Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние прегабалина на сердечно-сосудистую систему

На правах рукописи

ДОЛГОВА НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ ИРЕГАБАЛИНА НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ

СИСТЕМУ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 МДЯ 2000

Курск - 2009

003471016

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Ивашев Михаил Николаевич заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Резников Константин Михайлович доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «11» июня 2009 года в 15часов ЗОминут на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К.Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава

Автореферат разослан «08» мая 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Пашин Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследований. В настоящее время изучение уже известных препаратов с целью расширения спектра их действия при различных патологических состояниях является актуальным.

В США и Европе зарегистрирован и применяется при нейропатиче-ской боли препарат - прегабалин (торговое название лирика). Прегабалин является производным гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Химическое название - 5-3-(аминометил)-5-метилгексаноёвая кислота.

Это лекарство является продолжением разработок в направлении специфических препаратов, действующих независимо от этиологии на центральные и периферические механизмы нейропатической боли и обеспечивает высокую эффективность купирования нейропатического болевого синдрома. Прегабалин показал высокую эффективность в лечении нейропатической боли и эпилептических припадков.

К нейропатическим формам болевого синдрома относится комплексный регионарный болевой синдром (локальные боли с отеком, трофическими расстройствами и остеопорозом). Невралгия тройничного нерва, фантомные боли, постинсультная центральная боль, болевой синдром при рассеянном склерозе, сирингомиелии, поражении спинного мозга - являются типичными примерами нейропатической боли. По данным разных авторов нейропатическая боль встречается: при диабетической полиневропатии - до 45%, рассеянном склерозе - 28%, сирингомиелии - 75%, мозговом инсульте - 48% (Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001; Данилов А.Б. 2004). При инсульте активируется эйкозаноидный каскад биохимических реакций, способствующий развитию воспалительной реакции в мозговой ткани и стенке сосудов центральной нервной системы. Поэтому препарат, оптимально воздействующий на мозговой кровоток, с

минимальной нейробиологической токсичностью и оказывающий противовоспалительный эффект перспективен в терапии инсультов. В качестве такого препарата интересен прегабалин. В доступной литературе данных о влиянии прегабалина (производного ГАМК) на показатели кардиаль-ной и церебральной гемодинамики не описано. Производные ГАМК -аминалон, пирацетам, фенотропил и другие препараты применяются при инсульте мозга, инфаркте миокарда (Тюренков И.Н. 2008, Перфильева В.Н. 2009), поэтому в данном исследовании можно считать целесообразным изучение фармакодинамических эффектов прегабалина на основные показатели деятельности сердечно-сосудистой системы: показатели работы сердечной мышцы и мозговой кровоток в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Цель работы. Изучение эффектов прегабалина на сердечнососудистую систему при экспериментальной норме и патологии.

Для достижения цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить влияние прегабалина на центральную гемодинамику нор-мотензивных животных в сравнении с препаратами сравнения аминало-ном и фенотропилом.

2. Изучить влияние прегабалина на выживаемость животных на модели хлоркапьциевой аритмии.

3. Изучить влияние прегабалина на уровень мозгового кровотока в условиях экспериментальной нормы в сравнении с препаратами амина-лоном и фенотропилом.

4. Изучить влияние прегабалина на уровень мозгового кровотока в условиях экспериментального ишемического инсульта в сравнении с препаратами аминапоном и фенотропилом.

5. Изучить острую токсичность и раздражающее действие прегабалина у экспериментальных животных.

Научная новизна полученных результатов.

Впервые показано, что прегабалин оказывает существенное влияние на уровень артериального давления (достоверно понижает на 1520%) у наркотизированных и бодрствующих животных.

Впервые показано, что прегабалин у бодрствующих животных оказывает существенное влияние на показатели центральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы. Установлено, что прегабалин достоверно понижает сократимость миокарда (контрактильный индекс), конечное диастолическое давление, скорость нарастания и расслабления миокарда, а также существенно понижает индекс энергетических затрат.

Впервые показано, что прегабалин увеличивает выживаемость белых крыс на модели хлоркальциевой аритмии.

На модели ишемического инсульта, впервые установлено, что прегабалин способствует нормализации объемной скорости мозгового кровотока у наркотизированных белых крыс.

При определении острой токсичности и раздражающего действия впервые показано, что комплексное средство прегабалин по токсичности относится к классу практически нетоксичных соединений и не обладает раздражающим действием у животных.

Практическая значимость результатов исследования. Проведенные фармакологические исследования позволили установить кардио-протекторное и церебропротекторное свойства прегабалина. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего доклинического изучения прегабалина, в частности на реологические показатели крови с целью расширения показаний к применению препарата прегабалин.

Проведенные исследования расширяют фармакодинамические данные о влиянии рекомендуемого к применению при нейропатической бо-

ли препарата прегабалин на гемодинамику у бодрствующих и наркотизированных крыс в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Уровень внедрения. По результатам фармакологических исследований, полученных при выполнении научной работы, составлено и утверждено в ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» информационное письмо «Влияние препарата прегабалин на показатели центральной и церебральной гемодинамики». Материалы информационного письма служат основой для планирования дальнейшего доклинического исследования комплексного средства на реологические показатели крови на кафедре физиологии ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» и включения в учебный материал на кафедре фармакологии.

Связь с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава»

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пятигорской государственной фармацевтической академии Росздрава» в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Апробация полученных результатов. Основные результаты диссертационной работы доложены на 62-й регионарной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров Пятигорской государственной фармацевтической академии (Пятигорск, 2007) и 3 съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007).

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. Результаты сравнительного изучения влияния прегабалина, ами-налона и фенотропила на кардиогемодинамику в условиях экспериментальной нормы.

2. Результаты влияния прегабалина на модели тахиаритмии сердца.

3. Оценка влияния прегабалина, аминалона и фенотропила на це-

ребральную гемодинамику в условиях экспериментальной нормы.

4. Оценка влияния прегабалина, аминалона и фенотропила на церебральную гемодинамику в условиях ишемического инсульта.

Публикации. По теме научного исследования опубликовано 7 научных работ, из них две публикации в журналах рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, общих выводов, иллюстрирована таблицами, рисунками. Список литературы из 165 источников, включает 85 отечественных и 80 зарубежных авторов. Объем рукописи 120 страниц текста компьютерного набора. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты исследования:

1. Прегабалин 10, 50 и 100 мг/кг (максимальная суточная доза у человека составляет 600-700мг).

2. Аминалон 10, 50 и 100 мг/кг (максимальная суточная доза у человека составляет от 600 до 3000мг) - препарат сравнения.

3. Фенотропил 10, 50 и 100 мг/кг (максимальная суточная доза у человека составляет 600-750мг) - препарат сравнения.

Все препараты вводили внутрибрюшинно, однократно. Перерасчет доз с человека (средний вес 70кг) на животных - белых крыс 5,9 в сторону увеличения (руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией В.П. Фи-сенко. - Москва. - 2000г. - 398с.). Скрининг осуществлялся по 3 дозам с выбором наиболее активной дозы по прегабалину; Для дальнейшего экспериментального изучения была выбрана доза в 50 мг/кг.

Для наркоза использовали хлоралгидрат в дозе 300 мкг/кг, внутрибрюшинно.

Методы исследования:

Эксперименты проведены на 288 белых крысах линии Wistar обоего пола массой 210-230г; 60 белых мышах массой 19-21г; морских свинках массой 350-400г, содержащихся в стандартных условиях вивария Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Артериальное давление и частоту сердечных сокращений у бодрствующих животных измеряли с использованием одноразовых датчиков SP-01 (США) и компьютерной программы Bioshell. Модель аритмии (хлоркальциевая аритмия) вызывали по стандартной методике, описанной в руководстве «Методы поиска и доклинического исследования специфической активности потенциальных сердечно-сосудистых средств» (П.А. Галенко-Ярошевский и В.В. Гацура, 2005г.). Объёмную скорость мозгового кровотока регистрировали методом водородного клиренса.

Изучение острой токсичности на белых мышах проводили согласно "Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ", под редакцией В.П. Фисенко (2000г.). Исследование раздражающей активности также проводили in situ на куриных эмбрионах Leggron 9-10 суток (п=20).

Статистическую обработку полученных результатов производили с использованием t-критерия Стьюдента для независимых рядов. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05 для парных выборок по критерию Стьюдента. Расчёты результатов проводились в пакете компьютерной программы Microsoft Excel 2000.

Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на системную гемодинамику и кардиогемодинамику бодрствующих крыс в условиях экспериментальной нормы

В данном фрагменте главы представлены результаты исследования прегабалина и препаратов сравнения аминалона и фенотропила на сис-

темную и кардиальную гемодинамику бодрствующих крыс. Проводили измерение левожелудочкового давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), индекса Верагута (МИВ). Регистрировали данные с помощью установки "Bioshell", одноразовых датчиков СП-01 (США) в реальном времени на базе компьютера IBM AT 486. Эксперимент проводили на белых крысах самцах, весом 220-250 г, выращенных на в виварии ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава. Крысы на момент эксперимента находились в свободном поведении, животные получали воду и питье в адекватном количестве.

В условиях экспериментальной нормы, исследуемые препараты сравнения аминалон и фенотропил не оказывали существенного эффекта на показатели системной гемодинамики у бодрствующих животных (таблицы № 1 и №2).

Таблица 1 - Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на артериальное давление у бодрствующих крыс, (М±т, п=8)

Время после Введения Контроль Прегабалин (50мг/кг) Аминалон (50мг/кг) Фенотропил (50мг/кг)

Исходные дан- 106,7±4,6 110,3±2,3 106,3±3,4 112.2±3,8

5 мин 99,9±6,4 98,8±6,9 103,1±7,2 114,1±5,3

10 мин 99,1±5,8 103,1±6,5 101,2±5,4 115.3±3,9

15 мин 103,2±3,8 96,1±2,8* 104,6±3,8 115,9±6,3

20 мин 105,4±3,5 100,3±7,5 106,0±3,7 119,5±1,3*

30 мин 101,5±4,3 95.6±3,3* 104,3±6,2 114,6±6,7

40 мин 104,7±5,3 93,4±3,4* 105,2±5,8 112.4±5,7

45 мин 106,2±4,6 96,5±3.1* 105,6±6,2 115,2±7,2

50 мин 107,1±7,5 96,9±1,9* 100,8±6,3 114,7±4,3

60 мин 102,8±5,9 87,4±3,1* 104,9±5,3 112,5±5,4

70 мин 105,4±6,2 90,5±3,4* 105,5±6,7 113,6±6,8

80 мин 106,5±8,3 98,6±6,9 106,1±5,7 112,3±6,3

90 мин 103,5±7,1 107,6±5,7 108,2±6,5 114,6±5,8

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исходных данных.

Прегабалин, существенно снижал уровень ЧСС с 15 по 50 минуты эксперимента, достоверно понижал АД с 15 по 70 минуты наблюдения.

9

Изменения показателей кардиальной гемодинамики у бодрствующих белых крыс самцов при введении прегабалина, аминалона и фенотропила оказались более выраженными.

Таблица 2 - Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на частоту сердечных сокращений у бодрствующих крыс, (М±т, п=8)

Время после введения Контроль Прегабалин (50мг/кг) Аминалон (50мг/кг) Фенотропил (50мг/кг)

Исходные 392±15,7 414±11,3 406±12,1 406±12,5

5 мин 393±11,4 416±15,3 398±14,3 410±15,9

10 мин 389±12,5 398±18,2 389±14,7 415±15,3

15 мин 388±13,7 344±16,3* 394±16,3 401±16,4

20 мин 395±15,2 403±16,8 398±17,3 422±19,3

30 мин 392±16,2 338±14,7* 418±19,3 411±17,3

40 мин 395±17,3 412±16,9 392±18,6 402±16.9

45 мин 393±13,8 315±18,3* 318± 14,5* 386±18,5

50 мин 388±16,7 328±15,6* 412±19,5 401±19,3

60 мин 389±14,8 411±17,5 401±17,4 408±18,4

70 мин 396±16,5 399±16,9 399±16,2 407±18,5

80 мин 383±19,5 412±17,0 387±19,8 419±15,7

90 мин 398±17,5 397±18,8 414±19,6 400±15,0

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исходных данных.

Так, прегабалин в дозе 50 мг/кг достоверно понижал индекс Вера-гута (сократимость миокарда) на 30 и 60 минутах эксперимента (на 12 и 10%, соответственно). К 90 минуте показатель сократимости миокарда возвращался к исходному уровню (рис.1).

Препарат сравнения аминалон в дозе 50мг/кг не оказывал существенного влияния на сократимость миокарда. Фенотропил в дозе 50 мг/кг увеличивал сократимость миокарда на 9 -18% весь период исследования (рис.1).

□ Прегабалин ВАминалон Ш Фенотропил

Примечание: * - Р<0.05 - достоверно относительно исхода.

Рисунок 1 - Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на сократимость миокарда в условиях экспериментальной нормы

Одним из значимых показателей сердечной гемодинамики является расчетный показатель - индекс энергетических затрат мышцей сердца. Этот показатель характеризует интеграцию всех свойств миокарда как при усилении работы сердца, так и при уменьшении выполняемой работы сердечной мышцей. В экспериментальных исследованиях показано, что прегабалин в дозе 50мг/кг и фенотропил в дозе 50мг/кг при внутри-брюшинном введении вызывают понижение индекса энергетических затрат. Более выраженный эффект регистрировали при воздействии прегабалина; снижение составило от 8 до 12% от исходного уровня. Аминалон в дозе 50мг/кг не вызывал достоверного изменения индекса энергетических затрат миокарда весь период наблюдения (рис.2).

Прегабалин, в отличие от фенотропила и аминалона, понижал скорость нарастания систолы и скорость расслабления миокарда непосредственно после систолы. Прегабалин и фенотропил существенно умень-

11

шали конечно-диастолическое давление у бодрствующих животных, а аминалон достоверно не влиял на этот показатель.

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исхода.

Рисунок 2 - Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на индекс энергетических затрат в условиях экспериментальной нормы

Таким образом, по результатам изучения влияния прегабалина, фенотропила и аминалона на показатели системной и кардиальной гемодинамики у бодрствующих белых крыс можно сделать следующее заключение.

Препарат прегабалин понижает артериальное давление, существенно не влияя на частоту сердечных сокращений. Это понижение артериального давления можно объяснить тем, что прегабалин уменьшает основные показатели кардиальной гемодинамики: понижение сократимости миокарда, уменьшение скорости нарастания систолы и расслабления сердечной мышцы, уменьшается индекс энергетических затрат сердца.

Фенотропил оказывает противоположный эффект на кардиальную гемодинамику стимулируя сократимость сердечной мышцы. Однако фе-

12

нотропил также, как и прегабалин уменьшает индекс энергетических затрат.

Влияние прегабалииа на выживаемость животных при хлоркальциевой аритмии

Учитывая то, что прегабалин имеет соответствующий профиль влияния на кардиогемодинамику у крыс при экспериментальной норме была выбрана модель хлоркальциевой аритмии для изучения возможного кардиопротективного действия. Экспериментальные исследования проведены на наркотизированных белых крысах стока \Vistar массой 200 -250г возрастом 5-7 недель (п=8). При сортировке животных в серии, учитывали отсутствие статистически достоверного отклонения по массе. В каждой серии использовалось по 8 животных. Проведено 2 серии экспериментов.

Исследуемые соединения вводили внутривенно (в ярёмную вену) за 2 минуты до введения кальция хлорида. Прегабалин вводили в дозе 50мг/кг, этацизин препарат сравнения в дозе 6 мг/кг. Электрокардиограмму регистрировали во II стандартном отведении.

За критерий антиаритмического эффекта принимали способность увеличивать время выживания животных в эксперименте. Контрольной группе животных внутривенно (в ярёмную вену) вводили изотонический раствор хлорида натрия в эквиобъемных количествах за 2 мин до инфу-зии хлористого кальция. Результаты экспериментальных исследований, проведенные на белых крысах, представлены на рисунке 3.

Исследования показали, что в контроле среднее время жизни животных составило 18,3±3,0 секунд после введения хлористого кальция (в большинстве опытов фибрилляция желудочков, приводящая к летальному исходу, возникала на 15-20 секунде).

25 -I 20 -15 -10 -5 -О -сек

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно контроля

Рисунок 3 - Влияние прегабалина и этацизина на выживаемость белых крыс при моделируемой хлоркальциевой аритмии (сек)

Прегабалин при внутривенном введении вызывал достоверное увеличение среднего времени жизни животных до 26,3±1,9 секунд после введения хлористого кальция. Препарат сравнения этацизин, рекомендуемый к применению для купирования тахиаритмий у человека в дозе 1мг/кг, внутривенно, увеличивал продолжительность жизни животных при моделировании летальных желудочковых фибрилляций до 28,8±2,5 секунд (на 124% по отношению к контрольным опытам).

Сравнивая показатели полученных результатов в эксперименте влияния прегабалина и этацизина при вызванной модели хлоркальциевой аритмии следует отметить, что этацизин оказывает более выраженный эффект по сравнению с прегабалином, но этот эффект не достоверен.

Таким образом, прегабалин (торговое название лирика) оказывает достоверное увеличение выживаемости животных в сравнении с контрольными опытами: препарат увеличивал продолжительность жизни животных в среднем на 101% (в 1,4 раза; рисунок 3).

О Прегабалин ■ Этацизин □ Контроль

Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на церебральную гемодинамику крыс в условиях экспериментальной нормы

Эксперименты проведены на наркотизированных белых крысах линии Wistar массой 200-220 г. Исследуемые препараты прегабалин, ами-налон и фенотропил вводили в дозе 50 мг/кг, однократно внутрибрю-шинно после записи исходных данных. Эксперимент проводился в течение 90 минут. Контролем являлся 0,9% физиологический раствор, вводимый в равном объеме с изучаемыми соединениями. Данные отображены в таблицах 3,4 и 5.

Таблица 3 - Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на объемную скорость мозгового кровотока у наркотизированных крыс (М±ш, п=8, мл/100г/мин)

Время после введения Контроль Прегабалин (50мг/кг) Аминалон (50мг/кг) Фенотропил (50мг/кг)

Исход 102±3,6 94±2,5 97±4,5 101±8,2

Через 5 мин 104±4,3 94±5,1 97±6,2 100±5,9

15 мин 101±6,7 96±2,9 98±5,4 99±6,3

30 мин 99±7,2 97±5,2 99±7,1 101±8,4

45 мин 96±8,2 100±1,1* 103±6,8 102±6,4

60 мин 95±6,9 98±7,2 101±4,9 99±9,2

90 мин 93±8,8 94±3,2 99±5,7 100±5,7

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исхода.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что аминалон и фенотропил в дозах 50мг/кг достоверно не влияют на объемную скорость мозгового кровотока. Прегабалин в дозе 50 мг/кг массы тела животного только на 45 минуте достоверно увеличивает мозговой кровоток. При анализе полученных данных регистрировали тенденцию к увеличению объемной скорости мозгового кровотока у наркотизированных белых крыс самцов.

Аминалон понижает уровень артериального давления у наркотизированных крыс (достоверные отличия регистрировали с 15 по 60 минуты наблюдения), а фенотропил и прегабалин (исключая 45 минуту) не оказывают существенного влияния на этот показатель системной гемодинамики (таблица 4).

Таблица 4 - Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на артериальное давление у наркотизированных крыс М±т, п=8, мм рт.ст.)

Время после введения Контроль Прегабалин (50мг/кг) Аминалон (50мг/кг) Фенотропил (50мг/кг)

Исход 95±2,7 90±2,5 96±2,3 91±2,2

Через 5 мин 94±3,5 89±3,8 94±5,3 92±4,8

15 мин 94±5,2 88±4,2 86±2,1* 93±3,3

30 мин 96±6,2 85±5,4 79±3,2* 96±5,3

45 мин 94±4,6 79±1,1* 80±1,5* 94±3,8

60 мин 92±7,3 86±5,6 81±2,2* 94±7,1

90 мин 94±4,4 89±3,2 84±5,9 92±4,8

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исхода.

Следует отметить, что аминалон (гамма-аминомасляная кислота) у бодрствующих животных не влияет на уровень артериального давления, а у наркотизированных животных существенно понижает артериальное давление. Эту разницу можно объяснить тем, что аминалон является тормозным медиатором в центральной нервной системы, и в условиях наркоза проявляется синергизм с наркозным средством, которое проявляется в понижении уровня артериального давления. Несмотря на то, что аминалон достоверно уменьшал уровень артериального давления, скорость мозгового кровотока, а значит и обеспечение кровью ткани головного мозга, достоверно не менялась и даже имелась тенденция к увеличению объемной скорости мозгового кровотока у наркотизированных белых крыс.

Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на церебральную гемодинамику крыс в условиях экспериментальной патологии

Постишемические цереброваскулярные феномены воспроизводили путём двухсторонней окклюзии сонных артерий в течение 10-12 минут, при снижении АД до 40 мм рт.ст. После ишемии осуществляли реинфу-зию крови в артериальную систему животного и проводили регистрацию мозгового кровотока (МК) методом водородного клиренса. Прегабалин и препараты сравнения амииалон и фенотропил в дозах 50мг/кг вводили внутрибрюшинно. Регистрацию показателей проводили в течение 90 минут.

Известно, что в постишемическом периоде ярко проявляются цереброваскулярные феномены: вначале наблюдается короткий период гиперперфузии, а затем мозговой кровоток падает значительно ниже нормы (феномен гипоперфузии). Данные контрольных опытов представлены в таблице 5.

Таблица 5 - Изменение мозгового кровотока и артериального давления у наркотизированных крыс в постишемическом периоде (М±т, п=8)

Время после введения Мозговой Кровоток (мл/100г/мин) Артериальное давление (мм рт.ст.)

Исход 82±2,3 99±2,3

Через 5 мин 99±1,6* 97±3,9

15 мин 100±1,7* 96±4,4

30 мин 86±4,2 92±5,3

45 мин 78±3,2 90±6,2

60 мин 65±2,8* 91±5,3

90 мин 70±1,3* 95±3,8

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исхода.

Предварительное введение (за 30 мин до ишемии) аминалона в дозе 50 мкг/кг вызывало изменение динамики развития цереброваскулярных

феноменов в постишемическом периоде (рисунок 4). Первая фаза была менее выраженной и короче по продолжительности. Начиная с 15 минуты и по 60 минуту наблюдения, отмечалось снижение МК. Однако степень снижения МК на 60 минуте была значительно ниже, чем в контроле.

Фенотропил оказывал более выраженный эффект по-сравнению с аминалоном на вторую фазу невосстановления мозгового кровотока, достоверно увеличивая мозговой кровоток на 45 и 60 минутах наблюдения.

Прегабалин влияя однотипно (как аминалон и фенотропил) на первую фазу роскошной перфузии (уменьшал выраженность этой фазы), существенно увеличивал уровень мозгового кровотока на 60 и 90 минутах эксперимента, что свидетельствует о наличии васкулярного компонента в церебропротекторном эффекте препарата.

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исхода.

Рисунок 4 - Влияние прегабалина, аминалона и фенотропила на динамику постишемические цереброваскулярные феномены

Таким образом, прегабалин предотвращает развитие второй фазы постишемических цереброваскулярных феноменов, то есть существенно

повышает уровень мозгового кровотока у животных после ишемического инсульта.

Полученные данные свидетельствуют о выраженном церебропро-текторном действии аминалона, фенотропила и прегабалина при моделируемой патологии - ишемии головного мозга. Таким образом, в условиях экспериментальной ишемии мозга исследуемые соединения при их профилактическом введении существенно изменяют динамику развития по-стишемических цереброваскулярных феноменов, уменьшают степень проявления реактивной гиперемии и тормозят развитие фазы невосстановления мозгового кровотока у экспериментальных животных.

Наиболее выраженный протекторный эффект оказывал препарат прегабалин.

Определение острой токсичности прегабалина

Изучение острой токсичности на белых мышах проводили согласно "Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ", под редакцией В.П. Фисенко (2000г.). Исследование раздражающей активности также проводили in situ на куриных эмбрионах Leggron 9-10 суток (п=20).

Учитывая особенность состава и дальнейшего применения исследуемого препарата, прегабалин вводили внутрибрюшинно, однократно. Препарат прегабалин вводили в дозировке 1,1; 2,1; 3,1; 4,1; 5,1 г/кг.

В течение дальнейших двух недель проводили наблюдения за двигательной активностью, наличием судорог, координацией движений, реакцией на раздражители, тонусом скелетной мускулатуры, дыханием, состоянием кожного покрова, шерсти и окраской видимых слизистых оболочек, потреблением воды и пищи, массой тела.

Достоверных заметных отклонений по сравнению с контрольными группами животных не было выявлено.

Доза ЬО50 в наших исследованиях не установлена при введении прегабалина в дозе больше 5 г/кг.

Проведенные исследования позволяют сделать вывод, препарат прегабалин по классификации К.К. Сидорова может быть отнесен к практически нетоксичным соединениям.

Исследование раздражающей активности на куриных эмбрионах показало, что препарат прегабалин не оказывает раздражающего эффекта.

Выводы и рекомендации

Рынок лекарственных средств, применяемых для профилактики и лечения нарушений сердечно-сосудистой системы в настоящее время достаточен, но для производных гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) ограничен.

Учитывая то, что препараты на основе ГАМК малотоксичны и обладают эффективным действием на ГАМК-ергическую систему в центральной нервной системе, в том числе участвуют в центральной регуляции сердечно-сосудистой системы изучение сердечно-сосудистых свойств производных ГАМК является актуальным.

В настоящем экспериментальном исследовании изучены сердечнососудистые эффекты препарата прегабалин в сравнении с уже известными средствами - аминалоном и фенотропилом.

Прегабалин применяется для лечения нейропатической боли, в том числе и при инсультных состояниях.

Фенотропил и аминалон используются в медицинской практике как ноотропные средства, один из компонентов ноотропного действия является благоприятное воздействие на церебральную гемодинамику.

Данных о влиянии прегабалина на показатели системной и регионарной гемодинамики в доступной литературе нами не было найдено, поэтому мы провели данное исследования.

Исследование острой токсичности и раздражающего действия показало, что препарат относится к соединениям класса практически нетоксичных веществ и не обладает раздражающим эффектом.

В результате проведенных экспериментов впервые показано, что прегабалин оказывает существенное влияние на показатели кардиальной и церебральной гемодинамики, оказывая достоверно положительное влияние на мозговой кровоток при ишемическом повреждении системы мозгового кровообращения и ткани головного мозга, в том числе:

1. Прегабапин в дозе 50 мг/кг уменьшает все показатели центральной гемодинамики, так достоверно уменьшается левожелудочковое давление, контрактильный индекс, конечно-диастолическое давление, скорость нарастания систолы и скорость расслабления миокарда, существенно понижается индекс энергетических затрат. Исследуемый препарат существенно уменьшал уровень артериального давления на 9-20% и частоту сердечных сокращений на 17-24%.

2. Прегабалин в дозе 50 мг/кг увеличивает продолжительность жизни животных при летальных желудочковых фибрилляций после введения хлорида кальция на 101% по сравнению с контрольными опытами. Препарат сравнения - антиаритмическое средство этацизин также увеличивает продолжительность жизни животных при летальных желудочковых фибрилляциях.

3. Прегабалин увеличивает уровень мозгового кровотока (достоверно на 45 минуте эксперимента) в условиях экспериментальной нормы и понижает уровень артериального давления у наркотизированных животных достоверно на 12%.

4. Прегабалин, при профилактическом введении (50мг/кг) оказывает положительное влияние на систему мозгового кровообращения: понижает уровень мозгового кровотока в первую фазу (роскошной перфузии) ишемического инсульта и повышает во вторую фазу (гипоперфузия).

5. Прегабалин не обладает раздражающим эффектом и по результатам исследования острой токсичности относится к классу практически нетоксичных соединений (по классификации К.К.Сидорова).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Долгова, Н.Ю. Иммунокорректорное действие фенилоксопирроли-динилацетамида / Н.Ю. Долгова, A.B. Сергиенко, М.Н. Ивашев // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7, № 3. - С. 438.

2. Долгова, Н.Ю. Церебропротекторное действие фенотропила на модели ишемического инсульта у крыс / Н.Ю. Долгова, М.Н. Ивашев // Материалы 2 Рос. - Китайской науч.-практ. конф. (г. Пермь; 25-27 сентября 2006 г.). - Пермь: ПГФА, 2006.- С.52-53.

3. Долгова, Н.Ю. Методы оценки нарушения поведения и состояния животных при экспериментальном инсульте / Н.Ю. Долгова // Экология и здоровье: сб. науч. тр.- Ессентуки: Мед. центр ЮНЕСКО ''Юнона", 2007.-Вып 11.-С. 146-151.

4. Исследование биологических свойств химических веществ синтетического и растительного происхождения / М.Н. Ивашев, A.B. Сергиенко, A.B. Арльт и др. // Фармакология - практическому здравоохранению: материалы III съезда фармакологов России (г.С.Петербург; 23-27 сентября 2007 г.). - СПб., 2007. - 4.1. - С.17 - 10.

5. Исследование некоторых сердечно-сосудистых препаратов на моз-

говое кровообращение / A.A. Кулейб, A.B. Арльт, М.Т. Камел и др. // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 1. - С. 158.

6. Терапия патологии обменных процессов / М.Н. Ивашев, Е.В. Хо-рошко, Э.М. Седова и др. // Человек и лекарство. Краснодар - 2008: тез. докл. конгр. (16-18 окт. 2008; Краснодар). - Краснодар, 2008. -С. 41-42.

7. Фармакологическая активность некоторых биологически активных веществ природного и синтетического происхождения / A.B. Арльт, А.М. Куянцева, С.А. Кулешова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 15 Рос. нац. конгр. 14-18 апреля 2008 г. - М„ 2008. - С.581.

8. Фармакология биологически активных веществ / М.Н. Ивашев, A.B. Сергиенко, A.B. Арльт и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 15 Рос. нац. конгр. 14-18 апреля 2008 г. - М., 2008. - С.628.

ВЛИЯНИЕ ПРЕГАБАЛИНА НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

ДОЛГОВА НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать Формат 60x84 1/16 . Бумага кн.-журнальная. Печать ротапринтная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № Пятигорская государственная фармацевтическая академия 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11.

Актуальность работы. В настоящее время изучение уже известных препаратов с целью расширения спектра их действия при различных патологических состояниях является актуальным.

В США и Европе зарегистрирован и применяется при нейропатической боли препарат - прегабалин (торговое название лирика). Прегабалин является производным гамма-аминомасляной кислоты (5-3-(аминометил)-5-метилгексаноёвая кислота).

Доказательная медицина давно пытается найти наиболее эффективное средство для купирования нейропатического болевого синдрома. Однако, многие группы препаратов не оправдали себя в большинстве исследований, которые проводились с целью терапии нейропатической боли, к ним относятся: бензодиазепины, миорелаксанты, противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам, фенитоин, вальпроевая кислота, ламотриджин, топирамат), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), НПВП и декстрометофан [15, 27].

Нейропатическая боль (НБ) представляет для лечащих врачей сложную задачу. Проблемы при ее лечении могут быть связаны с различными факторами. Признаки и симптомы этой боли не являются постоянными, их комбинации могут отличаться у разных больных[27]. Статистика свидетельствует, что многие из пациентов с нейропатической болью долго мучаются, около 80% пациентов испытывают боль более года до своего первого обращения к специалисту. В популяции нейропатическая боль встречается до 8% случаев, ее объединяют в целую группу хронических болевых синдромов, возникающих при поражении периферической, и центральной нервной системы. К этой группе относят болевой синдром при различных мононевропатиях и полиневропатиях. Среди них наиболее часто боли возникают при диабетической и алкогольной полиневропатиях (25-45%). Постгерпетическая невралгия (в пожилом возрасте это осложнение возникает в 70% случаев опоясывающего герпеса) также является вариантом НБ [98, 105, 156, 145].

К нейропатическим формам болевого синдрома относится комплексный регионарный болевой синдром (локальные боли с отеком, трофическими расстройствами и остеопорозом). Невралгия тройничного нерва, фантомные боли, постинсультная центральная боль, болевой синдром при рассеянном склерозе, сирингомиелии, поражении спинного мозга — являются типичными примерами нейропатической боли [25, 27, 23].

По данным разных авторов нейропатическая боль встречается: при диабетической полиневропатии - до 45%, рассеянном склерозе — 28%, сирингомиелии - 75%, мозговом инсульте — 48%.

При инсульте активируется эйкозаноидный каскад биохимических реакций, способствующий развитию воспалительной реакции. Поэтому препарат, оптимально воздействующий на мозговой кровоток, с минимальной ней-робиологической токсичностью перспективен в терапии инсультов. В качестве такого препарата представилось интересным изучение прегабалина. В доступной литературе данных о влиянии прегабалина на показатели сердечной и церебральной гемодинамики не описано.

Это лекарство является продолжением разработок в направлении специфических препаратов, действующих независимо от этиологии на центральные и периферические механизмы нейропатической боли и обеспечивает высокую эффективность купирования нейропатического болевого синдрома. Прегабалин показал высокую эффективность в лечении боли и эпилептических припадков.

Прегабалин имеет высокую аффинность к альфа-2-дельта протеину в центральной нервной системе, связывание с которым приводит к уменьшению высвобождения ряда нейротрансмиттеров боли (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в перевозбужденных нейронах. Благодаря снижению высвобождения нейротрансмиттеров прегабалин селективно подавляет возбудимость сети нейронов, причем только при патологических состояниях.

Прегабалин является производным ГАМК (производные ГАМК - ами-налон, пирацетам, фенотропил и др. применяются при инсульте мозга, инфаркте миокарда), поэтому в данном исследовании изучали эффекты прега-балина на основные показатели деятельности сердечно-сосудистой системы: показатели работы сердечной мышцы и мозговой кровоток в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Цель работы. Изучение эффектов прегабалина на сердечнососудистую систему при экспериментальной норме и патологии. Задачи исследования:

1. Изучить влияние прегабалина на центральную гемодинамику нормо-тензивных животных в сравнении с препаратами сравнения аминало-ном и фенотропилом.

2. Изучить влияние прегабалина на выживаемость животных на модели хлоркальциевой аритмии.

3. Изучить влияние прегабалина на уровень мозгового кровотока в условиях экспериментальной нормы в сравнении с препаратами аминало-ном и фенотропилом.

4. Изучить влияние прегабалина на уровень мозгового кровотока в условиях экспериментального ишемического инсульта в сравнении с препаратами аминалоном и фенотропилом.

5. Изучить острую токсичность и раздражающее действие прегабалина у экспериментальных животных.

Научная новизна полученных результатов:

Впервые показано, что прегабалин оказывает существенное влияние на уровень артериального давления (достоверно понижает на 15-20%) у наркотизированных и бодрствующих животных.

Впервые показано, что прегабалин у бодрствующих животных оказывает существенное влияние на показатели центральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы. Установлено, что прегабалин достоверно понижает сократимость миокарда (контрактильный индекс), конечное диа-столическое давление, скорость нарастания и расслабления миокарда, а также существенно понижает индекс энергетических затрат.

Впервые показано, что прегабалин увеличивает выживаемость белых крыс на модели хлоркальциевой аритмии.

На модели ишемического инсульта, впервые установлено, что прегабалин способствует нормализации объемной скорости мозгового кровотока у наркотизированных белых крыс.

При определении острой токсичности и раздражающего действия впервые показано, что комплексное средство прегабалин по токсичности относится к классу практически нетоксичных соединений и не обладает раздражающим действием у животных.

Практическая значимость результатов исследования. Проведенные фармакологические исследования позволили установить кардиопротекторное и церебропротекторное свойства прегабалина. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего доклинического изучения прегабалина, в частности на реологические показатели крови с целью расширения показаний к применению препарата прегабалин.

Проведенные исследования расширяют фармакодинамические данные о влиянии рекомендуемого к применению при нейропатической боли препарата прегабалин на гемодинамику у бодрствующих и наркотизированных крыс в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Уровень внедрения. По результатам фармакологических исследований, полученных при выполнении научной работы, составлено и утверждено в ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» информационное письмо «Влияние препарата прегабалин на показатели центральной и церебральной гемодинамики». Материалы информационного письма служат основой для планирования дальнейшего доклинического исследования комплексного средства на реологические показатели крови на кафедре физиологии ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» и включения в учебный материал на кафедре фармакологии.

Связь с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава».

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пятигорской государственной фармацевтической академии Росздрава» в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Номер госрегистрации 01.2002.02935.

Апробация полученных результатов. Основные результаты диссертационной работы доложены на 62-й регионарной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров Пятигорской государственной фармацевтической академии (Пятигорск, 2007) и 3 съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007).

Положения, выдвигаемые на защиту:

- Результаты сравнительного изучения влияния прегабалина, амина-лона и фенотропила на кардиогемодинамику в условиях экспериментальной нормы.

- Результаты влияния прегабалина на модели тахиаритмии сердца.

- Оценка влияния прегабалина, аминалона и фенотропила на церебральную гемодинамику в условиях экспериментальной нормы.

- Оценка влияния прегабалина, аминалона и фенотропила на церебральную гемодинамику в условиях ишемического инсульта.

Публикации. По теме научного исследования опубликовано 8 научных работ, из них две публикации в журналах рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Работа выполнена на 123 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована таблицами, рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, общих выводов, списка литературы 165 источников, включающего 85 отечественных и 80 зарубежных авторов.

выводы

1. Прегабалин в дозе 50 мг/кг уменьшает все показатели центральной гемодинамики, так достоверно уменьшается левожелудочковое давление, контрактильный индекс, конечно-диастолическое давление, скорость нарастания систолы и скорость расслабления миокарда, существенно понижается индекс энергетических затрат. Исследуемый препарат существенно уменьшал уровень артериального давления на 9-20% и частоту сердечных сокращений на 17-24%.

2. Прегабалин в дозе 50 мг/кг увеличивает продолжительность жизни животных при летальных желудочковых фибрилляций после введения хлорида кальция на 101% по сравнению с контрольными опытами. Препарат сравнения — антиаритмическое средство этацизин также увеличивает продолжительность жизни животных при летальных желудочковых фибрилляциях.

3. Прегабалин увеличивает уровень мозгового кровотока (достоверно на 45 минуте эксперимента) в условиях экспериментальной нормы и понижает уровень артериального давления у наркотизированных животных достоверно на 12%.

4. Прегабалин, при профилактическом введении (50мг/кг) оказывает положительное влияние на систему мозгового кровообращения: понижает уровень мозгового кровотока в первую фазу (роскошной перфузии) ишемического инсульта и повышает во вторую фазу (гипоперфузия).

5. Прегабалин не обладает раздражающим эффектом и по результатам исследования острой токсичности относится к классу практически нетоксичных соединений (по классификации К.К.Сидорова).

РЕЗЮМЕ

Влияние прегабалина на сердечно-сосудистую систему (системную, кардиальную и церебральную гемодинамику) в условиях экспериментальных исследований на животных

Ключевые слова: прегабалин, нейропатическая боль, эксперимент, модель патологии (модель хлоркальцевой аритмии; ишемия головного мозга у белых кырс)

Объект исследования: прегабалин в капсулах, экспериментальные животные: белые крысы, белые мыши, морские свинки.

Предмет исследования: фармакологические свойства прегабалина, влияние прегабалина на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, показатели работы сердечной мышцы (индекс Верагута, конечно-диастолическое давление, скорость нарастания систолы и скорость расслабления миокарда сразу после систолы, индекс энергетических затрат и др.), объемную скорость мозгового кровотока в эксперименте при моделированной патологии: хлоркальциевая аритмия, ишемия головного мозга с разви-тиием постишемических цереброваскулярных феноменов.

Цель работы: Изучение фармакотерапевтических эффектов прегабалина на сердечно-сосудистую систему при экспериментальной норме и патологии

Задачи исследования:

1. Изучить влияние прегабалина на центральную гемодинамику нормо-тензивных животных в сравнении с препаратами сравнения аминало-ном и фенотропилом. 2. Изучить влияние прегабалина на выживаемость животных на модели хлоркальциевой аритмии.

3. Изучить влияние прегабалина на уровень мозгового кровотока в условиях экспериментальной нормы в сравнении с препаратами аминало-ном и фенотропилом.

4. Изучить влияние прегабалина на уровень мозгового кровотока в условиях экспериментального ишемического инсульта в сравнении с препаратами аминалоном и фенотропилом.

5. Изучить острую токсичность и раздражающее действие прегабалина у экспериментальных животных.

Методы исследования: фармакологические, физиологические, патофизиологические, статистическая обработка полученного экспериментального материала.

Полученные результаты и их новизна: впервые определено влияние прегабалина на системную, кардиальную и церебральную гемодинамику в условиях экспериментальной нормы и патологии при сравнительном исследовании с официнальными лекарственными средствами аминалоном, фенотропилом и этацизином.

Установлена выраженная сердечно-сосудистая активность препарата прегабалин у экспериментальных животных.

Область применения: экспериментальная и клиническая фармакология, кардиология, терапия, неврология.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рынок лекарственных средств, применяемых для профилактики и лечения нарушений сердечно-сосудистой системы в настоящее время достаточен, но для производных гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) ограничен.

Учитывая то, что препараты на основе ГАМК малотоксичны и обладают эффективным действием на ГАМК-ергическую систему в центральной нервной системе, в том числе участвуют в центральной регуляции сердечнососудистой системы изучение сердечно-сосудистых свойств производных ГАМК в настоящее время является актуальным.

В настоящем экспериментальном исследовании изучены сердечнососудистые эффекты препарата прегабалин в сравнении с уже известными средствами - аминалоном и фенотропилом, которые обладают не только ноо-тропными эффектами, но и влияют на сердечно-сосудистую систему.

Прегабалин применяется для лечения нейропатической боли, в том числе и при инсультных состояниях.

Прегабалин близок по механизмам действия к хорошо известному в России препарату габапентин (нейронтин). Однако у него есть ряд определенных отличий и существенных преимуществ. [119, 117]. Прегабалин имеет высокую аффинность к альфа-2-дельта протеину в центральной нервной системе, связывание с которым приводит к уменьшению высвобождения ряда нейротрансмиттеров боли (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в перевозбужденных нейронах. Благодаря снижению высвобождения нейротрансмиттеров прегабалин селективно подавляет возбудимость сети нейронов, причем только при патологических состояниях. [164, 134, 96, 97].

Прегабалин (торговое название лирика) влияет на центральные механизмы возникновения боли, независимо от ее этиологии и позволяет в короткие сроки уменьшить болевой синдром.

ФАРМАКОКИНЕТИКА ПРЕГАБАЛИНА Фармакокинетическая характеристи- Клиническая значимость ка

Быстрое всасывание, Стах достигается Быстро всасывается в кровь через 1 час

Биодоступность не менее 90%; сте- Можно назначать до, во время или пень всасывания не зависит от прие- после еды ма пищи

Линейная фармакокинетика в зави- Предсказуемые концентрации прега-симости от назначаемых доз в диапа- балина зоне рекомендуемых

Низкая вариабельность индивидуаль- Отсутствие необходимости в монито-ных особенностей фармакокинетики рировании концентрации в плазме (менее 20%)

Эффект пропорционален дозе

Период полуэлиминации 6,3 ч Можно назначать 2 или 3 раза в день

Состояние стабильной концентрации Возможна быстрая коррекция дозы достигается через 24-48 ч

Не связывается с белками Отсутствие лекарственных взаимодействий; отсутствие влияния на ци-Не метаболизируется в печени тохром Р-450

Выводится в неизмененном виде с Необходимо корригировать дозу у мочой пациентов с нарушением функции почек

У прегабалина обнаружены иные фармакокинетические свойства, нежели у габапентина (глава 1, Таблица 3). В проведенных специальных исследованиях прегабалин показал эффективность идентичную габапентину, но при существенно более низких дозировках [164]. Вследствие этого вероятность побочных реакций у прегабалина значительно ниже, чем у габапентина. Одним из объяснений этого является тот факт, что прегабалин обладает более высокой биодоступностью (90% против 33-66% у габапентина) и более быстрой абсорбцией (пик концентрации наступает через 1 час). Кроме того, в отличие от габапентина, прегабалин имеет линейную зависимость концентрации в плазме при увеличении дозы [164]. Это несвойственно габапентину, у которого пик концентрации наступает через 3-4 часа, и что более важно, зависимость концентрации при увеличении дозы препарата носит нелинейный характер. Прегабалин показал более высокую, чем габапентин эффективность в лечении боли и эпилептических припадков [96]. В работе Б. Wesche е1 а1. по изучению эффективности лечения от концентрации препарата в плазме, указывается, что прегабалин был в 2,5 раза более эффективен, чем габапентин [164].М. Уега-ЫопсЬ е1 а1 было проведено специальное сравнительное исследование прегабалина и габапентина при болевой диабетической полиневропатии и постгерпетической невралгии. Авторы изучали эффективность прегабалина в суточной дозе 375мг и габапентина в двух дозах 1200 мг/сут и 1800 мг/сут в группе 1000 пациентов. В результате было показано, что прегабалин был достоверно более эффективен, чем габапентин после 12-недельного курса лечения [97].

Фармакодинамика и фармакокинетика прегабалина

Действующим веществом прегабалина является - аналог гамма-аминомасляной кислоты ((5)-3-(аминометил)-5-метилгексаноёвая кислота).

Механизм действия: хотя точный механизм действия прегабалина еще неясен, установлено, что прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (а2-дельта-протеин) вольтаж-зависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе. Предполагается, что такое связывание может способствовать проявлению его анальгетического и противосудорожного эффектов. Эффективность прегабалина отмечена у больных с диабетической нейропатией и постгерпетической невралгией. Эффективность при других типах нейропатической боли не изучалась. Установлено, что при приеме прегаба-лина курсами до 13 недель по два раза в сутки и до 8 недель по три раза в сутки, в целом риск развития побочных эффектов и эффективность препарата при приемах по два или по три раза в сутки одинаковы. При приеме курсом продолжительностью до 13 недель боль уменьшалась в течение первой недели, а эффект сохранялся до конца лечения. Отмечалось уменьшение индекса боли на 50% у 35% больных, получавших прегабалин, и 18% больных, принимавших плацебо. Среди пациентов, не испытывавших сонливости, эффект такого снижения боли отмечался у 33% больных группы прегабалина и 18% больных группы плацебо, У больных, испытывавших сонливость, уровни ответа были 48% в группе прегабалина и 16% в группе плацебо.

Эпилепсия. При приеме препарата в течение 12 недель по два или три раза в сутки отмеченные риск развития побочных эффектов и эффективность препарата при этих режимах дозирования одинаковы. Уменьшение частоты судорог начиналось в течение первой недели.

Прегабалин быстро всасывается натощак. Концентрация препарата в плазме достигает пика через 1 час, как при однократном, так и повторном применении. Биодоступность прегабалина при приеме внутрь составляет >90% и не зависит от дозы. При повторном применении равновесное состояние достигается через 24-48 часов. Всасывание прегабалина ухудшается под влиянием пищи. При этом Смах снижается примерно на 25-30%), а время достижения максимальной концентрации (йпах) увеличивается приблизительно до 2,5 ч. Однако прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на общее всасывание прегабалина. Объем распределения прегабалина после приема внутрь составляет примерно 0,56 л/кг. Препарат не связывается с белками плазмы. Прегабалин практически не подвергается метаболизму. После приема меченного прегабалина примерно 98%) радиоактивной метки определялось в моче в неизмененном виде. Доля Ы-метилированного производного прегабалина, который является основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, составляла 0,9% от дозы. Не отмечено признаков рацемизации 8-энантиомера прегабалина в Я-энантиомер. Выведение: прегабалин выводится в основном почками в неизмененном виде. Средний Т]/2 составляет 6,3 часа. Фармакокинетика прегабалина в диапазоне рекомендуемых суточных доз носит линейный характер, межиндивидуальная вариабельность низкая (<20%). Фармакокинетику препарата при повторном применении можно предсказать на основании данных приема единичной дозы. Следовательно, необходимости в регулярном мониторировании концентрации прегабалина нет. Пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию прегабалина в плазме. Нарушение функции почек Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Учитывая, что препарат в основном выводится почками, у больных с нарушенной функцией почек рекомендуется снизить дозу прегабалина. Кроме того, прегабалин эффективно удаляется из плазмы при гемодиализе (после 4-часового сеанса гемодиализа концентрации прегабалина в плазме снижаются примерно на 50%), после гемодиализа необходимо назначить дополнительную дозу препарата. Фармакокинетика прегабалина у больных с нарушением функции печени специально не изучалась. Прегабалин практически не подвергается метаболизму и выводится в основном в неизмененном виде с мочой, поэтому нарушение функции печени не должно существенно изменять концентрации препарата в плазме. Пожилые пациенты (старше 65 лет) Клиренс прегабалина с возрастом имеет тенденцию к снижению, что отражает возрастное снижение клиренса креатинина. Пожилым людям с нарушенной функцией почек может потребоваться снижение дозы.

Показания: нейропатическая боль у взрослых. Эпилепсия. В качестве вспомогательного средства у взрослых с парциальными судорогами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией. Режим дозирования. Внутрь независимо от приема пищи. Препарат применяют в дозе от 150 до 600 мг/сут в два или три приема.

Побочное действие и противопоказания

По имеющемуся опыту клинического применения прегабалина у более чем 9000 пациентов, наиболее распространенными нежелательными явлениями были головокружение и сонливость. Наблюдаемые явления были обычно легкими или умеренными. Частота отмены прегабалина и плацебо из-за нежелательных реакций составила 13 и 7% соответственно. Основными нежелательными эффектами, требовавшими прекращения лечения, были головокружение и сонливость, в зависимости от их субъективной переносимости. Перечисленные нежелательные явления могли быть связаны с основным заболеванием и/или сопутствующей терапией.

Противопоказания: Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата. Детский и подростковый возраст до 17 лет включительно (нет данных по применению). Адекватных данных о применении прегабалина у беременных женщин нет. При применении у животных препарат оказывал токсическое действие на репродуктивную функцию. В связи с этим прегабалин можно назначать при беременности только в том случае, если польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. При лечении прегабалином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Сведений о выведении прегабалина с грудным молоком у женщин нет, однако замечено, что у крыс он выводится с молоком. В связи с этим во время лечения пре-габалином не рекомендуется кормить грудью.

При передозировке препарата (до 15 г) каких-либо из не описанных выше нежелательных реакций зарегистрировано не было. При передозировке прегабалина проводят промывание желудка, поддерживающее лечение и при необходимости гемодиализ. Препарат не следует назначать больным с редкими наследственными заболеваниями, в том числе непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа и нарушением всасывания глюкозы/галактозы. У части больных сахарным диабетом в случае прибавки массы тела на фоне лечения прегабалином может потребоваться коррекция доз сахароснижающих средств. Лечение прегабалином сопровождалось головокружением и сонливостью, повышающих риск случайных травм (падений) у пожилых людей. До тех пор, пока больные не оценят возможные эффекты препарата, они должны соблюдать осторожность. Сведения о возможности отмены других противосудорожных средств при подавлении судорог прегабалином и целесообразности монотерапии этим препаратом недостаточны. Прегабалин выводится с мочой в основном в неизмененном виде, подвергается минимальному метаболизму (в виде метаболитов с мочой выводится менее 2% дозы), не ингибирует метаболизм других препаратов in vitro и не связывается с белками плазмы, поэтому он вряд ли способен вступать в фарма-кокинетическое взаимодействие. Не обнаружено признаков клинически значимого фармакокинетического взаимодействия прегабалина с фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, ло-разепамом, оксикодоном или этанолом. Установлено, что пероральные саха-роснижающие средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и то-пирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина. При приеме пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, одновременно с прегабалином равновесная фармакокинетика обоих препаратов не менялась. Повторное пероральное применение прегабалина с оксикодоном, лоразепамом или этанолом не оказывало клинически значимого влияния на дыхание. Прегабалин, по-видимому, усиливает нарушения когнитивной и двигательной функций, вызванные оксикодоном. Прегабалин может усилить эффекты этанола и лоразепама.

Применение прегабалина при лечении нейропатической боли

Доказательная медицина давно пытается найти наиболее эффективное средство для купирования нейропатического болевого синдрома. Однако, многие группы препаратов не оправдали себя в большинстве исследований, которые проводились с целью терапии нейропатической боли, к ним относятся: бензодиазепины, миорелаксанты, противоэпилептические средства (такие как карбамазепин, клоназепам, фенитоин, вальпроевая кислота, ла-мотриджин, топирамат), селективные ингибиторы обратного захвата серото-нина (СИОЗС), НПВП и декстрометофан.

Эффективность прегабалина при лечении нейропатической боли подтвердили результаты расширенной программы клинических исследований, куда вошли 10 исследований по диабетической периферической нейропатии (Д11Н) и постгерпетической невралгии (ПГН) у взрослых [99, 98, 100, 101]. Основными особенностями препарата ЛИРИКА являются его профиль эффективности и безопасности, эффективность стартовой дозы, быстрое начало действия, четко установленная зависимость эффекта от принимаемой дозы, отсутствие фармакокинетических межлекарственных взаимодействий и его вновь выявленный механизм действия. Следует отметить, что прегабалин (лирика) обеспечивает быстрое (в течение 1-й недели) и стойкое облегчение боли, а также способствует значительному уменьшению нарушений сна [100].

Дойное слепое параллельно контролируемое исследование (6-недельное) было проведено с участием 246 пациентов, страдающих периферической диабетической невропатией. Снижение показателей по шкале боли на 50% и более произошло у 39% пациентов, получавших прегабалин по 600 мг/день по сравнению с 15% таковых, получавших плацебо [102].

Эффективность прегабалина сравнивалась с плацебо в рандомизированном двойном контролированном исследовании, включавшем 173 пациента с постгерпетической невралгией, испытывающими боль 3 месяца и более после перенесенной атаки herpes zoster. Первичные изменения показателей боли отмечались в среднем после 7 дней терапии. Изменения показателей боли отмечались, начиная с 1 дня терапии, и продолжались на протяжении исследования. Уменьшение боли на 50% и более по сравнению с исходным значением отмечалось у 50 % пациентов, леченных прегабалином, в сравнении с 20% таковых, получавших плацебо (Р=0,001) [104].

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании прегабалина при НБ вследствие спинальной травмы (137 больных) показана его достоверная эффективность в дозе от 150 до 600 мг/сут. Эффект наступал уже к концу первой недели, сохранялся на протяжении всего курса лечения и сопровождался снижением тревоги, улучшением сна качества жизни [105].

Приведенные выше данные свидетельствуют о высокой эффективности прегабалина в лечении нейропатического болевого синдрома, что позволяет рекомендовать прегабалин как препарат выбора для лечения НБ, что подтверждается серьезной доказательной базой. Диапазон суточных доз преаг-балина - 150-600 мг/сут в 2 приема. Препарат можно принимать до, во время или после еды. Существуют следующие дозировки: капсулы 75мг, 150мг и 300мг. При лечении периферической нейропатической боли стартовая доза может составлять 150 мг/сут. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3-7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг/сут) через 7-дневный интервал. При необходимости прекращения приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение недели. Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому он практически не взаимодействует с другими лекарствами.

Фенотропил и аминалон используются в медицинской практике как ноотропные средства, один из компонентов ноотропного действия является благоприятное воздействие на системную и церебральную гемодинамику.

Так как прегабалин является производным ГАМК, а известные препараты на основе ГАМК (аминалон, пирацетам, фенотропил и др.) обладают довольно выраженным действием на кровоснабжение сердца и мозга, то изучение сердечно-сосудистых эффектов препарата прегабалин можно считать актуальным. В доступной литературе мы не встретили данных по экспериментальным и клиническим исследованиям препарата прегабалин в отношении действия и эффектов на показатели работы сердечно-сосудистой системы.

Данных о влиянии прегабалина на показатели системной и регионарной гемодинамики в доступной литературе нами не было найдено, поэтому мы провели данное исследования.

Изучение биологической активности прегабалина показало наличие у данного препарата следующей фармакологической активности: уменьшение энергетических затрат миокарда у бодрствующих животных с экспериментальным инсультом (снижение конечного диастолического давления). Установлено уменьшение мозгового кровотока, как у контрольных, так и у животных с экспериментальным инсультом на фоне применения прегабалина. Применение прегабалина приводит к оптимизации работы сердца в условиях экспериментальной патологии (снижение конечного диастолического давления). Прегабалин (торговое название лирика) оказывает достоверное увеличение выживаемости животных в сравнении с контрольными опытами: препарат увеличивал продолжительность жизни животных в среднем на 101% (в 1,4 раза) при моделируемой патологии - хлоркальциевой тахиаритмии у экспериментальных животных.

В условиях экспериментальной ишемии мозга исследуемые соединения при их профилактическом введении существенно изменяют динамику развития постишемических цереброваскулярных феноменов, уменьшают степень проявления реактивной гиперемии и тормозят развитие фазы невосстановления мозгового кровотока. Наиболее выраженный протекторный эффект оказывал препарат прегабалин.

Таким образом, полученные результаты показали возможность применения прегабалина в качестве дополнительного лечебного и профилактического средства для фармакотерапии патологии сердечной деятельности на фоне заболеваний, сопровождающихся нейропатической болью. В результате проведенных экспериментов впервые показано, что прегабалин оказывает существенное влияние на показатели кардиальной и церебральной гемодинамики, оказывая достоверно положительное влияние на мозговой кровоток при ишемическом повреждении системы мозгового кровообращения и ткани головного мозга.

Исследование острой токсичности и раздражающего действия показало, что препарат относится к соединениям класса практически нетоксичных веществ и не обладает раздражающим эффектом.