мл (2,9АЗ) (1,88;5,92) (1,9;5,55) (1,94;4,92) (1,82;5,03) (1,93;4,63) (1,45;4,66)

Ри=0,435 Ри=0,771 Р14=0,707 Р^=0,529 Р1,б=0,218 Р1,7=0,104

Р2>3=0,014 Рз 4=0,159 Ру=0,621 Рз 6=0,064 Р4.т=0,057

Рз 6=0,001 Рб.т=0,041

ВЫВОДЫ

1. На 1-е сутки ИМспБТ инсулинорезистентность встречается у 65,8%, на 12-е сутки - у 60,3% мужчин. ИР ассоциирована с большей степенью повреждения кардиомиоцитов при ИМ: максимальные значения МВ-КФК и частота Сообразующего ИМ выше, чем у лиц без ИР (р<0,05). При ИР течение ИМ более тяжелое: выше частота нарушений ритма и проводимости сердца, РПИС, ОСН И-1У классов (по КПНр), ниже сократительная способность ЛЖ сердца (р<0,05).

2. ИР связана с развитием атерогенной дислипидемии, высокими уровнями СЖК и ИЛ-6 в сыворотке крови, адипокиновым дисбалансом - повышением уровней лептина и резистина, снижением концентрации адипонектина (р<0,05).

3. Риск неблагоприятного прогноза ИМспБТ ассоциирован с индексом НОМА-Ш >2,77, уровнем лептина >5,77 нг/мл, отношением Апо-В/Апо-А1 >1,02, оцененными на 12-е сутки ИМ, уровнем СЖК >1,43 ммоль/л, оцененным на'1-е сутки ИМ. Концентрация адипонектина на 12-е сутки ИМ >8,2 мкг/мл ассоциирована со снижением вероятности развития отдаленных кардиоваску-лярных осложнений ИМ на 48,0%.

4. Риск развития СД через год после ИМспБТ связан с индексом НОМА-1Я >2,77, уровнями инсулина >12,7 мкМЕд/мл, лептина >5,77 нг/мл, ИЛ-6 >5,7 пг/мл, СЖК >0,61 ммоль/л, определенньми на 12-е сутки ИМ в сыворотке крови. Концентрация адипонектина на 12-е сутки ИМ >8,2 мкг/мл ассоциирована со снижением вероятности развития СД на 28,0%.

5. Терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сутки более значимо влияет на восстановление у больных ИМспБТ показателей липидного профиля и снижение уровня СРБ, чем прием дозы 20 мг/сутки, но способствует выраженному повышению концентраций глюкозы, НЬА1с, базальных уровней инсулина, С-пептида и прогрессированию ИР через год от начала развития ИМ (р<0,05). Прием аторвастатина в дозе 20 мг/сутки приводит к нормализации углеводного обмена, адипокинового статуса в виде снижения уровня лептина и повышения концентрации адипонектина, уменьшению ИР (р<0,05). Отсутствуют дозозави-симые различия в отношении снижения концентрации ИЛ-6 в течение года (р>0,05).

6. Частота манифестации СД преобладает на фоне приема аторвастатина в дозе 40 мг/сутки - 20,5%, в сравнении с дозой 20 мг/сутки - 2,6% (р=0,029), т.к. прием аторвастатина в дозе 20 мг/сутки способствует уменьшению ИР, нормализации адипокинового статуса и углеводного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании групп пациентов с высоким риском развития кар-диоваскулярных событий после ИМспБТ нужно учитывать такие параметры, как: индекс НОМА-Ш. >2,77, уровень лептина >5,77 нг/мл, отношение Апо-В/Апо-А1 >1,02, оцененные на 12-е сутки ИМ, уровень СЖК >1,43 ммоль/л, оцененный на 1-е сутки ИМ в сыворотке крови. Факторами риска развития СД

через год после ИМагёТ следует считать: индекс НОМА-Ш >2,77, уровни инсулина >12,7 мкМЕд/мл, лептина >5,77 нг/мл, ИЛ-6 >5,7 пг/мл, СЖК >0,61 ммоль/л, определенные на 12-е сутки ИМ в сыворотке крови. Концентрация адипонектина на 12-е сутки ИМ >8,2 мкг/мл ассоциирована со снижением вероятности развития отдаленных кардиоваскулярных осложнений ИМ на 48,0% и СД- на 28,0%.

2. Назначение больным ИМспБТ аторвастатина в дозе 40 мг/сутки требует тщательного контроля показателей ИР. Необходим строгий мониторинг пациентов после ИМ в отношении возможного развития СД: проведение ПГТТ каждые 6 месяцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в журналах, рекомендованных ВАК

1. Маркеры инсулинорезистентности у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ / О. В. Груздева, О. Л. Барбараш, А. А. Силонова и др. // Российский кардиологический журнал. -2011.-Т. 92, № 6.-С. 9-13.

2. Взаимосвязь ингибитора активатора плазминогена и свободных жирных кислот с инсулинорезистентностью у больных инфарктом миокарда / О. В. Груздева, О. Л. Барбараш, А. А. Силонова и др. // Сахарный диабет. -

2011.-№4.-С. 18-23.

3. Влияние аторвастатина на липидтранспортную функцию крови, маркеры инсулинорезистентности и показатели воспаления у пациентов с инфарктом миокарда в динамике госпитального периода / А. А. Силонова, О. Л. Барбараш, О. Е. Акбашева и др. // Сердце. - 2012. - Т. 11, № 6. - С. 330-336.

4. Метаболические признаки абдоминального ожирения у больных острым инфарктом миокарда с нормальной и повышенной массой тела / Л. В. Квиткова, Д. А. Бородкина, А. А. Силонова и др. // Проблемы эндокринологии. -

2012. - Т. 58, № 4. - С. 27-31.

5. Маркеры инсулинорезистентности и воспаления при инфаркте миокарда / О. В. Груздева, О. Л. Барбараш, А. А. Силонова и др. // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 44-50.

6. Дозозависимые эффекты аторвастатина у пациентов с инфарктом миокарда в госпитальном периоде / О. Л. Барбараш, О. В. Груздева, А. А. Силонова и др. // Российский кардиологический журнал. — 2013. —Т. 101, № 3. — С. 85—92.

7. Уровень лептина, адипонектина и свободных жирных кислот у пациентов с различной массой тела на фоне инфаркта миокарда с подъёмом сегмента 8Т / Л. В. Квиткова, Д. А. Бородкина, А. А. Силонова и др. // Проблемы эндокринологии.-2013.-Т. 59, №3,-С. 8-12.

Материалы конференций

8. Особенности углеводного обмена у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента вТ / А. А. Силонова, Л. В. Квиткова, О. Л. Барбараш и др. // XV Юбилейная всероссийская научно-практическая конференция «Многопро-

фильная больница: проблемы и решения»: сб. тез. - Ленинск-Кузнецкий, 2011. -С.291-292.

9. Роль индексов НОМА-IR и QUICKI в оценке инсулинорезистентности у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / А. А. Силонова, Е. В. Стрельцова, О. В. Груздева и др. // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов»: сб.

тез. - СПб., 2011. - С. 80-81.

10. Распространенность компонентов метаболического синдрома у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / А. А. Силонова, О. Н. Жаркова, О. В. Груздева и др. // II Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI Международным симпозиумом по эхокардиогра-фии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии»: сб. тез. - Тюмень, 2011. - С. 290.

11. Оценка влияния терапии атомаксом на липидный спектр, провоспали-тельные факторы, адипокины и инсулинорезистентность у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в динамике госпитального периода / А. А. Силонова, Л. В. Квиткова, О. В. Груздева и др. // Материалы III Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии»: сб. тез.-Тюмень, 2012.-С. 211-212.

12. Влияние годовой терапии атомаксом на динамику провоспалительных факторов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / А. А. Силонова, Ю. А. Дылева, Е. Г. Учасова и др. // Проблемы медицины и биологии: материалы межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с меж-дунар. участием: сб. тез. — Кемерово, 2012. —С. 171.

13. Связь ингибитора активатора плазминогена 1, интерлейкина-6 и свободных жирных кислот с развитием инсулинорезистентности у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / А. А. Силонова, Л. В. Квиткова // Материалы научно-практической конференции «Здоровье работающего населения Кузбасса»: сб. тез. - Кемерово, 2012. - С. 74-76.

14. Оценка степени инсулинорезистентности по индексу QUICKI у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в остром и рубцующемся периодах / А. А. Силонова, О. В. Груздева, Л. В. Квиткова и др. // Материалы VI Всероссийского конгресса эндокринологов с междунар. участием «Современные технологии в эндокринологии»: сб. тез. - М., 2012. - С. 371.

15. Взаимосвязь провоспалительных факторов и параметров систолической функции левого желудочка при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST / А. А. Силонова, Л. В. Квиткова, О. В. Груздева, и др. // Материалы XVI Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения»: сб. тез. - Ленинск-Кузнецкий, 2012. - С. 329-330.

16. Взаимосвязь адипокинов с инсулинорезистентностью у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / А. А. Силонова, Л. В. Квиткова,

О. В. Груздева, и др. II Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. Современные подходы к диагностике и лечению»: сб. тез. - Томск, 2012. - С. 166-168.

17. Ранние дозозависимые эффекты аторвастатина на липидтранспортную функцию крови, маркеры инсулинорезистентности и показатели воспаления у пациентов с инфарктом миокарда / О. В. Груздева, О. Л. Барбараш, А. А. Сило-нова и др. // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания. Современные подходы к диагностике и лечению»: сб. тез. - Томск, 2012. - С. 65-67.

18. Метаболические эффекты длительной терапии аторвастатином у пациентов с инфарктом миокарда / О. JI. Барбараш, О. В. Груздева, А. А. Силонова и др. // VI Всероссийский диабетологический конгресс: сб. тез. — М., 2013. -С. 203-204.

19. Взаимосвязь дислипидемии, воспаления и инсулинорезистентности у больных инфарктом миокарда / А. А. Силонова, JL В. Квиткова, О. JI. Барбараш и др. // Материалы научно-практической конференции «Здоровье работающего населения Кузбасса»: сб. тез. - Кемерово, 2013. - С. 91-92.

20. Вклад инсулинорезистентности в развитие неблагоприятного исхода и сахарного диабета у больных инфарктом миокарда / А. А. Силонова, Ю. А. Ды-лева, Е. В. Сионина и др. II Материалы III ежегодной научной сессии молодых ученых Кузбасса «Наука-практике»: сб. тез. - Кемерово, 2013. - С. 4-46.

Методические рекомендации

21. Инсулинорезистентность в практике врача многопрофильной больницы: диагностика, принципы лечения: метод, рекомендации / JI. В. Квиткова, А. А. Силонова, Д. А. Бородкина и др. — Кемерово, 2013. - 37 с. (1 п.л.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертензия

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

БАП - баллонная ангиопластика

ВНОК — Всероссийское научное общество кардиологов

ИА - индекс атерогенности

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 — интерлейкин-6

HMcnST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента вТ

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

КА — коронарная артерия

КАГ - коронароангиография

ЛЖ - левый желудочек

лпвп — липопротеины высокой плотности

лпнп —липопротеины низкой плотности

лпонп — липопротеины очень низкой плотности

МВ-КФК - МВ-фракция креатинфосфокиназы

НС - нестабильная стенокардия

ОБ — окружность бедер

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОСН — острая сердечная недостаточность

от — окружность талии

ОХС — общий холестерин

пгтт — пероральный глюкозотолерантный тест

пике - постинфарктный кардиосклероз

РПИС - ранняя постинфарктная стенокардия

сд — сахарный диабет

ежк — свободные жирные кислоты

СРБ — С-реактивный белок

тг -триглицериды

тлт - тромболитическая терапия

хен - хроническая сердечная недостаточность

ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство

НЬА1с — гликированный гемоглобин

Подписано в печать 28.04.2014. Формат 60х84'/к;. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 110 экз. Заказ № 104

Адрес издательства и типографии: АИ «Кузбассвузиздат». 650043, г. Кемерово, ул. Ермака, 7. Тел. 8 (3842) 58-29-34, т/факс 36-83-77. E-mail: 58293469@mail.ru