Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Диагностика и дифференцированная фармакотерапия хронического болевого синдрома у онкологических больных

На правах рукописи

АБУЗАРОВА Гузаль Рафаиловна

Диагностика и дифференцированная фармакотерапия хронического болевого синдрома у онкологических больных

14.01.12. - онкология

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 С О К» 20 "¡1

Москва-2011

4857385

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

(директор - академик РАМН, профессор В.И. Чиссов)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Новиков Георгий Андреевич ГОУ ВПО Первый МГМУ им И.М.Сеченова

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Осипова Надежда Анатольевна ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена»

Минздравсоцразвития России

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Махсон Анатолий Нахимович, главный врач ГУЗ МГОБ № 62, главный специалист онколог Департамента здравоохранения г.Москвы

доктор медицинских наук, профессор Гнездилов Александр Владимирович руководитель отделения терапии болевых синдромов Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского РАМН

доктор медицинских наук, профессор Вельшер Леонид Зиновьевич -заведующий кафедрой онкологии и лучевой терапии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Ведущее учреждение: ГУ Российский Онкологический Научный центр им. H.H. Блохина РАМН

Защита диссертации состоится «15» ноября 2011г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития Росси по адресу: 125 284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России (125 284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д.З.).

Автореферат разослан «_»_2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук Завалишина Лариса Эдуардовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Онкологическая боль была и остается одной из самых трудноразрешимых проблем медицины, несмотря на достижения современной онкологии в лечении опухолей и успехи клинической фармакологии в создании новых анальгетиков.

Согласно прогнозам ВОЗ заболеваемость, раком прогрессивно увеличивается. В настоящее время в мире насчитывается около 25 млн. онкологических больных, их число удвоится к 2020 году, а к 2030 году в мире будет насчитываться 75 млн., среди которых предположительно ожидается 13 - 17 миллионов смертельных исходов [WHO«International Agency for Research on Cancer, 2008»]. Поскольку до 90% всех больных с генерализованными формами рака испытывают сильные боли, ВОЗ в своей программе по борьбе с раком наряду с первичной профилактикой, ранним выявлением и лечением опухолевых заболеваний, провозгласила проблему помощи инкурабельным онкологическим больным с хроническим болевым синдромом (ХБС). Однако, согласно проведенным исследованиям в последние два десятилетия, несмотря на возросшее внимание - к этой проблеме, почти каждый третий онкологический больной не обеспечен адекватной обезболивающей терапией даже в экономически развитых странах [Penson R.T., 2005; Cleary J., 2010]. В России пока нет специальной формы учета онкологических больных с ХБС, однако принимая во внимание отечественные статистические и научные публикации на эту тему число больных, нуждающихся в обезболивании в нашей стране, превышает 433 тыс. [Чиссов В.И., 2008; Брюзгин В.В., 1999; Газизов A.A., 1996; Новиков Г.А., 2006; Осипова H.A.,1998].

Созданный ВОЗ в 1986г универсальный алгоритм терапии боли в онкологии - «обезболивающая лестница ВОЗ» предполагает ступенчатое назначение неинвазивных форм анальгетиков от неопиоидных - к слабым опиоидам, а затем при их неэффективности - применение

сильнодействующих опиоидных средств — морфина и синтетических опиоидов. Эта схема, созданная более 25 лет назад, не учитывает современных научных достижений в области исследования фармакотерапии боли.

В России, несмотря на наличие необходимых анальгетических средств в разнообразных лекарственных формах, терапия умеренных и тяжелых болевых синдромов у онкологических больных, вызывает наибольшие затруднения у практикующих онкологов, участковых и семейных врачей. Причинами сложившейся ситуации являются: недостаточность знаний о нейрофизиологии боли, клинической фармакологии опиоидных и неопиоидных анальгетиков, непрофессиональная опиоидофобия медицинского персонала и пациентов, боязнь назначения сильнодействующих препаратов среди медицинских работников и ряд других факторов, что вызывает необходимость создания доступного и информативного алгоритма для дифференцированной диагностики и последующей фармакотерапии болевых синдромов у онкологических пациентов, который учитывал бы особенности имеющегося в нашей стране перечня опиоидных анальгетиков, предназначенных для длительной терапии хронического болевого синдрома.

Цель работы: разработать и внедрить в клиническую практику комплексный алгоритм диагностики и дифференцированной лекарственной терапии хронического болевого синдрома у онкологических больных.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1. Выявить распространенность различных типов болевых синдромов (ноцицептивный и нейропатический), видов ноцицептивной боли (висцеральная и соматическая) у исследуемых онкологических

больных, а также оценить их распределение по тяжести ХБС (слабый, умеренный, сильный).

2. Провести исследование эффективности, безопасности и влияния на основные параметры качества жизни разных видов терапии ХБС у онкологических больных: опиоидными анальгетиками короткого и продленного действия, антиконвульсантами последнего поколения.

3. Провести сравнительный анализ полученных результатов в группах, получавших короткодействующие опиоиды и неинвазивные опиоидные анальгетики продленного действия.

4. Провести сравнительный параллельный анализ эффективности и безопасности обезболивающей терапии, ее влияния на основные параметры качества жизни между группами больных с недифференцированной и дифференцированной терапией боли.

5. Определить диагностическую значимость критериев оценки интенсивности боли и дополнительных параметров оценки качества жизни, использованных в ходе исследования для разработки алгоритма диагностики болевых синдромов; разработать тактику дифференцированной терапии нейропатических и ноцицептивных болевых синдромов.

6. На основе полученных результатов разработать алгоритм дифференцированной диагностики и лекарственной терапии хронических болевых синдромов у онкологических больных с генерализованными формами ЗНО.

Научная новизна.

Работа является первым научно-практическим исследованием, результатом которого явилось создание научно обоснованного и клинически апробированного алгоритма диагностики и дифференцированной лекарственной терапии разных вариантов хронического болевого синдрома у онкологических больных на основе современного патогенетического подхода к формированию боли, с

использованием новых форм опиоидных анальгетиков и антиконвульсантов последнего поколения.

Доказаны преимущества неинвазивных лекарственных средств -трансдермальных терапевтических систем фентанила и бупренорфина, а также трамадола и морфина в таблетках пролонгированного действия, позволяющих более эффективно контролировать болевой синдром по сравнению с инъекционными формами промедола и трамадола.

Установлено, что доля нейропатического компонента у исследуемых пациентов составляет 1/3, что диктует необходимость проведения патогенетической терапии боли. Впервые изучено анальгетическое действие и возможные побочные эффекты антиконвульсантов последнего поколения прегабалина и габапентина в качестве патогенетической терапии нейропатической боли у онкологических больных на фоне предшествующей терапии различными опиоидными анальгетиками.

Впервые в нашей стране проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности применения прегабалина и габапентина у онкологических больных на фоне терапии опиоидными анальгетиками.

В результате проведенного исследования доказаны преимущества и высокая эффективность предложенного алгоритма диагностики и дифференцированной лекарственной терапии хронической боли у онкологических больных с генерализованными формами ЗНО.

Практическая значимость работы.

На основе выполненных исследований разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм диагностики и дифференцированной терапии хронического болевого синдрома у онкологических больных, в основу которого положен патогенетический подход возникновения боли. Определен необходимый комплекс неинвазивных диагностических процедур, позволяющий выявить тип боли (ноцицептивная или

нейропатическая) и степень интенсивности болевого синдрома (слабая, умеренная, сильная).

Исследование позволило выявить терапевтическую широту, эффективность, а также частоту возникновения и степень выраженности побочных эффектов при применении различных опиоидных анальгетиков в инвазивных и неинвазивных лекарственных формах. В ходе исследования установлено, что промедол в инъекциях не показан для длительной терапии сильного хронического болевого синдрома из-за ограниченной эффективности, большого числа побочных эффектов, а также быстро наступающей толерантности. Препаратами выбора для длительной терапии умеренного и сильного болевого синдрома являются неинвазивные пролонгированные лекарственные формы опиоидных анальгетиков: таблетки продленного действия или трансдермальные терапевтические системы.

Показана важная роль антиконвульсантов последнего поколения габапентина и прегабалина в терапии онкологического хронического болевого синдрома нейропатического генеза. Уточнены особенности применения этих препаратов у онкологических больных, получающих терапию опиоидами. В проведенном сравнительном исследовании доказано, что прегабалин не уступает по эффективности габапентину, но вызывает меньшее число сильно выраженных побочных эффектов, являющихся причиной отмены препарата. Высокий профиль безопасности прегабалина делает его предпочтительным для амбулаторной практики. Применение габапентина в терапии тяжелых нейропатических болевых синдромов с учетом его побочных эффектов у онкологических больных, получающих опиоиды, требует более длительного индивидуального подбора эффективной дозы, что безопаснее осуществлять в условиях стационара под наблюдением медперсонала.

Применение современных антиконвульсантов прегабалина и габапентина в комбинации с трамадолом у больных с нейропатическими

болевыми синдромами позволяет отсрочить начало использования сильных опиоидных анальгетиков. С целью уменьшения выраженности побочных эффектов впервые разработана и внедрена в практику улучшенная методика дозирования габапентина, учитывающая особенности онкологических пациентов.

В работе доказано, что выделение больных с нейропатическими болевыми синдромами на первом этапе диагностики ХБС с целью проведения им специальной терапии является основой дифференцированной терапии боли, которая позволяет достичь более эффективного обезболивания при меньших дозах опиоидных анальгетиков, сокращает время подбора необходимой дозы анальгетиков, способствует уменьшению числа сильно выраженных ПЭ и повышению физической активности больных.

Внедрение предложенного алгоритма диагностики и дифференцированной лекарственной терапии хронической боли у онкологических больных в практическое здравоохранение позволит значительно улучшить качество оказания медицинской помощи этой категории больных, предотвратит развитие наиболее тяжелых последствий неправильного применения опиоидов, возникающих в стационарах или в амбулаторной практике при недостаточном обезболивании, при передозировке опиоидных анальгетиков, либо при неправильном выборе базового анальгетика.

Внедрение результатов в практику.

Разработанные в данной работе лечебно-диагностические мероприятия внедрены в практическую работу учреждений здравоохранения:

1. ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития РФ, Центр паллиативной помощи онкологическим больным;

2. ГУЗ Московская городская онкологическая больница № 62;

3. ГУЗ ГКБ №11 Департамента здравоохранения г.Москвы, отделение паллиативной помощи онкологическим больным;

4. ГУЗ «Московский городской онкологический диспансер №1»;

5. ГУЗ Онкологический диспансер №2 CAO г. Москвы. Основные положения диссертационной работы внедрены в следующие образовательные программы последипломного обучения врачей:

1. в качестве учебного модуля в сертификационном цикле по специальности «Онкология» на кафедре онкологии ФППОВ ПМГМУ им. И.М.Сеченова;

2. в виде лекции в сертификационном цикле по специальности «Терапия» на кафедре терапии ФППОВ ПМГМУ им. И.М.Сеченова;

3. в образовательной программе Департамента Здравоохранения г. Москвы: «Школа для участковых врачей терапевтов. Проблемы терапии боли»;

4. в образовательном Цикле тематического усовершенствования «Организация деятельности, связанной с оборотом наркотических средств и психотропных веществ» под руководством Методического объединения МЗ и СР РФ.

Основные положения диссертационной работы использованы при написании глав, посвященных терапии онкологической боли в руководствах по онкологии, изданных при участии МНИОИ им. П.А.Герцена и рекомендованных Учебно-методическим объединением по медицинскому и методическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского образования врачей:

1. Национальное руководство «Онкология» с приложением на компакт диске / ред. В.И. Чиссова, М.И.Давыдова.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-С.571-581;

2. «Руководство по онкологии» / ред. В.И. Чиссова.-М.: ГЕОТАР-Медиа,2006.-С.21-55;

3. «Онкология» учебник с компакт диском / ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой., М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007.-С.135-143. По теме диссертационной работы в соавторстве изданы методические указания, клинические рекомендации и два пособия для врачей:

1. «Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли». Методические указания № 819 МЗ и CP РФ.-Москва, 2005.-79с.

2. «Нейропатическая боль в онкологии» Пособие для врачей.-Москва, 2006-22с.

3. «Правила назначения и применения трансдермальной терапевтической системы дюрогезик у онкологических больных». Пособие для врачей, М.: 2008, 36с.

4. «Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли». Клинические рекомендации. ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» МЗ и CP РФ. - Москва, 2011.-72с.

Апробация диссертационной работы.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на следующих конференциях, конгрессах, съездах:

1. VI съезд онкологов России, Ростов на Дону, 2005г.

2. VII Конгресс с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Белек, 2005г.

3. X Российский онкологический конгресс, Москва, 2005г.

4. 2-я конференция «Проблемы боли и обезболивания в клинической медицине», Хургада, 2005г.

5. Стендовый доклад на 2-м Международном конгрессе по нейропатической боли, Берлин, 2007г.

6. Стендовый доклад на 3-м Международном форуме «Pain Medicine», Монреаль, 2007г.

7. Научно-практическая конференция «Особенности подхода к профилактике и лечению онкологических заболеваний в работе врача общей практики» МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва, 2007г.

8. Научно-практическая конференция с международным участием «Хронические болевые синдромы», Новосибирск, 2007г.

9. «Хронический болевой синдром в онкологии. Алгоритм лечения болевого синдрома» Научно-практическая конференция врачей хирургов, онкологов, анестезиологов-реаниматологов, Липецк, 2007г.

10. XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2008г.

11. Научно-практическая Республиканская конференция «Борьба с болью», Петрозаводск, 2008г.

12. VIII Конгресс с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Белек, 2007г.

13. Конференция «Инновационные технологии в терапии хронической боли», Москва, 2008г.

14. XI Российский онкологический Конгресс, Москва, 2008г.

15. VII Съезд онкологов России, Москва, 2009г.

16. Межрегиональная научно-практическая конференция «Паллиативная помощь в онкологии», Кемерово, 2010г.

17. IV Межрегиональная научно-практическая конференция Российского научного медицинского общества терапевтов, Красноярск, 2011г.

18. Международный медицинский конгресс «Здравоохранение Российской федерации, стран СНГ и Европы», Москва, 2011г.

Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России 24 марта 2011г. (протокол №6) и кафедры онкологии ФППОВ ПМГМУ им. И.М.Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 60 печатных работ. Из них 13 работ в центральной печати и в журналах, рекомендованных ВАК, 10 глав в монографиях.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Критериями исходного статуса болевого синдрома является комплекс оценочных характеристик, включающий диагностику типа боли и ее интенсивности по ШВО, по ВАШ; эффективность предшествующей терапии, продолжительность ночного сна, не прерываемого болью.

2. Основой дифференцированной диагностики и лекарственной терапии болевых синдромов в онкологической клинике является выделение двух этиопатогенетических типов боли - нейропатического и ноцицептивного.

3. Среди онкологических больных с генерализованными формами ЗНО наиболее часто формируется сильный (45%) и умеренный (44%) ХБС; нейропатический компонент, выявляемый у 40% больных, усугубляет ее интенсивность и требует проведения патогенетической терапии; степень интенсивности боли не зависит от вида ноцицептивного болевого синдрома - висцерального или соматического.

4. Анальгетики в неинвазивных лекарственных формах ПД имеют значимые преимущества в балансе эффективности и переносимости перед анальгетиками короткого действия (в том числе в инъекционной форме) при проведении терапии хронической боли у онкологических больных;

5. Дифференцированная патогенетическая лекарственная терапия болевого синдрома является наиболее эффективным методом лечения ХБС у онкологических больных, поскольку позволяет достичь лучших показателей обезболивания при использовании меньших доз опиоидных анальгетиков, сокращает время подбора дозы препаратов, способствует

уменьшению числа сильно выраженных ПЭ, и повышению физической активности пациентов.

6. Алгоритм дифференцированной диагностики и лекарственной терапии хронической боли у онкологических пациентов основан на:

• этиопатогенетической концепции формирования боли;

• использовании разработанного комплекса критериев диагностики хронического болевого синдрома;

• применении современных неинвазивных форм высокоэффективных анальгетиков и антиконвульсантов последнего поколения в соответствии с типом и интенсивностью боли.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 367 страницах машинописного текста, состоит из введения, глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 220 источников, в том числе 61 отечественных и 159 зарубежных. Работа иллюстрирована 106 рисунками, содержит 36 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования.

Исследование выполнено в центре паллиативной помощи онкологическим больным ФГУ «МНИОИ им П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России в период с 2001 по 2011гг. Материал работы составили результаты обследования 494 онкологических больных с ХБС. Кроме того, согласно дизайну исследования, 168 больных были включены в анализ повторно, таким образом, общее число клинических наблюдений составило 662 пациента (319 женщин и 343 мужчин) в возрасте от 18 до 88 (55,1 ± 13,5) лет. Средняя масса тела составила 68,7 ± 13,8 (от 41 до 109) кг, рост от 150 до 190 (168,9 ± 7,8) см.

Исходный статус исследованных больных.

Все пациенты имели верифицированный диагноз ЗНО различных локализаций, в большинстве случаев на 3-ей и 4-ой стадии опухолевого процесса - 94,1% больных. 2-я стадия заболевания диагностирована у 5,9%

пациентов. Пациенты с 1-ой стадией заболевания в исследовании отсутствовали. В зависимости от локализации поражения превалировали больные с новообразованиями органов пищеварения (22,8%), меньшую долю в порядке убывания составили пациенты с опухолями молочной железы (15,2%), орофациальной зоны (13,3%), дыхательной системы и органов грудной клетки (13,0%), гениталий (9,1%), новообразованиями костей и мягких тканей (6,5%). Длительность предшествующего ХБС варьировала от 0,5 до 48 (5,1±5,3) месяцев.

До начала исследования интенсивность ХБС в среднем составила 2,65±0,65 баллов ШВО, что имело следующее распределение: 2,2% больных со слабым ХБС (1 балл ШВО), 43,9%- больных с умеренно выраженной болью (2 балла по ШВО); 45,4% больных с сильной болью (3 балла ШВО), нестерпимые боли (4 балла) выявлены у 8,5%. Болевой синдром висцерального генеза был выявлен у одной трети больных (34,8%), около половины группы 46,9%, составили пациенты с болью соматического генеза, у 18,3% сочетались оба типа болевых реакций -висцеральная и соматическая. В 43,1% случае был выявлен нейропатический компонент боли, который отягощал вышеперечисленные болевые состояния.

Методы объективизации интенсивности и типа боли.

В соответствии с общепринятыми стандартами объективизации боли у онкологических пациентов применяли только неинвазивные методы оценки и мониторинга качества противоболевой терапии:

1. оценка интенсивности боли:

• по ШВО: измеряется в баллах при совместном решении врача и пациента: 0-боли нет; 1- слабая боль; 2-умеренная боль; 3-сильная боль; 4- нестерпимая боль;

• по ВАШ (от 0 до 100%): выполнялась индивидуально пациентом с помощью 10 см линейки;

2.выявление типа боли и диагностика нейропатического компонента боли с помощью опросника нейропатической боли БМ

(Douleur Neuropathique 4 questions - DN4) [Neuropathie pain diagnostic questionnaire - French Neuropathic Pain Group - D. Bouhassiraa - 2004].

3.оценка физической активности (ФА) больных по 5-ти бальной шкале ECOG (Eastern Coolierative Oncology Grouli) [Новик A.A., 2007]: измеряется в баллах: 1 - нормальная ФА; 2 - ФА незначительно снижена; 3 - ФА умеренно снижена, постельный режим менее 50% дневного времени; 4 - ФА значительно снижена (постельный режим более 50% дневного времени.); 5 - полный постельный режим, ФА минимальная.

4.оценка продолжительности ночного сна [Осипова H.A., 1998, Новиков Г. А. 1994, Прохоров Б.М., 1994]:

•хороший (6-8 часов); •удовлетворительный (4-6 часов); •плохой (менее 4 часов).

5.оценка эффективности обезболивающей терапии:

• оценка времени начала анальгезии;

• продолжительность действия разовой дозы препарата;

• расчет разовых и суточных доз анальгетика;

• расчет суточных доз дополнительных анальгетиков;

• оценка длительности терапии анальгетиком (сутки).

6. оценка переносимости противоболевой терапии:

• учет побочных эффектов (ПЭ) предшествующей терапии;

• выявление (наличие) основных ПЭ, связанных с приемом анальгетика (седация, головокружение, тошнота, рвота, повышенное потоотделение, сухость во рту, головная боль, снижение аппетита, нарушение функции пищеварительного тракта (запоры, диарея), задержка мочи, общая слабость, психические расстройства);

• степень выраженности ПЭ по 4-х бальной шкале [Осипова H.A., 1998, Новиков Г.А. 1994, Прохоров Б.М., 1994] измеряется в баллах при совместном решении врача и пациента: 0 - ПЭ нет (отличная переносимость); 1 - слабо выраженные ПЭ (хорошая переносимость); 2 - умеренно выраженные ПЭ (удовлетворительная переносимость; 3- сильно выраженные ПЭ (плохая переносимость).

Схема исследования.

Распределение больных на группы проводилось в зависимости от варианта обезболивающей терапии. Выделены 2 основные группы: в группе I проводилась недифференцированная терапия боли (НДТБ) - в зависимости от интенсивности ХБС, без учета его типа. Группа была разделена на 2 подгруппы: подгруппа 1-а - включающая больных, которым проводилась недифференцированная терапия боли опиоидными анальгетиками короткого действия (НДТБ-ОАК) (п=84); и подгруппа 1-6 -в которую вошли пациенты, получавшие недифференцированную терапию боли опиоидными анальгетиками продленного действия (НДТБ-ОАП) (п=261). Подгруппа 1а являлась контрольной. Базовыми анальгетиками в данной подгруппе были опиоиды короткого действия трамадол и промедол в инъекциях. Подгруппа 16 рассматривалась как основная. Обезболивание в ней проводилось только неинвазивными формами опиоидных анальгетиков TTC фентанила и бупренорфина, а также таблетками продленного действия (ПД), содержащими трамадол или морфин, капсулами трамадола.

Группа II включала 2 подгруппы: подгруппу П-а (п=112), состоявшую только из вновь включенных в исследование больных с дифференцированной нейропатической болью - ДТ-НеБ, в качестве основных препаратов в ней применялись антиконвульсанты последнего поколения, в соответствии с чем проведено дальнейшее разделение на подгруппы ДТ-НеБ-Прегабалин, ДТ-НеБ-Габапентин. Подгруппа II-6 (п=317) состояла из больных с дифференцированной ноцицептивной болью (ДТ-НоБ), получавших неинвазивные опиоидные анальгетики. Она была сформирована из группы НДТБ-ОАП после исключения 93 больных, имевших нейропатическую боль (НеБ), и названа ДТ-НоБ (п=168). Во всех подгруппах были сформированы группы 3-го уровня, в соответствии с применяемым основным профильным анальгетиком (рис. 1).

Для документации данных, полученных в ходе исследования, проводилось заполнение специальных карт динамического наблюдения.

Результаты, проводимой во всех группах исследования анальгетической терапии, оценивались на следующих этапах:

• Этап 1 - исходное состояние больного до начала исследования;

• Этап 2 - первые сутки после начала лечения;

• Этап 3 - подбор дозы анальгетика (3-4 сутки от начала лечения);

• Этап 4 - через 7 дней (1 неделю) после начала лечения;

• Этап 5 - через 2 недели после начала лечения;

• Этап 6 - в конце 3-й недели исследования.

Группа II Дифференцированная терапия боли ДТБ (11=317)

Группа II а Группа II б

ДТ - НеБ ДТ-НоБ

(п=149) (п=168)

/...... ............ л

ДТ-НоБ

Г Морфин

ДТ-НеБ (п=50)

Габапентин

(п=37)

ДТ-НоБ

V J Трамадол

(ii=S0)

Г \ ДТ-НеБ Прегабалин (п=112) ^ J ДТ - НоБ Бупренорфин (п=38) С \ ДТ-НоБ Фентанил (п=30)

Рис. 1. Распределение пациентов на группы.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием стандартного программного пакета SPSS 16.0.0. Статистически значимыми считали различия при р<0,05

Результаты исследования.

В соответствии с поставленными задачами нами был выполнен сравнительный статистический анализ всего контингента больных для выявления возможных взаимосвязей различных типов болевых синдромов (ноцицептивный и нейропатический) и видов ноцицептивной боли (висцеральная и соматическая) с разными степенями интенсивности ХБС (слабый, умеренный, сильный);

При анализе интенсивности болевого синдрома в зависимости от вида ноцицептивной боли в группе I было установлено, что среди пациентов с ноцицептивной слабой и умеренной болью ХБС висцерального генеза составлял 40,0%, ХБС соматический - 44,7%, а сочетанный ХБС - 15,3% (табл. 1,2). Аналогичные показатели распределения получены у больных с сильной и нестерпимой болью: 34,9% - ХБС висцерального генеза, 52,3% - при болях соматического генеза и 12,8% - при сочетанном болевом синдроме. Указанные варианты распределения в обеих группах статистически достоверно не различались друг от друга (р=0,37) (табл. 1).

Таблица 1.

Виды ноцицептивных болевых синдромов и их интенсивность

Виды ХБС Число больных

ХБС слабый и умеренный (ШВО 1-2 балла) ХБС сильный и нестерпимый (ШВО 3-4 балла)

абс. % абс. %

висцеральный 60 40,0 68 34,9

соматический 67 44,7% 102 52,3

сочетанный 23 15,3 25 12,8

Х2 2

Р 0,37

Итого 150 100,0 195 100,0

Отдельно был проведен подобный анализ нейропатической боли в группах больных с разной интенсивностью ХБС (табл. 2). 16

Таблица 2.

Нейропатический компонент боли и его интенсивность

Показатель Число больных с НеБС

ХБС слабый и умеренный (ШВО 1-2 балла) ХБС сильный и нестерпимый (ШВО 3-4 балла)

абс. % абс. %

НеБС 38 25,3 87 44,6

Всего больных 150 195 100,0

гг 12,82

р 0,0003

На основании проведенного анализа доля больных с НеБС в группе НДТБ составила 38-41%, что соответствует зарубежным данным о распространенности нейропатической боли среди пациентов с генерализованными формами ЗНО [Elliott А., 1999, Kloke М., 2003, Oscar A.L.C., 2006]. При этом у больных с умеренной болью НеБС был выявлен в 25,3% случаев, тогда как у больных с тяжелым ХБС доля пациентов с НеБС составила 44,6%. Таким образом, частота нейропатического компонента боли достоверно возрастала почти в 2 раза (1,8) у больных с тяжелыми формами ХБС (сильной и нестерпимой болью), по сравнению с пациентами, имеющими боль умеренной интенсивности (р<0,001).

На следующем этапе настоящей работы была исследована эффективность, безопасность, а также влияние на основные параметры качества жизни онкологических больных разных видов терапии ХБС: опиоидными анальгетиками короткого действия (OAK) и опиоидными анальгетиками продленного действия (ОАП) в неинвазивных формах.

При оценке результатов исследования в группе НДТБ-ОАК-Трамадол установлена достоверная эффективность препарата с 3-го дня терапии у 83% пациентов с интенсивностью боли 2 балла по ШВО, менее 60% по ВАШ, из них 10% отмечали полное отсутствие боли. У другой части исследованных больных (17%) с интенсивностью боли 3 балла по ШВО и ВАШ более 50% обезболивающий эффект был недостаточным.

Длительность эффекта разовой дозы трамадола при в/м введении составила 4,5±1,4 ч., что достоверно не отличалось от аналогичного

17

показателя при энтеральном приеме - 4,9±1,6ч. Также не было выявлено достоверных различий по началу аналитического действия обеих форм трамадола. Учитывая высокую биодоступность оральной формы препарата, на последней неделе терапии большая часть больных предпочла отказаться от инъекций в пользу энтеральной формы трамадола.

Учитывая наличие лекарственной формы трамадола в виде таблеток с замедленным высвобождением (ретард) был проведен сравнительный анализ между препаратом короткого действия и продленного действия (группы НДТБ-ОАК-Трамадол и НДТБ-ОАП-Трамадол), в результате которого установлено достоверное увеличение среднего времени начала действия и длительности эффекта трамадола продленного действия (табл.3).

Таблица 3.

Время начала и продолжительности эффекта разовой дозы трамадола

Характеристики разовой дозы таблетки ретард капсулы инъекции в/м

Начало анальгезии (мин) 43,02±13,81 40,21±14,03 27,94±9,88

Длительность анальгезии (ч.) 8,84±1,61* 4,52±1,73 4,45±1,39

* рс0,05

Качество обезболивающего действия также имело определенные различия в зависимости от формы трамадола. Несмотря на отсутствие достоверного различия их эффективности на протяжении всего периода исследования, прием пролонгированной формы препарата оказывал более длительный и постоянный эффект, а трамадол короткого действия - более мощный, обеспечивая развитие эпизодов полной анальгезии даже у больных с сильной болью.

Среди ПЭ у пациентов обеих групп отмечены: выраженная сонливость - у 3,8%, умеренная сонливость - у 58,5%, тошнота - у 22,6%, рвота - у 3,8% пациентов. При этом, у 1/3 больных ПЭ развились с 1-х суток применения трамадола и уменьшились спустя 3-7 суток по мере

адаптации к препарату. Следует отметить, что частота развития ПЭ на фоне парентеральной формы препарата превышала таковой показатель на 14% по сравнению с терапией энтеральной формой. Поздним ПЭ в обеих группах являлся запор, развившийся или усилившийся у 18% больных с 14 суток. Прекращение приема препарата у 17% больных после 14-17 дней терапии на фоне эффективного противоопухолевого лечения ни в одном случае не приводило к синдрому отмены.

Показатели ФА в обеих группах больных, получавших различные формы трамадола, значительно не отличались, но более продолжительный сон был отмечен у пациентов, получавших пролонгированную форму препарата, что было связано с отсутствием необходимости частого его приема.

При оценке результатов исследования в группе НДТБ-ОАК-Промедол отмечена ожидаемая эффективность препарата у пациентов, с недостаточным обезболиванием трамадолом, учитывая его более сильный аффинитет к ц-опиоидным рецепторам и более сильный анальгетический потенциал. Данная группа состояла из больных с выраженным болевым синдромом (средний балл по ШВО 2,45±0,50 и 58,16±17,17% по ВАШ). Достаточный обезболивающий эффект промедола проявился с первого дня применения у большинства больных (90,3%). В целом средние показатели интенсивности боли по ШВО достоверно снизились с 1-х суток и по ВАШ - с 3-х суток. На 3-7 сутки средняя интенсивность боли составила 0,40±0,60 баллов ШВО, а к концу исследования число больных с эффективным обезболиванием уменьшилось до 17(54,8%), что было расценено, как развитие толерантности к опиоиду.

Частота и выраженность ПЭ (сонливость, тошнота, запоры) в данной группе были выше, чем при терапии трамадолом. Более редкими ПЭ были головная боль - у 2(3,8%) больных, задержка мочеиспускания и психомоторное возбуждение - по 1(1,95%) случаю.

Несомненным преимуществом явилось улучшение продолжительности ночного сна у 72% больных. Однако после 14 дней

терапии этот показатель уменьшился до 58%, что было связано с необходимостью выполнения внутримышечных инъекций 3-4 раза в сутки. Также, несмотря на относительно хорошие показатели обезболивания на фоне приема препарата, отмечалось снижение физической активности до минимальной у 19% за счет выраженных побочных эффектов.

Анализ результатов исследования в группе НДТБ-ОАП Морфин, которую составляли больные с самыми высокими показателями интенсивности боли (ШВО 3,15±0,56 баллов, ВАШ 72,11±16,51%) показал, что энтеральная форма морфина сульфата в таблетках ПД снижала ее интенсивность с 3,15±0,56 до 0,88±0,59 баллов по ШВО и с 72,11±16,51% до 17,09±11,79% по ВАШ у 100% больных. Начальная разовая доза препарата составила в среднем 32,80±11,60 (от 20 до 60 мг) и увеличилась за 21 день на 44%; начальная суточная доза составила 64,51±22,47 мг/сут (от 40 до 120 мг), и на протяжении исследования повысилась в среднем на 54%. Выраженное анальгетическое действие морфина сульфата в таблетках ПД начиналось через 82,82±34,54 мин (от 1 до 4 часов) после приема препарата и длилось 12,06±1,68 (от 8 до 20) часов. Это позволило отменить всю предшествующую анальгетическую терапию у большинства больных с 1-3 суток.

Недостаточное обезболивание после недели терапии отмечалось у 16,9% больных, большинство которых (15,5%) имели нейропатический компонент боли. При увеличении дозы морфина удалось достичь достаточного уровня анальгезии у 5,6%, а у 8 больных (11,3%) ограничением для дальнейшего повышения дозы были усиление ПЭ и снижение ФА из-за опиоидной сонливости.

ПЭ препарата разной степени выраженности выявлены у 100% больных. Это обстоятельство явилось причиной отмены препарата у 11,3% больных и ограничило возможность повышения дозы у 27% пациентов. Наиболее частыми ПЭ являлись сонливость, головокружение, тошнота, рвота, затрудненное мочеиспускание, запоры, гистаминоподобные реакции. Поздними ПЭ, развившимися после 1-й недели приема более 60

мг морфина в сутки, являлись: запоры (92,1%), затруднение мочеиспускания (18,3%), кожный зуд и крапивница (7,0%). Характерные для терапии морфином расстройства психической сферы (эйфория, дезориентация и пр.) в нашем исследовании отмечены не были, в связи с осторожным повышением дозы препарата.

Применение морфина в неинвазивной пролонгированной форме позволило улучшить продолжительность ночного сна за счет эффективного обезболивания и выраженного седативного эффекта, в то время как показатель ФА больных на протяжении всего периода исследования достоверно не изменялся.

В группе НДТБ-ОАП-Фентанил использование TTC фентанила в терапии ХБС обеспечивало эффективную анальгезию у 93% онкологических больных с ХБС интенсивностью 2,62±0,67 балла по ШВО и 60,53± 19,00% по ВАШ. С первых суток терапии число больных с ХБС интенсивностью 3 и 4 балла по ШВО сократилось до 0 при достоверном повышении числа больных со слабой и умеренной болью до 44% и 49% соответственно. Однако достоверное снижение интенсивности боли по ШВО и ВАШ было выявлено с 7 суток - при подборе адекватной анальгетической дозы препарата.

Начальная разовая доза препарата зависела от исходной терапии; в 84% случаев после терапии трамадолом TTC фентанила применялась в дозе 25 мкг/ч, в остальных случаях стартовая доза составляла 50 мкг/ч у 16% больных, получавших исходно просидол (40-80 мг/сут.).

ПЭ терапии TTC фентанила были отмечены у 90,1% больных, максимально на 3 сутки терапии. Среди них: сонливость и головокружение

- у 77%, тошнота - у 56%, запоры - у 33 % больных, аллергическая реакция

- 4,8%, контактный дерматит и гиперемия в зоне аппликации - у 4,8% больных. Адаптация к системному влиянию фентанила у 58% происходила в среднем на 7 сутки терапии и выражалась уменьшением выраженности побочных эффектов, В 2(4,8%) случаях для уменьшения ПЭ потребовалось снижение дозы препарата.

Обезболивание TTC фентанила способствовало нормализации продолжительности сна у 74% больных, в то время как средние показатели ФА больных на протяжении всего периода исследования не имели значимых отличий.

Анализ результатов исследования в группе НДТБ-ОАП-Бупренорфин показал высокую эффективность TTC бупренорфина у 83% онкологических больных, что позволило снизить исходные показатели интенсивности боли с 3,11±0,39 баллов и 67,74±15,66% до 1,06±0,83 баллов ШВО и 15,00±12,91% ВАШ. Действие препарата варьировало в зависимости от дозировок: 35, 52,5, 70 мкг/ч, которые обеспечивали поступление в организм бупренорфина соответственно - 0,8; 1,2; 1,6 мг за 24 часа. Максимально допустимая доза препарата составляет 3,2 мг/сут, что обеспечивается 2-мя пластырями по 70 мкг/ч.

В нашем исследовании выявлено, что длительность подбора необходимой дозы зависела от выраженности ХБС, при тяжелом болевом синдроме она составляла до 9 дней (3 смены пластыря). Поэтому при подборе дозы препарата предшествующий анальгетик отменялся постепенно, максимально на 14 сутки.

У 43,75% больных исследованной группы, получавшей TTC бупренорфина, был выявлен нейропатический компонент боли, что влияло на величину эффективной дозы препарата. Так, на 7 день исследования из 28 больных (24,4%) с начальной дозой TTC -35 мкг/ч доля больных с НеБС составила 25,0%, а среди остальных 50 больных, которым понадобились большие дозы TTC (от - 52,5мкг/ч до 140 мкг/ч), доля пациентов с НеБС составила 54,9%.

Побочные эффекты терапии TTC бупренорфина проявились максимально на 3 сутки терапии у 83,8% больных. Среди них: сонливость (87,5%), тошнота (18%), запоры (58%), контактный дерматит и гиперемия в зоне аппликации (13,8%). Адаптация к действию TTC бупренорфина у 93% происходила на 7 сутки терапии в виде уменьшения выраженности

побочных эффектов, только в 1 (1,3%) случае препарат был отменен из-за выраженных ПЭ.

Обезболивание TTC бупренорфина увеличило продолжительность сна у 72% больных с 3-х суток терапии, в то время, как средние показатели ФА больных на протяжении всего периода исследования не имели достоверных различий.

На следующем этапе исследования проведена оценка его результатов в группе дифференцированной терапии боли.

Предшествующий анализ показал, что интенсивность боли не зависит от источника формирования ноцицептивной боли (соматическая боль или висцеральная), в большей степени болевой синдром отягощается за счет нейропатического компонента, который требует больших доз опиоидных анальгетиков, более частой их смены, сопровождается большим числом ПЭ. Кроме того, исследуя группу НДТБ, мы пришли к выводу, что для повышения эффективности и уменьшения числа ПЭ при продолжительной терапии боли у онкологических больных должны применяться неинвазивные лекарственные формы анальгетиков, соответствующие ее интенсивности: таблетки ретард и TTC. Новым этапом исследования стало применение этих обезболивающих средств в схеме дифференцированной терапии. Итогом явилось проведение анализа полученных результатов и сравнение их с аналогичными в группе НДТБ для подтверждения или опровержения нашей гипотезы.

В Европейских рекомендациях неврологических сообществ по лечению НеБС от 2006 и 2009гг. препаратами первой линии в терапии большинства видов нейропатической боли названы антиконвульсанты. Поскольку самыми безопасными среди антиконвульсантов являются габапентин и прегабалин, эти препараты были использованы в качестве базовых в терапии онкологических пациентов с нейропатической болью.

Анализ результатов в группе ДТБ-НеБ-Габапентин показал высокую эффективность обезболивания у 76% пациентов в исследуемой группе. Несмотря на то, что анальгетический эффект препарата проявлялся

с 3-х суток терапии, эффективная терапевтическая доза габапентина была достигнута на 7 день терапии и составила 972,41±221,84 мг/сут, что превышало на 22% стартовую. Прием препарата в этой дозе позволил снизить интенсивность боли по ШВО до 0,75±0,40 баллов (р=0,04) и ВАШ до 12,28±6,70% (р=0,04). Со второй недели терапии стало возможным снижение дозы исходно применяемых опиоидных анальгетиков: трамадола - на 36%, морфина - на 60%, бупренорфина - 42% без потери эффективности обезболивания.

ПЭ препарата возникли у 73,5% пациентов. Наиболее частыми из них являлись сонливость и головокружение. Редкими ПЭ были атаксия, крампи, периферические отеки, боли в проекции поджелудочной железы и головные боли. В зависимости от выраженности в 83,8% случаев ПЭ были слабыми или умеренными, а в 16,2% - выраженными, что явилось причиной отмены препарата. Отмечено уменьшение выраженности ПЭ в процессе терапии при адаптации больных к действию габапентина.

В процессе терапии габапентином отмечено достоверное улучшение показателей ФА и качества ночного сна.

В группе ДТ-НеБ-Прегабалин эффективное обезболивание было достигнуто в лечении 93,7% пациентов с нейропатической болью, что выражалось в снижении показателей интенсивности боли по ШВО и ВАШ в 2 раза начиная с 3-х суток терапии (р<0,05). Однако дальнейшее достоверное улучшение качества обезболивания по ВАШ и ШВО (р<0,001) было достигнуто при увеличении дозы прегабалина до 285,85±105,11 мг/сут (150-600 мг) на 7-е сутки лечения. Средняя терапевтическая доза препарата составила 285,85±105,11 мг/сут (от 150 до 600 мг). Выраженный анальгетический эффект прегабалина позволил сократить дозы неопиоидных анальгетиков у 53% больных на 20-50% и полностью их отменить у 11% пациентов. Более того, у части больных после 3-7 суток применения прегабалина были снижены дозы опиоидных

анальгетиков: трамадола - у 12%, морфина - у 45%, TTC фентанила - у 22% больных.

Основные ПЭ прегабалина - сонливость и головокружение, были аналогичны таковым у габапентина, но выражены слабее. Значительные ПЭ (3 балла) отмечены у 8% больных, что было в 2,5 раза ниже, чем при терапии габапентином (16,2%). Поэтому достижение эффективной терапевтической дозы прегабалина происходило в целом в 2-3 раза быстрее, чем в группе габапентина. Более редкими ПЭ прегабалина являлись: атаксия, недержание мочи, периферические отеки, крампи; опоясывающие боли в животе, которые были дополнительной причиной отмены прегабалина у 3 больных с выраженной сонливостью и головокружением.

В процессе терапии прегабалином отмечено достоверное улучшение показателей ФА и качества ночного сна у пациентов, не получавших опиоидную терапию. У остальных пациентов ФА, несмотря на улучшение обезболивания, оставалась прежней за счет кумулятивных ПЭ прегабалина и опиоидов.

В следующей части исследования нами был проведен сравнительный анализ данных между группами НДТБ и ДТБ с целью подтверждения целесообразности дифференцированной терапии ХБС у онкологических больных. Для этого мы провели параллельное сравнение основных показателей эффективности и безопасности проводимого лечения между подгруппами с дифференцированной и недифференцированной терапии боли, среди пациентов, получавших один и тот же базовый анальгетик (табл. 4). В качестве основных критериев использовали прежние методы оценки интенсивности боли и качества жизни больных.

Таблица 4

Основные показатели эффективности и безопасности обезболивания в группах НДТБ и ДТБ

Параметры Основной анальгетик

Трамал (табл, капе.) Морфин (табл. ПД) ТТС фентанила ТТС бупренорфина

НДТБ (п=67) ДТ-НоБС (п=50) НДТБ (п=71) ДТ-НоБС (п=50) НДТБ (п=43) ДТ-НоБС (п=30) НДТБ (п=80) ДТ-НоБС (п=38)

1 2 3 4 5 6 7 8 9

ВАШ, % 45,8±17,3 39,2±12,8 72,1±16,6 72,1 ±16,9 60,5±19,0 56,2±18,7 71,4±12,2 67,7±15,7

ШВО, баллы 2,3±0,4 2,13±0,30 3,15±0,56 3,15±0,58 2,62±0,67 2,57±0,44 2,99±0,56 3,11±0,39

Число больных с сильным ХБС (3-4 балла ШВО), % 16% 18% 94 92 72 67 94 95

Число больных с НеБС,% 25,4 0 29,9 0 39,5 0 55 0

Число больных, принимавших опиоиды в повышенных дозах, % 27 (400-600 мг/сут.) 17 (400мг/сут.) 50 (более 120 мг/сут.) 41 (более 120 мг/сут) 32 (более 75 мкг/ч.) 12 (75 мкг/ч.) 37 (70-140 мкг/ч.) 18 (70 мкг/ч.)

Г. 2 1,72 1,73 2,54 3,79*

Длительность подбора эффективной дозы, сутки 3,13±3,1 1,91±0,99* 2,37±2,65 1,08±0,4* 4,54±4,42 2,0±1,98* 5,88±3,86 2,6±1,67**

Критерий Манна-Уитни (11) 1343* 1358* 368* 694*

Эффективная средняя суточная доза, мг 297,0±86,1 286,0±87,5 79,6±30,2 64,5±22,5 48,7±14,0 36,7±14,0 56,1 ±20,6 47,6±12,1

Число больных с эффективной анальгезией % 86*** 100*** 62 87 93 96 58 78

Критерий. Фишера (двустор.) 0,009 * 0,0015* 1,00 0,035*

окончание таблицы 4

Параметры Основной анальгетик

Трамал (табл, капе.) Морфин (табл. ПД) ТТС фентанила ТТС бупренорфина

НДТБ (п=67) ДТ-НоБС (п=50) НДТБ (п=71) ДТ-НоБС (п=50) НДТБ (п=43) ДТ-НоБС (п=30) НДТБ (п=80) ДТ-НоБС (п=38)

Число больных с удовлетворительной ФА 71% 86% 35% 49% 34% 57% 74% 96%

Х2 2,95* 2,07 2,7* 7,17*

Р 0,042 0,08 0,05 0,002

Число больных с хорошим и удовлетвл. ночным сном 94% 96% 93% 91% 89% 96% 100% 100%

Частота всех выявленных ПЭ на 1-3 сутки 45% 46% 100% 100% 92% 93% 86% 68%

Число больных с выраженными ПЭ (3 балла) 0% 0% 16,9% 6% 22% 7% 3,8% 1,3%

Х2 - 2,29 1,43 0,1

Р - 0,131 0,231 0,755

Отмена препарата или снижение дозы из-за ПЭ 4,5% 0% 11,3% 6% 12% 0% 2,6% 0

*р<0,05; **р< 0,001;

***приведены данные только у больных с исходной интенсивностью боли 2 балла по ШВО

ю -а

В начале исследования интенсивность боли по ВАШ и ШВО у пациентов в группах НДТБ и ДТБ достоверно не различалась в каждой параллели сравнения, что говорило об однотипности исследуемых контингентов. Значимые различия по ряду параметров появились при анализе результатов лечения. Так, если средние суточные дозы на момент окончания периода подбора дозы анальгетика не имели достоверных отличий (р>0,05), то к моменту окончания исследования во всех подгруппах НДТБ (получавших трамадол, морфин, фентанил или бупренорфин) насчитывалось вдвое больше пациентов, применяющих повышенные дозы опиоидов. Под повышенными дозами понимали максимальные дозы трамадола (400 мг и выше), либо повышение доз морфина в интервале 120-200мг/сут и выше, либо увеличение дозы TTC до уровня 3-го и 4-го порядка: TTC фентанила до 75 и 100мкг/ч, TTC бупренорфина до 70, 105,140 мкг/ч. Для достижения этих доз требовались соответственно большие временные промежутки поэтому, длительность подбора нужной дозы при недифференцированной терапии была достоверно больше во всех 4-х исследованных параллелях. Эффективность терапии была статистически достоверно ниже (р<0,05) на 14-18% во всех подгруппах НДТБ кроме группы, где применялась TTC фентанила. В последнем случае эта разница была недостоверной и составила только 3%, что можно объяснить наибольшей анальгетической активностью фентанила среди всех исследуемых препаратов.

Учитывая то, что одной из причин недостаточной эффективности сильных опиоидов были вызываемые ими ПЭ, проведено сравнение между параллельными группами по данному показателю. В целом, число ПЭ было максимальным на 1-3 сутки. Поскольку дозы препаратов на этом этапе были практически одинаковыми во всех параллельных подгруппах, общее число ПЭ статистически не различалось. При этом число выраженных ПЭ (3 балла) было в 2-3 раза выше во всех подгруппах НДТБ у больных, получавших сильные опиоиды.

Учитывая то, что большая часть больных с генерализованными формами опухолей проводит в постели более половины дневного времени (ФА 3 балла), за приемлемый и достаточный уровень активности для этой категории больных мы приняли ФА в 2 балла. При этом на 21 день терапии наилучшие результаты получены во всех подгруппах ДТБ, кроме группы пациентов, получавших морфин, где, несмотря на улучшение показателя, статистическая достоверность не была достигнута. Наибольшая ФА зарегистрирована в подгруппах TTC бупренорфина и фентанила (22-23%). Полученные результаты мы связывали с выраженным седативным и угнетающим влиянием морфина и его метаболитов, большими колебаниями концентрации препарата в крови при приеме таблеток по сравнению с TTC.

При сравнении продолжительности ночного сна выявлено статистически достоверное его улучшение во всех группах в ходе исследования, но без достоверной разницы в параллелях между группами ДТБ и НДТБ.

На основании полученных результатов разработан алгоритм дифференцированной диагностики и лекарственной терапии ХБС у онкологических больных, основой которого является выделение двух этиопатогенетических типов боли: ноцицептивного и нейропатического. Вторым диагностическим критерием является оценка интенсивности боли по ШВО и ВАШ, которая дает возможность индивидуализировать терапию боли. Дополнительно следует принять во внимание анамнез боли: предшествующую терапию и ее эффективность, а также продолжительность ночного сна. В результате чего ноцицептивный ХБС подразделяется на слабый, умеренный и сильный (рис. 2, 3, 4, 5, 6), в соответствии с этим критерием назначается соответствующий базовый препарат, препарат терапии прорывов боли, а также симптоматические средства.

Диагностика ХБС

Основные исследования:

1. Оценка типа болевого синдрома (по опроснику нейропатической боли ДН4)

2. Оценка интенсивности боли по ВАШ

3. Оценка интенсивности боли поШВО

4. Оценка предшествующей терапии боли

5. Оценка ночного сна

Дополнительные исследования:

• Радионуклидное исследование костей скелета

• УЗИ зоны источника боли

• КТ зоны источника боли

• МРТ зоны источника боли

• ЭКГ

ВАШ 50-70% и выше • ШВО от 3 баллов и выше 1 не эффективен трамадол ночной сои меньше 4-6 ч.

Ц=>

ВАШ от 30 до 50% ШВО от 2 до 3 баллов недостаточно эффективны неопиоидньи анальгетики ночной сон нарушен

• ВАШ менее 30%

• ШВО< 2 баллов

• достаточно эффективны неопиоидные анальгетики

4=>

• ВАШ более 30%

• ШВО более 1-2 балов

• неопиоидные анальгетики не эффеетивны

Ноцицептивная боль

Слабая

Умеренная

Сильная

Невропатическая боль

Рис 2. Алгоритм диагностики хронического болевого синдрома в онкологии.

соматическая боль:

(кожа, мягкие ткани, кости, лимфатические узлы и др.)

висцеральная боль:

(перерастяжение капсулы паренхиматозных органов, стенок полых органов, сдавление органов средостения и др.)

\ /

Парацетамол и комбинированные препараты на его основе

Нестероидные противовоспалительные препараты

Анальгин (метамизол натрия) и комбинированные препараты на его основе

Адъювантные и симптоматические средства:

• Неопиоидные анальгетики

• Спазмолитики

• Антигистаминные средства

• Миорелаксакты

• Местные анестетики

• Противорвотные, слабительные, снотворные и др.

* - Не следует сочетать НПВП с метам изолом натрия длительное время

Рис.З. Алгоритм дифференцированной терапии слабого хронического болевого синдрома в онкологии. 30

соматическая боль:

(кожа, мягкие ткани, кости, лимфатические узлы и др.)

висцеральная боль:

(перерастяжение капсулы паренхиматозных органов, стенок полых органов, сдавление органов средостения и др.)

1 линия 2 линия

Трамадола гидрохлорид (таблетки ретард, капсулы) до 400 мг в сутки + адъюванты => Просидол (таблетки защечные) до 160 мг в сутки + адъюванты

TTC бупренорфина 35 мкг/час + адъюванты

Адъювантные и симптоматические средства:

• Неопиоидные анальгетики

• Спазмолкгикм

• Антигистаминные средства

• Миорелаксанты

• Местные анестетики

• Протнворвотные, слабительные, снотворные и др.

* - Не следует сочетать НПВП с метамизолом натрия длительное время

Рис.4, Алгоритм дифференцированной терапии умеренного ХБС в онкологии.

TTC бупренорфина 52,5-140 мкг/час + терапия прорывов боли + адъювантная терапия

TTC фентанила 25 мкг/час и более

+ терапия прорывов боли + адъювантная терапия

Морфина сульфат (таблетки ретард) от 60 мг в сутки и более + терапия прорывов боли + адъювантная терапия

препараты для терапии прорывов боли:

• Неопиоидный анальгетик ► Трамадол капе, табл., амп. Просидол, табл. Промедол амп.

Адъювантные и симптоматические средства:

• Неопиоидные анальгетики

• Спазмолитики

• Антигистаминные средства

• Миорелаксанты

• Местные анестетики

Рис. 5. Алгоритм дифференцированной терапии сильного ХБС в онкологии.

1 ЛИНИЯ 2 линия

Нейропатическая боль: • опухолевые повреждения ЦНС • повреждения периферических нервов опухолью • повреждения периферических нервов в результате осложнения опухолевого процесса (патологические переломы, лимфостаз и др.) • осложнения хирургического лечения • осложнения химиотерапии (полинейропатия) • постлучевые повреждения

Антиконвульсанты: • Прегабалин • Габапентин Опиоидные анальгетики: • препараты для терапии Трамадол капе, табл. • Просидол табл. • Морфин табл. • TTC бупренорфина • TTC фентанила

Адъюваитные и симптоматические средства: • антидепрессанты • местные анестетики • анксиолитики (в том числе транквилизаторы) • неопиоидные анальгетики • антигистаминные средства

Рис. 6. Алгоритм дифференцированной терапии нейропатического ХБС в онкологии.

ВЫВОДЫ.

1. У онкологических больных с генерализованными формами злокачественных новообразований наиболее часто формируется сильный (45%) и умеренный (44%) хронический болевой синдром. Нейропатический компонент боли, выявляемый у 40% больных с хронической болью, усугубляет ее интенсивность и требует специальной патогенетической терапии. Вид ноцицептивного болевого синдрома (висцеральный или соматический) не влияет на его интенсивность.

2. Основой оценки исходного статуса болевого синдрома и качества обезболивающей терапии является комплекс диагностических характеристик, включающий определение патогенетического типа боли и ее интенсивности по ШВО и ВАШ; выявление эффективности и переносимости предшествующей терапии, оценку продолжительности ночного сна, не прерываемого болью. Уровень физической активности менее информативен.

3. При терапии умеренного ХБС (ШВО 2 балла, ВАШ 35-60%) энтеральные лекарственные формы трамадола (капсулы и таблетки ретард) в средней суточной дозе 288,0±86,1 мг обеспечивают достаточный уровень анальгезии при слабо и умеренно выраженных ПЭ. Для длительной терапии предпочтительно использование таблеток ретард ввиду вдвое большей продолжительности действия разовой дозы (8,8±1,6ч.) и лучших показателях продолжительности ночного сна.

4. При терапии хронической боли интенсивностью от умеренной до сильной и недостаточной эффективности трамадола средством выбора является TTC бупренорфина в минимальной дозе - 35мкг/ч.

5. Опиоидный анальгетик короткого действия промедол в инъекциях не должен применяться для длительной терапии сильного ХБС (ШВО 3 балла, ВАШ более 60%) из-за инвазивности, ограниченной эффективности (58%), выраженных ПЭ (у 54%), короткого анальгетического эффекта (4,26±1,18ч.), быстрого наступления толерантности (7-14 дней) и опасности развития токсических реакций;

6. Препаратами выбора для фармакотерапии сильного ХБС (ШВО 3 балла, ВАШ более 60%) являются высокоэффективные опиоидные анальгетики в неинвазивных формах: TTC бупренорфина и фентанила, морфин в таблетках пролонгированного действия, позволяющие эффективно купировать сильную боль у 82%, 93% и 73% больных соответственно в течение длительного времени; относительным недостатком использования TTC фентанила и бупренорфина является пролонгированный подбор эффективной дозы (от 2 до 14 дней).

7. побочные эффекты опиоидной терапии выявляются у большинства больных: при терапии морфином в таблетках пролонгированного действия - у 100%, при использовании TTC фентанила - у 93%, TTC бупренорфина - у 84%, что препятствует повышению дозы опиоида до достижения адекватной анальгезии;

8. Ограниченная эффективность сильных опиоидов в терапии нейропатического болевого синдрома ведет к необходимости использования специальных этиопатогенетических лекарственных средств; препаратами 1-ой линии в терапии нейропатического болевого синдрома у онкологических больных являются антиконвульсанты последнего поколения (габапентин и прегабалин).

9. Габапентин проявляет высокую (76%) эффективность в терапии нейропатического компонента онкологического хронического болевого синдрома, при повышении суточной дозы до 900-1200 (972,41±221,84) мг/сут., что занимает 7-14 дней и позволяет снизить дозы исходно применяемых опиоидных анальгетиков: трамадола - на 36%, морфина - на 60%, бупренорфина - 42%; число и выраженность побочных эффектов габапентина напрямую зависят от темпа повышения дозы препарата.

10. Прегабалин является высокоэффективным (93,7%) и безопасным препаратом для терапии нейропатического болевого синдрома у онкологических больных в диапазоне доз 150-300мг (170,8±52,5) и продолжительности периода титрации 3-7 дней; терапия прегабалином позволяет сократить на 20-50% дозы неопиоидных анальгетиков у 53% больных и полностью их отменить у 11%, а также снизить дозы опиоидных анальгетиков: трамадола у 12%, морфина у 45%, ТТС фентанила у 22% больных;

11. Использование алгоритма диагностики и дифференцированной фармакотерапии хронической боли у онкологических пациентов на основе этиопатогенетического принципа с использованием современных неинвазивных лекарственных препаратов позволяет достичь эффективного обезболивания у 76-100% больных, сократить дозы опиоидных анальгетиков в 2-3 раза у 12-50%, отсрочить время назначения сильнодействующих опиоидов у 70%, снизить лекарственную нагрузку на онкологических пациентов, уменьшить в 2-3 раза число значимых

побочных эффектов, сократить в 2 раза время подбора необходимой дозы препаратов и улучшить показатели качества жизни больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Дифференцированная терапия хронического болевого синдрома у онкологических больных основана на диагностике этиопатогенетических типов боли: ноцицептивнго и нейропатического.

На первом этапе следует выявить у больного с ХБС наличие нейропатического компонента боли, для чего используется опросник (DN4). При получении более 4-х положительных ответов следует считать установленным наличие нейропатического компонента боли. Дополнительно диагноз подтверждается выявлением патологии периферической и центральной нервной системы по данным анамнеза и дополнительных методов исследования (ПЭТ, MPT, КТ, УЗИ и др.).

При отсутствии признаков нейропатической боли хронический болевой синдром следует расценивать как ноцицептивный и подразделять его в зависимости от интенсивности на три основных подтипа: слабый, умеренный и сильный. Согласно установленным типам и интенсивности, назначается соответствующее лечение.

I. Ноцицептивная боль.

1. Ноцицептивная боль слабой интенсивности.

Диагноз устанавливается при определении показателей ВАШ до 35%, ШВО 1 балл, при этом больной спокойно рассказывает о своей боли, для анамнеза ХБС характерна достаточная эффективность и продолжительность действия неопиоидных анальгетиков (НПВП, парацетамола, метамизола натрия), ночной сон не нарушен приступами боли.

Терапия ноцицептивной боли слабой интенсивности осуществляется неопиоидными анальгетиками, которые подбираются с учетом состояния и сопутствующей патологии пациента. Необходимым условием является эффективность разовой дозы анальгетика в течение 635

8ч. Для этого могут быть использованы дополнительно различные препараты симптоматической терапии: спазмолитики, диуретики, кортикостероиды, анксиолитики, антигистаминные средства, миорелаксанты центрального действия, местные анестетики, слабительные, противорвотные и др.

2. Ноцицептивная боль умеренной интенсивности Диагноз устанавливается при определении показателей ВАШ от 35 до 60% и ШВО 2 балла, непродолжительным эффектом неопиоидных анальгетиков (менее 4-6 час), больной эмоционально рассказывает о своей боли, характерны нарушения ночного сна из-за приступов боли.

Терапия ноцицептивной боли умеренной интенсивности осуществляется препаратами:

• 1-я линия - трамадол в неинвазивных лекарственных формах (таблетки, таблетки ретард, капсулы);

• 2-я линия - просидол; показанием к применению просидола является невозможность приема энтеральных форм трамадола, плохая индивидуальная переносимость трамадола или его недостаточная эффективность;

• препаратом выбора 2-ой линии при умеренной боли, особенно у больных с опухолевыми заболеваниями полости рта, которые не могут проглатывать или рассасывать таблетки, является TTC бупренорфина в дозе 35 мкг/ч.

При прорывах боли препаратами дотации являются неопиоидные анальгетики (НПВП, метамизол натрия, парацетамол) преимущественно в неинвазивных формах (таблетки форте, таблетки рапид, шипучие таблетки и др.). Непродолжительно могут быть использованы парентеральные формы этих препаратов (в/м инъекции), допустим прием дополнительной дозы основного опиоида в пределах разрешенной суточной дозы. В качестве симптоматической и сопроводительной терапии боли используются: неопиоидные анальгетики; спазмолитики, антигистаминные

средства, миорелаксанты, местные анестетики, противорвотные, слабительные, снотворные и др.

3. Сильная ноцицептивная боль

Диагноз устанавливается при повышении показателей интенсивности боли от 60% и выше по ВАШ, более 3-х баллов по ШВО, неэффективности неопиоидных анальгетиков. Опиоидные анальгетики -трамадол в дозе 400 мг/сут., TTC бупренорфина 35 мкг/ч, неэффективны или малоэффективны (снижают интенсивность боли только до 2 баллов ШВО), длительность обезболивающего действия просидола менее 4-6 часов. Сбор анамнеза и опрос больного о болевых приступах вызывает страдание, ночной сон нарушен приступами боли.

Терапия ноцицептивного сильного болевого синдрома осуществляется опиоидными анальгетиками в неинвазивных формах:

• препарат 1-й линии - TTC бупренорфина от 52,5 до 140 мкг/ч,

• альтернативный препарат 1-й линии - морфин в таблетках пролонгированного действия от 40-60мг/сут. (в зависимости от массы тела больного);

• альтернативный препарат 1-й линии - ТСС фентанила от 25 мкг/ч. и выше.

Дозы опиоидных анальгетиков подбираются с постепенным повышением, индивидуально в зависимости от фармакокинетических параметров, эффективности обезболивания, побочных эффектов, исходного состояния больного. При заболеваниях ЖКТ, орофациальной зоны основными препаратами являются TTC бупренорфина и фентанила.

Для терапии прорывов боли используются: неопиоидные анальгетики, трамадол (капе, табл., раствор для в/м инъекций); просидол, табл.; промедол раствор для в/м инъекций.

В качестве сопроводительной симптоматической терапии назначаются: неопиоидные анальгетики; спазмолитики; анксиолитики (в том числе транквилизаторы), антигистаминные средства и др.

Нестерпимый болевой синдром возникает при прорывах и острых приступах боли, когда пациент корчится, стонет, принимает вынужденное положение. Оценка боли по ВАШ максимально высокая - 90-100%, по ШВО - 4 балла. Требуются незамедлительная терапия быстродействующими формами анальгетиков (подъязычные таблетки, инъекции и проч.), блокады местными анестетиками и др.

И. Нейропатическая боль. После установления диагноза нейропатической боли, выявления ее причины, оценки эффективности предшествующей терапии и физикального статуса пациента подбирают дозу антиконвульсанта в соответствии с индивидуальными особенностями больного. Терапия нейропатической боли:

• препарат 1-й линии - прегабалин. Терапевтическая доза прегабалина составляет от 150-300 мг и выше. Первую дозу 75 мг назначают в вечерний прием, далее в течение 3-7 дней в зависимости от переносимости доза постепенно повышается от 150 до 300 мг/сут, а при необходимости до 600 мг/сут. Для снижения побочных эффектов у ослабленных больных возможно применение дозы 75мг в утренний прием и 150мг вечером.

• альтернативный препарат 1-й линии - габапентин. Эффективная терапевтическая доза составляет 900-1200 мг/сут. и выше. Первую дозу 150-300 мг назначают в вечерний прием, далее в течение 7-14 дней в зависимости от переносимости постепенно повышают суточную дозы габапентина до эффективной терапевтической. У ослабленных больных возможно использование габапентина в дозе 150 мг (или 1/4 табл.) 3-4 раза в сутки.

• препараты 2-й линии: опиоидные анальгетики от слабых (трамадол) до сильных (морфин, фентанил и др.)

Поскольку у 70% онкологических больных с генерализованными опухолями боль имеет полиэтиологичную структуру, кроме

нейропатического, выявляется и ноцицептивный компонент, которые взаимосвязаны. Таким больным наряду с антиконвульсантом может быть назначен опиоидный анальгетик, соответствующий интенсивности боли, по описанному выше алгоритму для ноцицептивной боли.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Абузарова Г.Р. - Лечение хронической боли у инкурабельных больных в домашних условиях/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р. -Врач.-2002.-№4.-С.7-9.

2. Абузарова Г.Р. - Opioid pharmacopherapy of the chronic cancer Pain (CCP) in Russia/ Osipova N.A., Abuzarova G.R., Novikov G.A. - Abstracts 10-th World Congress on Pain, 2002, San-Diego, USA.- P. 539.

3. Абузарова Г.Р. - Протокол ведения больных с онкологическими синдромами хронической боли/ Сборн. научн. работ VII коференции "Паллиативная помощь в онкологии".- М, 2003.-С.16-17.

4. Абузарова Г.Р. - Роль трамадола в онкологии и хирургии/ Тезисы докладов X Российского Национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 2003.-С.331.

5. Абузарова Г.Р. - Лечение хронического болевого синдрома у онкологических больных пожилого возраста/ Материалы научно-практической конференции «Здоровье человека: реалии и перспективы», 19-21 мая, Ростов-на-Дону,- Москва: Русский врач, 2003 .-С.61-64.

6. Абузарова Г.Р. - Длительная опиоидная терапия хронического болевого синдрома в онкологии. Проблемы и пути решения/ Осипова H.A., Новиков Г.А., Абузарова Г.Р., Прохоров Б.М. -Паллиативная медицина и реабилитация.-2004.-№2.-С.105.

7. Абузарова Г.Р. - Первый опыт применения нейронтина для лечения нейропатической боли у онкологических больных/ Абузарова Г.Р. -Паллиативная медицина и реабилитация.- 2004.-№ 2.-С.104.

8. Абузарова Г.Р. - Фентанил трансдермальный (Дюрогезик): свойства, показания, клиническое применение/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р., Новиков Г.А., Прохоров Б.М., Вайсман М.А. - Тезисы докладов XI Российского Национального конгресса "Человек и лекарство".-М., 2004.-С.284.

9. Абузарова Г.Р. - Problems of long-term therapy of chronic cancer pain (CCP)/ Osipova N.A., Abuzarova G.R., Novikov G.A., Prokhorov B.M. -Abstracts 3-rd congress World Institute of Pain.-Barselona, 2004,- P. 159160.

10. Абузарова Г.Р. - Патологическая боль в онкологической клинике/ Осипова H.A., Петрова В.В., Абузарова Г.Р., Донскова Ю.С., Эделева Н.В., Митрофанов C.B., Ермолаев П.Е. - Тезисы докладов 3-го Российского конгресса по патофизиологии «Дизгегуляционная патология органов и систем»,- Москва, 2004.-С.34.

11. Абузарова Г.Р. - Новые возможности лечения болевых синдромов. Комбинированный анальгетик Залдиар/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р., Хороненко В.Э., Сергеева И.Е - Боль.-2004.-№1-2.-С.42-47

12. Абузарова Г.Р. - 3-й Международный конгресс «Всемирный Институт Боли». Аналитический обзор/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р. - Анестезиология и реаниматология.-2004.-№5.-С.-20-22.

13. Абузарова Г.Р. - Трансдермальная терапевтическая система фентанила: место в современной терапии хронических болевых синдромов/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р. - Боль.-2004.- №1-2.-С.42-47.

14. Нейронтин (габапентин) в лечении нейропатической боли в онкологии/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р. - Патогенез.-2005.-№2.-С.28.

15. Абузарова Г.Р. - Обозрение материалов 3-го Международного конгресса Всемирного Института боли/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р. -Боль.-2005.-№ 1(6).- С.66-69.

16. Абузарова Г.Р. - Патогенетические подходы к лечению послеоперационной боли и профилактике возникновения хронического

болевого синдрома у онкологических больных после обширных хирургических вмешательств/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р. - В сб. научных работ I конференции с международным участием «Проблемы боли и обезболивания в клинической медицине», Египет, 2005. / Паллиативная медицина и реабилитация.-2005.-№1.-С.41.

17. Абузарова Г.Р.- Залдиар: новые возможности лечения болевых синдромов/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р. Хороненко В.Э., Сергеева И.Е - Консилиум медикум, экстравыпуск, 2005, с12-13.

18. Абузарова Г.Р. - Tramadol/paracetamol in oncological clinic/ Osipova N.A., Abuzarova G.R. - Abstracts 11-th World Congress on Pain, 2005, Sydney.-P.375.

19. Абузарова Г.Р. - Нейропатическая боль в онкологии: механизмы возникновения и современные подходы к лечению/ Абузарова Г.Р., Осипова H.A. - Анестезиология и реаниматология, 2005.-№5.-С.ЗЗ-39.

20. Абузарова Г.Р. - Перспективы профилактики послеоперационного нейропатического болевого синдрома у онкологических больных/ Осипова H.A., Петрова В.В., Абузарова Г.Р., Эделева Н.В., Белов

A.B. - Анестезиология и реаниматология.-2005.-№5.-С.30-33.

21. Абузарова Г.Р. - Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли: методические указания/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р., Петрова

B.В.- Москва, 2005.- 72с.

22. Абузарова Г.Р. - Лечение хронической боли залдиаром в онкологической клинике. Сочетание эффективности и безопасности/ Абузарова Г.Р., Фетисова Е.В. - Сб. научных работ II Конференции с международным участием «Проблемы боли и обезболивания в клинической медицине», Египет, декабрь, 2005. // Медицина и качество жизни,- 2005.-№2.-С.З.

23. Абузарова Г.Р. - Новые анальгетические средства для применения в онкологии и хирургии/ Осипова H.A., Петрова В.В., Абузарова Г.Р., Хороненко В.Э., Белов A.B., Сергеева И.Е., Крайник В.М. - Сб. научных работ VIII Конгресса с международным участием «Паллиативная помощь и реабилитация в здравоохранении», Турция, апрель, 2006. // Паллиативная медицина и реабилитация,- 2006.- №2.-С.25.

24. Абузарова Г.Р. - Нейропатическая боль в онкологии/ Осипова H.A. Абузарова Г.Р. - Москва, 2006.- 22с.

25. Абузарова Г.Р. - Просидол уникальный отечественный опиоидный анальгетик в универсальной неинвазивной лекарственной форме/ Осипова H.A. Абузарова Г.Р. - Новые лекарственные препараты.-2006.-№7.-С.7-16.

26. Абузарова Г.Р. - Залдиар в лечении онкологической боли умеренной интенсивности/ Абузарова Г.Р., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. - Российский онкологический журнал.-2006.- №5.-С.45-48.

27. Абузарова Г.Р. - Нестероидные противовоспалительные средства в терапии онкологической боли. На чем остановить выбор?/ Абузарова Г.Р. - Консилиум Медикум. - 2006.-№2.-С.21-24.

28. Абузарова Г.Р. - Хронический болевой синдром в онкологии. Клинические рекомендации. / Осипова H.A., Абузарова Г.Р., Новиков Г.А., Прохоров Б.М., Рудой C.B. - Глава в книге -Онкология, ред. В.И. Чиссов.- Москва: ГЕОТAP-Медиа, 2006.-С. 21-55,JCVOfff.

29. Абузарова Г.Р. - Обезболивание у онкологических больных. Что можно реально предпринять?/ Абузарова Г.Р. - Врач, специальный выпуск «Обезболивание на скорой помощи: стандарты и клинические рекомендации».-2006.-С.2-3.

30. Абузарова Г.Р. - Болевой синдром/ Глава в книге «Онкология: учебник с компакт-диском», ред. В.И. Чиссов, СЛ. Дарьялова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.-С.135-143, /mtf&Sfe JС&ОсЗ^?,

31. Абузарова Г.Р. - Нейропатическая боль в онкологии. Лекция/ Абузарова Г.Р., Осипова Н.А. - Российский онкологический журнал.- 2006.-№6.-С.45-51.

32. Абузарова Г.Р. - Lidocain patch 5% reduce postsurgical neuropathic pain with the cancer patients/ Abuzarova G.R. - Abstracts of Second International congress on Neuropathic Pain, 2007, Berlin.-P. 98.

33. Абузарова Г.Р. - Transdermal fentanyl in clinical management of the chronic cancer pain/ Abuzarova G.R., Osipova N.A., Novikov G.A., Prokhorov B.M. Abstracts of 3-th International forum on Pain Medicine, 2007, Monreal.-P.115.

34. Абузарова Г.Р. - Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли: методические указания/ Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова

B.В. - М„ 2007 г.- 84с.

35. Абузарова Г.Р. - Состояние противоболевой помощи онкологическим больным в России и новый приказ Минздравсоцразвития РФ №110 от 12.02.2007. Мнение специалистов/ Осипова Н.А., Абузарова Г.Р. - / Фарматека (спецвыпуск «Онкология ASCO»).-2007.- С. 54-58.

36. Абузарова Г.Р. - Применение неопиоидного анальгетика катадолона у онкологических больных/ Абузарова Г.Р., Фетисова Е.В. - Тезисы докл. Российской научно-практической конференции с международным участием «Хронические болевые синдромы», Новосибирск, 2007,-

C.235-237.

37. Абузарова Г.Р. - Боль в онкологии/ Абузарова Г.Р. - Глава в книге «Нейропатическая боль», Данилов А.Б., Давыдов О.С.- Москва: Боргес, 2007.-192с, У

38. Абузарова Г.Р. - Трансдермальный лидокаин в терапии боли у онкологических больных /Абузарова Г.Р., Прохоров Б.М., Соколенов A.C. - Справочник поликлинического врача.-2007.-№15.-С.34-39.

39. Абузарова Г.Р. - Трансдермальная терапевтическая система бупренорфина транстек в лечении хронического болевого синдрома у онкологических больных/ Осипова H.A. Абузарова Г.Р. - Боль.-2008.-№ 2.-С. 17-22.

40. Абузарова Г.Р. - Правила назначения и применения трансдермальной терапевтической системы дюрогезик у онкологических больных/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р. - Пособие для врачей.- М.: ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена МЗ и CP РФ.- 2008,- 34с.

41. Абузарова Г.Р. - Проблемы организации адекватной опиоидной терапии болевых синдромов/ Палехов A.B., Осипова H.A., Абузарова Г.Р. - Боль.-2008.-№ 4.-С.66-69.

42. Абузарова Г.Р. - Новые возможности таргетной терапии нейропатической боли в онкологии/ Абузарова Г.Р., Прохоров Б.М., Соколенов A.C., Шахнович Е.Б. - Современная онкология.-2008.-№1,-С.2-6.

43. Абузарова Г.Р. - Трансдермальные формы фентанила (дюрогезик) и бупренорфина (транстек) в онкоанестезиологии/ Осипова H.A., Петрова В.В., Абузарова Г.Р., Ластухин A.B., Кудрявцев С.Б. -Онкохирургия.-2008.-№2.-С.40.

44. Абузарова Г.Р. - Хронический болевой синдром/ Абузарова Г.Р, Осипова H.A., Прохоров Б.М. - Глава в книге «Национальное руководство Онкология», ред. В.И. Чиссов, М.И. Давыдов.-Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-C.571-58U,

45. Абузарова Г.Р. - Нейропатический болевой синдром в онкологии/ Абузарова Г.Р., Осипова H.A., Прохоров Б.М. - Глава в книге «Руководство по онкологии», ред. В.И.Чиссов, С.Л. Дарьялова, Москва: МИА, 2008.-С.232-243., tfCXX?¿^

46. Абузарова Г.Р. - Болевые снндромы в онкологической клинике/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. - Глава в книге «Руководство по онкологии», ред. В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова, Москва: МИА, 2008.-С.243-254^ 3P&OJÇ/.

47. Абузарова Г.Р. - Хронический болевой синдром в онкологии/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р. Новиков Г.А., Прохоров Б.М., Рудой C.B.- Глава в книге «Клинические рекомендации. Онкология», издание 2-е, ред. В.И. Чиссов. - Москва, ГЕОТАР-Медиа, 2009.-

48. Абузарова Г.Р. - Дифференцированная фармакотерапия болевого синдрома в онкологии/ Абузарова Г.Р., Прохоров Б.М.- Российский онкологический журнал.- 2009.-№1.-С.50-57.

49. Абузарова Г.Р. - Современная фармакотерапия хронической боли в онкологической клинике/ Абузарова Г.Р. - Материалы научно-практической межрегиональной конференции с международным участием «Паллиативная медицина в онкологии», Кемерово, 2009. // Медицина в Кузбассе.-2009.- спецвыпуск №1.-С.5-6.

50. Абузарова Г.Р. - Transdermal buprenorphine for the treatment of chronic pain syndrome in oncological patients/ Osipova N.A., Abuzarova G.R.-Ann.of Applied Terapeutic Research.-2009.-Vol.7, N2.-P.65-72.

51. Абузарова Г.Р. - Антиконвульсанты последнего поколения в фармакотерапии невропатической боли в онкологии/ Абузарова Г.Р., Соколенов A.C. - Сборник материалов VII съезда онкологов.-Москва,2009.-С.214.

52. Абузарова Г.Р. - Невропатический болевой синдром у пациента с раком Панкоста/ Абузарова Г.Р. - Глава в книге «Невропатическая боль: клинические наблюдения», ред. H.H. Яхно, В.В. Алексеев, Е.В. Подчуфарова, М.Л. Кукушкин.- Москва: РАМН, 2009.-С.136-

С.41-83^ /niïfrZi^âCCÛcffi

53. Абузарова Г.Р. - Нейропатический болевой синдром в онкологии: эпидемиология, классификация, особенности нейропатической боли при злокачественных новообразованиях/ Абузарова Г.Р. -Российский онкологический журнал.-2010.-№5.-С.50-55.

54. Абузарова Г.Р. - Возвращение отечественного опиоидного анальгетика просидела/ Абузарова Г.Р., Осипова H.A., Данилова Т.В., Петрова Г.В - Российский онкологический журнал.-2010.-№6.-С.42-46.

55. Абузарова Г.Р. - Нейропатический болевой синдром в онкологии : диагностика и новые подходы в терапии/ Абузарова Г.Р. -Российский онкологический журнал.- 2011.-№1.-С.50-56.

56. Абузарова Г.Р. - Тяжелые специфические болевые синдромы в онкологии/ Абузарова Г.Р. - Глава в книге «Болевой синдром в онкологии», ред. М.Е. Исакова. - Москва: Практическая медицина.- 2011.-С.62-89, <2&

57. Абузарова Г.Р. - Трансдермальные терапевтические системы. Абузарова Г.Р, Пчелинцев М.В - Врач.- 2011.-JV» 6.-С.39-42.

58. Абузарова Г.Р. - Алгоритм фармакотерапии хронического болевого синдрома в онкологической клинике. Абузарова Г.Р., Галлингер Э.Ю. Пчелинцев М.В - Врач.-2011.-№ 6.-С.55-57.

59. Абузарова Г.Р. - Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли/ Осипова H.A., Абузарова Г.Р., Петрова В.В.-Клинические рекомендации. - М.: ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена МЗиСРРФ, 2011.-72с.

60. Абузарова Г.Р. - Боль в онкологии/ Абузарова Г.Р., Галлингер Э.Ю. Данилова Т.В.- Глава в книге «Болевые синдромы», ред. H.H. Яхно, В.В. Алексеев, Е.В. Подчуфарова, M.JI. Кукушкин. - Москва: РАМН, 2011.-Сдано в печать, /n^/^J^ ¿¡¿f.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

1. ВАШ - визуально аналоговая шкала

2. ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

3. ДТБ - дифференцированная терапия боли

4. ДТ-НеБ - дифференцированная терапия нейропатической боли

5. ДТ-НоБ - дифференцированная терапия ноцицептивной боли

6. ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

7. ЗНО - злокачественные новообразования

8. МРТ - магнитно-резонансная томография

9. НДТБ - недифференцированная терапия боли Ю.НДТБ-ОАК - недифференцированная терапия боли опиоидными

анальгетиками короткого действия 11 .НДТБ-ОАП - недифференцированная терапия боли опиоидными анальгетиками продленного действия

12.НеБ - нейропатическая боль

13.НеБС - нейропатический болевой синдром

14.НоБС - ноцицептивный болевой синдром

15.НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

16.ПД - пролонгированное действие

17.ПЭ - побочные эффекты

18.TTC - трансдермальная терапевтическая система

19. ФА - физическая активность

20.ХБС - хронический болевой синдром

21.ЦНС - центральная нервная система

22.ШВО шкала вербальных оценок

Заказ № 27-Р/08/2011 Подписано в печать 16.08.2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2,7

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ: mfo@cfr.ru

Онкологическая боль была и остается одной из самых трудноразрешимых проблем медицины. Несмотря на успехи, достигнутые в последние годы в диагностике и лечении опухолевых заболеваний, а так же успехи клинической фармакологии в создании новых анальгетиков, обезболивание у онкологических пациентов по-прежнему остается острой медицинской, а также социальной' проблемой как для государства в целом, так и для каждого отдельного онкологического больного в частности.

Согласно данным ВОЗ, опубликованным в «World Cancer Report 2008», Международного Агентства по Изучению Рака («International Agency for Research on Cancer»): «Рак может стать ведущей причиной*смерти во всем мире в 2010 году. В настоящее время с диагнозом рак в мире живут 25 млн. человек, из них за 2008 год зарегистрировано около 12 млн. новых случаев злокачественных новообразований (ЗНО) и. более чем 7 млн. смертельных исходов. Заболеваемость раком в период между 1975 и 2000 годами уже удвоилась и увеличится в два раза вновь к 2020 году, а к 2030 году в мире будет насчитываться 75 млн. человек с диагнозом ЗНО, из них от 20 до 26 миллионов новых диагнозов ЗНО и 13 - 17 миллионов смертельных исходов. Мировое сообщество < может ожидать увеличения распространенности опухолевых заболеваний приблизительно на 1 % каждый год, с наибольшими темпами роста в Китае, России и Индии».

Учитывая сложившуюся ситуацию с ростом и распространением опухолевых заболеваний в мире, ВОЗ в своей программе по борьбе с раком наряду с первичной профилактикой, ранним выявлением и лечением опухолевых заболеваний провозгласила проблему помощи инкурабельным онкологическим больным с хронической болью, поскольку до 90% всех больных с генерализованными формами рака страдают от боли. Несмотря на возросшее внимание к этой проблеме в последние два десятилетия, почти каждый третий онкологический больной (более 28%) не получает адекватного обезболивания даже в экономически развитых странах, а это миллионы больных [168].

В России в 2008 г. состояло на учете более 2 млн. 607 тыс. пациентов, а умерло от ЗНО 286 628 человек. Число впервые выявленных случаев ЗНО составило 490 734 больных, из которых 22,8% (или 112 тыс. больных) уже при первом обращении имели IV стадию ЗНО. Этот контингент вместе с больными III стадии опухолей наружной локализации составляют группу с «запущенными» онкологическими процессами [55].

Отсутствие в России, специальной статистической формы учета онкологических больных с хроническим болевым синдромом (ХБС) не позволяет провести' точное эпидемиологическое исследование, но если учесть данные ВОЗ о том, что в начальном этапе опухолевого процесса боль беспокоит около 50% больных, при прогрессировании - 75%, а в терминальной стадии до 90% онкологических пациентов считают боль основным симптомом опухоли, и если учесть имеющиеся данные отечественных авторов по этой проблеме, то число больных ежегодно, нуждающихся в обезболивании превышает 433 тыс.[53,50, 10, 83, 15].

Приведенные данные свидетельствуют, что проблема.терапии боли* у онкологических больных остается актуальной для экономически развитых стран, и наша страна не является исключением. Начиная;с 1986г., Всемирная Организация Здравоохранения проводит активную работу в этом направлении. Создан универсальный алгоритм терапии боли в онкологии -«обезболивающая лестница ВОЗ», который предписывает ступенчатое назначение анальгетиков от неопиоидных к слабым опиоидам, а затем при их неэффективности применяются сильнодействующе опиоидные средства — морфин и синтетические опиоиды.

Следует констатировать, что в последние годы значительно возрос интерес к пониманию биологии боли вообще и онкологической боли, в частности. Проведенные фундаментальные исследования в этом направлении расширили арсенал фармакотерапии боли синтезом принципиально новых анальгетиков, либо изобретением новых неинвазивных лекарственных форм уже известных опиоидов или комбинациями из давно применяемых препаратов. В нашей стране такие исследования позволили создать опиоидный анальгетик просидол, который применяется с 1993 г. Начаты разработки по созданию отечественных комбинированных опиоидных анальгетиков, а также пролонгированных форм морфина в различных формах замедленного высвобождения, практически исключающих их нецелевое использование.

Несмотря на экономические трудности; в России зарегистрированы и применяются, хотя и не достаточно широко, современные неинвазивные опиоидные анальгетики последнего поколения; Опыт показывает, что -наибольшие затруднения у практикующих онкологов и семейных врачей; вызывает именно терапия?; тяжелых болевых синдромов у онкологических больных, большая часть которых находится: дома на попечении родственников под патронажем участковых врачей, и районных онкологов. Недостаточность; знаний о нейрофизиологии боли, клинической фармакологии опиоидных и неопиоидных анальгетиков, непрофессиональная опиоидофобия медицинского персонала и пациентов, боязнь назначения, сильнодействующих препаратов среди медицинских работников и ряд других факторов^ вызывают необходимость создания доступного и информативного» алгоритма для дифференцированной диагностики и последующей фармакотерапии болевых синдромов? у онкологических пациентов,- который учитывал бы особенности имеющегося в нашей стране перечня опиоидных анальгетиков, предназначенных для длительной терапии хронического болевого синдрома.

Цель и задачи

Цель исследования - разработать и внедрить в клиническую практику комплексный алгоритм диагностики и дифференцированной лекарственной терапии хронического болевого синдрома у онкологических больных.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

Г. Выявить распространенность различных типов болевых синдромов (ноцицептивный и нейропатический), видов ноцицептивной боли (висцеральная и соматическая) у исследуемых онкологических больных, а также оценить их распределение по тяжести ХБС (слабый, умеренный, сильный).

2. Провести исследование эффективности, безопасности и влияния на основные параметры качества жизни разных видов терапии ХБС у онкологических больных: опиоидными анальгетиками короткого и продленного действия, антиконвульсантами последнего поколения.

3. Провести сравнительный анализ полученных результатов в группах, получавших короткодействующие опиоиды и неинвазивные опиоидные анальгетики продленного действия.

4. Провести сравнительный параллельный анализ эффективности и безопасности обезболивающей терапии, ее влияния на основные параметры качества жизни между группами больных с недифференцированной и дифференцированной терапией боли.

5. Определить, диагностическую значимость критериев оценки интенсивности боли и. дополнительных параметров оценки качества жизни, использованных в ходе исследования для разработки алгоритма диагностики болевых синдромов; разработать тактику дифференцированной терапии нейропатических и ноцицептивных болевых синдромов.

6. На основе полученных результатов разработать алгоритм дифференцированной диагностики и лекарственной терапии хронических болевых синдромов у онкологических больных с генерализованными формами ЗНО.

Научная новизна

Данная работа является первым научно-практическим исследованием, результатом которого явилось создание научно обоснованного и клинически подтвержденного алгоритма диагностики и дифференцированной лекарственной терапии разных вариантов хронического болевого синдрома у онкологических больных на основе современного патогенетического подхода к формированию боли, с использованием новых форм опиоидных анальгетиков и антиконвульсантов последнего поколения.

Доказаны преимущества , неинвазивных лекарственных средств длительного действия - трансдермальных терапевтических систем фентанила и бупренорфина, а также морфина в таблетках пролонгированного действия, позволяющих более эффективно контролировать болевой синдром, чем применяемые в повседневной практике в нашей стране инъекционные формы промедола и трамадола.

Установлено, что среди онкологических пациентов с болевыми синдромами около 1/3 имеют нейропатический компонент боли и нуждаются в применении специальных лекарственных средств для его патогенетической* терапии.

Впервые изучено анальгетическое действие и возможные побочные эффекты антиконвульсантов последнего' поколения прегабалина и габапентина в качестве патогенетической терапии нейропатической боли у онкологических больных на фоне предшествующей терапии различными опиоидными анальгетиками.

Впервые в нашей стране проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности применения прегабалина и габапентина у онкологических больных на фоне терапии опиоидными анальгетиками.

В результате проведенного исследования доказаны преимущества и высокая, эффективность предложенного алгоритма диагностики и дифференцированной лекарственной терапии хронической боли у онкологических больных с генерализованными формами ЗНО.

Практическая значимость работы

На основе выполненных исследований разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм диагностики и дифференцированной терапии хронического болевого синдрома у онкологических больных, в основу которого положен патогенетический подход к возникновению боли.

Определен необходимый и достаточный комплекс неинвазивных диагностических процедур, позволяющий выявить тип боли (ноцицептивная или нейропатическая) и степень интенсивности болевого синдрома (слабая, умеренная, сильная).

Исследование позволило выявить терапевтическую широту, эффективность, а также частоту возникновения и степень выраженности побочных эффектов при применении различных опиоидных анальгетиков в инвазивных и неинвазивных лекарственных формах.

В ходе исследования установлено, что промедол в инъекциях не должен применяться для длительной терапии хронической боли из-за ограниченной его эффективности при терапии сильной боли, большого числа побочных эффектов, быстро наступающей толерантности:

Препаратами выбора для длительной терапии умеренной и сильной боли являются неинвазивные пролонгированные лекарственные формы опиоидных анальгетиков: таблетки продленного действия или трансдермальные терапевтические системы.

Показана важная роль антиконвульсантов последнего поколения габапентина и прегабалина в терапии онкологического хронического болевого синдрома нейропатического генеза. Уточнены особенности применения габапентина и прегабалина у онкологических больных, получающих терапию опиоидами.

В проведенном сравнительном исследовании доказано; что прегабалин не уступает по эффективности габапентину, но вызывает меньшее число сильно выраженных побочных эффектов, являющихся причиной отмены препарата.

Высокий профиль безопасности прегабалина делает его предпочтительным для амбулаторной практики: Применение габапентина в терапии тяжелых нейропатических болевых синдромов с учетом его побочных эффектов у онкологических больных, получающих опиоиды, требует более длительного индивидуального подбора эффективной дозы, что безопаснее осуществлять в условиях стационара под наблюдением медперсонала.

Применение современных антиконвульсантов прегабалина и габапентина у больных с нейропатическими болевыми синдромами позволяет отсрочить начало использования сильных опиоидных анальгетиков, заменив их комбинацией с трамадолом.

С целью уменьшения выраженности побочных эффектов впервые разработана и внедрена в практику улучшенная методика дозирования габапентина, с учетом особенностей онкологических пациентов.

Выделение больных с нейропатическими болевыми синдромами на первом этапе диагностики ХБС с целью проведения им специальной терапии является основой дифференцированной терапии боли.

В работе доказано, что дифференцированный подход к терапии ХБС позволяет достичь более эффективного обезболивания при меньших дозах опиоидных анальгетиков, сокращает время подбора необходимой дозы анальгетиков, способствует уменьшению числа сильно выраженных ПЭ и повышению физической*активности больных.

Внедрение предложенного алгоритма диагностики и дифференцированной лекарственной терапии- хронической боли у онкологических больных в практическое здравоохранение позволит значительно улучшить качество оказания медицинской помощи этой категории больных, предотвратит развитие наиболее тяжелых последствий неправильного применения опиоидов, возникающих в стационарах или в амбулаторной практике при недостаточном обезболивании, при передозировке опиоидных анальгетиков, либо при неправильном выборе базового анальгетика.

Положения диссертации, вынесенные на защиту:

1. Критериями исходного статуса болевого синдрома является комплекс оценочных характеристик, включающий диагностику типа боли и ее интенсивности по ШВО, по ВАШ; эффективность предшествующей терапии, продолжительность ночного сна, не прерываемого болью.

2. Основой дифференцированной диагностики и лекарственной терапии болевых синдромов в онкологической клинике является, выделение двух этиопатогенетических типов боли - нейропатического и ноцицептивного.

3. Среди онкологических больных с генерализованными формами ЗНО наиболее часто формируется сильный (45%) и умеренный (44%) ХБС; нейропатический компонент, выявляемый у 40% больных, усугубляет ее интенсивность, и требует проведения патогенетической терапии; степень интенсивности боли не зависит от вида ноцицептивного болевого синдрома -висцерального или соматического.

4'. Анальгетики в неинвазивных лекарственных формах ПД имеют значимые преимущества в*балансе эффективности и переносимости перед анальгетиками короткого действия (в том числе в инъекционной форме) при проведении терапии хронической боли у онкологических больных;

5. Дифференцированная патогенетическая1 лекарственная терапия болевого синдрома является наиболее эффективным методом лечения-ХБС у онкологических больных, поскольку позволяет достичь лучших показателей обезболивания при использовании меньших доз опиоидных анальгетиков, сокращает время подбора дозы препаратов, способствует уменьшению числа сильно выраженных ПЭ, и повышению физической активности пациентов:

6. Алгоритм дифференцированной диагностики и лекарственной терапии хронической боли у онкологических пациентов основан на:

• этиопатогенетической концепции формирования боли;

• использовании разработанного комплекса критериев диагностики хронического болевого синдрома;

• применении современных неинвазивных форм высокоэффективных анальгетиков и антиконвульсантов последнего поколения в соответствии с типом и интенсивностью боли.

Реализация результатов работы

Разработанные в данной работе лечебно-диагностические мероприятия внедрены и применяются в ежедневной практике

1. центра паллиативной помощи онкологическим больным ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена Минздравсоцразвития РФ;

2. ФГУ Московская городская онкологическая больница №62;

3. отделения паллиативной помощи онкологическим больным ГКБ №11 г. Москвы;

4. кабинета противоболевой терапии ГУЗ ОД№2 CAO г. Москвы;

5. ГУЗ «Московский городской онкологический диспансер №1». Основные положения диссертационной работы внедрены в-следующие образовательные программы:

1. в качестве учебного, модуля в сертификационном цикле по специальности «Онкология» на кафедре онкологии ФППОВ ПМГМУ им. И.М.Сеченова;

2. в виде лекции на сертификационном цикле по специальности «Терапия» на кафедре терапии ФППОВ ПМГМУ им. И.М.Сеченова;

3. в образовательной программе Департамента Здравоохранения г. Москва: «Школа для участковых врачей терапевтов. Проблемы терапии боли»;

4. в образовательном Цикле тематического усовершенствования «Организация деятельности, связанной с оборотом наркотических средств и психотропных веществ» под руководством Методического объединения МЗ и СР РФ.

Основные положения диссертационной работы использованы при написании глав, посвященных терапии онкологической, боли в руководствах по онкологии, изданных при участии МНИОИ им. П.А.Герцена и рекомендованных Учебно-методическим объединением по медицинскому и методическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского образования врачей:

1. Национальное руководство «Онкология» с приложением на компакт диске, под ред. В.И. Чиссова, М.И.Давыдова, М.:ГЭОТАР-Медиа, 2008, с 571-581;

2. «Руководство по онкологии», под ред. В.И. Чиссова. М., ГЕОТАР-Медиа, 2006, с 21-55;

3. «Онкология», учебник с компакт диском под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой., М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007, с 135-143.

По теме диссертационной работы в соавторстве изданы методические указания, клинические рекомендации и два пособия для врачей:

1. «Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли». Методические указания № 819 МЗ и CP РФ, Москва, 2005г., 79с.

2. «Нейропатическая боль в онкологии». Пособие для врачей, Москва, 2006,22с.

3. «Правила назначения и применения трансдермальной терапевтической системы дюрогезик у онкологических больных». Пособие для врачей, М., 2008, 36с.

4. «Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли». Клинические рекомендации. ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» МЗ и CP РФ, Москва, 2011, 72с.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены:

1. VI съезд онкологов России, Ростов на Дону октябрь, 2005г.

2. VII Конгресс с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Белек, апрель, 2005г.

3. X Российский онкологический конгресс, Москва, ноябрь, 2005 г.

4. 2-я конференция «Проблемы боли и обезболивания в клинической медицине», декабрь, Хургада, 2005г.

5. Стендовый доклад на 2-м Международном конгрессе по нейропатической боли, Берлин, 2007г.

6. Стендовый доклад на 3-м Международном форуме «Pain Medicine», Монреаль, 2007г.

7. 7-й съезд Научного общества гастроэнтерологов Москва, март 2007г.

8. Научно-практическая конференция «Особенности подхода к профилактике и лечению онкологических заболеваний в работе врача общей практики» МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва, май 2007г.

9. Научно-практическая конференция с международным участием «Хронические болевые синдромы», Новосибирск, май, 2007г.

10. «Хронический болевой синдром в онкологии. Алгоритм лечения болевого синдрома». Научно-практическая конференция врачей хирургов,- онкологов, анестезиологов-реаниматологов, Липецк, 2007г.

11.XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, апрель, 2008г.

12.Научно-практическая Республиканская конференция «Борьба с болью», Петрозаводск, 2008г.

13.VIII Конгресс с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Белек, апрель, 2007г.

М.Конференция «Инновационные технологии в терапии хронической боли», Москва, 2008г.

15.XI Российский онкологический Конгресс. РАГС доклад «Опиоиды в лечении хронической онкологической боли: что нового?», Москва, апрель, 2008г.

16. VII Съезд онкологов России, Москва, сентябрь 2009г.

17. Межрегиональная научно-практическая конференция «Паллиативная помощь в онкологии», Кемерово, апрель 2010г.

18.IV Межрегиональная научно-практическая конференция Российского научного медицинского общества терапевтов, Красноярск, март 2011г.

19. Международном медицинском конгрессе «Здравоохранение Российской федерации, стран СНГ и Европы», Москва, июнь 2011г.

ВЫВОДЫ:

1. У онкологических больных с генерализованными формами злокачественных новообразовании наиболее часто формируется сильный (45%) и умеренный (44%) хронический болевой синдром. Нейропатический компонент боли, выявляемый у 40% больных с хронической болью, усугубляет ее интенсивность и требует специальной патогенетической, терапии. Вид ноцицептивного болевого синдрома (висцеральный или соматический) не влияет на его интенсивность.

2. Основой оценки исходного статуса болевого синдрома и качества обезболивающей терапии являетсякомплекс диагностических характеристик, включающий определение патогенетического типа боли и ее интенсивности noi ШВО и ВАШ; выявление эффективности и переносимости предшествующей терапии, оценку продолжительности ночного сна, не прерываемого болью. Уровень физической,активности менее информативен.

3. При, терапии умеренного ХБС (ШВО 2 балла, ВАШ 35-60%) энтеральные лекарственные формы трамадола (капсулы и таблетки ретард) в средней суточной дозе 288,0±86,1 мг обеспечивают достаточный уровень анальгезии при слабо и умеренно выраженных ПЭ. Для длительной терапии предпочтительно использование таблеток ретард ввиду вдвое большей продолжительности действия разовой дозы (8,8±1,6ч.) и лучших показателях продолжительности ночного сна.

4. При терапии хронической боли интенсивностью от умеренной до сильной и недостаточной эффективности трамадола средством выбора является TTC бупренорфина в минимальной дозе - 35мкг/ч.

5. Опиоидный анальгетик короткого действия промедол в инъекциях не должен применяться: для длительной терапии сильного ХБС (ШВО 3 балла, ВАШ более 60%) из-за инвазивности, ограниченной эффективности (58%), выраженных ПЭ (у 54%), короткого анальгетического эффекта (4,26±1,18ч.), быстрого наступления толерантности (7-14 дней) и опасности развития токсических реакций;

6. Препаратами выбора для фармакотерапии сильного ХБС (ШВО 3 балла, ВАШ более 60%) являются высокоэффективные опиоидные анальгетики в неинвазивных формах: TTC бупренорфина и фентанила, морфин в таблетках пролонгированного действия, позволяющие эффективно купировать сильную боль у 82%, 93% и 73% больных соответственно в течение длительного времени; относительным недостатком использования TTC фентанила и бупренорфина является пролонгированный подбор эффективной дозы (от 2 до 14 дней).

7. побочные эффекты опиоидной терапии выявляются у большинства больных: при терапии морфином в таблетках пролонгированного действия«- у 100%, при ^использовании TTC фентанила -у 93%, TTC бупренорфина - у 84%, что препятствует- повышению дозы опиоида до достижения адекватной анальгезии;

8. Ограниченная эффективность сильных опиоидов в терапии нейропатического болевого синдрома ведет к необходимости использования специальных этиопатогенетических лекарственных средств; препаратами 1-ой линии в терапии нейропатического болевого синдрома у онкологических больных являются антиконвульсанты последнего поколения (габапентин и прегабалин).

9. Габапентин проявляет высокую (76%) эффективность в терапии нейропатического компонента онкологического хронического болевого синдрома, при повышении суточной дозы до 900-1200 (972,41±221,84) мг/сут., что занимает 7-14 дней- и позволяет снизить дозы исходно применяемых опиоидных анальгетиков: трамадола - на' 36%, морфина - на 60%, бупренорфина - 42%; число и выраженность побочных эффектов габапентина напрямую зависят от темпа повышения дозы препарата.

10. Прегабалин является высокоэффективным (93,7%) и.безопасным препаратом для терапии нейропатического болевого синдрома у онкологических больных в диапазоне доз 150-300мг (170,8±52,5) и продолжительности периода титрации 3-7 дней; терапия прегабалином позволяет сократить на 20-50% дозы неопиоидных анальгетиков у 53% больных и полностью их отменить у 11%, а также снизить дозы опиоидных анальгетиков: трамадола у 12%, морфина у 45%, TTC фентанила у 22% больных;

11. Использование алгоритма диагностики и дифференцированной фармакотерапии хронической боли у онкологических пациентов на основе этиопатогенетического принципа с использованием современных неинвазивных лекарственных препаратов позволяет достичь эффективного обезболивания у 76-100% больных, сократить дозы опиоидных анальгетиков в 2-3 раза у 12-50%, отсрочить время назначения сильнодействующих опиоидов у 70%, снизить лекарственную нагрузку на онкологических пациентов, уменьшить в 2-3 раза число значимых побочных эффектов, сократить в 2 раза время подбора необходимой дозы препаратов и улучшить показатели качества жизни больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости, одна только доза делает яд лекарством.

Парацельс.

Основной целью нашего исследования было создание простого, но научно обоснованного и клинически подтвержденного алгоритма диагностики и» терапии хронической боли, который станет доступным для ежедневного использования в практике врачей, имеющих дело с наиболее тяжелой частью онкологических больных с генерализованными опухолевыми процессами, нуждающимися в паллиативной помощи* и обезболивании. Потребность в создании этого алгоритма определена появлением в России новых современных опиоидных анальгетиков в неинвазивных формах, предназначенных именно для длительного применения прежде всего у онкологических больных с тяжелыми формами болевых синдромов, кому уже не показаны специальные противоопухолевые методы лечения. Численность этих больных ежегодно составляет не менее 430 тысяч человек. Все описанные в работе неинвазивные опиоидные анальгетики (кроме TTC бупренорфина) и наиболее безопасный из антиконвульсантов препарат -прегабалин входят в перечень жизненно важных и необходимых лекарственных средств (ЖНВЛС), утвержденных правительством нашей страны на 2011 г. Более того, все эти препараты внесены в «Стандарты оказания онкологической помощи населению РФ». Таким образом, создается законодательная база для их применения в повседневной практике паллиативной помощи онкологическим больным. В этих условиях необходим надежный инструмент, который поможет каждому онкологу, участковому терапевту или врачу паллиативной помощи в работе с. такими непростыми препаратами, какими являются сильнодействующие опиоидные анальгетики. Ведь назначая эти лекарственные средства, врачи должны осознавать всю меру ответственности за жизнь больного, поскольку дозы опиоидов сопоставимы с вводимыми анестезиологом на операционном столе (разница только в продолжительности действия разовой дозы препаратов). Более того, сам процесс обезболивания происходит чаще всего в амбулаторных условиях, на дому, где нет приборов для специального мониторирования жизненных функций и постоянного наблюдения медицинского персонала.

В нашей стране, как и в других странах мира, проблема адекватного обезболивания до сих пор не имеет оптимального решения. В России- для лечения онкологического ХБС продолжают применяться инъекционные формы анальгетиков - промедол и трамадол, которые, по нашим данным, не обеспечивают необходимого уровня контроля над болью и способны вызвать серьезные побочные эффекты. Существующие в инструкциях, показания к этим препаратам достаточно расплывчаты. Нет определения, в каких случаях следует считать болевой синдром сильным, а в каких только умеренным. В своей практике мы часто сталкиваемся со случаями, когда больные получают трамадол на той стадии прогрессирования хронического болевого синдрома, когда этот слабый опиоид уже не эффективен, поскольку врачи, приравнивают его к наркотическим средствам. С другой стороны, некоторые врачи, опрометчиво считают, что TTC фентанила - безопасный препарат и назначают его сразу в дозе второго уровня (50мкг/ч), пациентам ранее не получавшим опиоидов, не подозревая, что эта доза эквивалентна 6 ампулам фентанила в сутки и может при более быстром введении обеспечить анестезию на непродолжительной полостной хирургической операции.

Этиопатогенетический подход к пониманию природы возникновения боли положил начало дифференцированной терапии разных видов боли препаратами разного механизма действия. Нет сомнения, что на современном уровне развития анестезиологии устранение тяжелой ноцицептивной или нейропатической боли высокими дозами опиоидных анальгетиков и других препаратов уже не является проблемой, что происходит во время хирургических операций. Но в паллиативной помощи при терапии ХБС мы не можем допустить использование анестезиологических принципов, поскольку при этом неизбежно пострадает ментальная и психическая сфера, физическая и социальная активность, способность больных к самообслуживанию. При современном уровне развития фармакологии нет никакой необходимости в монотерапии наркотиками инкурабельных онкологических больных. Рандомизированными исследованиями в неврологической клинике доказано, что в терапии невропатической боли препаратами первой линии являются антиконвульсанты и антидепрессанты. На примере применения наиболее безопасных антиконвульсайтов последнего поколения - габапентина и прегабалина при нейропатической боли у онкологических пациентов, мы доказали, что в ряде случае возможно отсрочить назначение сильнодействующих опиоидов или значительно уменьшить их дозы, а также отменить неуместные и малоэффективные НПВП. Было непросто начать использовать эти лекарственные средства в сочетании с опиоидами впервые в нашей стране. Но нами был разработан особый режим их титрования, специально, для онкологических больных с учетом их повышенной фармакологической нагрузки и возможной задержки биоэлиминации.

Таким образом, настоящая работа является итогом 10-ти' летнего исследования и 25 летнего опыта работы с разными болевыми синдромами у онкологических больных. Результатом ее является научно обоснованный и многократно проверенный в клинике алгоритм диагностики и терапии хронических болевых синдромов у онкологических пациентов, который будет полезен в ежедневной практике врачей нашей страны, поможет улучшить качество оказываемой паллиативной помощи онкологическим больным.