Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Влияние прогностических факторов на отдаленные результаты радикальной цистэктомии у больных раком мочевого пузыря

На правах рукописи

КОРОЛЕВ АЛЕКСАНДР ЮРЬЕВИЧ

Влияние прогностических факторов на отдаленные результаты радикальной цистэктомии у больных раком мочевого пузыря

14.00.40 - урология

Автореферат 003453294

диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САРАТОВ-2008

003453294

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель: член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Глыбочко Петр Витальевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Атдуев Вагиф Ахмедович; доктор медицинских наук, профессор Корякин Олег Борисович.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится « 26 » ноября_2008 года в _13 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.094.01 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул.Большая Казачья,! 12.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Автореферат разослан «__»__2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Маслякова Г.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Рак мочевого пузыря - одна из актуальных проблем современной онкоурологии. В 1995—2005 гг. заболеваемость раком мочевого пузыря на 100 тыс. населения в РФ увеличилась на 58,6%(О.И.Аполихин, 2004).

Прогноз клинического исхода особенно важен для подбора оптимальной терапии у больного раком мочевого пузыря (Б.П.Матвеев, 1997; H.A. Лопаткин, 1999; 2004).

Радикальная цистэктомия - «золотой стандарт» лечения инвазивного рака мочевого пузыря (Аль-Шукри С.Х., 1997; Давидов М.И., 1997; Аксель Е.М., 2005;Carrion S., 2000; Dalbagni G., 2000). Из-за вариабельности клинического течения переходноклеточного рака после радикальной цистэктомии необходимо осуществлять определение факторов прогноза биологического потенциала таких опухолей для выбора оптимальной адъювантной терапии, распределения больных в контролируемых исследованиях. Ряд авторов считают, что размер опухоли является одним из ведущих независимых факторов прогноза поведения опухоли, наряду со стадией поражения и заинтересованностью регионарных лимфатических узлов(Ро11аск А., 1995;Cheng L.,2000). Работы других авторов не показали прогностической значимости размера опухоли на выживаемость пациентов.

Работы J.B. Trasher, 1993; M.N.Yang, 2002, выявили прогностическую значимость гидронефротической трансформации почки при однофакторном анализе, но не нашли потверждения при выполнении многофакторного анализа. Работа G. Bartsch, 2008, с соавт. включала 788 пациентов. В данном исследовании указано на высокую прогностическую важность гидронефроза как при однофакторном, так и при многофакторном анализах.

По данным В. Chauvet, 1996; J.P,Stein, 2003, известно, что длинный интервал между появлением первых признаков заболевания и началом лечения влияет на стадию заболевания и выживаемость пациентов после проведенного лечения. Другие aBTopbi(Schuster T.G., 2001; Takahashi А., 2004) не нашли различий мевду

длинным временным промежутком до оперативного лечения и его влиянием на отдаленные результаты радикальной цистэктомии.

Многие исследователи, сравнив клинические результаты между рТ2а- и рТ2Ь - опухолями, не нашли прогностических различий между этими двумя группами (Pollack А., 1995; Chang S.S., 2001; и др.).

Согласно сообщению N.M., Непеу 1983; C.R., Bell, 1999, инвазия сосудов является важным прогностическим фактором, затрагивающим 5 летную выживаемость. S. Нага, 2002, предположил, что инвазия сосудов является существенным, но не решающим фактором прогноза относительно выживаемости пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря.

Таким образом, в литературе имеются противоречивые данные о прогностической ценности различных факторов прогноза. Необходимо уточнить патоморфологические факторы прогноза у больных, которым проводится радикальная цистэктомия по поводу рака мочевого пузыря с целью более точного прогноза и улучшения отдаленных результатов лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Цель исследования

Улучшить отдаленные результаты лечения пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии на основании выявленных значимых факторов прогноза заболевания.

Задачи исследования

1. Выделить независимые факторы прогноза безрецидивной и раковоспецифической выживаемости.

2. Определить группу значимых факторов прогноза, влияющих на отдаленные результаты радикальной цистэктомии.

3. Изучить влияние объема лимфаденэктомии и лимфоваскулярной инвазии на отдаленные результаты радикального хирургического вмешательства при инвазивном раке мочевого пузыря.

4. Определить группу больных после радикальной цистэктомии, которым будет показана адъювантная терапия.

Научная новизна исследования

Установлены наиболее значимые факторы прогноза выживаемости больных инвазивным раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии (стадия опухолевого процесса, статус регионарных лимфатических узлов, размер опухоли, лимфатико-сосудистая инвазия, хирургический край, гидронефротическая трансформация почек).

Определены прогностическая важность каждого из изучаемых факторов, а также ценность этих факторов на основании многофакторного анализа.

Впервые дана оценка прогностической значимости лимфоваскулярной инвазии у больных после радикальной цистэктомии.

На основании принципов доказательной медицины оценены прогностическая значимость опухолевой инвазии в предстательную железу, глубина инвазии при Т2 и заинтересованность регионарных лимфатических узлов в рандомизированной группе пациентов.

Разработана топографическая схема сопроводительного листа патологоанатомического материала после радикального оперативного лечения инвазивного рака мочевого пузыря.

Практическая значимость работы

Проведенный анализ рандомизированной группы пациентов инвазивным раком мочевого пузыря позволил выявить наиболее значимые прогностические факторы. Наличие данных факторов позволяет своевременно менять послеоперационную тактику лечения больных с инвазивным раком мочевого пузыря.

Строгое соблюдение методологических принципов операции при различной распространенности опухоли и степени ее злокачественности позволяет обеспечить улучшение результатов хирургического лечения.

Разработанная карта обязательного гистологического исследования позволяет оптимизировать и стандартизировать диагностический процесс. В итоге появляется возможность улучшить отдаленные результаты лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря путем проведения адъювантной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Достоверно значимыми факторами прогноза выживаемости рака мочевого пузыря после цистэктомии являются: стадия опухолевого процесса, статус регионарных лимфатических узлов, размер опухоли, лимфатико-сосудистая инвазия, хирургический край, гидронефротическая трансформация почек.

2. При выполнении лимфаденэктомии необходимо удаление более 8 регионарных лимфатических узлов, что позволяет улучшить выживаемость пациентов после радикальной цистэктомии при инвазивном раке мочевого пузыря.

3. Частота отдаленного метастазирования статистически достоверно зависит от наличия экстравезикального распространения опухоли, лимфатико-сосудистой инвазии, положительного хирургического края, поражения регионарных лимфоузлов; данная группа пациентов нуждается в выполнении адъювантной терапии.

Связь с планом научно-исследовательских работ университета

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», номер государственной регистрации 01.98.0005303.

Апробация работы

Материалы работы обсуждены на Российско-Норвежской научно-практической конференции (Саратов, 2005); заседании Саратовского регионального отделения Всероссийского общества урологов (Саратов, 2006); научно-практических конференциях (Балаково, Энгельс 2007); научно-практической конференции молодых ученых Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2007); на заседании межкафедральной научной конференции Саратовского государственного медицинского

университета с участием кафедр урологии, онкологии ФПК ППС, патологической анатомии, лучевой диагностики и лучевой терапии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них в журналах, рекомендуемых ВАК, 1 работа.

Внедрение в практику

Полученные результаты и предложенная топографическая схема сопроводительного листа патологоанатомического материала внедрены в практику работы клиники урологии и оперативной нефрологии клинической больницы №3 СГМУ, отделениях урологии ММУ №11, г. Саратов, и ММУ БСМП, г. Энгельс.

Результаты работы используются в педагогическом процессе кафедры урологии и оперативной нефрологии, онкологии СГМУ; в последипломном обучении врачей-урологов и онкологов.

Объем и структура исследования

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 45 отечественных и 96 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 33 рисунками и 24 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В связи с поставленными целями и задачами данного исследования были проанализированы результаты 575 цистэктомии, выполненных с января 1990 года до 31 января 1999года. Материал о 541 цистэктомии получен из канцеррегистра г. Осло, Норвегия. 34 цистэктомии выполнены на кафедре урологии Саратовского государственного медицинского университета в тот же временной промежуток.

Критерии включения:

Гистологический тип опухоли - переходноклеточный рак мочевого пузыря

Глубина поражения (рТ) не менее, чем Т2а

Предшествующие виды лечения - отсутствие в анамнезе неоадъювантной химиотерапии и/или лучевой терапии.

Критерии исключения:

Гистологический тип опухоли - аденокарцинома, саркома, small cell carcinoma

Пациенты с глубиной поражения рТа-рТ1 и рТ4Ь

Пациенты, получившие дооперационную системную химиотерапию или лучевую терапию.

Всего было 575 пациентов, мужчин - 458, женщин - 117; соотношение между мужчинами и женщинами составило 3,9:1.

Среднее время наблюдения - 7,1 года (медиана 5,2 года; диапазон от 30 дней до 18,2 года); среднее время наблюдения для живых пациентов (по последнему визиту) составило 12,8 года (медиана 13,2 года, диапазон от 30 дней до 18,2 года). Распределение больных по глубине инвазии: рТ2 - 260 пациентов, рТЗ - 259, рТ4а- 56 пациентов. Поражение регионарных лимфатических узлов было выявлено у 103(17,1%) пациентов.

Выживаемость без местных метастазов, без отдаленных метастазов, канцер-специфическая и общая выживаемости для всех пациентов составили:

5 - летняя - 71%, 71%, 64%, 53% соответственно;

10 - летняя 67%, 65%, 54% и 37% соответственно.

Отмечаются статистически значимые различия пятилетней безрецидивной выживаемости между пациентами с глубиной поражения рТЗ и рТ2 (р =0,0047); также статистически значимые различия выявлены между рТЗ и рТ4а (р= 0,002).

Общая пятилетняя выживаемость: отмечены статистически значимые различия между пациентами рТ2 и рТЗ (р менее 0,001); также статистически значимые различия выявлены между рТЗ и рТ4а (р=0,02).

При однофакторном анализе размер опухоли, стадия опухолевого процесса и состояние регионарных лимфатических узлов были связаны с выживаемостью без отдаленных метастазов, канцерспецифической и общей выживаемостью.

8

Положительный хирургический край ассоциирован с худшей канцерспецифической и общей выживаемостью, но не имеет достоверного влияния на выживаемость без отдаленных метастазов.

Возраст, хирургический край, глубина поражения (Т), состояние регионарных лимфатических узлов являются существенными прогностическими критериями при однофакторном анализе для выживаемости без местного рецидива.

Самые низкие показатели рецидива и самые высокие показатели выживаемости отмечены у пациентов с органограниченным раком мочевого пузыря и отсутствием метастазов в регионарные лимфатические узлы.

Пяти- и десятилетняя безрецидивная выживаемости в этой группе (Т2К0) составили 69% и 53% соответственно, по сравнению с группой (ТЗ-4К0) экстравезикальной инвазии и отрицательным статусом лимфатических узлов-56% и 44% соответственно. На рис. 1 показана общая выживаемость пациентов в зависимости от стадии при отрицательном статусе регионарных лимфатических узлов.

Рис 1. Показатели общей выживаемости пациентов в зависимости от стадии процесса при отрицательном статусе регионарных лимфатических узлов.

Общая и безрецидивная выживаемости у пациентов с отсутствием метастазов

в регионарные лимфатические узлы отличаются со статистической

достоверностью между глубиной инвазии Т2 и ТЗ (р менее 0,001). Безрецидивная

выживаемость отличается со статистической достоверностью между ТЗТЧО и

Т4М0(р--0,07), однако общая выживаемость не имеет различий в обеих

группах(р=0,42).

Пациенты с положительным статусом лимфатических узлов имели худший прогноз по сравнению с пациентами без метастазов в регионарные лимфатические узлы.

Всего было 146 (25,4%) пациентов, которые имели метастазы в регионарные лимфоузлы.

Пятилетняя безрецидивная и общая выживаемости составили 31 и 24% соответственно.

Безрецидивная и общая выживаемости имеют статистически значимые различия между пациентами с органограниченным процессом, экстравезикапьной инвазией и наличием метастазов в регионарные лимфатические узлы.

Метастазы рака делились на местный рецидив и отдаленные метастазы. Местный рецидив определялся в случае возникновения опухоли на месте удаленного мочевого пузыря. При обнаружении опухоли за пределами малого таза данный метастаз расценивался как отдаленный

В нашем наблюдении прогрессия опухоли наблюдалась у 182 пациентов (31,6%). У 45(7,9%) пациентов были обнаружены местные метастазы, у 137(36%) пациентов имели место отдаленные метастазы. Среднее время наступления рецидива составило 14,9 месяца (диапазон от 2 до 94 месяцев). Выявление местных или отдаленных метастазов коррелировало со стадией процесса. Данные о наличии метастазов представлены в таблице 1.

Таблица 1

Выявление местного рецидива, отдаленного метастазазирования в зависимости от стадии заболевания.

Стадия опухоли Количество Отсутствие Местный Отдаленный

метастазов рецидив метастаз

Кол- % Кол- % Кол- %

во во во

рТ2М) 232 195 84,0 9 3,9 28 12,1

Все рТ2Ш-2 260 205 78,9 10 3,8 45 17,3

рТЗЫО 179 124 69,2 12 6,7 43 24,1

Все рТЗЫ0-2 259 170 65,6 23 8,9 66 25,5

рТ4аЫ0 18 8 44,4 4 22,2 6 33,4

Все рТ4а>10-2 56 18 32,2 12 21,4 26 46,4

Экстравезикальная инвазия (>рТ2М0) 315 188 59,7 35 11,1 92 29,2

ВсеИ+ 103 46 45,2 15 13,7 42 41,1

Общее количество 575 393 68,3 45 7,9 137 23,8

Отмечено, что при органограниченном раке мочевого пузыря местный рецидив возник только у 10 пациентов (3,8%), однако при экстравезикальной инвазии риск развития местного рецидива увеличивался и констатирован у 12(6,7%) больных. В группе с ТЗ-4Ы0 местный рецидив обнаружен в 35(11,1%) случаев. Отдаленные метастазы отмечены в 17,3% случаев при рТ2 и в 29,2% при экстравезикальной инвазии процесса. В течение первого года после операции рецидивы возникли у 101(55,5)% из 182 пациентов; в течение второго года - у 31(17,0%), у 24 (13,2%) - в течение третьего года наблюдения. В 14 (7,7%) случаях рецидивы выявлены в течение от 3 до 5 лет наблюдения. У 12 пациентов(6,6%) метастазы возникли после 5 лет наблюдения. У 42(41,1%) пациентов из 103 с поражением регионарных лимфатических узлов отмечено развитие отдаленных метастазов. Из таблицы 2 видно, что частота местного рецидива находится в прямой зависимости от стадии заболевания, но в меньшей степени влияет на появление отдаленных метастазов. Кроме того, мы исследовали влияние хирургического края на местный рецидив и отдаленные метастазы.

Таблица 2

Частота выявления метастазов и местного рецидива в зависимости от хирургического края_____

Хирургический край Количество Отсутствие метастазов Местный рецидив Отдаленный метастаз

Кол-во 1 % Кол-во 1 % Кол-во | %

Общее кол-во пациентов 143

Положительный 49 10 20,4 27 55,2 12 24,4

Отрицательный 94 73 77,6 9 9,6 12 12,8

В нашем исследовании местный рецидив возник в 55,2% при положительном хирургическом крае. Отдаленные метастазы при положительном хирургическом крае диагностировались у 12 пациентов, что составило 24,4% в отличие от 12,8% при отрицательном хирургическом крае - различия статистически достоверны. Обнаружение метастазов в регионарных лимфатических узлах достоверно увеличивает частоту отдаленных метастазов. Эти пациенты в обязательном порядке нуждаются в адъювантной химиотерапии.

Всего лимфаденэктомия была выполнена у 228 пациентов с инвазивным переходноклеточным раком мочевого пузыря. Процент метастатического поражения лимфатических узлов увеличивался от 13,1% при рТ2а до 73 % при рТ4а. Среднее количество удаляемых лимфатических узлов равнялось 7,8 (медиана 9, диапазон от 1 до 24). Используя группирование по количеству удаленных лимфоузлов: 0-4, 4-8,8-12, более 12 и глубину поражения, было установлено, что статистически значимые различия в обнаружении метастазов выявляются, если удалено и исследовано не менее 8 регионарных лимфоузлов (р меньше 0,05). Проанализировав процент пациентов с метастазами и общее количество удаленных лимфоузлов, нами отмечена закономерность в увеличении процента выявления метастазов при удалении более 8 лимфоузлов при ТЗ-4 (р менее 0,05), однако при глубине поражения Т2 данной статистически значимой закономерности не наблюдается.

Отдаленные результаты были оценены при использовании пороговой значимости вовлечения лимфатических узлов - 8, так как корреляция между общим количеством удаленных лимфатических узлов и процентом пациентов с положительными лимфоузлами была наиболее выраженной в этой группе.

Канцерспецифическая выживаемость у пациентов с переходноклеточным раком мочевого пузыря представлена на рис. 2. Не отмечено практически никакой разницы в выживаемости пациентов в течение первых 20 месяцев после оперативного лечения.

Канцерспецифическая выживаемость

месяцы после цисгэкгомии

Рис 2. Показатели раковоспецифической выживаемости в зависимости от кашчества удаленных регионарных лимфатических узлов

При удалении более 8 лимфатических узлов пятилетняя и десятилетняя раковоспецифическая выживаемости увеличиваются (с 58% до 73%) на 15 %. Различия определяются после трех лет наблюдения.

В течение 5 лет 62 % пациентов было живы и не имели рецидивов, если удалялось более 8 лимфоузлов, тогда как во второй группе только 50% пациентов были живы и не имели рецидивов. Рецидив возник у 27% пациентов с менее 8 удаленными лимфоузлами, и 17% больных этой группы имели в последующим отдаленные метастазы. В группе, где было удалено более 8 лимфоузлов, рецидив возник в 17% и отдаленные метастазы - в 10,5% случаев. Данные различия статистически достоверны (р менее 0,01). Кроме того, у пациентов с глубиной инвазии ТЗ безрецидивный интервал при удалении более 8 лимфатических узлов был значительно лучше, несмотря на присутствие или отсутствие метастатического поражения этих лимфатических узлов. У пациентов с глубиной инвазии Т4, число удаленных лимфатических узлов не имело никакого влияния на продолжительность безрецидивного промежутка.

Нами было выполнено исследование прогностической важности размера опухоли при глубине инвазии рТ2 на выживаемость пациентов при инвазивном раке мочевого пузыря на основании морфологических размеров опухоли. Размер опухоли составил от 0,3 до 11см (средний размер равнялся 3 см); данный размер и был принят как отправная точка для анализа результатов. Десятилетние показатели скорректированной безрецидивной, без отдаленных метастазов, канцерспецифической и общей выживаемости составили 74%, 81%, 81% и 49% соответственно.

Основываясь на одномерном регрессивном анализе, выяснили, что размер опухоли тесно связан с развитием отдаленного метастаза (р=0,006) и канцерспецифической выживаемостью(р=0,005 соответственно) при глубине инвазии Т2. Десятилетняя без отдаленных метастазов и канцерспецифическая выживаемости были 94% и 93% соответственно для пациентов с опухолью менее Зсм. Те же показатели выживаемости для пациентов с опухолью более Зсм составили 68% и 73%.

На рис. 3 показана выживаемость без отдаленных метастазов пациентов в зависимости от размера опухоли.

Выживаемость без отдаленных метастазов

ч.

больше эсм

года после цистэктомии

Рис 3. Выживаемость безотдаленных метастазов в зависимости от размера опухоли

После проведения многофакторного анализа на основании данных изменений в лимфатических узлах, размера опухоли выявлена существенная связь с фактором отдаленного метастазирования (соотношение риска 1,5: 95%-ный доверительный интервал; 1,1-1,9, р=0,01) и раковоспецифическая выживаемость (соотношение риска 1,5: 95%-ный доверительный интервал; 1,1-1,9, р=0,009). В заключение необходимо отметить, что размер опухоли является важным прогностическим фактором, определяющим выживаемость пациентов после радикальной цистэктомии.

В настоящее время необходимо более детальное изучение влияния фактора времени на отдаленные результаты лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря. Средний период времени от момента установления диагноза до выполнения цистэктомии равнялся 2,1 мес (от 0,3 до 12). Все пациенты были разделены на две группы. Первая группа - пациенты, где задержка операции составила не более 3 месяцев; вторая группа - более 3 месяцев. Статистически значимые различия в характеристике групп были выявлены только в зависимости от возраста пациентов и от стадии опухолевого процесса. Средний возраст в первой группе составил 63,7 года, во второй - 67,2 года.

Сравнение распределения пациентов в зависимости от инвазии опухоли в лимфатические узлы (29% - в первой группе против 38% - во второй), степени

злокачественности опухоли, сосудистой инвазии (15% против 24% соответственно) не показало статистически достоверных различий между группами. Общая годичная, трехлетняя и пятилетняя выживаемости составили для первой группы 81%, 55% и 47% соответственно, для второй группы эти показатели были равны 75%, 43% и 26% соответственно (р=0,0077). Различия в выживаемостях статистически достоверны.

Опухолевая инвазия в лимфатические узлы (р менее 0,001), стадия опухоли ТЗ-4 (р менее 0,001), женский пол (р менее 0,04) и период времени более 3 месяцев (р менее 0,04) явились факторами, которые в значительной степени связаны с прогрессией опухолевого процесса. Более чем 5- летняя безрецидивная выживаемость различалась в группах (55% против 34 %; р=0,59). Используя многомерный анализ для определения влияния вышеперечисленных факторов на безрецидивную выживаемость пациентов, были получены следующие данные(табл. 3).

Таблица 3

Показатели многофакториого анализа в зависимости от времени задержки оперативного пособия

Критерий Стандартная ошибка Доверительный интервал, 95% Р

рШ 1,0 1,6-4,25 Менее 0,001

рИ+ 2,63

рТ2 1,0 1,0-2,83 0,05

рТЗ-4 1,78

01-2 1,0 0,75-1,89 0,45

СЗ 1,21

Менее 3 мес 1,0 0,99-2,66 0,057

Более 3 мес 1,64

Данное исследование показало, что удлинение периода времени от начала заболевания до выполнения цистэктомии связано с более высокой стадией процесса (р =0,009) и худшей безрецидивной выживаемостью (р=0,04). Только состояние лимфатических узлов и степень опухолевой инвазии явились независимыми прогностическими факторами, влияющими на отдаленные результаты лечения инвазивного рака мочевого пузыря. Период времени более 3 месяцев явился почти независимым критерием (р=0,057), с которым связана

худшая выживаемость пациентов по сравнению с периодом менее 3 месяцев от начала установки диагноза до выполнения цистэктомии.

Из 575 пациентов гидронефроз выявлен у 98 (17,0%) пациентов. У 83 пациентов (14,4%) имело место одностороннее поражение (у 49 пациентов -правосторонний гидронефроз, у 34 - левосторонний гидронефроз). У 15 пациентов (2,6%) был двухсторонний гидронефроз. Гидронефроз определялся как расширение мочеточника, лоханки, чашечек с уменьшением толщины паренхимы или с нормальной величиной почечной паренхимы. Диагностика гидронефротической трансформации основывалась на данных внутривенной пиелографии и/или ультразвукового метода исследования.

При сравнении результатов отмечаются более высокая стадия поражения, наличие метастазов в регионарные лимфоузлы у пациентов с гидронефротической трансформацией почки по отношению к группе пациентов без гидронефроза. Различия во всех группах статистически достоверны (р менее 0,001).

При мультивариантном анализе с использованием регрессионного Сох-анализа гидронефроз является независимым прогностическим фактором для безрецидивной выживаемости наряду со стадией процесса и состоянием регионарных лимфатических узлов. Данные мультивариантного анализа представлены в таблице 3.

Таблица 3

Данные многофакторного анализа прогностической значимости гидронефротической

Показатель Кси-квадрат Р

рТ ( рТ2а/Т2Ь в сравнении с рТЗаУТЗЬ сравнении с рТ4а) 28,4163 Менее 0,0001

Статус лимфатических узлов (N0 в сравнении с №) 74,8532 Менее 0,0001

Пятилетняя безрецидивная выживаемость у пациентов без гидронефроза значительно выше, чем при наличии гидронефроза, и составляет 69,3% и 42,3%. Разница статистически достоверна (р менее 0,001). Гидронефроз является важным прогностическим фактором, влияющим на безрецидивную и канцерспецифическую выживаемости. При наличии гидронефроза безрецидивная канцерспецифическая выживаемость снижается на 30% и 35% в течение 5 и 10 лет.

Глубина инвазии Т4а - это опухолевое поражение предстательной железы. Нами было изучено влияние инвазии в предстательную железу непосредственно через стенку мочевого пузыря и наличие прорастания опухоли в предстательную железу через уретру. Всего было 39 пациентов, у которых в заключениях врачей-морфологов было указано на направление инвазии опухоли в предстательную железу. Общая выживаемость в данной группе в течение 5 лет составила 23%. При анализе пятилетней безрецидивной, без отдаленных метастазов, раково-специфической и общей выживаемостей для группы с инвазией через стенку мочевого пузыря получены следующие показатели - 64%, 63%, 51%, 32%.Те же 10-летние показатели составили 58%, 50%, 40%, 15%.

Показатели пятилетней безрецидивной, без отдаленных метастазов, раково-специфической и общей выживаемостей для группы с инвазией через уретру составили 74,5%, 70%, 67%, 50%. Отмечаются статистически значимые различия между группами по результатам выживаемости (р менее 0,005). Направление опухолевой инвазии в предстательную железу является важным прогностическим фактором, влияющим на отдаленные результаты лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря

Средний возраст пациентов составил 65,3 (диапазон от 28 до 86 года). Пациентов до 50 лет было 32 (5,6%), от 50 до 60 лет - 78(13,5%), от 60 до 70 -231(40,2%), старше 70 лет - 234(40,7%). Статистически значимое влияние возраста было выявлено для глубины опухолевого поражения, дифференцировки опухоли, лимфоваскулярной инвазии, поражения регионарных лимфатических узлов.

При анализе причин смертности при однофакторном анализе показана связь с канцерспецифической выживаемостью. При использовании многомерного анализа для выяснения значения возраста в зависимости от патологической стадии, гистологической градации опухоли, лимфоваскулярной инвазии и метастазов в лимфоузлы только глубина инвазии опухоли, наличие метастазов в лимфатические лимфоузлы, лимфоваскулярная инвазия имели влияние на безрецидивную и раковоспецифическую выживаемости.

Показатели мультивариантного анализа представлены в табл. 4.

17

Таблица 4

Показатели миогофакторного анализа прогностической значимости возраста пациента на отдаленные результаты лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря

Показатель Безрецидивная выживаемость Раковоспецифическая выживаемость

Стандартная ошибка 95%- ный доверительный интервал о. Стандартная ошибка 95%- ный доверительный интервал о.

Возраст

До 50 лет 1,0 - 0,25 1,0 - 0,39

От 50 до 60 лет 1,21 0,8751,672 0,455 1,176 0,813-1,7 0,105

От 60 до 70 лет 1,41 0,8071,612 0,021 1,364 0,9381,986 0,004

Старше 70 лет 1,945 1,1053,421 0,137 2,547 1,3534,795 0,028

рт 1,447 1,2741,643 <0,001 1,585 1,3671,837 <0,001

Лимфатикососудистая инвазия 1,335 1,0021,797 0,042 1,56 1,12-2,173 0,009

Состояние регионарных лимфоузлов 2,410 1,8033,221 <0,001 2,493 1,8173,422 <0,001

Данное исследование показывает, что старший возраст - независимый прогностический фактор, влияющий на безрецидивную и раково-специфическую выживаемости пациентов.

Измерение глубины инвазии проводилось при микроскопии материала с помощью микрометра. При гистологическом исследовании срезы производились непосредственно через опухоль и измерения проводились через наибольший размер инвазии. Толщина мышечной стенки и глубина инвазии в мышечный слой были измерены для каждого случая в отдельности.

Данная группа составила 98 пациентов. Из них - 79 (80,6%)мужчин, 19(19,4%)женщин. Группа пациентов с поверхностной инвазией (Т2а) представлена 47 пациентами, с глубокой инвазией (Т2в) - 51 пациентом. При анализе результатов выживаемости не выявлено статистически значимых различий между группами. Ни одна из анализируемых переменных (общая

18

глубина инвазии, глубина поражения мышечной оболочки мочевого пузыря, отношение глубины инвазии к толщине мышечной стенки мочевого пузыря, отношение мышечной инвазии к мышечной стенке) не является прогностически значимым критерием.

Лимфоваскулярная инвазия определялась как наличие опухолевой инвазии в эндотелиальный слой кровеносных или лимфатических сосудов и отсутствие опухолевой инвазии в окружающих сосуд тканях. Из 575 пациентов у 131(19,6%) имела место сосудистая инвазия, у 184(32,0%) - лимфатическая инвазия; заключения о наличии двух типов инвазии встречались только у 9 (1,6%) пациентов. Учитывая малую группу пациентов с двумя видами инвазии, из анализа они были исключены. При выполнении однофакторного анализа отмечается увеличение частоты выявления лимфатической инвазии в зависимости от стадии процесса. В нашем исследовании лимфатическая инвазия выявлялась для рТ2, рТЗ, рТ4а у 43(16,5%), 93(35,9%), 48(85,7%) больных соответственно. Различия среди групп статистически достоверны (р<0,0001). Лимфатическая инвазия коррелирует с частотой появления метастазов в лимфатических узлах. Её прогностическая значимость равна 79,5%. Без сосудисто-лимфатической инвазии общая десятилетняя выживаемость составляет 57 %. При наличии данного вида инвазии - 28%. Общая выживаемость снижается в два раза. Данные представлены на рисунке 4.

Рис 4. Показатели безрецидивной выживаемости пациентов в зависимости от лимфатики-сосудистой инвазии

При выполнении многомерного анализа в зависимости от возраста, стадии, степени дифференцировки, числа удаленных регионарных лимфатических узлов

о

лимфатическая инвазия является важным прогностическим фактором, влияющим на безрецидивную, канцерспецифическую, общую выживаемости у больных инвазивным раком мочевого пузыря.

При выполнении однофакторного анализа отмечается увеличение частоты выявления сосудистой инвазии в зависимости от стадии процесса. В данном исследовании сосудистая инвазия для рТ2, рТЗ, рТ4а наблюдалась у 32(12,3%), 63(24,5%), 36(64,3%) пациентов соответственно. Различия среди групп статистически достоверны (р < 0,0001).

Отмечаются статистически значимые различия выявления сосудистой инвазии у пациентов в зависимости от степени дифференцировки клеток. Сосудистая инвазия присутствовала у 8(8,1%) пациентов при высокодифференцированных опухолях и у 123(25,8%) - при низкой дифференцировке опухолевых клеток. Определена статистически значимая достоверность влияния сосудистой инвазии на частоту выявления отдаленных метастазов. В группе пациентов с наличием сосудистой инвазии отдаленные метастазы выявлены у 98(71,5%), в то время как при отсутствии инвазии отдаленные метастазы наблюдались у 39(28,5%) из 360 пациентов. При обнаружении сосудистой инвазии риск отдаленного метастазирования возрастает на 43% (с 28,5% до 71,5%).

Таким образом, лимфатическая инвазия является важным прогностическим фактором, влияющим на безрецидивную, канцерспецифическую, общую выживаемости у больных инвазивным раком мочевого пузыря. Обнаружение сосудистой инвазии у больных инвазивным раком мочевого пузыря позволяет с большой долей вероятности прогнозировать появление отдаленных метастазов. При выявлении сосудистой инвазии риск отдаленного метастазирования возрастает на 43%.

Выводы

1. На основании однофакторного анализа 11 критериев прогноза выживаемости больных инвазивным раком мочевого пузыря после цистэктомии было выделено 6 прогностически значимых факторов: стадия опухолевого процесса, статус регионарных лимфатических узлов, размер опухоли, лимфатико-

20

сосудистая инвазия, хирургический край, гидронефротическая трансформация почек.

2. С помощью мультивариантного регрессионного анализа установлено, что независимыми факторами прогноза, достоверно оказывающими влияние на безрецидивную, канцерспецифическую и общую выживаемости, являются: стадия опухолевого поражения, лимфоваскулярная инвазия, вовлеченность регионарных лимфатических узлов, положительный хирургический край.

3. Наличие опухолевого поражения регионарных лимфатических узлов снижает показатели десятилетней раковоспецифической выживаемости более чем в два раза (с 43% при отсутствии ракового процесса в регионарных лимфатических узлах до 21% при его наличии), удаление при лимфаденэктомии более 8 лимфоузлов увеличивает 5-летнюю канцерспецифическую выживаемость на 15% и на 10% снижает риск локального и отдаленного метастазирований.

4. Лимфатическая инвазия коррелирует с частотой выявления метастазов в регионарных лимфоузлах с вероятностью 79%. Наличие лимфоваскулярной инвазии снижает пятилетнюю безрецидивную выживаемость на 53%. При наличии только сосудистой инвазии большинство больных погибают в течение первых трех лет после операции.

5. В группу повышенного риска метастазирования после цистэктомии входят больные раком мочевого пузыря с экстравезикальной экспансией опухоли, лимфоваскулярной инвазией, положительным хирургическим краем и положительным статусом регионарных лимфатических узлов. Этим больным показана адъювантная терапия.

Практические рекомендации

1. Учитывая высокую прогностическую важность стадии опухолевого процесса, статуса регионарных лимфатических узлов, количества удаленных регионарных лимфатических узлов, наличие метастазов, размера опухоли, лимфатико-сосудистой инвазии, хирургического края, неоходимо данные факторы заноситься в топографическую схему сопроводительного листа

патологоанатомического материала. Данный документ позволит стандартизировать объем обязательного гистологического исследования.

2. Для улучшения отдаленных результатов радикальной цистэктомии у больных инвазивным раком мочевого пузыря необходимо применять расширенную лифаденэктомию с удалением более 8 лимфатических узлов.

3. Проведение адъювантного лечения в обязательном порядке показано группе пациентов с экстравезикальной экспансией опухоли, лимфоваскулярной инвазией, положительным хирургическим краем и наличием опухолевого поражения регионарных лимфатических узлов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сравнительная оценка различных эндоскопических методов лечения поверхностного рака мочевого пузыря / П.В. Глыбочко, А.Н. Понукалин, А.Ю. Королёв, Н.Г. и др.// Актуальные вопросы урологии. Заболевания простаты. Новые технологии в урологии: Материалы четвертого международного симпозиума. - Н.Новгород, 2005. - С. 21-20.

2. Отдаленные результаты лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря/ П.В.Глыбочко, А.Н.Понукалин, А.Ю.Королев и др.//Саратовский научно-медицинский журнал.- 2006,- №4(14).-С.71-75.

3. Показания к трансвезикальной резекции мочевого пузыря при инвазивном раке/П.В.Глыбочко, А.Н.Понукалин, А.Ю.Королев и др.//Актуальные проблемы медицины: Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию КБ №3 СГМУ.-Саратов,2006.-С. 24-26.

4. Реабилитация больных раком мочевого пузыря, перенесших цистэктомию с различными вариантами уретеросигмостомии/ П.В.Глыбочко, А.Н.Понукалин, А.Ю.Королев и др.//Реабилитационные технологииХХ1 века: Сборник научных трудов межрегиональной научно-практической конференции с международным участием.-.Саратов,2006.-С.39-40.

5. Актуальные аспекты лечения рака мочевого пузыря /П.В.Глыбочко, А.Н.Понукалин, А.Ю.Королев и др.// Актуальные вопросы урологии и нефрологии: Материалы научно-практической конференции,-

22

Энгельс,2007.- С.-96-105.

6. Королев, Л.Ю. Влияние длительности предоперационного периода на отдаленные результаты лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря//А.Ю.Королев Саратовский научно медицинский журнал.-2007.-№3( 17).-С.-87-90,

7. Прогностические факторы при раке мочевого пузыря /П.В.Глыбочко, А.Н.Понукалин, А.Ю.Королев и др.//Актуальные вопросы урологии и нефрологии. Материалы научно-практической конференции,-Энгельс,2007,-С.-28-31.

8. Сравнительная оценка результатов 200 уретеросигмостомий, выполненных по различным методикам /П.В.Глыбочко, А.Н.Понукалин, А.Ю.Королев и др.// Медицинский Вестник Башкортостана, Абзаково.-2007.-№2.-С.-35-37.

9. Хирургическое и комплексное лечение больных инвазивным раком мочевого пузыря /П.В.Глыбочко, А.Н.Понукалин, А.Ю.Королев и др.// Медицинский Вестник Башкортостана, Абзаково.-2007.-№2.-С.-176-179.

Подписано в печать 23.10 2008 Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Объем 1,0 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 098.

Отпечатано с готового оригинал-макета Центр полиграфических и копировальных услуг Предприниматель Серман Ю.Б. Свидетельство № 3117 410600, Саратов, ул. Московская, д. 152, офис 19, тел. 26-18-19, 51-16-28