Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Факторы риска развития, прогноза и выбор тактики лечения рака мочевого пузыря

Измайлов Адель Альбертович

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ, ПРОГНОЗА И ВЫБОР ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.01.23 - урология 14.01.12 - онкология

Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 и ДПР 22П

005546970 Уфа-2014 г

005546970

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Павлов Валентин Николаевич доктор медицинских наук, профессор Каприн Андрей Дмитриевич. Официальные оппоненты:

Матвеев Всеволод Борисович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий урологическим отделением НИИ КО РОНЦ им. H.H. Блохина Русаков Игорь Георгиевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по онкологии ГКБ №57

Дубровин Василий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий урологическим отделением ГУ РМЭ «Республиканская клиническая больница» г. Йошкар-Ола

Ведущая организация: ФГБУ «Научно-исследовательский институт урологии» Минздрава России

Защита состоится «23» июня 2014 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.11 в Первом МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Первого МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, ул. Нахимовский проспект, д. 49. и на официальном сайте Первого МГМУ им. И.М. Сеченова: www.mma.ru Автореферат разослан «26»^а^2Ш4 года. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Тельпухов Владимир Иванович

Актуальность

В России случаи заболевания раком мочевого пузыря (РМП) в структуре онкопатологии составляют 4,5% у мужчин и около 1% у женщин. При этом смертность от РМП в России превышает показатели смертности в мире на 19,8% (Чиссов В.И., Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., 2012). Ежегодно в мире РМП заболевают 335,8 тыс. человек и 132,4 тыс., то есть каждый третий, умирает от этого тяжелого заболевания (Jemal A., Siegel R., Xu J., et al 2010).

Методом лечения мышечно-неинвазивных форм Та, Т1 РМП (МНРМП) является трансуретральная резекция (ТУР). После выполнения первоначальной ТУР у 33-53% больных определяются рецидивы заболевания (European Association of Urology Guidelines, 2013). В попытке уменьшить риск рецидива используется интраоперационная и постоперационная интравезикальная терапия химиопрепаратами, либо БЦЖ терапия. По результатам метаанализа 11 клинических исследований, включавших 2749 пациентов, БЦЖ превосходит ММС в профилактике рецидива МНРМП (Bohle A., Bock PR., 2004). Прогностическая система, разработанная Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) позволяет определить тактику лечения у пациентов с низким и высоким риском рецидива и прогрессии МНРМП. Спорным вопросом остается выбор агента для адьювантной терапии у пациентов с промежуточным риском. В связи с вышеизложенным, актуальным вопросом является поиск дополнительных критериев риска рецидива МНРМП, для выбора между внутрипузырной химио- или БЦЖ терапией у пациентов промежуточного риска.

Радикальная цистэктомия (РЦ) является стандартом лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МИРМП) (European Association of Urology Guidelines, 2013). Тазовая лимфаденэктомия, выполняемая при РЦ позволяет уменьшить риск местного рецидива и потенциально улучшить

раково-специфическую выживаемость. До настоящего времени, нет единого мнения об объеме лимфаденэктомии при РЦ. С одной стороны, «расширенная» лимфодиссекция позволяет удалить наибольшее количество «возможно пораженных» лимфатических узлов, с другой стороны увеличивается время и тяжесть оперативного вмешательства, что ухудшает результаты лечения. В связи с этим, представляется интересным изучение дополнительных маркеров риска развития лимфогенных метастазов у больных МИРМП, которые могли бы быть полезны для выбора объема лимфодиссекции у конкретного пациента.

Радикальная цистэктомия является травматичной операцией, при которой существуют риски развития ранних и поздних послеоперационных осложнений. Несмотря на то, что летальность после РЦ за последние 30 лет снизилась до 0,3 - 3,9%, уровень осложнений после радикальной цистэктомии остается довольно высокий 20-60% (ЬауугегШсИик N.. 2010). Поэтому актуальным вопросом на сегодняшний день остается разработка новых походов к выполнению радикальной цистэктомии с различными вариантами деривации мочи, а так же послеоперационному ведению больных, с целью снижения количества ранних и поздних послеоперационных осложнений.

Актуальным является вопрос оценки качества жизни (КЖ) пациентов с различными вариантами деривации мочи. До сих пор спорным остается вопрос о том, какие пациенты имеют преимущества в КЖ: те, которым выполнена ортотопическая реконструкция или те, которым сформирован гетеротопический мочевой пузырь.

Целью нашей работы является улучшение результатов лечения больных раком мочевого пузыря, основанное на изучении дополнительных факторов риска развития рецидива, лимфогенного метастазирования, выбора тактики и метода лечения с учетом данных факторов, совершенствование методов оперативного лечения и послеоперационного ведения пациентов.

Задачи:

1. Изучить клинические и генетические факторы прогноза риска рецидива у пациентов с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря.

2. Изучить клинические и генетические факторы риска лимфогенного метастазирования у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

3. Выявить генотипы и аллели, ассоциирующие с развитием РМП.

4. Разработать алгоритм лечения пациентов мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря с учетом изученных факторов риска рецидива.

5. Разработать алгоритм лечения пациентов мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с учетом факторов риска лимфогенного метастазирования.

6. Изучить частоту осложнений, развивающихся после радикальной цистэктомии, у пациентов с традиционным и модифицированным нами подходами к оперативному лечению и послеоперационному ведению.

7. Изучить качество жизни больных после радикальной цистэктомии с илеоцистопластикой по Штуцеру и формированием илеокондуита Брикера.

Научная новизна

Впервые в нашей работе выявлены дополнительные молекулярно-генетические факторы риска развития рецидива МНРМП, которые позволили разработать алгоритм лечения пациентов промежуточного риска МНРМП; выявлены дополнительные молекулярно-генетические факторы риска лимфогенного метастазирования у пациентов МИРМП, которые позволили разработать алгоритм выбора уровня лимфодиссекции при радикальной цистэктомии, доказана ассоциация полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков, репарации ДНК, ферментов матриксных металлопротеиназ (СУР1А1 (А24550), СУР 1Л2 (С-163А, Т-2467с1е1Т)\ ХЯСС1 (с.8390А, с.1196А>С); ММР2 (-735С>Т)) с риском развития РМП. Впервые нами модифицирован поход к выполнению радикальной цистэктомии и послеоперационному ведению

больного, что позволило уменьшить количество ранних послеперационных осложнений.

Теоретическая и практическая значимость

В результате наших исследований, в теоретическом плане, выявлены дополнительные, молекулярно-генетические маркеры риска развития рецидива МНРМП: СУР1А1 (А2455в), СУР1А2 (С-163А, Т-2467с1е1Т), АШТ (с.522С>С) и ХКСС1 (с.839С>А), выявлены дополнительные молекулярно-генетические маркеры риска лимфогенного метастазирования у пациентов МИРМП: АНЯ (с.166Ю>А), ММР2 (-735 С>Т), ММР9 (-2660А>С), СУР1А1 (А2455в), СУР1А2 (С-163А, Т-2467с1е1Т), вЯТР! (А313в), доказана ассоциация полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков (СУР1А1 (А2455С), СУР1А2 (С-163А, Т-2467<1е1Т), репарации ДНК (ХЯСС1 (с.839С>А, с.1196А>0)) и ферментов матриксных металлопротеиназ (ММР2 (-7350Т)) с риском развития РМП.

В практическом плане разработаны и внедрены в клиническую практику: алгоритм лечения пациентов промежуточного риска МНРМП, алгоритм выбора уровня лимфодиссекции при радикальной цистэктомии, модифицированный подход к выполнению радикальной цистэктомии и послеоперационному ведению пациентов, доказано отсутствие достоверных различий в качестве жизни пациентов с илеоцистопластикой по Штудеру и формированием илеокондуита Брикера.

Положения, выносимые на защиту

1. Факторами риска развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря являются: число опухолей; размер опухоли; стадия (Т); степень анаплазии опухоли (в), а так же выявление у пациента генотипа ЮЮ и аллеля Ш гена СУР1А2 (Т-2467с1е1Т), аллеля С гена АШТ (с.522С>С) и аллеля А гена ХЯСС1 (с.839С>А), генотипа *1А*2С и аллеля *2С гена СУР1А1 (А2455в), генотипа 1А1А и аллеля 1А гена СУР1А2 (С-163А).

2. Факторами риска развития лимфогенного метастазирования МИРМП являются: стадия заболевания (Т), степень дифференцировки опухоли (в), а

б

так же выявление у пациента генотипа GG и аллеля G гена GSTP1 (A313G); генотипа ¡AlА гена AHR (с.166Ю>А); генотипа ТТ и аллеля Г гена ММР2 (735 С>Т), генотипа GG и аллеля G гена ММР9 (-2660A>G), а так же рисковых генотипов *1А*2С, *2С*2С и аллеля *2С гена CYP1A1 (A2455G), генотипа 1А1А и аллеля 1А гена CYP1A2 (С-163А); генотипа 1D1D и аллеля 1D гена CYP1A2 (T-2467delT).

3. У пациентов с промежуточным риском развития рецидива мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря при выявлении рисковых генотипов следует проводить внутрипузырную БЦЖ терапию.

4. Модифицированный поход к выполнению радикальной цистэктомии и послеоперационному ведению больного, позволяет уменьшить количество ранних послеперационных осложнений.

5. При наблюдении в течение года нет достоверных различий в качестве жизни пациентов с илеоцистопластикой по Штудеру и формированием илеокондуита Брикера.

Внедрение результатов работы Материалы диссертации внедрены в работу отделения онкологии и отделения урологии Клиники Башкирского государственного медицинского университета, РКБ им. Г.Г. Куватова МЗ РБ, РКОД МЗ РБ, МУЗ КБ № 1 г. Стерлитамака, МУЗ ГБ г. Белебея в учебный процесс хирургических кафедр ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Минздрава РФ».

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования доложены на Четвертой Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы урологии. Новые технологии в урологии», 2009, РБ; Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии», 2009, Саратов; Пленуме Российского общества урологов, 2010, Краснодар; Пятой Всероссийской конференция с международным участием «Актуальные проблемы онкоурологии. Новые

технологии в урологии», 2011, РБ; VI Конгрессе Российского общества онкоурологов, 2011, Москва; Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкоурологии», 2012, Нижний Новгород; XII съезде Российского общества урологов, 2012, Москва; Шестой Всероссийской конференции «Актуальные проблемы онкоурологии. Новые технологии в урологии», 2013, РБ; Международной научно-практической конференции «Повышение качества жизни пациентов - тренд современной медицины», 2013, Стерлитамак; а так же на заседаниях кафедры урологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО БГМУ, Республиканского отделения Российского общества урологов (2007-2013гг., Уфа).

Личный вклад автора Автором разработаны алгоритм лечения пациентов промежуточного риска МНРМП, с учетом выявленных дополнительных молекулярно-генетических маркеров риска развития рецидива, алгоритм выбора уровня лимфодиссекции при РЦ с учетом выявленных дополнительных молекулярно-генетических маркеров лимфогенного метастазирования.

Автор предлагает модифицированный подход к выполнению РЦ и послеоперационному ведению пациентов, позволивший уменьшить количество ранних послеоперационных осложнений. Автор показал отсутствие достоверных различий в качестве жизни пациентов с илеоцистопластикой по Штудеру и формированием илеокондуита Брикера. Диссертация является результатом самостоятельной работы автора от обоснования актуальности, постановки цели и задач исследований до анализа полученных данных, обсуждения результатов в научных публикациях и докладах, формулировки выводов и разработки практических рекомендаций.

Публикации

Материалы диссертации представлены в 60 публикациях, в том числе в 23 рекомендованных ВАК для опубликования диссертационных исследований, имеется 1 патент на изобретение.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 269 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 46 рисунками и 61 таблицей. Список использованной литературы содержит 462 источника из них 40 отечественных и 422 иностранных.

Содержание работы Характеристика больных и методы исследования Проспективное исследование проведено на репрезентативной выборке, отобранной по результатам комплексного обследования и лечения 420 пациентов РМП находившихся на стационарном лечении в Клинике БГМУ, РКОД и РКБ г. Уфы (РБ), МУЗ КБ №1 г. Стерлитамака в период с 2001 по 2012 годы, а так же группе здоровых добровольцев 367 человек. Первая группа пациентов МНРМП состояла из 128 человек находившихся на стационарном лечении в Клинике БГМУ, РКОД и РКБ г. Уфы (РБ), МУЗ КБ №1 г. Стерлитамака в период с 2001 по 2012 гг. в возрасте от 40 до 83 лет. Средний возраст составил 61.07±11.14 лет. Срок наблюдения за пациентами составил от 3 до 5 лет после ТУР. Пациенты с рецидивом заболевания в течение первого года наблюдения вошли в основную группу МНРМП (N=71), без рецидива - в группу сравнения МНРМП (N=57). Необходимо отметить, что всем этим пациентам проводилась ТУР МП без адьювантной химио- или иммунотерапии, так как в то время в России не было рекомендовано соответствующее лечение. С 2005 года все пациенты промежуточного и высокого риска рецидива получили соответствующее внутрипузырное лечение. Характеристика пациентов первой группы (МНРМП) по полу и возрасту представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика пациентов первой группы (МНРМП) по полу и возрасту (п=128)

\пол Возраст Пациенты с рецидивом МНРМП (N=71) Пациенты без рецидива МНРМП (N=57)

Муж Жен Муж Жен

Абс (%) Абс (%) Абс (%) Абс (%)

31-40 лет 4 (5,6) 1 (1,4) 2 (3,5) 1 (1,8)

41-50 лет 10(14,0) 3 (4,2) 5 (8,8) 2 (3,5)

51-60 лет 16 (22,5) 3 (4,2) 18(31,6) 4 (7,0)

61-70 лет 26 (36,6) 2 (2,8) 16(28,1) 3 (5,3)

71-80 лет 4 (5,6) 2 (2,8) 3 (5,3) 2 (3,5)

Всего 60 (84,5) 11(15,5) 45 (78,9) 12(21,1)

Вторая группа пациентов состояла из 288 больных МИРМП, а так же 4 пациентов Tis которым произведена РЦ в связи с отсутствием ответа на внутрипузырную БЦЖ терапию, которые находились на стационарном лечение в Клинике БГМУ, Республиканском клиническом онкологическом диспансере и Республиканской клинической больницы им Г.Г. Куватова г. Уфы (РБ), МУЗ КБ №1 г. Стерлитамака в период с 2001 по 2012 гг. Возраст больных от 31 до 80 лет. Всем больным второй группы была выполнена радикальная цистэктомия с формированием ортотопического или гетеротопического резервуара. По результатам патоморфологического изучения удаленных лимфоузлов было произведено разделение пациентов второй группы на больных без поражения лимфатических узлов - группа pNO (п=204), и группу пациентов МИРМП с патоморфологически доказанными макро- или микрометастазами в лимфатических узлах - группа pN+ (п=88).

Характеристика больных второй группы (МИРМП и Tis) по полу и возрасту представлена в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика больных второй группы по полу и возрасту (п=292)

\Пол Возраст N. группа pN+ группа pNO

Муж Жен Муж Жен

Абс (%) Абс (%) Абс (%) Абс (%)

31-40 лет 2 (2,3) - 5 (2,4) -

41-50 лет 9 (10,2) 2 (2,3) 14 (6,9) 1 (0,4)

51-60 лет 19 (21,6) 3 (3,4) 51 (25,0) 3(1,5)

61-70 лет 48 (54,5) 2 (2,3) 99 (48,5) 12 (5,8)

71-80 лет 3 (3,4) - 17 (8,3) 2(1,0)

Всего 81 (92,0) 7 (8,0) 186 (91,2) 18 (8,8)

Распределение пациентов второй группы (МИРМП и Tis) по стадиям заболевания представлено в таблице 3.

Таблица 3

Анализ результатов лечения больных МИРМП и Tis (п=292)

Стадия рТ Количество pNO Количество pN+

Абс % Абс %

pTis 4 1,4 0 0

pT2a-pT2b pNO 124 42.5 35 12

рТЗа-рТЗЬ pNO 57 19.5 41 14

рТ4 pNO 19 6.5 12 4.1

Кроме того, с целью выявления генетических факторов риска развития РМП мы обследовали 367 здоровых добровольца, без признаков онкологических заболеваний.

Всем пациентам проводилось молекулярно-генетическое исследование. Мы забирали у пациентов кровь, выделяли лимфоциты. Из лимфоцитов выделяли ДНК, которая служила материалом для наших молекулярно-генетических исследований. Мы проанализировали ранние и поздние осложнения у пациентов, которым выполняли радикальную цистэктомию.

Всех больных мы разделили на две группы. Основную группу составили 152 пациента, прооперированных в 2007 - 2012 гг., с использованием разработанного комплекса модификации хирургической техники и послеоперационного ведения. В группу сравнения мы включили 140 пациентов, оперированных в 2001-2006 годах по стандартной методике (табл. 4).

Таблица 4

Распределение по полу и возрасту пациентов оперированных в разные

сроки (п=292)

\ Пол Возра<л\ Группа сравнения Основная группа Всего

Муж Жен Муж Жен Муж Жен

Абс (%) Абс (%) Абс (%) Абс (%) Абс (%) Абс (%)

31-40 лет 3 (1,03) - 2 (0,68) - 5(1,71)

41-50 лет 15 (5,14) - 11 (3,77) 4(1,4) 26 (8,9) 4(1,4)

51-60 лет 47(16,1) 3 (1,03) 49 (16,78) 6 (2,05) 96 (32,88) 9 (3,08)

61-70 лет 44(15,07) 5(1,71) 47(16,1) 2 (0,68) 91 (31,16) 7 (2,4)

71-80 лет 23 (7,88) - 31 (10,62) - 54 (18,49) -

Всего 132 (45,21) 8 (2,74) 140 (47,95) 12(4,11) 272 (93,15) 20 (6,85)

Для изучения качества жизни (КЖ) мы проводили анкетирование больных, перенесших радикальную цистэктомию с различными видами деривации мочи через 1 год после операции. Всех пациентов мы разделили на 2 группы. Первую группу составили пациенты с илеокондуитом по Брикеру - 42 человека. Вторую группу составили пациенты, которым выполнена илеоцистопластика по методике Штудера - 54 человека. Для контроля использовались анкеты, заполненные здоровыми добровольцами 39 человек.

Методы обследования больных

Всем пациентам РМП мы проводили стандартное общеклиническое обследование, специальные урологические лабораторные и

инструментальные методы исследования и молекулярно-генетические исследования.

Общеклинические обследования включали в себя изучение жалоб, анамнеза заболевания, локального и общего статуса, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические анализы крови, коагулограмму, электрокардиографию, флюорография, определение группы крови, в некоторых ситуациях эхокардиографическое исследование, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

Специальные урологические лабораторные и инструментальные методы исследования включали в себя посев мочи для выявления бактериальной обсемененности, с определением чувствительности к антибиотикам цитологическое исследование мочи, ультразвуковое исследование органов малого таза с использованием доплерографии, компьютерную томографию с болюсным введением контрастного препарата, магнитнорезонансную томографию, цистоскопию, обзорную и экскреторную урографию.

У всех пациентов и у здоровых добровольцев мы выделяли ДНК из лимфоцитов периферической крови для проведения молекулярно-генетических исследований. Для оценки КЖ мы проводили анкетирование пациентов с использованием трех разных опросников:

• шкала SF-36 общего состояния здоровья (General Health)

• EORTC-QLQ-C-30 (опросник КЖ Европейской организации по изучению и лечению рака (1995))

• FACT-B1 (шкала функциональной оценки лечения РМП; версия 4).

Методы лечения больных

Пациентам с МНРМП (ТаТ1) проводилась трансуретральная резекция (ТУР) опухолей мочевого пузыря. Пациентам с МИРМП и пациентам Tis с отсутствием ответа на внутрипузырную БЦЖ терапию выполняли РЦ. До 2006 годы для восстановления непрерывности желудочно-кишечного тракта мы применяли анастомоз «конец в конец» с использованием двухрядного

13

викрилового шва. С 2007 года мы применяем сшивающие аппараты, формируя антиперистальтический межкишечный анастомоз «бок в бок». Кроме этого, с 2007 года для ушивания послеоперационной раны, мы используем однорядный непрерывный мышечно-апоневротический викриловый шов, отказались от профилактического промывания интубаторов мочеточников и используем вакуумное дренирование малого таза в течение 3-4 суток при помощи 2 вакуумных дренажей, выведенных в правой и левой подвздошных областях.

Статистическая обработка результатов проводилась параметрическими и непараметрическими методами с применением современных программных пакетов математико-статистического анализа. Применялись программы: «Microsoft Access», «Excel», «BIOSTAT» и «Statistica 7.0». Полученные данные обрабатывали, используя биометрические методы анализа. Нормальность распределения оценивалась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Оценка достоверности различий в группах проводилась по критерию Стьюдента. Нормальность распределения оценивалась с помощью критерия Шапиро - Уилка. В случае нормального распределения признаков данные представлялись в виде средних значений (М), стандартного отклонения (5) и стандартной ошибки (m). Оценка достоверности различий в группах проводилась по критерию Стьюдента.

Мы провели анализ влияния ряда факторов, таких как пол, возраст, курение, стадия рТ, размер опухоли, количество опухолей, степень анаплазии опухоли на риск развития рецидива МНРМП в течение года.

При анализе частоты развития рецидива у больных МНРМП после ТУР в зависимости от пола, возраста, факта курения пациента статистически значимых различий между группами не было выявлено (%2=0,34, р=0,56), (х2=0,23, р=0,64) и (х2=0,001, р=1,00), соответственно (рис. 1, рис. 2, рис 3).

100

80 60 40 -20 ' 0 -

_мужчины_женщины_

_I ? Наличие рецидива " Отсутствие рецидива I

Рис. 1. Влияние тендерного фактора на риск развития рецидива МНРМП в течение года

<60 лет >60 лет Наличие рецидива_■ Отсутствие рецидива_

Рис. 2. Влияние возрастного фактора на риск развития рецидива МНРМП в течение года

курят не курят а Наличие рецидива_И Отсутствие рецидива

100 Л

80 -й 60 40

20 ;

о ™

Рис. 3. Влияние курения на риск развития рецидива МНРМП в течение

года

Анализ частоты развития рецидива у больных МНРМП в зависимости от количества опухолевых очагов (рис. 4) показал достоверные различия между группами (х2=25,92, р=0,001). Рецидив заболевания встречался у 62,0% пациентов имевших 2 и более опухолей, а также у 38,0% пациентов с единичным образованием. Риск развития рецидива у пациентов с 2 и более опухолями выше в 8,69 раза, чем у больных с единичными опухолями (Х2=25,92, р=0,001; СЖ=8,69, 95% С1 3,43-22,60).

Рис. 4. Влияние количества опухолевых очагов на риск развития рецидива МНРМП в течение года

Анализ частоты развития рецидива у больных МНРМП в зависимости от размера первичной опухоли (рис. 5) выявил статистически значимые различия между группами (х2=17,26, р=0,001).

100 80 60 40 20 0

единичная опухоль 2 и более опухолей

Наличие рецидива_■ Отсутствие рецидива

100 й

64.8 66>7

<1см

1-Зсм

> Зсм

И Наличие рецидива

" Отсутствие рецидива

Рис. 5. Анализ влияния размера первичной опухоли на риск развития рецидива МНРМП в течение года.

В группе больных МНРМП с рецидивом заболевания пациенты с размерами первичной опухоли меньше 1 см встречались лишь в 4,2% случаев, тогда как в группе пациентов с отсутствием рецидива в течение года и аналогичным размером опухоли этот показатель составил 24,6% (х2=9,66, р=0,003; OR=0,14, 95% CI 0,03-0,55).

При размерах первичной опухоли 1-3 см статистически достоверной разницы между группами не было выявлено (%2=0,002, р=0,97). Пациенты с размерами первичной опухоли более 3 см достоверно чаще (31,0%) встречались в группе с наличием рецидива МНРМП в течение года, чем в группе без рецидива (8.7%) (х2=8,09, р=0,005). Следовательно, наличие у больного МНРМП первичной опухоли более 3 см является фактором риска рецидива заболевания (OR=4,67, 95% CI 1,51-15,37).

При анализе частоты развития рецидива у больных МНРМП в зависимости от стадии заболевания рТ (рис. 6) статистически значимых различий между группами не было выявлено (х2=3,14, р=0,21). Однако следует отметить, что во всех случаях Tis мы наблюдали рецидив заболевания.

100 Л z I---------------------------......68

80 -ИИ —

60 Щз^т72"

40 20 0

4,2

и

_Ха_Tis_XI_

Наличие рецидива_* Отсутствие рецидива

Рис. 6. Анализ влияния стадии заболевания на риск развития рецидива МНРМП в течение года

При анализе частоты развития рецидива у больных МНРМП в зависимости от степени анаплазии опухоли обнаружены значимые различия (5С2=11,28, р=0,004) (рис. 7).

Пациенты с достоверно чаще встречались в группе без рецидива МНРМП - 36,8%, чем в группе с рецидивом заболевания в течение года -5,5% (р=0,01, СЖ=0,31, 95% С1 0,13-0,78). Пациенты с С2 одинаково часто встречались в обеих группах (57,7% и 54,4%, соответственно), достоверных различий между данными группами не получено.

100 j

80 I 60

40 I

20 I

0 I

э /, /

^6,8 26,8

-GJ-

-G2-

G3

Наличие рецидива_■ Отсутствие рецидива

Рис. 7. Влияния степени анаплазии опухоли на риск развития рецидива МНРМП в течение года.

У пациентов с G3 рецидив заболевания встречался значительно чаще, чем в группах с Gl - G2.

Таким образом, наиболее значимыми факторами прогноза риска рецидива РМП являются размеры опухоли, множественность очагов поражения, степень анаплазии опухоли, наличие очагов карциномы in situ. Однако анализ перечисленных критериев не дает возможности индивидуального прогнозирования течения заболевания, между тем как опухоли одной стадии и степени анаплазии могут иметь различное клиническое поведение. Необходимо изучение дополнительных критериев биологической агрессивности, склонности к рецидивам. Определение дополнительных генетических маркеров прогноза рецидива МНРМП, позволит дополнить и расширить систему клинико-морфологических факторов прогноза. Используя эти маркеры в клинической практике, можно с большей уверенностью прогнозировать риск рецидива МНРМП. На основании полученных данных можно обосновать адекватную лечебную

тактику - выбрать метод внутрипузырной терапии (БЦЖ или

18

химиопрепараты). Изначальная оптимизация лечебной тактики приведет к повышению эффективности лечения больных.

В поисках дополнительных факторов прогноза мы изучили влияние полиморфизма генов системы биотрансформации ксенобиотиков: AHR (с. 1661 G>A), ARNT (с.522 G>C); AHRR (с.565 С>G), GSTM1, GSTP1 (A313G), CYP1A1 (2455A>G), CYP1A2 (С-163А и T-2467delT), генов системы репарации ДНК (XRCC1, XPD, ХРА), генов ферментов системы матриксных металлопротеиназ (ММР2, ММР9, ММР12) на риск рецидива МНРМП в течение года.

При анализе ассоциации полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков мы выявили, что генотип *1А*2С (OR=2,69, 95% CI 1,13-6,49) и аллель *2С (OR=2,42, 95% CI 1,12-5,28) полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1 предрасполагают к развитию рецидива заболевания МНРМП в течение года (рис. 8).

*1А*1А *1А*2С *2С*2С *1А *2С

_ _Наличие рецидива_т Отсутствие рецидива___

Рис. 8. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса А2455С гена СУРЫ 1 у больных МНРМП.

Изучение полиморфного локуса С-163А гена СУР1А2 у больных МНРМП выявлено, что генотип 1А1А (ОЯ=3,23, 95% С1 1,09-9,98) и аллель 1А (011=1,87, 95% С1 1,07-3,28) являются факторами риска развития рецидива заболевания. При анализе полиморфного локуса Т-2467с1е1Т гена СУР1А2 у пациентов группы с рецидивом заболевания в течение года и

группы без рецидива заболевания показано, что наличие у больных генотипа ЮЮ (011=5,60, 95% С1 1,09-38,60) и аллеля Ю (011=2,37, 95% С1 1,30-4,35) являются факторами предрасположенности к развитию рецидива заболевания МНРМП в течение года (рис. 9).

Рис. 9. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного

78.10

16,9

*1А*1А

*1А*Ю

*1D*1D

ЧА

*1D

Наличие рецидива

I Отсутствие рецидива

локуса Т-2467delT гена CYP1A2 у больных МНРМП.

Нами проанализированы полиморфные локусы генов арилгидрокарбонового рецептора, репрессора и транслокатора арилгидрокарбонового рецептора у больных РМП.

Анализ полиморфного локуса с.166Ю>А и c.565C>G гена AHR не показал достоверных различий в распределении частот генотипов и аллелей (х2=3,28, р=0,19 для генотипов и х2=2,44, р=0,12 для аллелей) и (х2=3,61, р=0,16 для генотипов и х2=2,18, р=0,14 для аллелей) соответственно между группами с наличием рецидива и без него.

Изучение распределения частот аллелей полиморфного локуса c.522G>C гена ARNT показало, что аллель С (OR=2,19, 95% CI (1,11-4,34) является фактором риска развития рецидива МНРМП в течение года (рис. 10).

ее ее сс в с

| Наличие рецидива ■ Отсутствие рецидива

Рис. 10. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта с.522 <7> С гена АШТ у больных МНРМП.

Распределение частот генотипов гена СЯТМ/ и полиморфного локуса А313С гена СБТР! у больных МНРМП в группе с рецидивом заболевания и в группе без рецидива заболевания в течение года значимых различий не выявил (х2=0,14, р=0,71) и (х2=0,74, р=0,69) соответственно.

При анализе влияния распределения частот генотипов и аллелей с.8390А гена Х11СС1 показал, что маркером развития рецидива МНРМП является аллель А полиморфного варианта с,839С>А гена ХИСС1 (011=3,31, 95% С1 1,36-8,29).

Проведенное нами изучение распределения частот генотипов и аллелей полиморфного варианта с.1196А>С гена ХЯСС1, с.2251А>С гена ХРО, с.-4А>Б гена ХРА у пациентов МНРМП с рецидивом заболевания в течение года и без рецидива статистически достоверных различий не выявило.

Изучение распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса -735С>Т гена ММР2, полиморфных локусов -15620Т, -2660А>0 гена ММР9, полиморфного локуса -82А>С гена ММР12 в группе больных с рецидивом МНРМП в течение года и без рецидива заболевания не показало статистически значимых различий.Таким образом, в результате проведенного исследования нами выявлены рисковые аллели и генотипы: А2455С гена

СУР1А1, С-163А и Т-2467с1е1Т гена СУР1А2, с.522в>С гена АШТ, С.8390А гена ХЯСС1 ассоциированные с развитием рецидива МНРМП в течение года.

На основе вышеизложенного мы разработали алгоритм ведения пациентов с МНРМП промежуточного риска, в котором предлагаем при выявлении у пациента генотипа высокого риска рецидива заболевания внутрипузырную терапию проводить с использованием БЦЖ, а так же наблюдать за пациентом, как за пациентом группы высокого риска рецидива заболевания (Рис. 11).

Рисунок 11. Алгоритм ведения пациентов с МНРМП Нами проведен сравнительный анализ группы больных промежуточного риска, получавших внутрипузырную терапию с учетом разработанного алгоритма, состоящая из 28 пациентов (10 с наличием рисковых генов, 18 без рисковых генов) (основная) и ретроспективная группа пациентов, получавших лечение без использования алгоритма (10 с наличием рисковых генов, 18 без рисковых генов) (контрольная).

Частота выявления рецидива в группе больных с применением разработанного алгоритма в течение первого года наблюдения составила 25%, тогда как в группе больных, получавших лечение без учета алгоритма этот показатель составил 28,6%, в течение 2 лет рецидив был выявлен у

Виутрипузырная химиотерапия

Поверхностный рак мочевого пузыря

С ТУР О МП с однократной инстиляцией химиопрепарата second look через 6 не,

^цистоскопия через 3 мес, после 9 мес и в дальнейшем 1 раз в год на протяжении 5 лет

Наличие генотипов '

виутрипузырная БЦЖ-терапии как " минимум 1 год

32,1% пациентов в группе пациентов, пролеченных с использованием разработанного алгоритма и 35,7% в контрольной группе. После 3 лет наблюдения рецидив мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря промежуточного риска был выявлен у 42,9% пациентов в группе больных, не получавших согласно алгоритму после трансуретральной резекции мочевого пузыря и лишь у 35,7% пациентов в основной группе больных, получавших лечение согласно разработанному алгоритму, был выявлен рецидив (табл. 5).

Таблица 5

Частота возникновения рецидива МНРМП у пациентов основной

контрольной групп

Основная группа (N=28) Контрольная группа (N=28) х2 р

Абс. Частота (%) Абс. Частота (%)

1 год 7 25 8 28,6 1,00 >0,05

2 года 9 32,1 10 35,7 1,00 >0,05

3 года 10 35,7 12 42,9 1,00 >0,05

60 40 -20 ■ о -

О 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5

Г * леченные с уметом алгоритма й леченные без учета алгоритма

Диаграмма 1. Частота возникновения рецидива МНРМП у пациентов

основной и контрольной групп Также необходимо отметить что, в дополнении к снижению показателей частоты рецидива было отмечено уменьшение угла тренда группы пациентов, получивших лечение согласно разработанному алгоритму.

Результаты представлены на диаграмме 1.

"-ЗТТ- 1 42,9

=ЙЯ-= 35,7

Таким образом, можно утверждать, что разработанный нами алгоритм снижает частоту развития рецидива МНРМП промежуточного риска и является хорошим дополнением к существующим руководствам лечения.

Мы проанализировали результаты лечения 288 больных МИРМП а так же 4 пациентов Tis которым произведена РЦ в связи с отсутствием ответа на внутрипузырную БЦЖ терапию. Больные были разделены на группы по результатам гистологического исследования лимфатических узлов: 204 (69,9%) пациента не имели поражения лимфатичеких узлов - мы их отнесли к группе сравнения и 88 (30,1%) пациентов с лимфогенной инвазией составили основную группу. Мы определили зависимость частоты поражения лимфатичеких узлов от возраста, пола, стадии (Т), размеров опухоли, степени дифференцировки (G), уровня лимфаденэктомии и наличия полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков, репарации ДНК, ферментов матриксных металлопротеиназ.

При анализе частоты поражения лимфатических узлов у пациентов подвергнутых радикальной цистэктомии в зависимости от пола, возраста, размеров опухоли мы не выявили статистически значимых различий в группах больных с наличием или отсутствием лимфогенных метастазов (х2= 0,43, р= 0,51), (х2= 0,07, р= 0,80), (%2=2,52, р= 0,28) соответственно.

При анализе частоты поражения лимфатических узлов у пациентов подвергнутых радикальной цистэктомии в зависимости от стадии заболевания, выявлено достоверно чаще встречающееся поражение лимфоузлов у пациентов стадии рТЗ (41,8%).

Мы провели анализ частоты поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП в зависимости от степени анаплазии опухоли (по классификации ВОЗ, 1973). Мы выявили статистически достоверные различия между исследуемыми группами больных (х2= 11,17, р=0,004) (табл.6).

При низкодифференцированном уротелиальном раке поражение регионарных лимфатических узлов мы наблюдали у 30,9 % больных, тогда

как при умеренно-дифференцированном уротелиальном раке у 15,9 % больных (%2=6,35, р= 0,01).

Таблица 6

Влияния степени анаплазии опухоли на риск поражения регионарных

лимфатических узлов у пациентов МИРМП (п=292)

Степень Пациенты без метастазов в ЛУ Пациенты с метастазами в Л У х2 Р СЖ

Абс. % Абс. % Абс.

7 3.5 0 0 1,80 7

63 30.9 14 15.9 6,35 63

вз 134 65.6 74 84.1 9,28 вз 134

При анализе частоты поражения лимфатических узлов у пациентов подвергнутых радикальной цистэктомии в зависимости от количества удаленных лимфатических узлов, у пациентов, которым была выполнена расширенная лимфаденэктомия, мы выявили значительно чаще встречающееся поражение лимфатических узлов по сравнению с пациентами, которым лимфаденэктомия выполнялась в стандартном объеме 54,2% и 18,7%, соответственно (табл.7).

Таблица 7

Влияния количества удаленных лимфатических узлов на риск

выявления в них опухолевой инвазии у пациентов МИРМП (п=292)

Уровень лимодисекции Количество удаленных лимфоузлов Общее количество больных Пациенты с метастазами в ЛУ

Абс. % Абс. %

Стандартная 15.2±2.9 198 67.8 37 18.7

Расширенная 26.6±4.7 94 32.2 51 54.2

Такие различия мы можем объяснить тем, что наши группы больных не были однородными, так как расширенный объем лимфаденэктомии мы выполняли больным, у которых интраоперационно имелись признаки лимфогенной инвазии, либо при проведении компьютерной томографии с

25

контрастированием перед операцией имелись указания на возможное поражение регионарных лимфатических узлов.

В поисках дополнительных маркеров риска лимфогенного метастазирования для определения объема планируемой лимфодисекции у конкретного больного мы изучили ассоциации полиморфных локусов генов системы биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP1A2, AHR, AHRR, ARNT, GSTM1, GSTP1), генов системы репарации ДНК (XRCC1, XPD, ХРА), генов системы ферментов матриксных металлопротеиназ (ММР2, ММР9, ММР12) с риском поражения регионарных лимфатических узлов у пациентов МИРМП.

При изучении распределение генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2, AHR, AHRR, ARNT, GSTM1, GSTP1 у пациентов МИРМП с наличием или отсутствием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, мы получили, что маркерами риска лимфогенного метастазирования являются аллель *2С (х2=14,49; р=0,01) и генотип*2С*2С (OR=5,43, 95% CI 1,22-27,25, Х2=5,39, р=0,02) полиморфного локуса A2454G гена гена CYP1A1, аллель *1Л и генотип *1А*1А полиморфного локуса С-163А гена CYP1A2 (OR=l,72, 95% CI 1,142,59), аллель *1D и генотипа *1D*1D локуса T-2467delT гена CYP1A2 (OR=l,84, 95% CI 1,21-2,79), генотипа АА полиморфного локуса с.166Ю>А гена AHR (C)R=4,90, 95% CI 1,06-25,41), аллель G и генотип GG полиморфного локуса A313G гена GSTP1.

В результате проведенного изучения распределения встречаемости генотипов и аллелей с,839G>A и c.H96A>G генаXRCC1 генотипов и аллелей полиморфного варианта с.2251А>С гена XPD и c.-4A>G гена ХРА у пациентов МИРМП мы не выявили статистически значимых различий.

При изучении распределение генотипов и аллелей полиморфных локусов генов ММР2, ММР9, ММР12 у пациентов МИРМП с наличием или отсутствием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, мы получили, что маркерами риска лимфогенного метастазирования

26

являются аллель Т и генотипа ТТ полиморфного локуса - 735С> Т гена ММР2, аллеля в и генотип ОС полиморфного локуса -2660А >С - гена ММР9.

Таким образом, генотип ТТ и аллель Т полиморфного локуса -735С>Т гена ММР2, генотип <3(3 и аллель (3 полиморфного локуса -2660А>С гена ММР9 являются маркерами риска наличия поражения регионарных лимфатических узлов у больных МИРМП. Мы предлагаем определять эти генотипы у пациентов МИРМП при планировании объема лимфодисекции и сопоставлять их с клиническими факторами наличия лимфогенного метастазирования. Объединив полученные результаты, мы предложили алгоритм выбора уровня удаления лимфатических узлов (рис. 11).

Стадия Т

Предоперационная стадия N

Расширенная лимфаденэктомия

Степень

дифференцировки

Стандартная лимфаденэктомия

Рис. 11. Алгоритм выбора уровня лимфодиссекции у пациентов с МИРМП.

При изучении полиморфных вариантов генов ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков, генов репарации ДНК, генов ферментов системы матриксных металлопротеиназ с риском развития рака мочевого пузыря мы выявили, что к развитию РМП предрасполагают аллель *2С, генотип *1А*2С, генотип *2С*2С полиморфного локуса А2455С гена С7Р1А1, аллель *1А и генотип *1А*1А полиморфного локуса С-163А гена

27

СУР1А2, аллель *Ю и генотип *Ю*Ю полиморфного локуса Т-2467с1е1Т гена СУР1А2, аллель А и генотипы АА, вА полиморфного локуса с,839С>А гена ХЯСС1, генотип АА полиморфного локуса с.1196А>0 гена ХЯСС1, генотип СТ полиморфного локуса гена ММР2.

Стандартом лечения пациентов МИРМП в нашей клинике является радикальная цистэктомия (РЦ) с формированием илеокондуита Брикера или илеоцистопастика по Штудеру. Мы провели анализ результатов РЦ. Структура оперативных вмешательств, выполненных у больных группы с наличием лимфогенных метастазов и без них, представлена в таблице 8.

Таблица 8

Структура операций у больных группы pNO и группы pN+ _МИРМП и Tis (п=292)_

Вид операции Группа pN+ Группа pNO

Абс. % Абс. %

Илеоцистопластика по методу Штудера 67 76,1 123 60,2

Формирование илеокондуита Бриккера 21 23,9 81 39,8

Итого 88 100,0 204 100,0

У 190 пациентов после радикальной цистэктомии выполнена илеоцистопластика по методике Штудера, а у 102 пациентов был сформирован илеокондуит Брикера.

В течение 30 дней с момента операции у нас умерло 11 больных, таким образом, ранняя послеоперационнная летальность составила 3,8%.

Послеоперационные осложнения мы наблюдали у 121 пациента. Таким образом, процент ранних послеоперационных осложнений составил 41,41% (табл. 9).

Таблица 9

Ранние послеоперационные осложнения у пациентов после _радикальной цистэктомии_

Вид операции Общее количество Пациентов Количество пациентов с осложнениями

абс % абс %

Брикера 102 34,9 48 16,4

Штудера 190 65,1 73 25,0

У 9 пациентов в сроки наблюдения до 1 года после радикальной цистэктомии мы наблюдали местный рецидив заболевания (табл. 10). У всех

этих пациентов мы наблюдали рТЗ, либо рТ4.

Таблица 10

Частота выявления местного рецидива заболевания в зависимости от срока наблюдения (п=292)

Срок выявления рецидива Количество %

от 6 до 9 месяцев 5 1,70

от 9 до 12 месяцев 3 1,03

от 12 до 24 месяцев 1 0,3

Итого 9 3,08

Мы провели анализ пятилетней общей выживаемость у 95 пациентов МИРМП, которым была выполнена радикальная цистэктомия (табл.11).

Таблица 11

Анализ 5 летней общей выживаемости (п=95)

Критерий Т Количество Больных Умерло больных Пятилетняя общая выживаемость (%)

абс % абс % СТЛАЭ РТЛАЭ

рТ2 рИО 47 49,5 9 19,1 80,9

рТЗ рГМО 24 25,3 11 45,8 54,2

рТ4рМ) 7 7,4 4 57,1 42,9

рЫ+ 17 17,8 14 82,4 17,6

Всего 95 100 38 40 60

Как видно из таблицы 11 наихудшая 5 летняя общая выживаемость наблюдалась у пациентов в группе рЫ+ и составила 17,6 %. У пациентов рТ2 рМ) мы наблюдаем 80,9% пятилетней общей выживаемости, что еще раз свидетельствует в пользу выполнения радикальной цистэктомии у больных МИРМП. При анализе общей пятилетней выживаемости в группах пациентов, которым выполняли расширенную или стандартную

лимфодисекцию (табл. 12) мы получили, что выживаемость при рТ2 рШ, рТЗ рШ, рТ4 рМО была лучше в группе пациентов которым выполнен стандартный объем лимфаденэктомии, а при любой стадии с р№ общая пятилетняя выживаемость лучше в группе расширенной лимфодисекции. К этим данным необходимо относиться критически, так как наши группы пациентов не были рандомизированы, расширенный объем лимфаденэктомии мы выполняли больным с макроскопически пораженными лимфатическими узлами либо тем, у кого по результатам предоперационного обследования имелись подозрения на поражение регионарных лимфоузлов.

Таблица 12

Анализ 5 летней общей выживаемости в зависимости от объема выполненной лимфодисекции (п=95)

Пятилетняя общая выживаемость (%)

Объем лифодисекци и рТ2 рЫО рТЗ рШ рТ4 рМ)

СТЛАЭ 81.6 62.5 50 14.3

РТЛАЭ 77.8 50 40 20

Мы проанализировали ранние и поздние осложнения у пациентов, которым выполняли радикальную цистэктомию. Всех больных мы разделили на две группы. Основную группу составили 152 пациента, оперированные в 2007 — 2012 гг., с использованием разработанного комплекса модификации хирургической техники и послеоперационного ведения. В группу сравнения мы включили 140 пациентов оперированных в 2001-2006 годах по стандартной методике.

В течение одного месяца после радикальной цистэктомии от ранних послеоперационных осложнений погибли 2 (0,7%), от сопутствующих заболеваний - 6 (2,05%) пациента (ХИБС - 3 и ГБ - 3), во время операции погибло 3 (1,03%) пациента. Причиной интраоперационной летальности во всех случаях явился инфаркт миокарда (ИМ).

Мы проанализировали структуру ранних послеоперационных осложнений у пациентов основной группы и группы сравнения (табл. 13).

Таблица 13.

Ранние послеоперационные осложнения после радикальной _цистэктомии с вариантом кишечной пластики (п=292)_

Виды осложнений Основная группа (п=152) Группа сравнения (п=140)

Несостоятельность уретеронеоцистоанастомоза 2(1,3%) 3(2,14%)

Динамическая кишечная непроходимость 18(11,8%) 19 (13,6%)

Несостоятельность энтероэнтероанастомоза 2 (1,3%) 4 (2,9%)

Эвентрация 10 (6,6%) 16(11,4%)

Нагноение раны 7 (4,6%) 14(10,0%)

Острый пиелонефрит 5 (3,3%) 13 (9,3%)

Всего ... 47 (30,9%) 73 (52,14%)

На первом месте среди ранних послеоперационных осложнений мы

наблюдали динамическую кишечную непроходимость. Лечение данного осложнения включало в себя продленную перидуральную анестезию, очистительные клизмы и установку назогастрального зонда для эвакуации содержимого желудка, стимуляцию работы кишечника и адекватное восполнение суточной потребности организма в питательных веществах и водно-солевого обмена при помощи парентерального введения соответствующих растворов (табл. 13).

На втором месте из ранних осложнений стоит эвентрация. Эвентрацию мы наблюдали у 10 пациентов основной группы и 16 пациентов группы сравнения. Эвентрация по нашему мнению развивается при длительном парезе кишечника, при неадекватном дренировании брюшной полости и малого таза у резко ослабленных пациентов, у которых нарушены процессы регенерации, а так же при нагноении послеоперационной раны. Профилактикой эвентрации мы считаем устранение всех вышеперечисленных факторов. Кроме того с 2007 года для ушивания

послеоперационной раны мы используем ■ непрерывный однорядный викриловый мышечно-апоневротический шов. Такое грозное осложнение, как несостоятельность межкишечного анастомоза мы наблюдали у 2 пациентов основной и 4 пациентов группы сравнения. Всем этим пациентом была выведена илеостома.

Использование однорядного непрерывного мышечно-апоневротического шва и длительное вакум-дренирование брюшной полости позволило уменьшить количество раневых осложнений с 10% в группе сравнения до 4,6% - в основной.

Несостоятельность уретеро-цистоанастомоза мы наблюдали у 3 больных группы сравнения и 2 пациентов основной группы. Всем этим пациентам временно устанавливался дренаж в забрюшинной пространство, который был ударен по мере закрытия дефекта анастомоза.

Сократилось количество острых пиелонефритов с 9,3% в группе сравнения до 3,3% в основной группе. Мы связываем это к изменению отношения к дренажам, использованию закрытых систем, отказом от профилактического промывания дренажей.

Поздние послеоперационные осложнения мы проанализировали через

I год после радикальной цистэктомии у 215 пациентов в зависимости от способа деривации мочи (табл. 14,15).

Дисфункцию необладера (ДН) мы наблюдали у 11,4% пациентов основной группы и у 8% пациентов группы сравнения. ДН проявлялась в виде неполного опорожнения необладера. Это осложнение мы наблюдали у пациентов в течение 2-4 недель после удаления уретрального катетера. Лечение ДН заключалось в периодической катетеризации необладера до 8 раз в сутки либо установки урерального катетера на 6-7 дней. Стриктуры уретровезикального анастомоза мы наблюдали у 2 пациентов. Данное осложнение устранялось проведением ТУР анастомоза. Развитие мочекаменной болезни мы наблюдали через 1 год после операции Штудера у

II пациентов и у 6 пациентов через год после операции Брикера.

Конкременты необладера мы наблюдали у 3 пациентов. Всем им выполнена контактная литотрипсия. Остальным пациентам проводилась консервативная литолитическая терапия. Стриктуры кондуита мы наблюдали у 5 пациентов. Всем этим больным проводилось периодическое бужирование стриктур. Ни в одном случае не потребовалось оперативного вмешательства. У 26 пациентов через год после операции вывлено наличие хронического пиелонефрита с интермитирующей хронической почечной недостаточностью. Описанного в литературе метаболического дисбаланса мы у обследованных через 1 год пациентов не выявили.

Таблица 14

Характер осложнений в позднем послеоперационном периоде после

выполнения операции Штудера в основной группе и г руппе сравнения

Вид осложнения Основная Группа, п=70 Группа сравнения, п=75

Абс. % Абс. %

Хронический пиелонефрит с ХПН 10 14,3 11 14,7

Мочекаменная болезнь 6 8,6 5 6,7

Дисфункция необладера 8 11,4 6 8,0

Стриктура уретровезикального Анастомоза 1 1,4 1 1,3

Таблица 15

Характер осложнений в позднем послеоперационном периоде после выполнения операции Брикера в основной и группе сравнения_

Основная Группа

Вид осложнения Группа, п=35 сравнения, п=35

Абс. % Абс. %

Хронический пиелонефрит с ХПН 3 8,6 2 5,7

Мочекаменная болезнь 4 11,4 2 5,7

Стриктура кондуита 2 5,8 3 8,7

Проблемой изучения качества жизни (КЖ) пациентов после радикальной цистэктомии РЦ, занимаются многие исследователи. Все авторы, проводившие исследования по данной проблеме показывают, что лучшего уровня КЖ достигают больные после ортотопической или гетеротопической кишечной пластики. Мы задались вопросом, у каких пациентов качество жизни на более высоком уровне после ортотопической или гетеротопической реконструкции. Мы провели анализ КЖ пациентов перенесших радикальную цистэктомию через 1 год после операции, используя три опросника:

• шкала SF-36 общего состояния здоровья (General Health)

• EORTC-QLQ-C-30 (опросник КЖ Европейской организации по изучению и лечению рака (1995)

• FACT-B1 (шкала функциональной оценки лечения РМП; версия 4. Всех пациентов мы разделили на 2 группы. Первую группу составили пациенты с илеокондуитом по Брикеру - 42 человека. Вторую группу составили пациенты, которым выполнена илеоцистопластика по методике Штудера - 54 человека. Для контроля мы использовали анкеты, заполненные здоровыми добровольцами 39 человек.

При анализе опросников шкалы SF-36 у пациентов с илеокондуитом Бриккера (59,1±3,5), мы не выявили достоверных различий по сравнению с группой пациентов с необладером Штудера (58,5±4,5), но вывили различия по сравнению с группой здоровых добровольцев (72,2±2,3) (р<0,01). PF (параметр физического функционирования) так же достоверно не отличался в этих группах больных 75,7±3,8 и 73,2±4,1 (средне-популяционный показатель - 84,5±2,6). RP-Ролевое функционирование (Role-Physical) в сравниваемых группах достоверно не различалоссь 52,1±4,6 и 54,2±5,8, соответственно при средне-популяционных показателях - 81,2±2,7. Показатель ролевого эмоционального функционирования (RE) в группе пациентов с илеокондуитом Бриккера составил 52,1±4,6, в группе пациентов с необладером Штудера - 50,2±5,8 (р<0,01), средне-популяционный

34

показатель - 81,2±2,7. Социальное функционирование (Sotial Functioning) в группе пациентов с илеокондуитом Брикера (70,7±3,9), в группе пациентов с необладером Штудера - 71,2±4,1 и средне-популяционный показатель 83,б±2,5, также достоверно не отличались. Результаты изучения жизнеспособности (Vitality) были следующими: в группе с илеокондуитом Брикера (51,4±1,6), в группе пациентов с необладером Штудера - 53,5±2,5 и средне-популяционный показатель б1,0±1,7. Показатель психического здоровья (Mental Health) в группе с илеокондуитом Брикера - 67,1 ±3,5, в группе пациентов с необладером Штудера - 70,4±2,7 и в популяции здоровых лиц - 74,8±2,6 (р<0,01). Таким образом, показатели качества жизни по всем критериям шкалы SF-36 в группах больных с илеокондуитом Брикера и необладером Штудера не имеют достоверных различий.

Анализ КЖ пациентов, с илеокондуитом Брикера и необладером по Штудеру по шкале EORTC-QLQ-C-30 представлен в таблице 19.

Таблица 19

Анализ КЖ после различных методов деривации мочи по

_Есжтс-дьд-с-зо_

Метод деривации мочи Средний показатель качества жизни через 1 год после операции

Илеокондуит по Брикеру (п=42) 4,56±0,35

Необладер Штудера (п=54) 4,65±0,27

Таблица 20

КЖ при различных методах деривации мочи и реконструкции мочевого _ резервуара (FACT-B1 (Ver. 4.0); п=96) _

Показате Физичес Социалыю- Эмоциональ Функциона Симптомы Общий

ль кое семейное ное льное мочевыдел балл (до

состоян благополуч состояние состояние ения(до 156)

ие (до ие (до 28) (уровень (до 28) 48)

28) тревожности

) (до 24)

Илеокон 9,5±2,6 18,8±3,33 7,00±2,04 16,0±3,65 25,5±2,72 73,0±1,47

дуит по (р=0,11) (р=0,58) (р=0,76) (р=0,59) (р=0,66)

Брикеру

Необлад 9,6±1,2 17,4±1,07 7,56±0,37 14,3±0,65 23,79±0,9 80,16±1,52

ер

Штудера

Как видно из таблицы, показатели КЖ у пациентов после формирования илеокондуита Брикера и илеоцистопластики по Штудеру значительно не различались. Сравнительный анализ с использованием оценочных критериев анкеты FACT-B1 (Ver. 4.0) так же не выявил различия между КЖ при различных методах деривации мочи (табл. 20).

Таким образом, качество жизни больных после радикальной цистэктомии с формированием илеокондуита Брикера и илеоцистопластикой по Штудеру не имеет достоверных различий, однако косметический эффект операции по Штудеру позволяет отдать предподчтение этому методу деривации мочи при отсутствии клинических и социальных противопоказаний.

Выводы

1) Клиническими факторами прогноза риска рецидива у пациентов МИРМП являются: число опухолей (при еденичной опухоли 38,0% при множественных 62,0%); размер опухоли (> Зсм - 31,0%, <1см - 4,2%); степень дифференцировки опухоли (G3 - 26,8%. G! - 15,5%). Генетическими факторами прогноза риска рецидива у пациентов МИРМП являются: генотип *1А *2С и аллель *2С гена CYP1A1 (A2455G), генотип 1А1А и аллель 1А гена CYP1A2 (С-163А), генотип 1D1D и аллель 1D гена CYP1A2 (T-2467delT), аллель С гена ARNT (c.522G>C) и аллель А гена XRCC1 (c.839G>A).

2) Клиническими факторами прогноза риска лимфогенного метастазирования МИРМП являются стадия заболевания (ТЗ - 41,8%, Т2-22,0%), степень анаплазии опухоли (G3 - 35,6%, G2 - 18,2%). Генетическими факторами прогноза риска лимфогенного метастазирования МИРМП являются генотипы *1А*2С, *2С*2С и аллель *2С гена CYP1A1 (A2455G), генотип JAI А и аллель 1А гена CYP1A2 (С-163А); генотип 1D1D и аллель 1D гена CYP1A2 (T-2467delT); генотип AG и аллель G гена GSTP1 (A313G);

генотип 1А1А гена АНЯ (с.166Ю>А); генотип 7Ти аллель Т гена ММР2 (-735 С>Т), генотип вО и аллель С? гена ММР9 (-2660А>С).

3) Молекулярно-генетическими факторами предрасполагающими к развитию РМП являются полиморфные варианты генов СУР1А1 (А2455С), СУР1А2 (С-163А, Т-2467с1е1Т), АШТ (с.522С>С), ХЯСС1 (с.8390А, с.1196А>С), ММР2 (-735С>Т).

4) У пациентов МНРМП промежуточного риска при выявлении рисковых генотипов необходимо пороведение адьювантной внутрипузырной БЦЖ терапии

5) Пациентам МИРМП ТЗ, Т4, Ы+, вЗ а так же пациентам с а при выявлении рисковых генотипов показано выполнение лимфодисекции в расширенном объеме.

6) Модификация подхода к радикальной цистэктомии и послеоперационному ведению пациентов позволяет уменьшить количество ранних послеоперационных осложнений (снижение количества эвентраций с 12,7 до 5,9 %, нагноений операционных ран с 11,1% до 4,1%, несостоятельностей энтероэнтероанастомоза с 3,2 % до 1,8 %, количество острых пиелонефритов с 9,3% до 3,3%).

7) Качество жизни больных после радикальной цистэктомии с формированием илеокондуита Брикера и илеоцистопластикой по Штудеру при наблюдении в течение года не имеет достоверных различий.

Практические рекомендации

1) У пациентов с промежуточным риском развития рецидива МНРМП при выявлении полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков.- СУР1А1 (А2455С), СУР1А2 (С-163А, Т-2467с1е1Т), АШТ (с.5220>С) и репарации ДНК: ХЛСС! (с.839С>А) следует проводить БЦЖ терапию.

2) Пациенты с промежуточным риском развития рецидива МНРМП с наличием рисковых полиморфных вариантов генов: СУРЫ! (А24550), СУР1А2 (С-163А, Т-2467с1е1Т), АШТ (с.522С>С), ХЯСС1 (с.8390>А) при

отрицательном результате первой контрольной цистоскопии, последующие следует выполнять каждые 3 месяца в течение 2 лет, каждые 4 месяца на 3-м году, в последующем каждые 6 месяцев до 5-го года наблюдения и в дальнейшем 1 раз в год.

3) У больных МИРМП стадии Т2 G2, планируя радикальную цистэктомию при выявлении полиморфных вариантов генов: CYP1A1 (A2455G), CYP1A2 (С-163А, T-2467delT), GSTP1 (A313G), AHR (c.l661G>A), ММР2 (-735 С>Т), ММР9 (-2660A>G), ассоциированых с риском лимфогенного метастазирования целесообразно выполнять расширенный объем лимфодиссекции.

4) С целью профилактики острых пиелонефритов после радикальной цистэктомии, необходимо использовать закрытые системы дренирования верхних и нижних мочевых путей, отказаться от профилактического промывания интубаторов мочеточников.

5) Для профилактики ранних раневых осложнений необходимо использовать однорядный непрерывный викриловый мышечно-апоневротический шов.

6) Для уменьшения времени операции и соответственно длительности анестезиологического пособия при радикальной цистэктомии необходимо использовать аппаратный межкишечный анастомоз.

7) Пациенты после радикальной цистэктомии независимо от метода деривации мочи подлежат длительному диспансерному наблюдению в связи с риском развития поздних осложнений. В течение 1-го года необходимо проводить контрольное обследование 1 раз в 3 месяца, со 2 года 1 раз в 6 месяцев.

Список публикаций по теме диссертации 1. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Тагиров Ш.Х., Мурадымов P.P.

Трансуретральная лазерная аблация поверхностных опухолей мочевого

пузыря в стадии Т1 // Журнал "Здравоохранение Башкортостана". - 2003. - №

3. - С.62.

2. Тагиров Ш.Х., Измайлов A.A., Мурадымов P.P., Алимбеков Я.Г. Анализ результатов илеоцистопластики // Журнал "Здравоохранение Башкортостана". - 2003. - № 3. - С.62.

3. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Викторова Т.В.. Роль генетических факторов в формировании злокачественных новообразований мочевого пузыря // Журнал Онкоурология. - 2008. - №2. - С. 35-39.

4. Bakaeva O.S., Maltseva O.A., Izmaylova S.M., Izmaylov A.A. Role jr GSTM1 and GSTP1 polymorphisms in the bladder cancer development// Материалы 73-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины». -2008.-С. 39-41.

5. Уелданова А.Р., Измайлова С.М., Измайлов A.A., Урманцев М.Ф. Роль полиморфизма генов GSTM1 и GSTP1 в формировании злокачественных новообразований мочевого пузыря // Материалы 73-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины». - 2008. - С. -69-71.

6. Павлов В.Н., Мустафин А.Т,, Ямалитдинова P.P., Галимзянов В.З., Измайлов A.A., Кутлияров JI.M. Динамика резорбции аллогенного соединительно-тканного трансплантанта при формировании артифициального мочевого пузыря в эксперименте // Материалы 73-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины». - 2008. - С.257-260.

7. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Викторова Т.В., Измайлова С.М. Изучение полиморфизма генов GSTM1 и GSTP1 при раке мочевого пузыря // Материалы Республиканской конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука 2008». - 2008. - С.171-173.

8. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Викторова Т.В. Роль полиморфизма генов GSTM1 и GSTP1 в формировании злокачественных

новообразований мочевого пузыря // Тезисы докладов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 120-летию лечебного факультета СибГМУ и 40-летию Томского регионального отделения Российского общества урологов «Урология вчера, сегодня, завтра». - 2008. - С. 122-124.

9. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Викторова Т.В., Измайлова С.М., Урманцев М.Ф., Загитов А.Р., Загидуллин A.A. Изучение полиморфизма гена цитохрома Р450 у больных с поверхностными и инвазивными формами рака мочевого пузыря // Сборник научных трудов конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв-2008». - 2008. - С.27-29.

10. Викторова Т.В., Павлов В.Н., Измайлова С.М., Измайлов A.A., Ахмадишина Л.З., Хризман Ю.Н., Загидуллин A.A. Роль полиморфизма генов CYP1A1, GSTM1, GSTP1 в формировании предрасположенности к развитию рака мочевого пузыря // Журнал Медицинская генетика. - 2009. -Т.8, №9. - С.32-37.

11. Павлов В.Н., Галимзянов В.З., Кутлияров Л.М., Загитов А.Р., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Фазлетдинов А.Д. Илеоцистопластика при инвазивном раке мочевого пузыря // Онкоурология.- 2009. -№ 4. - С. 37—41.

12. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Галимзянов В.З., Кутлияров JI.M,, Казихинуров A.A., Загитов А.Р., Загидуллин A.A., Мустафин А.Т. Реабилитация и лечение больных после цистэктомии с кишечной пластикой мочевого пузыря // Журнал «Медицинский вестник Башкортостана». - 2009. - №2. - С.83-88.

13. Викторова Т.В., Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Галимзянов В.З., Кутлияров Л.М., Урманцев М.Ф. Ассоциации полиморфного локуса ARG280HIS гена XRCC1 с риском развития рака мочевого пузыря // Журнал «Медицинский вестник Башкортостана». - 2009. -№2.-С. 120-124.

14. Izmailova S.M., Izmaylov A.A., Akhmadishina L.Z., Victorova T. V., Pavlov V.N. The role of the CYP1A1, GSTM1, GSTP1 gene polymorphisms in

formation of predisposition to bladder cancer // European Gurnal of Human Genetics Volume 17. - 2009. - P. 168.

15. Павлов B.H., Измайлов A.A., Викторова Т.В., Измайлова С.М., Ахмадишина JI.3. Связь полиморфизма гена CYP1A1 с риском прогрессии рака мочевого пузыря // Материалы пленума правления Российского общества урологов. - 2009. - С.349-350.

16. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Викторова Т.В., Измайлова С.М., Урманцев М.Ф. Роль полиморфизма гена XRCC1 при раке мочевого пузыря // Материалы пленума правления Российского общества урологов. - 2009. -С.350-351.

17. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Викторова Т.В., Измайлова С.М. Роль полиморфизма генов GSTP1 и GSTM1 в формировании предрасположенности к развитию рака мочевого пузыря // Материалы пленума правления Российского общества урологов. - 2009. - С.351-352.

18. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Викторова Т.В. Исследование гена CYP1A1 при раке мочевого пузыря // Материалы пленума правления Российского общества урологов. - 2009. - С.352-353.

19. Уелданова А.Р., Измайлова С.М., Измайлов A.A., Данилко К. В., Урманцев М.Ф. Изучение полиморфизма ARG280HIS гена XRCC1 у больных раком мочевого пузыря // Материалы 74-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины». - 2009. - С.169-170.

20. Урманцев М.Ф., Измайлова С.М., Измайлов A.A., Данилко К. В., Уелданова А.Р. Влияние полиморфизма гена XRCC1 на характер роста новообразований мочевого пузыря // Материалы 74-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины». - 2009. - С.176-178.

21. Викторова Т.В., Измайлова С.М., Павлов В.Н., Измайлов A.A., Ахмадишина JI.3., Мустафин А.Т., Урманцев М.Ф., Загидуллин A.A., Хризман Ю.Н. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов цитохрома

Р450 (CYP1A1 и CYP1A2) с поверхностным и инвазивным раком мочевого пузыря // Журнал «Медицинский вестник Башкортостана». - 2010. -№2. -С. 25-30.

22. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Викторова Т.В., Измайлова С.М., Галимзянов В.З., Ахмадишнна JI.3. Генетические факторы риска развития рака мочевого пузыря // Журнал «Экспериментальная и клиническая урология». - 2010. - № 2. - С.30-33.

23. Мингазова Л.Р., Гилязова И.Р., Хусаинова Р.И., Измайлов A.A., Хамзин В.Т., Павлов В.Н., Хуснутдинова Э.К. Исследование ассоциаций полиморфных вариантов генов GSTMIh CYP1A1 с риском развития рака почки у жителей республики Башкортостан // Журнал «Креативная хирургия и онкология» (приложение). - 2010. - №4. - С.35-37.

24. Мурадымов P.P., Измайлов A.A., Гаскаров И.Р., Аллахвердиев Ш.С. Трансуретральная резекция опухолей мочевого пузыря при стадии TISTa, Т1 // Журнал «Креативная хирургия и онкология» (приложение). - 2010.- №4. -С.40-41.

25. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Галимзянов В.З., Измайлова С.М., Урманцев М.Ф., Мурадымов P.P. Молекулярно-генетические маркеры рака мочевого пузыря // Журнал «Креативная хирургия и онкология» (приложение). - 2010. - №4. - С.46-49.

26. Измайлова С.М., Измайлов A.A., Ахмадишина Л.З., Урманцев М.Ф., Загидуллин A.A., Павлов В.Н., Викторова Т.В. Изучение ассоциации генов CYP1A1 и CYP1A2 с риском развития инвазивного рака мочевого пузыря // Материалы объединенного пленума научных советов Минздравсоцразвития РФ и РАМН по экологии человека и гигиене окружающей среды и по медико-экологическим проблемам здоровья работающих. - 2010. - С.82-83.

27. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Викторова Т.В., Измайлова С.М., Сафиуллин Р.И., Галимзянов В.З., Ахмадишина JI.3. Ассоциации полиморфных вариантов генов репарации ДНК с риском развития рака

мочевого пузыря // Материалы пленума правления Российского общества урологов. - 2010. - С.185-186.

28. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Викторова Т.В., Измайлова С.М., Сафиуллин Р.И. Генетические факторы риска развития рака мочевого пузыря // Материалы пленума правления Российского общества урологов. - 2010. -С.186.

29. Урманцев М.Ф., Измайлов A.A., Габдрахманов Д.Р., Харассов Р.З., Павлов В.Н., Викторова Т.В., Измайлова С.М. Ассоциация полиморфизма генов ферментов цитохрома Р450 (CYP1A1 и CYP1A2) с характером роста новообразований мочевого пузыря // Материалы 75 научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины». - 2010. - Т. 2. - С.153-155.

30. Павлов В.Н., Загитов А.Р., Измайлов A.A., Казихинуров A.A., Мустафин А.Т. Реабилитация больных после кишечной пластики мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - Т. 6, № 2. - С. 119-122.

31. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Викторова Т.В., Измайлова С.М., Мустафин А.Т., Урманцев М.Ф., Загитов А.Р., Алексеев A.B., Кутлияров JI.M. Оценка риска лимфогенного метастазирования при инвазивном раке мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - Т. 6, №2.-С. 191-194.

32. Измайлов A.A., Павлов В.Н., Измайлова С.М., Мустафин А.Т., Загитов А.Р., Урманцев М.Ф., Алексеев A.B., Викторова Т.В. Молекулярно-генетические маркеры прогноза при поверхностном раке мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - Т. 6, № 5. - С. 47-51.

33. Павлов В.Н., Кондратенко Я.В., Алексеев A.B., Измайлов A.A., Галимзянов В.З., Загитов А.Р. Сравнительная оценка показателей азотистого и водно-электролитного обмена у пациентов с раком мочевого пузыря после радикальной цистэктомии с различными способами деривации мочи // Креативная хирургия и онкология.- 2011. -№ 2. - С. 57-60.

34. Павлов В.Н., Загитов А.Р., Казихинуров A.A., Галимзянов В.З., Измайлов A.A. Реабилитация больных после радикальной цистэктомии // Креативная хирургия и онкология.- 2011. -№ 4. - С. 86-88.

35. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Викторова Т.В., Измайлова С.М., Ахмадишина JI.3., Галимзянов В.З., Загидуллин A.A. Генетические маркеры риска развития поверхностного и инвазивного рака мочевого пузыря // Онкоурология. - 2011. - №2. С 23-28.

36. Измайлов A.A. Молекулярно-генетические прогностические маркеры рака мочевого пузыря // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - №4. С 24-28.

37. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Мустафин А.Т., Урманцев М.Ф. Злокачественные опухоли мочевого пузыря // Вестник ЧитГУ. - 2011. - № 7. - С.94-104.

38. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Мустафин А.Т., Урманцев М.Ф. Молекулярно-генетические маркеры как факторы прогноза течения поверхностного рака мочевого пузыря // Вестник ЧитГУ.- 2011. - № 7. - С.105-110.

39. Ахмадишина JI.3., Измайлова С.М., Измайлов A.A., Урманцев М.Ф., Павлов В.Н., Викторова Т.В. Оценка роли полиморфных вариантов цитохрома Р450 и арил-гидрокарбонового рецептора в развитии рака мочевого пузыря // Биомика. Специальный выпуск журнала Российской академии наук. - 2011. - Т. 1, №2. - С.17-18.

40. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Кутлияров Л.М., Загидуллин A.A., Урманцев М.Ф. Генетические маркеры прогноза рецидива рака мочевого пузыря // Материалы IV конгресса Российского общества онкоурологов. - 5-6 октября 2011. - С.185-186.

41. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Кутлияров Л.М., сафиуллин Р.И., Галимзянов В.З., Урманцев М.Ф. Генетические маркеры прогноза лимфогенного метастазирования рака мочевого пузыря //

Материалы IV конгресса Российского общества онкоурологов. - 5-6 октября

2011. - С.185-186-187.

42. Кондратенко Я.В., Алексеев A.B., Измайлов A.A. Нарушение водно-электролитного и азотистого обмена у пациентов после хирургического лечения рака мочевого пузыря // Материалы 76-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины». - 2011. - С.223-224.

43. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М, Казихинуров A.A., Урманцев М.Ф. Генетические маркеры прогноза рецидива поверхностного рака мочевого пузыря // Уральский медицинский журнал. - 2012. - №3. -С.20-23.

44. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Галимзянов В.З., Казихинуров A.A., Алексеев A.B., Загитов А.Р., Урманцев М.Ф., Кондратенко Я.В., Кудряшов В.В. Анализ результатов радикальных цистэктомий при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря // Уральский медицинский журнал. -

2012.-№3.-С. 24-28.

45. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Урманцев М.Ф., Загитов А.Р., Ахмадишина JI.3., Алексеев A.B., Кутлияров JI.M., Викторова Т.В. Маркеры прогноза рецидива и лимфогенного метастазирования рака мочевого пузыря // Онкоурология- 2012.-№ 1. - С. 56-61.

46. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Ахмадишина JI.3., Викторова Т.В., Измайлова С.М., Загитов А.Р., Урманцев М.Ф., Алексеев A.B., Кутлияров JI.M. Молекулярные маркеры прогноза при раке мочевого пузыря // Онкоурология.- 2012. - № 2. - С. 32-37.

47. Павлов В.Н., Пушкарев A.M., Алексеев А. В., Кондратенко Я.В., Измайлов A.A. Нарушение водно-электролитного обмена у пациентов с раком мочевого пузыря до и после радикального хирургического лечения // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - №2. - С. 44-47.

48. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Викторова Т.В., Урманцев М.Ф. Маркеры прогноза лимфогенного метастазирования рака

мочевого пузыря // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - №2. С. 128132.

49. Павлов В.Н., Загитов А.Р., Измайлов A.A., Казихинуров A.A., Галимзянов В.З., Сафиуллин Р.И. Реабилитация урологических больных // Бюллетень сибирской медицины.-2012. -№2-С. 153-156.

50. Измайлов A.A. Генетические маркеры прогноза рецидива и лимфогенного метастазирования рака мочевого пузыря // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - №1. - С. 75-79.

51. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Галимзянов В.З., Сафиуллин Р.И., Урманцев М.Ф., Кутлияров JI.M. Анализ результатов оперативного лечения пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря // Материалы съезда XII Российского общества урологов. - 2012. - С.247-248.

52. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Викторова Т.В., Галимзянов В.З., Урманцев М.Ф., Кутлияров JI.M. Маркеры прогноза лимфогенного метастазирования рака мочевого пузыря // Материалы съезда XII Российского общества урологов. - 2012. - С.248.

53. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Мустафин А.Т., Урманцев М.Ф. Молекулярно-генетические маркеры прогноза при поверхностном раке мочевого пузыря // Материалы съезда XII Российского общества урологов. - 2012. - С.248-249.

54. Павлов В.Н., Загитов А.Р., Галимзянов В.З., Измайлов A.A., Урманцев М.Ф., Кутлияров JI.M. Реабилитация больных после радикальной цистэктомии // Материалы съезда XII Российского общества урологов. -2012. - С.249.

55. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Викторова Т.В., Измайлова С.М., Ахмадишина JI.3., Сафиуллин Р.И., Загитов А.Р., Мустафин А.Т., Урманцев М.Ф., Кутлияров JI.M., Ногманова В.А. Ассоциативное исследование вклада полиморфных локусов генов детоксикации ксенобиотиков в развитие рецидива и лимфогенного метастазирования рака мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - 2. С.208-213.

56. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Викторова Т.В., Измайлова С.М., Кутлияров JI.M., Урманцев М.Ф., Галимзянов В.З., Муратов И.И. Выбор объема лимфодиссекции у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря //Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. -№6. - С.43-46.

57. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Викторова Т.В., Урманцев М.Ф., Муратов И.И. Тактика лечения пациентов мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря промежуточного риска // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - №6. - С.46-51.

58. Измайлов A.A., Павлов В.Н., Викторова Т.В., Измайлова С.М., Урманцев М.Ф. Риск лимфогенного метастазирования у больных мышечно-инвазивного раком мочевого пузыря // Злокачественные опухоли. Материалы XVII Российского онкологического конгресса. - Москва, 12-14 ноября 2013. - №2. - С.144.

59. Ахмадишина JI.3., Корытина Г.Ф., Кочетова О.В., Урманцев М.Ф., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Павлов В.Н., Викторова Т.В. Поиск маркеров риска развития рака мочевого пузыря на основе полиморфных вариантов генов системы Ahr-CYP*// Журнал Медицинская генетика. -2013. - Т. 12, №10. - С.29-34.

60. Павлов В.Н., Измайлов A.A., Измайлова С.М., Викторова Т.В., Галимзянов В.З., Кутлияров JIM. Патент на изобретение 2393772 от 10.07.2010 «Способ прогнозирования развития рецидивов инвазивного рака мочевого пузыря».

Подписано в печать 17.03.2014 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 3130 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39