Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Фармакогенетические особенности терапии ингибиторами протонной помпы у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

На правах рукописи

КОНЕКАВА

Элеонора Гильеновна

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ У БОЛЬНЫХ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2005

Работа выполнена на кафедре гастроэнтерологии и клинической лабораторной диагностики института повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края на базе краевой клинической больницы № 1 имени проф. С.И. Сергеева (г.Хабаровск) и ЦНИЛ Российского государственного медицинского университета (г.Москва).

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Е.Л. Никонов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г.В. Цодиков

доктор медицинских наук, доцент И.В. Зверков

Ведущая организация: Центральный научно-исследовательский

институт гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г.Москвы

Защита диссертации состоится 16 мая 2005 г. на заседании диссертационного совета Д 121.001.01 по защите диссертаций при ФГУ Учебно-научного центра Медицинского центра Управления делами Президента РФ по адресу: 103825, Москва, ул. Воздвиженка, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского центра Управления делами Президента РФ.

Автореферат разослан 16 апреля 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

М.Д. Ардатская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БМО быстрый метаболайзер омепразола

ГЭРБ гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ИПП ингибитор протонной помпы

ММО медленный метаболайзер омепразола

ПЦР полимеразная цепная реакция

ФГДС фиброгастродуоденоскопия

HP Helicobacter pylori

PCR-FRLP Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism

ВВЕДЕНИЕ

Кислото-зависимые заболевания, включая гастроэзофагеальную рефлюкс-ную болезнь, затрагивают интересы более 30 % населения России. Лечение больных кислото-зависимыми заболеваниями является одним из наиболее важных направлений в клинике внутренних болезней (В.Т. Ивашкин, 2001; П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, 2002; Л.Б. Лазебник, 2003). Несмотря на существующие успехи в лечении рефлюкс-эзофагита (I. Modlin, 2003), есть резервы для улучшения результатов лечения, связанные с максимально возможной индивидуализацией подходов к лечению больных с учетом показателей качества жизни, генетических особенностей пациента и состояния слизистой оболочки пищевода и желудка.

В центре внимания исследователей находится разработка принципов индивидуализации лечения (G. Tytgat, 2000). Определение типа метаболизма лекарственных препаратов, используемых в лечении эзофагита, с помощью геноти-пирования мутаций генов цитохрома Р450 2С19 дает возможность по-новому оценить процессы лекарственного патоморфоза слизистой оболочки пищевода и желудка. Ведущие исследователи существенное значение при гастроэзофаге-альной рефлюксной болезни придают динамике процессов клеточного обновления в эпителии слизистой оболочки пищевода и желудка под влиянием патогенных факторов и различных видов фармакотерапии. Показатели пролифера-тивной и апоптозной активностей являются важными критериями оценки регенераторного потенциала слизистой оболочки пищевода и желудка, что имеет особое значение в процессах поддержания целостности слизистой оболочки пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в условиях хронического воздействия рефлюксата (Л.И. Аруин, 1981).

Интегративным показателем, позволяющим оценить эффективность и безопасность лечения, является качество жизни пациента (J. Ware, 1992; А.А. Новик, 2002). В отечественной литературе сведения о показателях качества жизни у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью являются отрывочными.

Таким образом, вопросы, относящиеся к разработке принципов индивидуализации лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и особенностям процессов клеточного обновления эпителия слизистой оболочки пищевода и желудка при использовании различных ингибиторов протонной

помпы, остаются мало изученными, дискуссионными или не подвергавшимися изучению.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования являлось улучшение результатов лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью на основании комплексного подхода к оценке клинической эффективности ингибиторов протонной помпы с учетом генетических особенностей пациента, показателей качества жизни, данных длительной рН-метрии и морфофункционального состояния слизистой оболочки пищевода и желудка.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить влияние полиморфизма генов CYP 2И9 на эффективность лечения различными ингибиторами протонной помпы у больных гастроэзофаге-альной рефлюксной болезнью.

2. Оценить влияние длительной терапии различными ингибиторами протонной помпы на показатели качества жизни и клиническую симптоматику у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

3. Оценить динамику морфофункционального состояния слизистой оболочки пищевода и желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, в течение года получавших поддерживающую антисекреторную терапию ингибиторами протонной помпы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

В результате проведенных исследований получены новые сведения о кли-нико-патогенетических особенностях терапии ингибиторами протонной помпы у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Впервые, на основе современных методов исследования:

1. Выявлено, что антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы зависит от полиморфизма генов CYP2C19 и оказывает влияние на эффективность терапии и достижение ремиссии у больных гастроэзофагеальной реф-люксной болезнью.

2. Проведено сравнение показателей качества жизни у больных гастро-эзофагеальной рефлюксной болезнью в зависимости от вида получаемой антисекреторной терапии.

3. Установлены показатели клеточного обновления эпителия слизистой оболочки пищевода и желудка при длительном приеме различных ингибиторов протонной помпы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Сформулированы принципы оптимизации антисекреторной терапии у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью по данным рН-метрической оценки и генотипирования мутаций генов цитохрома CYP2C19.

Данные о распространенности функциональных мутаций генов цитохрома 2С19 могут быть использованы для проведения фармакокинетических исследований и являются для врачей ориентирами при осуществлении выбора доз ингибиторов протонной помпы.

Определение результатов лечения и влияния различных ингибиторов протонной помпы на течение эндоскопически-позитивной формы гастроэзофаге-альной рефлюксной болезни следует проводить с использованием опросника качества жизни общего характера SF-36V.2, обращая особое внимание на шкалы боли, социального и ролевого функционирования.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Эффективность лечения рефлюкс-эзофагита и показатели качества жизни по данным опросника SF-36 version 2,0 при использовании различных ингибиторов протонной помпы (омепразола, лансопразола, рабепразола, эзо-мепразола) зависят от исходной степени тяжести поражения слизистой оболочки пищевода и определяются полиморфизмом генов цитохрома 2С19.

2. Показатели эффективности антисекреторной терапии больных рефлюкс-эзофагитом А и В ст. достоверно не отличаются при использовании различных ингибиторов протонной помпы (омепразола, лансопразола, рабеп-разола, эзомепразола).

Внедрение

Лечение больных кислото-зависимыми заболеваниями с учетом данных нами практических рекомендаций проводится в Краевой клинической больнице № 1 имени проф. СИ. Сергеева, Дорожной клинической больнице и лечебно-профилактических учреждениях ДВжд, Хабаровской больнице ГУ «ДВОМЦ Министерства здравоохранения России», лечебно-профилактических учреждениях Минюста России по Хабаровскому краю.

Результаты исследований и выводы диссертации, а также практические рекомендации используются в учебном процессе на кафедрах терапевтического профиля института повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края: в лекциях и на практических занятиях с врачами - терапевтами, гастроэнтерологами и ревматологами.

Апробация

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены 10 марта 2005 года на научной конференции кафедры гастроэнтерологии ФГУ УНЦ МЦ УД Президента РФ с участием врачей ЦКБ. Материалы диссертации доложены на VII, IX Российских гастроэнтерологических неделях в Москве (2001, 2003), VII российско-японском медицинском симпозиуме (Благовещенск, 2000), XI и XII европейских гастроэнтерологических неделях (Мадрид, 2003; Прага, 2004), XXX сессии Центрального НИИ гастроэнтерологии (Москва, 2003), I, II и III Геллеровских чтениях (Хабаровск, 2000, 2001, 2002), I и II международных симпозиумах «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2002, 2003), IV съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2004), Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Профилактика и лечение предраковых заболеваний желудочно-кишечного тракта» (Хабаровск, 2004), заседаниях Хабаровского краевого гастроэнтерологического общества (1999,2002,2003,2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 5 в центральной печати и 3 - за рубежом.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами и 14 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 224 литературных источников, в том числе 174 - иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных

Под нашим наблюдением находились 214 пациентов с рефлюкс-эзофагитом, проходивших комплексное обследование и лечение в стационарных и амбулаторных условиях при клинике кафедры гастроэнтерологии и клинической лабораторной диагностики института повышения квалификации спе-

циалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края (гастроэнтерологическом отделении краевой клинической больницы № 1 имени профессора СИ. Сергеева и Дорожном клинико-диагностическом центре) с 1998 по 2004 гг.

В число обследуемых не включали больных, у которых по результатам клинического обследования были выявлены активные проявления поражений почек, печени, системы гемостаза, онкологическая патология. Пациенты, перенесшие оперативные вмешательства на желудке и двенадцатиперстной кишке или имеющие обострение язвенной болезни, а также беременные и страдающие депрессивными состояниями в исследование не включались. Критериями исключения также являлись: ожирение 3 и выше степени, злоупотребление алкоголя, одновременный прием антикоагулянтов, глюкокортикостероидов, аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов, нарушения выполнения предписаний лечащего врача. В таблице 1 представлена информация о количестве обследованных больных. В исследование были включены больные от 19 до 63 лет (средний возраст 37,6±6,3)

Таблица 1. Группы обследованных больных

Нозологическая форма Количество пациентов Мужчины/ Женщины

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 214 146/68

Рефлюкс-эзофагит А стадии 150 102/48

Рефлюкс-эзофагит В стадии 52 36/16

Рефлюкс-эзофагит С, D стадий 12 8/4

Группа сравнения была сформирована из числа здоровых H.pylori-негативных добровольцев (55 студентов педагогического вуза в возрасте от 19 до 25 лет).

Для исследования кислотности желудка нами был использован метод суточного мониторирования интрагастрального рН. Для оценки интрагастральной кислотности использовали аппарат «Гастроскан-24» («Исток-Система», г. Фря-зино Московской обл.). Во время исследования больные вели дневник самоконтроля, где фиксировали время нахождения в положении лежа и стоя, время приема пищи и препаратов, курения, физических нагрузок, а также время появления жалоб (С. Stendal, 1997). Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки проводили не менее чем за 3 дня до иссле-

8

дования. Во время проведения рН-мониторинга больному назначалась диета № 1 по Певзнеру. Прием пищи в 08ffl, 14®®, 18®®. Время начала исследования 10ю 12—. Степень выраженности интрагастральной кислотности оценивали следующим образом (А.В. Яковенко,1993): рН 0,9 -1,2 - выраженная гиперацид-ность; рН 1,3- 1,5 - гиперацидность; рН 1,6 - 2,2 - нормацидность; рН 2,3 - 2,5 -умеренная гипоацидность; рН 2,6 - 3,5 - гипоацидность; рН 3,6 - 6,9 - выраженная гипоацидность; рН 7,0 - 7,5 - анацидность.

У всех обследованных больных осуществлялась хромофиброгастродуоде-носкопия с прицельной биопсией слизистой оболочки пищевода и желудка.

Для оценки степени тяжести рефлюкс-эзофагита использовалась Лос-анджелесская классификация (1997).

Для выявления хеликобактерной инфекции использовано несколько методов в соответствии с рекомендациями Российской группы по диагностике и лечению Helicobacter pylori-инфекции (1998).

Для оценки пролиферативной активности эпителия слизистой оболочки пищевода и желудка проводили иммуногистохимическое определение уровня экспрессии антигена Ki-67 (Dako, Glostrup, Denmark). Индекс Ki-67-позитивных клеток рассчитывался как процент позитивно-окрашенных эпителиоцитов после подсчёта в среднем 300 клеток. Для оценки апоптозной активности эпителия слизистой оболочки использовали иммуногистохимический набор M30CytoDeath (моноклональные антитела к цитокератину-18, Roche Diagnostics). Расчет апоптозного индекса осуществлялся аналогично расчету индекса пролиферативной активности.

Генотипирование CYP2C19 было проведено в ПЦР-лаборатории НИИ биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича РАМН (заведующий лабораторией - к.б.н. В.И. Федченко, директор института - академик РАМН А.И. Арчаков). По данным генотипирования цитохрома 2С19 с помощью PCR-RFLP выявлено пять вариантов полиморфизма: wt/wt (wt - дикий тип, нет мутации), wt/ml, wt/m2, ml/ml и ml/m2. Все пациенты были разделены на три группы: гомозиготы по дикому типу или быстрые метаболайзеры омепразола при отсутствии мутаций (wt/wt), гетерозиготы по дикому типу при наличии одной мутации (wt/ml, wt/m2) и медленные метаболайзеры омепразола при наличии двух мутаций (ml/ml и ml/m2).

Для оценки качества жизни пациента использовали опросник SF-36 version 2,0 (QualityMetric Co., Tufts University, USA). Обработка полученных данных

проводилась с использованием программы MAP-R 1.0 for Windows и SAS 6.12 for WindowsXP.

Методы статистической обработки результатов

При статической обработке результатов исследований мы использовали критерии Стьюдента, критерий согласия хи-квадрат, а также методы корреляционного анализа Спирмена и Пирсона (С. Гланц, 1998). Все статистические расчеты осуществлялись с помощью ЮМ совместимого компьютера по программе SPSS version 11.0. Статистически достоверными считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Сравнительная характеристика антисекреторной эффективности

различных ингибиторов протонной помпы в зависимости от длительности приема препарата, его суточной дозы и мутаций генов CYP 2C19

Была проведена оценка антисекреторной активности однократно принятой дозы ингибитора протонной помпы, а также изучен интрагастральный профиль рН на 5-й день приема ингибитора протонной помпы у 103 больных рефлюкс-эзофагитом А ст. При проведении оценки антисекреторной активности однократно принятой дозы ингибитора протонной помпы в зависимости от времени регистрации интрагастрального рН>3,0 на протяжении 48 часов были выделены группы пациентов с удовлетворительным антисекреторным эффектом (рН>3,0 более 25% времени вторых суток) и хорошим антисекреторным эффектом (рН>3,0 более 50% времени вторых суток). При хорошем антисекреторном эффекте средние показатели регистрации интрагастральных значений рН>4,0 и рН>5,0 в процентах от времени наблюдения составили в группе пациентов, принимавших омепразол (n=4), - 48 и 30; в группе пациентов, принимавших лансопразол (n=5), - 54 и 32; в группе пациентов, принимавших рабепразол (n=5), - 43 и 28, и в группе пациентов, принимавших эзомепразол (n=4), - 51 и 31, соответственно. При удовлетворительном антисекреторном эффекте средние показатели регистрации интрагастральных значений рН>4,0 и рН>5,0 составили при приеме омепразола (n=16) - 23 и 14; лансопразола (n=18) - 26 и 20; рабепразола (n=15) - 20 и 13; эзомепразола (n=15) - 23 и 16, соответственно (см. таблицу 2). На рис. 1 представлены данные о распределении пациентов в зависимости от длительности и выраженности антисекреторного эффекта однократно принятой стандартной дозы различных ингибиторов протонной помпы.

Рис. 1. Распределение пациентов в группах в зависимости от выраженности антисекреторного эффекта (АЭ) однократно принятой стандартной дозы различных ингибиторов протонной помпы у больных эзофагитом А ст.

Таблица 2. Сравнительная характеристика антисекреторного эффекта на 1-й и 5-й дни приема стандартных доз ингибиторов протонной помпы по результатам суточного мониторирования интрагастрального рН у больных рефлюкс-эзофагитом А ст..

Группа и название ингибитора протонной помпы с указанием дозировки, (кол-во пациентов) Латентное время действия, мин в сутки Среднее время регистрации рН>4,0 у больных с хорошим и удовлетворительным антисекреторным эффектом; мин Процент пациентов, резистентных кдействию, %(п)

однократно принятой дозы на 5-й день приема препарата

первые сутки вторые сутки

Омепразол, 20 мг (п=26) 123±35 124+24 226+45* 23,1(6) 7,7(2)

Лансопразол, 30 мг (п=27) 137±36 112+27 238+55* 14,8(4) 11,1(3)

Рабепразол, 40 мг (п=26) 109+46 106+25 274+49* 23,1(6) 7,7(2)

Эзомепразол, 40 мг (п=24) 105±34 119+28 268+51* 20,8(5) 4,2(1)

Примечание: *-р<0,05при сравнении с исходными значениями.

Количество больных ГЭРБ, резистентных к действию однократно принятой дозы ингибитора протонной помпы, составляет от 14,8 % до 23,1 %. У 5-ти пациентов, принимавших эзомепразол, нами был установлен феномен резистентности к однократно принятой дозе препарата. Принимая во внимание, что теоретически при приеме эзомепразола феномен резистентности практически не должен регистрироваться, мы решили провести генотипирование у всех пациентов, резистентных к однократно принятым дозам ингибиторов протонной помпы.

Генотипирование для определения гомозигот CYP 2С19 по наиболее часто встречающимся мутациям 1 и 2 было проведено с помощью PCR-RFLP. Результаты этого исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты генотипирования больных рефлюкс-эзофагитом А ст. на наличие мутаций CYP2C19ml и CYP2C19m2, у которых не наблюдалось достоверного увеличения времени интрагастрального рН>3,0 в сравнении с исходными значениями после однократного приема ингибитора протонной помпы.

Больные, у которых не наблюдалось достоверного увеличения времени интрагастрального рН>4 в сравнении с исходными значениями Оме-празол Лансо-празол Рабе-празол Эзоме-празол

6 4 6 5

2C19ml HomEM 5 3 6 4

Не1ЕМ 1 1 - 1

РМ - - - -

2С19т2 НотЕМ 4 4 2 3

Не1ЕМ 2 - 4 2

РМ - - - -

Примечание: НотЕМ- гомозигота дикий тип, HetEM - гетерозигота, РМ - гомозигота мутантный тип.

Таким образом, среди больных эзофагитом А ст., резистентных к однократно принятой дозе ингибитора протонной помпы, преобладали гомозиготы по дикому типу, которые характеризуются быстрым метаболизмом ингибиторов протонной помпы. Дальнейший мониторинг интрагастрального рН на 5-й день

терапии ингибиторами протонной помпы у пациентов, резистентных к действию однократно принятой дозы ингибитора протонной помпы, показал значимое снижение случаев регистрации резистентности к этим антисекреторным препаратам у больных рефлюкс-эзофагитом (табл. 4), что объясняется также фармокинетикой ингибиторов протонной помпы (В.А. Исаков, 2001).

Таблица 4. Интрагастральный мониторинг рН на 5-е сутки терапии ингибиторами протонной помпы у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, резистентных к однократно принятой дозе ингибитора протонной помпы.

Группа и назва- Количество Пятые сутки терапии

ние ингибитора пациентов, ре- Феномен Удовлетвори- Хороший

протонной пом- зистентных к резистент- тельный ан- антисекре-

пы, мг/сутки однократно ности со- тисекретор- торный

принятой дозе, п хранился ный эффект эффект

Омепразол, 20 6 2 3 1

Лансопразол, 30 4 3 1 -

Рабепразол, 20 6 2 3 1

Эзомепразол, 40 5 1 3 1

Среди пациентов, принимавших различные ингибиторы протонной помпы, были зарегистрированы случаи резистентности и на 5-й день терапии среди тех, кто не ответил на впервые назначенный препарат. Феномен резистентности на 5-й день терапии сохранился у пациентов, принимавших омепразол (п=1), ра-бепразол (п=1) и эзомепразол (п=1). Таким образом, нами была установлена зависимость антисекреторной эффективности ингибиторов протонной помпы от генотипа цитохрома 2С19. В клиническом плане на фоне месячного курса терапии ингибиторами протонной помпы у 28 пациентов наблюдалось сохранение симптоматики. Персистирование симптомов ГЭРБ у пациентов, получающих стандартные дозы ингибиторов протонной помпы по данным Caгlsson R. (1997) и Inadomi J. et а1. (2003) наблюдается в 30 % случаев. Данное обстоятельство является причиной широкого распространения среди врачей-практиков тактики назначения двойных доз ингибиторов протонной помпы. Принимая во внимание существующую зависимость антисекреторного эффекта от генотипа цитохрома 2С19, нами было решено провести изучение эффективности двой-

ных доз ингибиторов протонной помпы у больных эзофагитом А ст. быстрых метаболайзеров омепразола.

Антисекреторный эффект удвоенных доз ингибиторов протонной помпы на 1-" И 5-" дни лечения у больных эзофагитом А (быстрых метаболайзеров омепразола)

Сравнить антисекреторный эффект удвоенных доз различных ингибиторов

протонной помпы (омепразола 40 мг/сут, лансопразола 60 мг/сут, рабепразола

й

40 мг/сут, эзомепразола 80 мг/сут) на показатели интрагастрального рН на 1- и

с й

5- дни лечения у быстрых метаболайзеров омепразола (БМО) - больных эзофагитом А стадии и здоровых добровольцев. У больных эзофагитом А ст. период «wash out» - 2 недели. Обследовано 55 практически здоровых H.pylori-негативных пациентов (студенты университета, 20 мужчин и 35 женщин, ср. возраст 20,2± 1,2 лет) и 56 H.pylori'-негативных больных эзофагитом А (37 мужчин и 19 женщины, средний возраст 46,4±4,5 лет). Процедура длительной рН-метрии (24 и 48 часов) была проведена трижды: на 1"* сутки приема плацебо, затем на двое суток (первые из них соответствовали суткам приема плацебо, а вторые - суткам приема ингибитора протонной помпы), далее на 5-е сутки приема антисекреторного препарата. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5. Антисекреторный эффект удвоенных доз ингибиторов протонной помпы на ]-В и 5-" дни лечения

Группа пациентов Препарат и его суточная дозировка, мг

Placebo Омеп-разол, 40 Лансоп-разол, 60 Рабеп- ■ разол, 40 Эзомеп-разол, 80

Группа сравнения, п п=14 п=12 п=15 п=12 п=16

Средний интрагастраль- ныйрН 1-й день 1,4±0,3 2,45±0,5 2,3±0,6 2,7±0,4 2,9±0,5

5-й день 1,5±0,3 3,4±0,7 3,5±0,7 3,6±0,7 3,6±0,6

рН>3,0 часы 1-й день 4,7±0,6 9,4±1,1 9,7±1,1 10,5±1,3 10,3±1,4

5-й день 4,9±0,8 11,3*1,3 12,5±1,4 ]4,6±1,5 14,7±1,7

Эзофагит А (БМО), п п=12 п=14 п=15 п=13 п=14

Средний интрагаст-ральный рН 1-й день 1,1±0,3 1,7±0,4 1,9±0,4 2,3±0,5 2,0±0,4

5-й день 1,1 ±0,4 3,1±0,3 3,2±0,3 3,0±0,3 3,1 ±0,4

рН>3,0 часы 1-й день 2,5±0,4 7,6±0,9 7,7±1,0 8,б±1,1 8,7±0,9

5-й день 2,7±0,5 9,2±1,1 9,9±1,2 10,9±1,3 11,0±1,8

Антисекреторный эффект удвоенных доз ингибиторов протонной помпы на дни терапии у больных эзофагитом А стадии менее выражен, чем у пациентов группы сравнения (р<0,05).

На дни лечения достоверных различий по данным суточной рН-

метрии при использовании двойных доз различных ИПП установлено не было (р>0,05). Рекомендуемый как «целевой» уровень поддержания интрагастраль-ного рН для лечения ГЭРБ (рН>4 более 18 ч в сутки) не был достигнут при использовании двойных доз ингибиторов протонной помпы у быстрых метабо-лайзеров омепразола больных эзофагитом А ст., так и у здоровых добровольцев. Таким образом, имеющиеся на фармацевтическом рынке ингибиторы протонной помпы имеют резерв для улучшения своей эффективности.

Влияние наличия мутации генов цитохрома CYP2C19 на эффективность монотерапии различными ингибиторами протонной помпы у больных рефлюкс-эзофагитом

С целью оценить влияние полиморфизма генов цитохрома Р450 2С19 на показатели клинической эффективности терапии ингибиторами протонной помпы при рефлюкс-эзофагите было обследовано 214 больных. Эндоскопическое исследование было выполнено до лечения и через 4 недели терапии ингибиторами протонной помпы. Определение степени тяжести эзофагита проведено в соответствии с Лос-анджелесской классификацией (1997). В конце 4-й недели лечения всем больным была выполнена суточная интрагастральная рН-метрия и проведена оценка показателей качества жизни с помощью опросника SF36 version 2,0.

На рисунке 2 представлены результаты данного исследования. Полученные данные свидетельствуют, что эффективность терапии ингибиторами протонной помпы зависит от исходной степени тяжести рефлюкс-эзофагита и определяется полиморфизмом генов цитохрома CYP2C19.

Время регистрации интрагастрального рН более 4 менее 25 % времени наблюдения у пациентов, длительно (4 недели) принимающих ингибиторы протонной помпы, является показателем, с высокой вероятностью указывающим на гомозиготное состояние по дикому типу генов цитохрома CYP2C19 или быстрый метаболизм омепразола.

Омепразол, Ланзопразол, Рабепразол, Эзомепразол, Омепразол, Ланзопразол, Рабепразол, Эзомепразол, Омепразол, 40 60 40 80 60 60 40 80 60

I I Ремиссия, %

-■—Частота выявления гомозигот по дикому типу, %

- -Пациенты с рН>4 менее 25% времени наблюдения, %

Рисунок 2. Влияние наличия мутации генов цитохрома Р4502С19 на эффективность 4-недельной монотерапии различными ингибиторами протонной помпы у больных гастроэзофагеальнойрефлюксной болезнью

Все 214 больных рефлюкс-эзофагитом наблюдались нами в течение года. Дальнейшее наблюдение за больными эзофагитами А и В ст. показало, что адекватное поддержание ремиссии возможно лишь при использовании стандартных доз ингибиторов протонной помпы. В более чем 85-90% случаев попытки снизить суточную дозировку или перейти на режим приема on demand сопровождались клиническими или эндоскопическими проявлениями эзофагита.

Пациентам с эзофагитом С, D стадий, у которых ремиссия не была достигнута при использовании омепразола в дозе 60 мг/сутки, с целью индукции ремиссии были назначены омепразол в суточной дозировке 120 мг (n=4) и эзо-мепразол в суточной дозировке 80 мг (n=5). В течение последующего месяца ремиссия была отмечена у всех 9 больных. В дальнейшем эти больные получали терапию эзомепразолом в суточной дозировке 40 мг, при этом не было отмечено развития рецидивов в течение года. Таким образом, эзомепразол в суточной дозировке 40 мг можно считать препаратом выбора для поддерживающей терапии у больных эзофагитом С и D стадий.

Особенности течения рефлюкс-эзофагита у представителей

азиатской расы: данные генотипирования цитохрома Р450 2С19

Среди обследованных нами больных 45 являлись представителями малочисленных народностей Приамурья (нанайцы, эвенки, удэгейцы). У этих пациентов не были выявлены эзофагиты тяжелых степеней - С, D. Установлено, что у данных пациентов частота выявления мутантного генотипа CYP 2C19 составляет 35,6 %, что существенно выше, чем у представителей европеоидной расы. Кроме того, имеет место высокая (88,9%) распространенность хеликобактерной инфекции (данные представлены в таблице 6).

Таблица 6. Эффективность 1-месячного курса терапии ингибиторами протонной помпы для достижения эндоскопической ремиссии у больных эзофагитом представителей азиатской расы, данные генотипирования CYP 2C19 и диагностики Н.pylori-инфекции.

Степень тя- Количество Helicobacter Частота Частота достиже-

жести эзофа- пациентов pylori- выявления ния эндоскопиче-

гита по дан- (мужчины инфекция, % ММО ской ремиссии

ным эндо- /женщины) (n) через 4 недели

скопии лечения ИПП

Эзофагит А 37 89,2% (33) 37,8% (14) 94,6% (35)

Эзофагит В 8 87,5 (7) 25,0% (2) 75,0% (6)

Итого: 45 88,9(40) 35,6% (16) 91,1% (41)

В целом, отмечено более благоприятное течение эзофагита с высокими показателями эндоскопической ремиссии в течение 1 месяца лечения, что обусловлено высокой распространенностью среди обследованных пациентов медленных метаболайзеров омепразола. Применение стандартных доз ингибиторов протонной помпы позволило в течение 3-х месяцев достигнуть эндоскопической ремиссии у 100 % пациентов представителей азиатской расы.

Динамика изменений показателей качества жизни в зависимости от ингибитора протонной помпы, достижения ремиссии, полиморфизма генов цитохрома 2С19 и исходной степени тяжести эзофагита

В рамках данного исследования нами была проведена оценка показателей качества жизни с использованием опросника SF-36 version 2,0. Динамика изменений показателей качества жизни по данным опросника SF-36v.2,0 через 4 недели антисекреторной терапии в зависимости от ингибитора протонной помпы, наличия ремиссии, полиморфизма генов цитохрома 2С19 и исходной степени тяжести рефлюкс-эзофагита представлена в таблице 7.

Таблица 7. Динамика изменений показателей качества жизни по данным опросника SF-36v.2,0 через 4 недели антисекреторной терапии в зависимости от ингибитора протонной помпы, наличия ремиссии, полиморфизма генов цитохрома 2С19 и исходной степени тяжести рефлюкс-эзофагита

Динамика изменения показателей качества жизни по данным шкал опросника ЗБ-Зб через 4 недели антисекреторной терапии Р

Физическое функ-цио-ниро-вание Ролевое функ-цио-ниро-вание Интенсивность боли Общее состоя ние здоровья Жиз-неспособ-ность Социальное функ-цио-ниро-вание Эмоцио-ьально-ролевое функ-циониро-вание Психическое здоровье

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол +4,6 +2,3 +1,7 +1,3 +1,5 +3,6 +3,8 +0,8 р>0, 05

Лансопразол +3,4 +2,6 +2,8 +0,9 +1,4 +3,8 +2,9 +0,9

Рабепразол +4,8 +2,8 +2,4 +1,1 +1,4 +3,6 +4,0 +1,1

Эзомепразол +4,9 +2,7 +2,9 +1,0 + 1,6 +3,7 +4,2 +1,1

Достижение ремиссии

Да +7,8 +6,3 +7,6 +4,5 +4,6 +6,7 +7,9 +2,4 Р<0, 05

Нет +1,1 0,7 0,6 -0,7 -0,4 +1,3 +1,5 +0,5

Таблица 7 (продолжение)

1 2 з 4 5 6 7 8 9 10

Полиморфизм генов цитохрома 2С19

ммо +7,9 +6,6 +6,9 +5,1 +5,0 +7,1 +7,4 +2,6 Р<0,

БМО +2,1 +1,5 +1,6 -1,0 -0,3 +1,4 +1,3 +0,7 05

Исходная степень тяжести эзофагита

А +7,5 +6,5 +7,2 +4,7 +4,9 +7,0 +7,7 +2,5 Р<0,

В +3,3 +2,5 +2,4 +0,6 +1,0 +3,4 +3,3 +0,7 05

C,D +0,6 +0,5 + 1,4 -0,6 -0,5 +1,9 +1,2 +0,5

Достоверных различий между показателями качества жизни у больных рефлюкс-эзофагитом в зависимости от вида принимаемого ингибитора протонной помпы не обнаружено. Показатели качества жизни определялись следующими факторами: достижением ремиссии (р<0,001), исходной степенью тяжести поражения слизистой оболочки (р<0,001), полиморфизмом генов CYP2C19 (р<0,05), дозы ингибитора протонной помпы (р<0,05) и не зависят от вида последнего (р=0,7).

Побочные эффекты длительной терапии ингибиторами протонной помпы

При оценке побочных эффектов использовали классификацию побочных эффектов Всемирной Организации здравоохранения (WHO Adverse Reaction Terminology list, 1991), согласно которой выделяют легкие побочные эффекты (не вызывающие изменений в обычной жизнедеятельности пациента), умеренные (приносящие ограничения в обычной жизнедеятельности пациента) и тяжелые (жизне-угрожающие, которые могут быть причиной смерти, требуют госпитализации или продления срока пребывания в стационаре или приводят к значимым потерям функций).

Тяжелых и умеренных по степени тяжести побочных эффектов при проведении терапии ингибиторами протонной помпы с использованием различных дозировок у больных рефлюкс-эзофагитом зарегистрировано не было. У 8 пациентов на 3-4 месяце терапии имело место развитие кандидоза пищевода и желудка. Данное осложнение было быстро купировано коротким курсом противогрибковых препаратов без отмены ингибиторов протонной помпы. Другие побочные эффекты не были столь значительными и разрешались, как правило, без дополнительной терапии.

Показатели клеточного обновления эпителия слизистой оболочки

пищевода и желудка у больных ГЭРБ при длительном приеме

различных ингибиторов протонной помпы

Иммуногистохимические исследования проведены у 24 больных рефлюкс-эзофагитом А и В стадий, получавших терапию омепразолом, в течение года. Для формирования группы сравнения были получены биоптаты от 8 здоровых добровольцев.

Фиброгастродуоденоскопию проводили до назначения омепразола, через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Изучение пролиферативной и апоптозной активности эпителия слизистой оболочки желудка проводили с помощью иммуногистохимиче-ского метода выявления Ю-67-позитивных клеток и клеток, позитивно окрашенных при использовании моноклональных антител к цитокератину 18, соответственно. Установлено, что у H.pylori-негативных пациентов применение ингибиторов протонной помпы в течение первых 3 месяцев терапии сопровождается резким усилением пролиферативной активности эпителия пищевода и антрального отдела желудка с последующей стабилизацией показателей, а при достижении эндоскопической ремиссии эзофагита наблюдается снижение апоптозной активности эпителия до нормальных значений (апоптозный индекс - 2,3±0,6 %). Наличие хеликобактерного гастрита способствует поддержанию высокой пролиферативной и апоптозной активности эпителия слизистой оболочки как пищевода, так и желудка, что делает невозможным отследить возможную динамику этих показателей при длительном приеме секретолитиков.

Динамика показателей пролиферативной и апоптозной активности эпителия слизистой оболочки эпителия пищевода и желудка при приеме различных ингибиторов протонной помпы не имеет достоверных различий (р>0,05).

ВЫВОДЫ

1. Успех современной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни определяется комплексным подходом к назначению ингибиторов протонной помпы и включает определение генетических особенностей пациента, данные динамической длительной рН-метрии и тщательный учет показателей качества жизни с использованием современных критериев, предложенных в универсальной схеме SF-36.

2. Существует три состояния мутаций генов цитохрома 2С19, определяющих метаболическую активность в отношении ингибиторов протонной

помпы и, в конечном итоге, скорость распада этих препаратов. При этом выявление у больных гомозиготного состояния по дикому типу диктует необходимость увеличения суточных дозировок препаратов, в случае установления му-тантного состояния по обеим аллелям достаточно применение обычных доз.

3. Среди факторов, влияющих на результаты лечения и показатели качества жизни больных рефлюкс-эзофагитом, по степени значимости выделяют: исходную степень поражения слизистой оболочки пищевода, сроки достижения ремиссии, генетически детерминированную скорость метаболизма и дозировку ингибиторов протонной помпы.

4. Применение различных ингибиторов протонной помпы в течение первых 3 месяцев терапии сопровождается резким усилением пролиферативной активности эпителия нижней трети пищевода и антрального отдела желудка с последующей стабилизацией показателей, а при достижении эндоскопической ремиссии эзофагита наблюдается снижение апоптозной активности эпителия до нормальных значений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тактика ведения больных кислото-зависимыми заболеваниями, несмотря на существующие успехи консервативной терапии, с очевидностью требует более индивидуализированного подхода с учетом основных факторов: генетических особенностей пациента, результатов динамической суточной рН-метрии на протяжении первых 7-10 дней лечения, дифференцированного подхода к назначению препаратов из групп ингибиторов протонной помпы.

2. При лечении больных рефлюкс-эзофагитом А и В стадий целесообразно использовать препараты группы ингибиторов протонной помпы в удвоенных дозировках (омепразол 80 мг в сутки, лансопразол 120 мг в сутки, эзомепразол 80 мг в сутки). Более тяжелые С и Б стадии рефлюкс-эзофагита требуют увеличения доз ингибиторов протонной помпы в три раза (омепразол 120 мг в сутки).

3. Анализ последовательности генов цитохрома 2С19 с помощью PCR-RFLP демонстрирует, что у представителей монголоидной расы в связи со сравнительно медленной метаболической активностью в отношении омепразо-ла для лечения рефлюкс-эзофагита достаточными являются стандартные дозы ингибиторов протонной помпы.

4. Исследование желудочной секреции с помощью суточной рН-метрии продолжает оставаться наиболее информативным методом оценки действия

антисекреторных препаратов. Наиболее рациональной для проведения динамического наблюдения в процессе лечения кислото-зависимых заболеваний является схема, при которой суточная рН-метрия проводится в 1-й и на 5-7 дни терапии.

5. Эффективность лечения гастроэзофагеальной рефлюхсной болезни наряду с результатами инструментальных исследований наиболее целесообразно оценивать по показателям качества жизни, используя универсальную схему вопросов общего характера SF-36V.2, которая позволяет достаточно просто и быстро оценить результаты терапии на любом этапе лечения и при ремиссии.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. S. Alexeenko, S.Koltunov, E.Nikonov, E. Konekava. The specificity ofupper GI endo-scopy in diagnostics of gastroesophageal reflux diseases // 7tt Japan-Russian International médical symposium. - Hirosaki, Japan, 1999. - P. 98.

2. Quality of life in GERD patients // 8th Japan-Russian International medical symposium. - Blagoveshensk, Russia, 2000. - P. 18.

3. Е.Л.Никонов, С.С.Колтунов, СААлексеенко, Э.Г. Конекава. Использование мониторинга интрагастрального рН для оценки антисекреторного эффекта ингибиторов протонной помпы по критерию продолжительности регистрации рН выше 5,0 в течение суток. // «Санкт-Петербург-Гастро-99». - СПб.: 1999. - С. 140.

4. Е.Л.Никонов, С.А.Алексеенко, В.И.Федченко, С.О. Гурьев, Э.Г.Конекава. Пути оптимизации лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2002. - прил. №1. - С.223-231.

5. Е.Л.Никонов, С.ААексеенко, В.И.Федченко, С.О.Гурьев, Э.Г.Конекава. Пути оптимизации терапии больных кислото-зависимыми заболеваниями // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003, № 1. - С. 18-20.

6. Е.Л.Никонов, В.И.Федченко, С.О.Гурьев, Э.Г.Конекава. Феномен резистентности к длительной терапии ингибиторами протонной помпы у больных ГЭРБ азиатской и европеоидной рас: данные генотипирования цитохрома Р450 2С19 и суточной рН-метрии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003, №1.-С. 101-102.

7. Е.Л.Никонов, Э.Г.Конекава, В.И.Федченко, С.О.Гурьев Фармакогенетические аспекты терапии ингибиторами протонной помпы у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. - 2003. - прил. № 21. - С. 10.

8. E.Nikonov, V.Fedchenko, S.Guiiev, E.Konekava. Pharmacogenetical aspects of PPI

therapy in GERD patients // Gut. - 2003. - Vol.52 (Suppl. VI). - A133.

9. Г.В.Корнюков, Е.Л.Никонов, ЭХ.Конекава. Система цитохрома Р450 и фарма-когенетические аспекты применения ингибиторов протонной помпы // Профилактика и лечение предраковых заболеваний желудочно-кишечного тракта. - Хабаровск. - 2004. - С. 29-38.

10. Е.Л.Никонов, Э.Г.Конекава, В.И.Федченко, С.О.Гурьев Степень тяжести эзофа-гита и полиморфизм CYP2C19 как факторы, определяющие эффективность терапии ингибиторами протонной помпы. // «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения»: Материалы 2-го международного симпозиума. - Хабаровск; Изд. центр ИПКСЗ. -2003.-С. 180-182.

11. E.Nikonov, E.Konekava, V.Fedchenko, Y.Rogachikov. Antisecretory effects of different PPI's double doses on intragastral PH on the first and fifth day oftreatment in extensive metabolizers of PPI (volunteers and esophagitis A patients) // Gut. - 2004. - Vol. 53(Suppl.VI).-A116.

12. Е.Л.Никонов, Э.Г.Конекава, Ю.Е.Рогачиков, С.О.Гурьев Антисекреторный эффект удвоенных доз ингибиторов протонной помпы на первый и пятый дни лечения у больных эзофагитом А (быстрых метаболайзерах омепразола) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2004. - прил. № 23.-С. 11.

07 МАЙ 2005V. [уУ 642