Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

На правах рукописи

4857475

БЕЛЫЙ ПЕТР АЛЕКСАНДРОВИЧ

Влияние полиморфизма гена СУР2С19 на эффективность использования ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2011

2 С ОиТ 2011

4857475

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Маев Игорь Вениаминович

Трухманов Александр Сергеевич Бурков Сергей Геннадьевич

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

¿?¿у

Защита состоится -/^ГО,Л ¿РЬ, ¿>¿2011 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГБОУ ВПО МГМСУ Минздрав-соцразвития России (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан1 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е. Н. Ющук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, которое обусловлено нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны, с развитием характерных симптомов вне зависимости от наличия морфологических изменений слизистой оболочки пищевода (Трухманов A.C., Маев И.В., 2009). ГЭРБ по праву называют «заболеванием XXI века». Это объясняется широкой распространенностью данной патологии, постоянным ростом количества больных, возможностью развития при неадекватном лечении ГЭРБ серьезных осложнений - кровотечений, стриктур, пищевода Баррета и аденокарциномы пищевода. Частота выявления пищевода Баррета при эндоскопических исследованиях у больных с симптомами ГЭРБ превышает 10%, что в свою очередь повышает риск развития аденокарциномы пищевода в десятки раз (Соколов В.В. и соавт., 2008; Дро-нова О .Б. и соавт., 2008; Белова Г.В., 2009; ShaheenN.J. 2002).

В настоящее время «золотым стандартом» в лечении ГЭРБ признаны ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые должны назначаться при всех ее стадиях (Маев И.В. 2007, Ивашкин В.Т., 2008, Thjodleifsson В., 2004, Moayyedi Р, 2006, Ferguson DD, 2007, Savarino V. 2009).

Проблема оптимизации лечения ГЭРБ является одной из актуальных в современной гастроэнтерологии. В настоящее время постоянно проводится поиск новых подходов к терапии ГЭРБ. Лечение ГЭРБ при использовании различных ИПП неодинаково эффективно, что, по всей видимости, связано с различиями их абсорбции, биодоступности, времени начала антисекреторного действия и метаболизма.

Наибольшее внимание в последние годы уделяют особенностям метаболизма ИПП в печени под преимущественным влиянием изофермента 2С19 (S-мефенитонин гидроксилазы) цитохрома Р450 (CYP2C19). Известно, что активность этого фермента в первую очередь зависит от полиморфизма гена,

кодирующего его структуру (Морозов C.B., 2005; Маев и соавт. 2008, Оганесян Т.С. 2008; Shirai N.. 2002, 2005; Sim S.C. 2006; Warrington S.,2006). Клинический опыт показывает, что, несмотря на назначение И1111, у 10-30% пациентов симптомы ГЭРБ могут частично или полностью сохраняться. Широко известно, что существует часть пациентов с эрозивной или неэрозивной формами ГЭРБ, которые не отвечают на терапию ИПП (PPI non-responders) (Цодикова О.М., 2006; Sharma N. Et al., 2008; Modlin I. M., 2009). Фармако-генетические исследования позволяют предсказать эффект лекарственного препарата у каждого пациента и подобрать индивидуальную эффективную и безопасную дозу лекарственного средства.

Предметом нашего исследования послужило то, что имеющиеся литературные данные относительно значения полиморфизма гена цитохрома-Р450 2С19 для прогноза эффективности терапии ГЭРБ мало изучены на Российской смешанной популяции, а также отсутствуют алгоритмы по лечению ГЭРБ, основанные на особенностях полиморфизма гена CYP2C19.

Цель исследования

Изучение полиморфизма гена цитохрома Р450 2С19 у смешанного населения Москвы и Московской области и создание схем индивидуализированной терапии больных неэрозивной и эрозивной форм ГЭРБ, основанных на особенностях полиморфизма гена CYP2C19.

Задачи исследования

1. Определить клинические и эндоскопические особенности неэрозивной и эрозивной форм ГЭРБ.

2. Определить полиморфизм гена CYP2C19 у смешанного населения Москвы и Московской области, страдающих ГЭРБ.

3. Изучить влияние полиморфизма гена CYP2C19 на клиническую эффективность различных ингибиторов протонного насоса у больных ГЭРБ.

4. Разработать схемы индивидуализированного лечения больных неэрозивной и эрозивной формами ГЭРБ с учетом полиморфных вариантов гена CYP2C19.

Научная новизна работы

Впервые на Российской популяции у смешанного населения Москвы и Московской области определен полиморфизм гена СУР2С19, проведен анализ частоты распространенности мутантных аллелей у больных с эрозивной и неэрозивной формами ГЭРБ.

Впервые на Российской популяции у смешанного населения Москвы и Московской области проведен анализ сравнительной эффективности ингибиторов протонного насоса разных групп у больных ГЭРБ в зависимости от их генотипических особенностей.

Впервые предложена схема индивидуализированного подхода к лечению больных эрозивной и неэрозивной формами ГЭРБ с учетом их генотипических особенностей.

Практическая значимость

Установлено, что большинство больных эрозивной и неэрозивной формами ГЭРБ смешанного населения Москвы и Московской области имеют гомозиготный (НотЕМ) генотип СУР2С19, т.е. являются быстрыми мета-болайзерами. Исходя из этого, можно изначально прогнозировать результаты терапии и определять эффективную и безопасную дозу используемых ИПП. Выбранный таким образом препарат обеспечит более быстрое купирование клинико-эндоскопических проявлений заболевания. Это даст возможность сократить сроки лечения, предотвратить возможные осложнения, улучшить качество жизни больных.

Полученные данные о распространенности полиморфных вариантов гена СУР2С19 у смешанного населения в Российской популяции могут быть использованы для проведения дальнейших фармакогенетических исследований.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на XIII Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2007), VII Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием (Красноярск, 2007).

Личный вклад автора

Автором лично обследовано 267 пациентов с ГЭРБ. Проведено полное клиническое обследование пациентов; составлены протоколы клинического, эндоскопического, генетического обследования пациентов; статистическая обработка и анализ полученных результатов, а также оценка эффективности терапии в зависимости от имеющегося генотипа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Большинство больных ГЭРБ смешанного населения Москвы и Московской области имеют НотЕМ генотип CYP2C19 и, следовательно, являются быстрыми метаболайзерами ИПП.

2. Выбор стандарта лечения больных с ГЭРБ должен предваряться обследованием больных по генотипу CYP2C19.

3. При выборе препаратов, входящих в курс лечения ГЭРБ, у больных, которым невозможно по каким-либо причинам выполнить исследование генотипа CYP2C19, предпочтение следует отдавать рабепразолу.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения Негосударственного учреждения здравоохранения «Центральная клиническая больница №1 Открытого акционерного общества «Российские железные дороги» (НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД»), в педагогический процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами, интернами, ординаторами и слушателями сертификационных курсов факультета постдипломного образования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 работы в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, включая обзор литературы, описание материала и

методов исследования, клиническую характеристику больных, характеристики полиморфизма гена CYP2C19 у больных ГЭРБ, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы, включающего 298 источников (95 отечественных и 203 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 17 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ На базе гастроэнтерологического отделения НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД» было проведено проспективное когортное исследование с целью оценки влияния полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ингибиторов протонной помпы в лечении больных ГЭРБ.

Для достижения поставленной цели исследования и решения имеющихся задач было обследовано 267 больных ГЭРБ мужского и женского пола, проживающих в Москве и Московской области, в возрасте от 18 до 51 года (средний возраст пациентов составил 41,5 ± 14,63 лет), из них 152 мужчины (56,93%) и 115 женщин (43,07%).

Диагноз ГЭРБ устанавливался с помощью стандартных общепринятых методов диагностики этого заболевания. Верификация диагноза проводилась на основании характерных жалоб, анамнеза, клинико-лабораторных данных, результатов эндоскопического исследования, а также 24-часового транспищеводного внутрижелудочного pH - мониторинга. Эндоскопическое исследование - эзофагогастродуоденофиброскопия (ЭГДС) - проводилось с помощью аппаратуры фирм «Olympus» и «Fujinon» (Япония) по стандартной методике. Обследование осуществлялось утром строго натощак. Оценивались состояние слизистой оболочки пищевода (по Лос-Анджелесской классификации, 2002), проходимость, зияние и/или пролапс кардии в пищевод, конфигурация желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), состояние их слизистой оболочки, наличие признаков дуоденогастрального рефлюкса.

Морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки пищевода проводилось во всех диагностически сложных случаях (при Рубцовых изменениях пищевода, при подозрении на пищевод Баррета и эрозивный эзофагит не-рефлюксной этиологии, исключение малигнизации и т.п.).

Суточное рН-мониторирование проводилось по стандартной методике на диагностическом этапе и для оценки эффективности терапии. Использовался ацидогастрометр ATM 24 ПМ «Гастроскан-24» («Исток-система», г. Фрязино, Россия). Полученные данные подвергали компьютерному анализу при помощи прикладной программы производителя оборудования.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выполнялось в качестве скринингового ультразвукового теста по стандартной методике.

Рентгеноскопия пищевода и желудка с использованием контрастного вещества выполнялась строго по показаниям (при подозрении на рубцовые изменения пищевода, рак пищевода, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы и др.)

Кроме того, у всех пациентов изучался полиморфизм гена CYP2C19. Образцы геномной ДНК выделяли из цельной крови пациентов. Нуклеотид-ный полиморфизм определяли с помощью реакции минисеквенирования с последующей масс-спектрометрической детекцией продуктов реакции. Исследование проводили в лаборатории ООО НПФ «Литех» НИИ Физико-химической медицины ФМБА России, Москва.

Все пациенты получали терапию ИПП в соответствующих дозах в зависимости от стадии ГЭРБ. Больные были разделены методом конвертов на две группы в зависимости от назначаемого препарата (омепразол, рабепра-зол). Всего было подготовлено 280 конвертов (по 140 с каждым препаратом). Тринадцать больных в дальнейшем выбыли из исследования по субъективным причинам (не было ни одного случая развития побочных действий препаратов, в основном больные не являлись на повторные приемы, ссылаясь на отсутствие времени), их данные не были учтены. При рефлюкс-эзофагите ст. А и В, или НЭРБ больные получали один из ИПП: омепразол 20 мг в сутки, рабепразол 10 мг в сутки. При рефлюкс-эзофагите ст. С или D больные получали один из ИПП: омепразол 20 мг 2 раза в сутки или рабепразол 20 мг 2 раза в сутки.

Исследование кислотообразующей функции желудка проводили до приема препарата (день 0), в дни 1 и 7 на фоне приема препарата и в день 28 только у 60 больных на всем протяжении исследования. В конечный анализ

попали только 50 больных - быстрых метаболайзеров с рефлюкс-эзофагитом ст. А и В, или НЭРБ, получавших омепразол 20 мг в сутки или рабепразол 20 мг в сутки (24 и 26 человек соответственно).

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России. Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом исследовании и подписывал информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения в исследование: Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (эрозивная и неэрозивная формы), верифицированная данными ЭГДС и/или 24-часовым мониторированием внутрижелудочного рН. Подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: Возраст меньше 18 и старше 60 лет, гиперчувствительность или аллергия к препаратам исследования в анамнезе; прием любых антисекреторных препаратов, прокинетиков за 4 недели до начала исследования; наличие тяжёлых сопутствующих заболеваний в стадии суб - и декомпенсации, определяющих тяжесть состояния и прогноз для жизни и ограничивающих проведение диагностических исследований; злокачественный опухолевый процесс любой локализации; наличие в анамнезе хирургических вмешательств на пищеводе, желудке, ДПК; язвенная болезнь желудка и ДНК в стадии обострения и/или осложненная субкомпенсированным и декомпенсиро-ванным стенозом ДПК; прочие заболевания пищевода - ахалазия, дивертикулы, рак, рубцовые стриктуры, склеродермия, эзофагеальный спазм, пищевод Баррета; кровотечение из эрозий пищевода в процессе исследования; потребность в сопутствующей терапии препаратами, влияющими на уровень внутрижелудочного рН, цитостатиками; беременность или лактация; алкогольная и наркозависимость; синдром Золлингера-Эллисона; врожденные заболевания ДПК и тонкой кишки (атрезия ДПК, дивертикулез ДПК, мега-дуоденум, мегаеюнум, хроническая кишечная псевдообструкция); синдром мальабсорбции; непереносимость ИПП.

Методы статистической обработки и используемые показатели

Статистическая обработка данных проводилась с помощью про-

граммы приложения Microsoft - Statistica 6.0. Для установления достоверности различий при сравнении результатов для переменных с нормальным распределением использовался t-критерий Стьюдента. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение для переменных с нормальным распределением. Критерием достоверности считалось р<0,05.

Для расчета чувствительности и специфичности прогностических признаков, а также прогностической ценности положительного результата теста (наличия признака) и отношения шансов выстраивалась четырехпольная таблица с последующим определением показателей.

Обсуждение полученных клинико-эндоскопических данных

Все больные, полностью завершившие обследование и включенные в исследование согласно критериям включения/исключения, были разделены на 2 группы согласно современной клинико-эндоскопической классификации ГЭРБ.

В первую группу вошло 159 больных с неэрозивной формой ГЭРБ (далее НЭРБ), к которой мы отнесли все случаи с катаральным эзофагитом. Во вторую группу вошли 108 больных с эрозивной формой ГЭРБ (далее ЭРБ).

В исследовании принимали участие преимущественно лица среднего возраста: возрастная медиана составила 41,5 лет. Средний возраст пациентов больных первой группы составил 42,34±14,1 лет, второй - 38,0±10,1 лет.

Таблица 1.

Частота встречаемости клинических проявлений ГЭРБ в зависимости от

формы заболевания (%)

Симптомы НЭРБ ЭРБ

(п=159) (п=108)

Изжога 73,17±3,5 76,8±4,0

Отрыжка 55,97±3,9 61,2±4,7

Дискомфорт за грудиной 50,31±4,0 55,4±8,5

Дисфашя 42,77±3,9* 48,6±4,8

Регургитация 36,0±3,8* 42±4,7

Хронический кашель 35,0±3,8* 41 ±4,7

Одинофагия 10,5±2,5* 14,10±3,2

Примечание: * - достоверность отличия от величины у больных ЭРБ (р<0,05).

Как видно из полученных данных, изжога, отрыжка, дискомфорт за грудиной встречались у больных НЭРБ и ЭРБ со статистически сопоставимой частотой. В то же время дисфагия, одинофагия, регургитация и хронический кашель у больных НЭРБ отмечались статистически достоверно реже, чем у больных ЭРБ (р<0,05). Таким образом, первую группу симптомов (изжога, отрыжка, ретро-стернальная боль и чувство кома за грудиной и/или в горле) можно считать равнозначно специфичной как для больных НЭРБ, так и для больных ЭРБ. Можно предположить, что условно более специфичными для клинической картины ЭРБ являются дисфагия, одинофагия, регургитация и хронический кашель. Следует подчеркнуть, что у больных с эрозивным эзофагитом частота, выраженность и продолжительность основных клинических симптомов заболевания имела более яркую клиническую окраску, чем у больных с катаральным эзофагитом, т.е. отмечалась тенденция усугубления клинических проявлений по мере прогрессирования болезни. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований Ивашкина В.Т. и соавт.,2005.

Эндоскопическое исследование пищевода проводилось в процессе реализации диагностического алгоритма ГЭРБ. Больные с ЭРБ были разделены на четыре подгруппы соответственно степени выраженности ГЭРБ в соответствии с Лос-Анджелесской эндоскопической классификацией ГЭРБ (Таблица 2).

Таблица 2.

Распределение пациентов с ЭРБ по полу и по степени выраженности

заболевания (п, %)

Эндоскопическая картина Мужчины Женщины

п % п %

Рефлюкс-эзофагит ст. А 38 59,4±6,1 27 61,4±7,4

Рефлюкс-эзофагит ст. В 12 18,8±4,9* 12 27,3±6,7

Рефлюкс-эзофагит ст. С 10 15,7±4,5 5 11,4±4,7

Рефлюкс-эзофагит ст. Б 4 6,25±3,0 - 0

Итого 64 59,3±4,7 44 40,7±4,7

Примечание: * - достоверность отличия от величины у женщин (р<0,05).

В нашем исследовании лица с наличием рефлюкс-эзофагита стадии А преобладали у обоих полов, а все четверо пациентов с ЭРБ стадии Б, были мужчинами. Сравнение относительной частоты различных стадий эзофагита в зависимости от пола отражено в таблице 2.

Обсуждение полученных данных по распространенности полиморфизма гена СУР2С19 у больных НЭРБ и ЭРБ

Полиморфизм гена СУР2С19 изучался у всех 267 пациентов. Распределение пациентов по генетическому статусу представлено в таблице 3. В обеих группах больных выявлено достоверно больше пациентов с быстрым метаболизмом (НотЕМ) - 83,01 % и 84,3%, соответственно. В нашей популяции достоверно реже встречались пациенты с замедленным метаболизмом (Не1ЕМ) - всего по 14% пациентов в обеих группах. С медленным метаболизмом (РМ) было выявлено четыре пациента.

Таблица 3.

Распределение генотипа СУР2С19 у жителей Москвы и Московской области

Генотип СУР2С19 Распространенность Распространенность

(НЭРБ) (п=159) (ЭРБ) (п=108)

N % (М±т) N % (М±т)

НотЕМ(*1/*1; \vtZwt) 132 (83,01 ± 3,0)2,3 91 (84,3 ±4,1)^

Не1ЕМ(*1/*2; \\*/т1) 23 (14,5 ± 2,6)и 16 (14,8% ±3,9)м

НйЕМ (*1/*3; ы1тгИ) 1 (0,6 ±0,6) 0

РМ(*2/*3;т1/т2) 2 (1,26 ± 0,9)м 1 (0,9% ± 1,1)м

РМ (*2/*2; ш1/т1) 1 (0,6 ±0,6) 0

РМ (*3/*3; т2/т2) 0 0

Примечание: 'р< 0,05 относительно НотЕМ;

гр< 0,05 относительно НеШМ; Зр< 0,05 относительно РМ.

В то же время только носительство уже одного мутантного аллеля замедляет метаболизм ИПП, поэтому пациенты для дальнейшего анализа были объединены в группы по наличию или отсутствию этого аллеля.

В нашем исследовании в группе больных НЭРБ было выявлено три пациента с аллелем СУР2С19*3 (у одного в сочетании с *1, и у двух больных с *2), и только один пациент в группе ЭРБ, имеющий генотип *2/*3 , поэтому мы посчитали целесообразным объединить пациентов для дальнейшего анализа в группы по наличию или отсутствию аллелей СУР2С19*2 и СУР2С19*!.

голландцы французы

Рисунок 1. Сравнение распространенности мутантного аллеля СУР2С19*2 у жителей Москвы и Московской области, страдающих НЭРБ и ЭРБ ((р<0,05), и европеоидов.

Нами было установлено, что общая частота встречаемости мутантного аллеля СУР2С19*2 среди смешанного населения Москвы и Московской области составила 16,4% и 15,7% в группах НЭРБ и ЭРБ соответственно, что

сопоставимо с распространенностью полиморфных аллелей у других европеоидов (хорваты - 15% [Вогта N. е! а1., 2003], голландцы - 13,3% [ Таттт-§а W.J.et а1., 2001], немцы - 15% [ Вгосктое11ег е1 а1., 1995], французы -13% [1асяг Е. е1 а1., 1988], пшеды - 15% [Уатас1а Н. & а1., 1998], греки - 13,1 [Ап/апШс^ К.е1 а1., 2007](Рисунок 1).

Среди смешанного населения Москвы и Московской области реже встречается мутантный аллель СУР2С19*2 (статистически достоверно; р<0,05) по сравнению с нормальным аллелем (без мутации) и это означает, что подавляющее большинство наших пациентов также являются быстрыми метаболайзерами ИПП.

При изучении влияния полиморфизма гена СУР2С19 на исходную выраженность эзофагита у больных ГЭРБ были получены данные, представленные в таблице 4.

Таблица 4.

Сравнение групп пациентов по генетическому составу в зависимости от вида и стадии ЭРБ (п, %)

Эндоскопическая картина Лица без мутации НотЕМ(*1/*1;\\*/\^) Лица с мутацией в одном из аллелей*

п % (М±т) п % (М±т)

Рефлюкс-эзофагит ст. А 54 59,3%± 5,2 11 64,6%± 7,6

Рефлюкс-эзофагит ст. В 21 23,1%±4,4 3 17,7%± 9,1

Рефлюкс-эзофагит ст. (С+Ц) 16 17,6%± 3,9 3 17,7%± 9,1

*в группу включен также единственный пациент с РМ (*2/*3; т1/т2)

Нами было получено, что наличие мутации не влияет на тяжесть стадии ГЭРБ: уровень статистической значимости р составил 0,58 при вычислении критерия %2 с поправкой Йетса и 0,73 при использовании одностороннего точного критерия Фишера.

На основании проведенных сравнений удалось установить, что хотя ге-нотипические особенности обусловливают вариабельность результатов терапии ГЭРБ, непосредственно с исходной тяжестью эзофагита они не связаны.

Также нами проводился анализ возможной связи полиморфизма гена СУР2С19 с выраженностью закисления пищевода, который является маркером тяжести гастроэзофагеального рефлюкса; было получено, что степень закисления пищевода у больных с различным генотипом СУР2С19 достоверно не различалась (р>0,1)(Таблица 5).

Таблица 5.

Уровни медиан рН в пищеводе за сутки у групп пациентов с доминантным гомозиготным генотипом (уЛ/чЛ) и у гетерозигот с наличием мутации в одной из аллелей гена СУР2С19 (\vt\ml, wt\m2)

НошЕМ (*1/*1; 1ШЕМ +(*1/*2; wt/ml) и \vt\m2

п 219 37

Медианы 4,85 4,70

Нижний квартиль 2,95 3,35

Верхний квартиль 5,4 5,6

Согласно протоколу исследования, суточное мониторирование уровня рН в пищеводе и желудке было проведено больным НЭРБ 4 раза - до лечения, в 1, 7 и 28 день приема ИПП; больным ЭРБ данное исследование было проведено также 4 раза - до лечения, в 1, 7 и 28 день приема ИПП. При анализе полученных результатов по изучению эффективности ИПП учитывалось общее время с рН в пищеводе ниже 4-х и процент времени суток, при котором рН в теле желудка был выше 4.

Одной из основных задач нашего исследования явилось сравнение действия стандартных доз омепразола и рабепразола на показатели закисления пищевода у больных ГЭРБ, интенсивно метаболизирующих ИПП.

При анализе результатов, полученных при рН-метрии, оказалось, что до начала приема препаратов достоверных различий по средним значениям рН в пищеводе за сутки не было: значения медиан средних значений составляли 5,6 для рабепразола, 4,7 для омепразола (Рисунок 2).

8.0

7,5

7,0

Среднее значение рН СП СП О» с» О СП О СЛ >

4,5

4,0 3.5 о □ Меап 1 ±0.95 СопГ 1п(егуа1

Оме Рабе

Рисунок 2. Распределение средних значений рН в пищеводе за все время наблюдения (до лечения, 1, 7, 28 сутки) у больных с НотЕМ генотипом, нижний (25%) и верхний (75%) квартили распределения по этому показателю, а также его минимальные и максимальные значения.

Оба используемые в исследовании антисекреторных препарата значительно повышали уровень рН в пищеводе, при этом на 7 и 28 день выявлено статистически значимое превосходство рабепразола (Таблица 6), что может свидетельствовать о более выраженном эффекте

данного препарата (принимаемого в стандартной терапевтической дозе) на показатели закисления пищевода.

Таблица 6.

Статистические показатели анализа данных средних значений рН в пищеводе за сутки у больных с НошЕМ (\vt\wt) генотипом (ед)

Группа I (омепразол 20 мг) Группа II (рабепразол 20 мг)

До лечения 4,7 4,6

1 сутки 4,1 5,2

7 сутки 5,0 6,2

28 сутки 5,4 6,7

Важное значение для оценки эффективности лечения больных ГЭРБ имеет показатель процента времени суток с уровнем рН в пищеводе меньше 4. Он отражает длительность воздействия повреждающего фактора на слизистую оболочку пищевода.

Анализ средних значений времени с рН < 4 в пищеводе показал достоверно большую выраженность антисекреторного эффекта рабеп-разола как в течение первых суток терапии (р<0,05), так и при контрольном обследовании на 7 и 28 сутки.

При исследовании на 7 сутки отмечено дальнейшее достоверное снижение среднесуточного времени с рН<4 в группах больных ГЭРБ, получавших рабепразол и омепразол соответственно (р<0,05).

Продолжительность времени с рН<4 в пищеводе на 28 сутки от начала терапии была достоверно меньше в группе больных, получавших рабепразол (р<0,05) (Рисунок 3).

Рисунок 3. Результаты суточного мониторирования рН у больных ГЭРБ на фоне терапии, мин. (достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, р<0,05).

Аналогичная тенденция, свидетельствующая о более выраженном антисекреторном эффекте рабепразола, отмечена и при анализе средних значений процента времени с рН > 4 в желудке (Рисунок 4).

Таким образом, рабепразол оказался статистически достоверно более эффективным в подавлении желудочного кислотообразования как в первые сутки, так и в последующие дни приема (р<0,05).

Рисунок 4. Результаты суточного мониторирования рН у больных ГЭРБ на фоне терапии, мин. % времени с рН > 4 в желудке (достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепра-зол и рабепразол, р<0,05).

На основании полученных результатов нами предложен алгоритм индивидуального подхода к обследованию и лечению больных ГЭРБ

Он состоит в том, что пациентам после проведения эндоскопического исследования и выявления формы и стадии ГЭРБ предлагается выполнять генотипирование по гену СУР2С19 с целью определения наличия полиморфных вариантов.

При отсутствии мутаций в обеих аллелях гена СУР2С19, с учетом того, что у данных пациентов метаболизм ингибиторов протонного насоса протекает быстрыми темпами, следует применять рабепразол в стандартной дозе (соответственно Международным рекомендациям и рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации) или другие ингибиторы протонного насоса в удвоенной стандартной дозе.

В случае выявления мутации в одной из аллелей гена СУР2С19 следует использовать рабепразол в половине стандартной дозы или другие ИПП в стандартной дозе (Рисунок 5).

Рисунок 5. Алгоритм лечения больных ГЭРБ.

ВЫВОДЫ

1. Среди больных гастроэзофагельной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) преобладают лица с неэрозивной формой (НЭРБ) (59,6%). Среди больных с эрозивной формой (ЭРБ) большая часть (82,41 %) представлена эзофагитом А и В стадий. При всех формах ГЭРБ чаще страдают лица молодого, трудоспособного возраста, заболевание чаще встречается у мужчин (56,9%).

2. Выраженность эзофагита и частота симптомов заболевания зависят от выраженности кислотно-пептической агрессии рефлюксата, но не зависят от наличия или отсутствия полиморфных вариантов гена СУР2С19.

3. Большинство пациентов с ГЭРБ (83,5 %) имеют доминантный гомозиготный генотип СУР2С19, и, следовательно, являются быстрыми метаболайзе-рами ингибиторов протонного насоса. Распространенность аллеля ш1 сре-

ди обследованных пациентов сопоставима с европейской популяцией и составляет 15,7% у больных ЭРБ и 16,4% у больных НЭРБ.

4. Применение рабепразола в стандартной терапевтической дозе приводит к большему снижению индекса кислотности пищевода по сравнению со стандартными терапевтическими дозами омепразола у пациентов с ГЭРБ при отсутствии мутации в гене СУР2С19.

5. Алгоритм обследования больных с ГЭРБ с определением генотипических особенностей пациентов позволяет оптимизировать антисекреторную терапию ингибиторами протонного насоса. При отсутствии возможности проведения генотипирования по СУР2С19 предпочтение следует отдавать рабеп-разолу в рекомендуемых (стандартных) дозировках.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам после проведения эндоскопического исследования и выявления формы и стадии ГЭРБ предлагается проводить генотипирование по гену СУР2С19 с целью определения полиморфных вариантов.

2. Использование генотипирования у больных НЭРБ и ЭРБ позволяет прогнозировать результаты терапии препаратами группы ингибиторов протонного насоса.

3. При отсутствии мутаций в обеих аллелях гена СУР2С19, с учетом того, что у данных пациентов метаболизм ингибиторов протонного насоса протекает быстрыми темпами, следует применять рабепразол в стандартных дозах или другие ингибиторы протонного насоса в удвоенных дозах,

4. В случае выявления мутации в одной из аллелей гена СУР2С19 следует использовать рабепразол в половине стандартной дозы или других ингибиторы протонного насоса в стандартных дозах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маев И.В., Белый П.А., Дичева Д.Т., Кучерявый Ю.А., Лебедева Е.Г. Полиморфизм гена CYP2C19 и эффективность лечения ингибиторами протонной помпы больных гастрозофагеальной рефлюксной болезнью // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. -М., 2007.- Том XVII.- № 5,- С. 10.

2. Маев И.В., Белый П.А., Юренев Г.Л. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность лечения ингибиторами протонной помпы больных неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Материалы межинститут, науч. конф. «Безопасность жизнедеятельности и здравоохранение», посвященной памяти Героя Соц. Труда, академика АМН СССР, проф. Кроткова Ф.Г.- Москва,-12 апреля 2007,- С. 37-39.

3. Маев И.В., Белый П.А., Вьючнова Е.С., Кучерявый Ю.А., Лебедева Е.Г.Значение полиморфизма гена CYP2C19 в определении эффективности антисекреторной терапии больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения. Материалы седьмой Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием / Под ред. д.м.н. Цуканова В.В., д.м.н., проф. Салминой А.Б. - Красноярск, 2007. - С. 15-16.

4. Маев И.В., Оганесян Т.С., Момыналиев К.Т., Кучерявый Ю.А. Белый П.А. Полиморфизм гена цитохрома Р-4502С19 и лечение инфекции Helicobacter pylori // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - №3. - С.78-85.

5. Маев И.В., Самсонов A.A., Белый П.А., Лебедева Е.Г. Омепразол как базисный элемент современной терапии основной кислотозависимой патологии // Справочник поликлинического врача. - 2011. - №3.- С.28-33.

6. Маев И.В., Белый П.А., Лебедева Е.Г. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Лечащий врач. - 2011. - № 7. - С.93-95.

Отпечатано в типографии ООО «Принт-Медиа» | Москва, Ленинградский проспект, 7

Тираж: 150 экз.