Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние петлевых диуретиков торасемида и фуросемида на клиническое течение, диастолическую функцию левого желудочка и биохимические маркеры баланса коллагена у больных с компенсированной сердечной нед

На правах рукописи

Азизова Азиза Гейланиевна

Влияние петлевых диуретиков торасемида и фуросемида на

клиническое течение, диастолическую функцию левого желудочка и биохимические маркеры баланса коллагена у больных с компенсированной сердечной недостаточностью и высоким давлением наполнения левого желудочка

14.01.05 — кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 1 МАЙ 2012

Москва - 2012 г.

005045217

Работа выполнена в Научно-диспансерном отделе Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российского кардиологического научно-производственного комплекса» МЗ и СР РФ.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, проф. Агеев Фаиль Таипович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, проф. Гендлин Геннадий Ефимович

Доктор медицинских наук Саидова Марина Абдулатиповна

Ведущая организация: ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» МЗ и СР РФ

Защита состоится 28 июня 2012 г. на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ по адресу: 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15-а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ.

Автореферат разослан. ..2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Кандидат медицинских наук Полевая Т. Ю.

Условные обозначения

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

БЛНПГ блокада левой ножки пучка Гиса

ВИВР время изоволюмического расслабления

ДАД диастолическое артериальное давление

дд диастолическая дисфункция

дн давление наполнения

ДФ диастолическая функция

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИОТС индекс относительной толщины стенки

ЛВ легочные вены

лж левый желудочек

лп левое предсердие

оцк объем циркулирующей крови

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД систолическое артериальное давление

св сердечный выброс

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

сн сердечная недостаточность

тди тканевое допплеровское исследование

тмк трансмитральный кровоток

УО ударный объем

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ФАО ЛП фракция активного опорожнения левого предсердия

ФОО ЛП фракция общего опорожнения левого предсердия

хен хроническая сердечная недостаточность

чсс частота сердечных сокращений

Эхо-КГ эхокардиография

А максимальная скорость наполнения ЛЖ в систолу предсердий

A dur продолжительность наполнения в систолу предсердий

Аг максимальная скорость диастолического ретроградного кровотока в

легочных венах

Аг dur продолжительность обратного диастолического кровотока в легочных

венах

CITP С-концевой телопептид коллагена I типа

D максимальная скорость диастолического антеградного кровотока в

легочных венах

DT время замедления кровотока раннего диастолического наполнения

левого желудочка

Е максимальная скорость раннего диастолического наполнения левого

желудочка

é максимальная скорость подъема основания левого желудочка в ран-

нюю диастолу

а максимальная скорость подъема основания левого желудочка во время

систолы предсердий п число пациентов в группе

MQLHF миннесотский вопросник качества жизни для пациентов с сердечной

недостаточностью MRC медицинский исследовательский совет

NT-proBNP N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретическо-го гормона

PIP С-концевой пропептид проколлагена I типа

рго-ММР-1 предшественник матричной металлопротениназы I типа S максимальная скорость систолического кровотока в легочных венах

TIMP тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы типа I

Vp скорость распространения раннего диастолического кровотока в левом

желудочке

6-мтх тест с 6-минутной ходьбой

Общая характеристика диссертации Актуальность работы

Петлевые диуретики обычно назначаются при декомпенсации ХСН, когда значительно увеличен ОЦК и повышено ДН ЛЖ, причем вне зависимости от состояния ДФ ЛЖ (Dickstein К. и др., 2008г.) При легкой СН, без признаков задержки жидкости в организме диуретики как правило не назначают. Наиболее сложной является тактика ведения больных с ХСН, протекающей с высоким ДН ЛЖ. У таких пациентов, не смотря на прием антагонистов РААС и ß-адреноблокаторов и даже при отсутствии клинических признаков задержки жидкости, часто сохраняются жалобы на одышку и утомляемость при нагрузке, что связано именно с повышением ДН ЛЖ (Nohria А. и др., 2002г.). С одной стороны, высокое ДН ЛЖ - компенсаторная реакция организма, направленная на поддержание должного объема наполнения ЛЖ в ответ на выраженную ДД ЛЖ (при малоподатливом ЛЖ вне зависимости от ФВ страдает его наполнение). Однако в дальнейшем компенсаторная реакция организма может перейти в разряд патологических, что выражается в постоянно высоком ДН ЛЖ (за счёт повышенной жесткости миокарда и субклинического повышения ОЦК). Предполагается, что повышение ДН в ответ на выраженную ДД ЛЖ носит избыточный характер, с чем может быть связано и то, что такие больные имеют гораздо худший прогноз по сравнению с пациентами с нормальным ДН ЛЖ (Moller J.E. и др., 2008г.). Больные с компенсированной ХСН и высоким ДН ЛЖ, вне зависимости от ФВ ЛЖ, встречаются в 25% случаев среди общего числа амбулаторных больных с ХСН (Агеев Ф.Т. и др., 2010 г.). Тем не менее, алгоритм терапии у таких больных до настоящего времени не разработан. Предполагалось, что поддерживающая терапия петлевыми диуретиками у данной категории больных уменьшит гемодинамическую перегрузку камер сердца, что может привести к снижению ДН ЛЖ и уменьшению одышки у пациентов, причем вне зависимости от сократительной способности миокарда. Торасемид, как диуретик с антифибротическим действием, мог оказать дополнитель-

ное положительное влияние на ДФ ЛЖ, что особенно важно при выраженной ДД.

Цель исследования: Оценить влияние петлевых диуретиков торасе-мида и фуросемида на клинический статус, диастолическую функцию ЛЖ и содержание биохимических маркеров баланса коллагена у больных с компенсированной СН и с высоким ДН ЛЖ.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние внутрисердечной гемодинамики и взаимосвязь показателей систолической и диастолической функции ЛЖ с функциональным статусом, уровнем ЫТ-ргоВЫР и биохимическими маркерами баланса коллагена у больных с компенсированной СН и высоким ДН ЛЖ.

2. Сравнить влияние торасемида и фуросемида на клиническое течение заболевания и качество жизни больных с компенсированной СН и высоким ДН ЛЖ.

3. Сравнить безопасность терапии торасемидом и фуросемидом у больных СН без клинических признаков задержки жидкости в организме, но с высоким ДН ЛЖ.

4. Сравнить влияние торасемида и фуросемида на диастолическую функцию ЛЖ, содержание биохимических маркеров баланса коллагена и мозгового натрийуретического гормона у указанных больных.

Научная новизна:

Впервые проведена комплексная оценка состояния гемодинамики, уровня мозгового натрийуретического пептида и биохимических маркеров баланса коллагена у больных с ХСН, протекающей на фоне высокого ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме. Впервые для этой категории больных было показано, что рост тяжести их сердечной недостаточности ассоциирован со смещением баланса коллагена миокарда в сторону фиброза. Было доказано, что более точным предиктором тяжелого течения ХСН у таких боль-

ных при сохранной ФВ ЛЖ является допплеровское соотношение Е/ё, а при сниженной ФВ ЛЖ - уровень ет-ргоВОТ. При этом такие больные с нормальной и сниженной ФВ ЛЖ не отличаются по состоянию баланса коллагена ЛЖ и уровню ДН ЛЖ (по соотношению Е/ё). Впервые показано, что у больных с СН, протекающей на фоне высокого ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме, применение петлевых диуретиков сопровождается снижением ДН ЛЖ, улучшением диастолического наполнения ЛЖ и уменьшением одышки. Существенный вклад в улучшение диастолического наполнения ЛЖ при применении петлевых диуретиков вносит нормализация работы левого предсердия (ЛП). Было выявлено, что по мере снижения ДН ЛЖ происходит уменьшение объёма ЛП и повышение его сократимости. При этом было доказано, что повышение сократимости ЛП ассоциируется с улучшением типа наполнения ЛЖ (переходом из рестриктивного и псевдонормального в тип наполнения с замедленным расслаблением ЛЖ). Практическая значимость:

Впервые была обоснована целесообразность применения петлевых диуретиков (фуросемида, торасемида) в комплексной терапии больных с ХСН, протекающей на фоне высокого ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме. Был разработан алгоритм назначения петлевых диуретиков, предусматривающий тактику начала лечения с малых доз диуретиков, под контролем клинического состояния, функции почек и ударного объёма ЛЖ с последующей титрацией доз до достижения целевой дозы (для торасемида - 20 мг/сут, для фуросемида - 40 мг/сут) или до появления признаков фиксации сердечного выброса или перехода к типу диастолического наполнения ЛЖ с замедленным расслаблением (по данным допплер-Эхо-КГ). Было выявлено, что при отсутствии положительной динамики характера наполнения ЛЖ терапию диуретиками следует продолжать, поскольку даже в этом случае у больных происходит улучшение функционального состояния и снижается ДН ЛЖ.

Полученные данные показали, что у данной категории больных с ХСН предпочтительным является использование торасемида, как препарата, оказывающего положительное влияние на диастолическое наполнение ЛЖ не только за счет снижения ДН ЛЖ, но и в силу своего антифибротического механизма действия, отсутствующего у фуросе-мида.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в лечебной и научной деятельности Научно-диспансерного отдела Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ и СР РФ.

Апробация диссертации состоялась 19 марта 2012 года на межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ и СР РФ.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 13 работ; в публикациях представлены основные результаты исследования.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, который содержит 223 источника, и приложений. Работа проиллюстрирована 23 таблицами и 33 рисунками.

Содержание диссертационного исследования Материалы и методы исследования

В исследовании приняло участие 67 больных (средний возраст 62±1 года, из них мужчин - 36 человек) с ХСН II—III ФК, высоким ДН ЛЖ (псевдонормальным или рестриктивным типами наполнения по данным Эхо-КГ), но без клинических признаков задержки жидкости в организме, как с сохраненной (п=39), так и со сниженной (<50%) ФВ ЛЖ (п=28). Для подтверждения диагноза требовалось наличие у пациента в анамнезе обострения СН, потребовавшего госпитализации и/или внутривенного назначения диуретиков. В исследование не включались пациенты с клиническими и рентгенологическими признаками явной за-

держки жидкости в организме (отёки нижних конечностей, гепатоме-галия, набухание шейных вен, влажные хрипы в лёгких); с ежедневным приемом петлевых диуретиков; с приёмом антагонистов альдо-стерона менее 1 года на момент включения — для всех больных (с учетом периода полураспада коллагена - 3-4 месяца) и отсутствием терапии антагонистами альдостерона — для больных со сниженной ФВ и III ФК СН; с постоянной формой мерцательной аритмии; с дисфункцией почек (креатинин в сыворотке >133 мкмоль/л у мужчин и >124 мкмоль/л у женщин); с гипокалиемией (уровень калия <3,5 ммоль/л); с гиперурикемией; с синусовой тахикардией (ЧСОЮО уд/мин); с полной БЛНПГ; с гемодинамически значимым поражением клапанов сердца; с легочным сердцем; с констриктивным перикардитом и гемодинамически значимым перикардиальным выпотом; с состояниями, сопровождающимися изменением содержания маркеров баланса коллагена (заболевания соединительной ткани, онкологические, ревматологические заболевания, выраженный фиброз печени, лёгких, клинически выраженный гипо-/гипертиреоз). Всем пациентам исходно, по завершении периода подбора доз диуретиков (в среднем через 6 недель от начала исследования) и спустя 6 месяцев с момента начала исследования было проведено обследование, включавшее в себя: клиническое обследование; трансторакальную эхокардиографию в покое; анализ крови на определение уровня калия и креатинина; кроме того исходно и в конце исследования проводился анализ крови на определение уровня NT-proBNP и биохимических маркеров баланса коллагена в сыворотке.

Эхокардиография. Эхокардиографическое исследование было выполнено на ультразвуковом аппарате HDI-5000 SonoCT фирмы «Philips». Для повышения точности измерений в каждом случае усредняли значения, полученные в 6 последовательных сердечных циклах. Состояние ДФ ЛЖ оценивали с помощью импульсного доплеровского исследования ТМК и кровотока в легочных венах, тканевого доплеровского исследования (ТДИ) диастолического подъёма основания ЛЖ и М-модального цветного исследования скорости распространения раннего

диастолического кровотока в ЛЖ. При этом определяли следующие показатели: ВИВР, DT, Е, А, Е/А, A dur, Аг dur, A dur - Аг dur, S/D, ё, Е/ё, Vp, E/Vp. Также определяли структурно-функциональные показатели ЛП (объем ЛП, ФОО, ФАО), УО сердца (с помощью допплеров-ского исследования кровотока в выносящем тракте ЛЖ) и СДЛА (по величине трикуспидальной регургитации).

На основании анализа показателей ДФ ЛЖ в каждом конкретном случае был определен тип диастолического наполнения ЛЖ (Bursi F. и др., 2006г.). Эхокардиографические признаки выраженной ДД ЛЖ и высокого ДН ЛЖ были выявлены у всех 67 участников исследования. Высокое ДН ЛЖ диагностировали на основании обнаружения у пациентов псевдонормального или рестриктивного типов наполнения, которые всегда ассоциируются с повышением ДН (Ishikura F и др., 1998г.). При этом у 38 пациентов отмечался псевдонормальный тип диастолического наполнения ЛЖ (II стадия ДД), у 29 больных - рестриктивный тип наполнения (III стадия ДД).

Определение содержания NT-proBNP и маркеров фиброза в крови.

О состоянии баланса коллагена судили по уровню маркеров синтеза коллагена: PIP, TIMP-1 и маркеров деградации коллагена: CITP, рго-ММР-1.

Статистическая обработка полученных результатов была выполнена медико-биологическим статистиком с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с использованием стандартных алгоритмов вариационной статистики.

Результаты исследования Сравнение больных с различной ФВ ЛЖ (таблица 1). Основной причиной СН у больных с сохраненной ФВ ЛЖ являлась АГ, а у больных со сниженной ФВ ЛЖ - ИБС (перенесенный инфаркт миокарда). Среди больных со сниженной ФВ ЛЖ преобладали мужчины (82%), а среди больных с сохраненной ФВ ЛЖ - женщины (67%), что вполне закономерно, поскольку диастолическая СН чаще встречается среди женщин (чаще с избыточной массой тела, нарушением углеводного

обмена и АГ), а систолическая СН, особенно после перенесенного инфаркта миокарда - среди мужчин (Беуегеих Я.,2000г.). Подгруппы не различались по уровню среднего ФК СН и качеству жизни, однако переносимость физической нагрузки у больных с сохраненной ФВ ЛЖ оказалась хуже по сравнению с больными со сниженной ФВ ЛЖ.

Таблица 1. Сравнение исходных значений клинических, инструментальных и биохимических показателей у больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ в зависимости от ФВ ЛЖ.

ФВЛЖ

Показатель >50% <50% Р

(п=39) (п=28)

Мужской пол, п (%) 13 (33) 23 (82) <0,001

Средний ФК ХСН 2,31 ± 0,07 2,25 ± 0,08 НД

Артериальная гипертензия, п(%) 38 (97) 13(46) <0,001

Инфаркт миокарда, п (%) 6(15) 26 (93) <0,001

6-минутный тест ходьбы, м 378 ± 12 412 ± 14 <0,01

Шкала одышки MRC 1,46 ± 0,12 1,36 ±0,18 НД

Опросник MQLHF, баллы. 34 ±2 28 ±3 НД

САД, мм рт. ст. 152 ±4 133 ±5 <0,01

Д АД, мм рт. ст. 84 + 2 81 ±3 НД

ЧСС, мин"1 67 ±2 69 ±2 НД

Калий, ммоль/л 4,1 ±0,1 4,3 ±0,1 <0,1

Креатинин, мкмоль/л 82 + 3 89 ±4 <0,1

Индекс объёма ЛП, мл/м 42 ±2 44 ±2 НД

ФООЛП, % 37 ±1 33 ±2 НД

é, см/с 6,3 ± 0,2 5,5 ±0,3 0,01

E/A 1,68 ± 0,08 2,09 ±0,18 <0,001

DT, мс 173 ±4 142 ±4 <0,001

ВИВР, мс 75 ±2 82 ±4 НД

S/D 0,99 ± 0,05 0,79 ± 0,09 <0,05

Adur-Ar dur, мс 3 ± 4 -15 ±6 <0,01

E/é 14,6 ± 0,7 14,6 ± 0,7 НД

E/Vp 2,5 ±0,1 2,7 ± 0,2 НД

PIP, мкг/мл 102 ±5 107 ±5 НД

CITP, мкг/мл 3,8 ± 0,3 4,3 ± 0,4 НД

ргоММР-1, нг/мл 44 ±4 45 ±3 НД

TIMP-1, нг/мл 386 ± 13 415 ±18 НД

NT-proBNP, пг/мл 419 (233;693) 1202 (538;2812) 0,01

Примечание: здесь и далее количественные показатели представлены как среднее значение по группе ± стандартная ошибка среднего (за исключением ЫТ-ргоВЫР, где данные представлены как медиана [25-ый процентиль;75-ый процентиль]).

Ожидаемо больные со сниженной ФВ ЛЖ характеризовались более низким уровнем САД и более высоким содержанием NT-proBNP в крови. Кроме того, больные со сниженной ФВ ЛЖ отличались от больных с сохраненной ФВ ЛЖ более выраженным нарушением ДФ (ниже скорость расслабления миокарда é, выше показатели E/A и DT, ниже соотношение S/D и разница Adur-Ar dur), однако при этом подгруппы не различались по уровню ДН ЛЖ (соотношение E/é). Различий по уровню биомаркеров баланса коллагена в указанных подгруппах также не было выявлено (таблица 1).

Сравнение больных с различным ФК СН (таблица 2). Среди больных с III ФК СН чаще встречались женщины с сохраненной ФВ ЛЖ и признаками концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ (ИОТС достоверно выше по сравнению с больными со II ФК СН). Подгруппы больных закономерно различались по функциональному состоянию (качество жизни и переносимость физической нагрузки хуже у больных III ФК). Между указанными подгруппами не было достоверных различий по уровню NT-proBNP и допплеровским показателям, тесно связанным с ДН ЛЖ (за исключением соотношения S/D, которое было ниже у больных с III ФК, что отражает худшую легочную перфузию при более тяжелом течении заболевания). При этом больные с более тяжелым течением СН отличались большим смещением баланса коллагена в сторону фиброза, что выражалось в меньшем соотношении proMMP-1 /Т1МР-1 (таблица 2).

Отсутствие достоверных отличий по уровню NT-proBNP у больных с различным ФК СН можно объяснить тем, что в подгруппе с III ФК СН преобладали больные с диастолической СН (63%), у которых закономерно ниже содержание NT-proBNP по сравнению с больными со сниженной ФВ ЛЖ (Tschöpe С.,2005г.).

С помощью характеристических кривых было показано, что среди всех биохимических и допплеровских показателей, тесно связанных с ДН, у больных со сниженной ФВ ЛЖ (<50%) наибольшую диагностическую точность в выявлении пациентов с III ФК имел уровень NT-proBNP

(таблица 3), а у больных с сохраненной ФВ ЛЖ (>50%) - соотношение E/é (таблица 4).

Таблица 2. Сравнение исходных значений клинических, инструментальных и биохимических показателей у больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ в зависимости от ФК СН.

Функциональный класс СН

Показатель И (п=48) III (п=19) Р

Мужской пол, п (%) 30 (63) 6(32) <0,05

6-минутный тест ходьбы, м 422 ±8 317 ± 15 <0,001

Шкала одышки MRC 1,08 ± 0,10 2,26 + 0,10 <0,001

Опросник MQLHF, баллы. 28 ±2 39 ±3 <0,01

йоте 0,37 ± 0,01 0,44 ± 0,03 <0,05

Систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ<50%), п (%) 21 (44) 7(37) НД

E/A 1,79 ±0,11 2,00 ±0,15 НД

DT, мс 162 ±4 155 ±± 6 НД

ВИВР, мс 80 ±3 73 ±4 НД

Adur-Ar dur, мс —3 ± 4 -8 + 4 НД

S/D 0,98 ± 0,06 0,73 ± 0,06 <0,05

E/é 14,5 ± 0,5 14,9 ± 1,3 НД

E/Vp 2,6 ± 0,1 2,6 ±0,1 НД

PIP, мкг/мл 107 ±4 93 ±7 <0,1

CITP, мкг/мл 4,2 ± 0,3 3,5 + 0,3 НД

proMMP-1, нг/мл 46 ±3 39 + 3 НД

TIMP-1, нг/мл 383 ± 11 439 ± 25 <0,05

ргоММР-1Д1МР-1 0,12 ± 0,01 0,09 ± 0,01 <0,05

NT-proBNP, пг/мл 538 (334Д302) 553 (418;1992) НД

Таблица 3. Допплеровские показатели, тесно связанные с ДН ЛЖ, и биохимические маркеры баланса коллагена, достоверно предсказавшие наличие у больных с высоким ДН ЛЖ и со сниженной ФВ (<50%) III ФК СН.

Показатель Значение Площадь под характеристической кривой (95% ДИ) Чувствительность, % Специфичность, %

NT-proBNP >3020 пг/мл 0,88 (0,69-0,98) 100 74

CITP <2,6 мкг/л 0,86 (0,66-0,97) 80 84

PIP/CITP >48 0,79 (0,58-0,93) 100 53

TIMP-1 >365 нг/мл 0,77 (0,55-0,91) 80 79

proMMP-l/TIMP-1 <0,08 0,76 (0,54-0,91) 60 95

S/D <0,64 0,69 (0,50-0,85) 86 57

Таблица 4. Допплеровские показатели, тесно связанные с ДН ЛЖ, и биохимические маркеры баланса коллагена, достоверно предсказавшие наличие у больных с высоким ДН и сохраненной ФВ ЛЖ (>50%) III ФК СН._

Показатель Значение Площадь под харак- Чувстви- Специфич-

теристической тельность, ность,

кривой (95% ДИ) % %

Е/ё >14,7 0,79 (0,52—0,82) 50 89

1ЧТ-ргоВМР >1244 пг/мл 0,77 (0,61-0,89) 75 78

ЭЛ» <0,93 0,70 (0,54—0,84) 75 67

Е/А >1,75 0,69 (0,52-0,83) 67 74

Р1Р >69 мкг/л 0,67 (0,50—0,82) 36 96

Ас1иг-Агс)иг <0 мс 0,66 (0,50—0,80) 75 67

Тот факт, что у больных с систолической дисфункцией (в отличие от больных с сохраненной ФВ ЛЖ) соотношение Е/ё не обладало достоверной связью с тяжестью течения СН (таблица 3), можно объяснить как относительной малочисленностью таких больных в группе пациентов с III ФК СН (п=7), так и тем, что оценка ДН у больных со сниженной ФВ ЛЖ только лишь путем определения соотношения Е/ё имеет несколько меньшую точность по сравнению с больными с сохраненной ФВ ЛЖ (ТвсЬбре С., 2009г.).

Ход исследования. Все больные, включенные в исследование, были рандомизированы в группы приема торасемида (п=35) и фуросемида (п=35). По исходным демографическим, клиническим, эхокардиогра-фическим и биохимическим показателям больные в группах терапии не различались. Дозы мочегонных титровались постепенно в течение первых 6 недель, с шагом в 2 недели, начиная с минимальной (2,5-5 мг для торасемида, 10 мг для фуросемида), с учетом индивидуальной переносимости препарата, уровня АД, содержания электролитов крови. Через 2 недели, при отсутствии побочных эффектов, доза препарата увеличивалась вдвое. Медиана периода подбора дозы для обоих препаратов равнялась 6 недель. Критериями прекращения титрования доз были: переход к замедленному расслаблению (по данным допплер-ЭхоКГ); переход к I ФК СН; достижение целевых доз диуретиков (для

торасемида - 20 мг/сут, для фуросемида - 40 мг/сут); появление признаков фиксации СВ (слабость, тахикардия, гипотония). Средняя доза для торасемида составила 9±1 мг/сут, для фуросемида - 31±2 мг/сут.

Влияние петлевых диуретиков на функцию почек (таблица 5).

Терапия петлевыми диуретиками у больных с компенсированной СН и высоким ДН ЛЖ (даже в дозах 40 мг/сут для фуросемида и 20 мг/сут для торасемида) показала себя относительно безопасной: отклонение калия и креатинина сыворотки крови от нормы было выявлено лишь у 5 больных (2 случая незначительной гипокалиемии (до 3,3 ммоль/л) в группе фуросемида, 1 случай незначительной креатининемии (до 140 мкмоль/л) в группе торасемида и 2 случая незначительной креатининемии в группе фуросемида).

Таблица 5. Динамика биохимических показателей функции почек больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ на фоне терапии петлевыми диуретиками.

Торасемид (п=33) Фуросемид (п=30)

Показатель 0 нед 6 мес %Д 0 нед 6 мес %Д

Калий, ммоль/л в т.ч. <3,5 ммоль/л, п (%) 4,1±0,1 0 4,2±0,1 0 +2 4,1±0,1 0 4,2±0,1 2 (7%) +3

Креатинин, мкмоль/л в т.ч. >133 мкмоль/л (с?) или >124 мкмоль/л у ($), п (%) 86±2 0 94±4 1 (3%) +8 84±4 0 88±4 2 (7%) +6

Влияние петлевых диуретиков на уровень АД и ЧСС (таблица 6).

Не смотря на достоверное снижение как систолического, так и диасто-лического АД в обеих группах терапии к концу исследования, это не привело к сколь-нибудь значимому повышению ЧСС. Кроме того, достоверное снижение САД и ДАД отмечалось лишь у больных с диасто-лической СН, то есть у тех больных, у которых изначально было повышено АД и требовало коррекции.

Таблица 6. Влияние петлевых диуретиков на уровень АД и ЧСС у больных с СН и высоким ДН ЛЖ

Торасемид Фуросемид

Показатель Исходно 6 мес %Д Исходно 6 мес %Д

САД, мм рт.ст. -9±2+++

Все больные 145 ±5 133 ±3 -7 ±2" 146 ±4 131 ±3

С ФВ ЛЖ < 50% 138 ±7 128 ±5 -6 ± 3 131 ±8 126 + 7 -3 ± 2

С ФВ ЛЖ > 50% 152 ±7 138 ±4 -8±3+ 153±5 134±4 -12±2т

ДАД. мм от.ст. -8±3П -7 ±2"

Все больные 82 ±3 75 ±2 85 ±2 78 ±2

С ФВ ЛЖ < 50% 84 ±4 77 ±2 -6 ±4 80 ±4 78 + 4 -2 ±4

С ФВ ЛЖ > 50% 81 ±3 72 ±3 -10±4" 87 ±3* 79 ±3* -10±2"

ЧСС, мин-1

Все больные 68 ±2 68 ±2 +1 ± 3 67 ±2 67 ±2 +3 ± 3

С ФВ ЛЖ < 50% 70 ±2 71 ±2 +3 ± 4 66 ±4 68 ±4 +5 ±6

С ФВ ЛЖ > 50% 67 ±3 65 ±2 -2 ±4 67 ±2 67 + 2 2 + 4

* — р <0,1, п — р <0,05 и т — р <0,01 по сравнению со значением показателя на начальным визите для данной группы; *— р <0,1, ** — р <0,05 по сравнению с группой торасемида на данном визите

Влияние петлевых диуретиков на ударный объем ЛЖ.

Не смотря на достоверное снижение УО ЛЖ к концу исследования в группе торасемида (на 5%; рисунок 1), оно не имело клинического значения, в том числе и в группах больных, характеризующихся большим риском возникновения синдрома «фиксации СВ» (с сохраненной ФВ ЛЖ, а также с рестриктивным типом наполнения ЛЖ), у которых не было выявлено достоверного снижения УО (рисунок 1). При этом за время исследования ни у одного пациента не было выявлено явных клинических признаков синдрома «фиксации СВ».

УОЛЖ

•С« «Ш|М«И«М

А УОЛЖ

• групп** ЯЫСОКОГО рм<«* отдрома фиксаций С8

мл 90

80

70

60

50

-3%

_л_.....

-1% -2%

-9%

1

-3% -8*

70

69

67

+10% О

-10% -20% -30%

бнэд бюсс

6 НСД е МСС

фвгао«

Рестрнктионый тип

Омсс « мед «мее Омссвнед®««

**— р <0,05 по сравмемиюсо значением показателя на начальным визите для данной группы.

□ фуросемид В торасемид

Рисунок 1. Влияние петлевых диуретиков на УО ЛЖ у больных с СН и высоким ДН ЛЖ. Данные представлены как среднее значение по группе±стандартная ошибка среднего (левая часть рисунка) и изменение от исходной величины в процентах (правая часть рисунка).

Влияние петлевых диуретиков на функциональный статус больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ.

На фоне приема петлевых диуретиков отмечалось достоверное снижение среднего ФК СН (рисунок 2), уменьшение одышки у больных и улучшение качества жизни, а также улучшение переносимости физической нагрузки (в большей степени в группе приема торасемида; таблица 7).

ФКХСН

Фуросемид

Торасемид

3,0

г,5 гл 1,5 0,5

-37%

1,7

1,6

0«К га 0

|<Ж 0

Оу ; ' . : '

иен

III ф» —. )

0«* 0 в

|<Ж в ,451

-„

II «К 25 * -

III ФК щ 0

Ом«

бмес

Оли*

бмес

Улучшили ФН — 22 больных <73Х| Улучшили ФК — 27 больных (82ЭД Не изменили ФК — 8 больных (27343 Не изменили ФИ--6 больных(18Н) ом«< 6«, л б ШХ ОМК6..Л6М« Ухудакиливк -0 больных (ОХ) Ухудшили ФК -0 больных (ОХ)

р<0.001 по срэинемню

С «СХОДНЫМ »1ЛЧСТ1ИГЛ»

I - ТорасмсмиА □ - Фуросемид Рисунок 2. Влияние петлевых диуретиков на ФК СН у больных с высоким ДН ЛЖ.

Таблица 7. Влияние петлевых диуретиков на функциональный статус больных с СН и высоким ДН ЛЖ.

Торасемид (п=33) Фуросемид (п=30)

Показатель

Исходно 6 мес %Д Исходно 6 мес %Д

Средний ФКХСН

Все больные 2,2 ±0,1 1,4±0,1 -37"" 2,3±0,1 1,6±0,1 -32""

С ФВ ЛЖ > 50% 2,2 ±0,1 1,4±0,1 -33"" 2,4±0,1 1,6±0,1 -32""

С ФВ ЛЖ < 50% 2,3+0,1 1,4±0,1 -41"" 2,2±0,2 1,6±0,2 -32"

Опросник МШРО, баллы

Все больные 33±3 22±3 -26 т 30±3 23±3 -25"

С ФВ ЛЖ > 50% 34±3 26±3 -20" 33±3 23±3 -30"

С ФВ ЛЖ < 50% 30±7 14±4 -41* 28±4 22±4 -21

б-мтх, м

Все больные 407±13 452±12 +13" 380±13 415±12 +11'

С ФВ ЛЖ > 50% 394±18 436±17 +12 * 371+16 411+14 +13 +

С ФВ ЛЖ < 50% 419±20 469±16 +15" 400±24 424±24 +7

Шкала одышки МКС, баллы1

Все больные 1,4±0,2 1,0+0,1 -0,4" 1,4+0,2 1,0±0,1 -0,4"

С ФВ ЛЖ > 50% 1,4±0,2 1,3±0,2 -0,2 1,5±0,2 1,1±0,2 -0,4

С ФВ ЛЖ < 50% 1,4±0,3 0,7±0,2 -0,7" 1,3±0,2 0,7±0,2 -0,7"

" — р <0,1, *" — р <0,05 по сравнению с группой торасемида на данном визите. * — р <0,1, " — р <0,05, — р <0,01 и т — р <0,001 по сравнению со значением показателя на начальным визите для данной группы. 1 — изменение показателя представлено в абсолютных цифрах.

Влияние петлевых диуретиков на структурные и функциональные показатели ЛП у больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ (рисунок 3).

Гемодинамическая «разгрузка» сердца на фоне приема петлевых диуретиков привела к достоверному уменьшению объема ЛП и улучшению его сократительной способности, что выражалось в достоверном увеличении ФОО ЛП и ФАО ЛП, при этом торасемид превосходил по эффективности фуросемид (рисунок 3).

Индекс макс объема ЯП

Фракций активного опорожнения ЛП

»9*

<1'Ч. >УЧ

<«* ( )

Фракция общего опорожнения/1П

»2»

X.

- Фу|КК«*НЮ

- Гпржммшд

Опте. бмие Йи» <~.Г-1Г. С ам |»<0.01ИО«.|>.»»Н»-ИНК> < И<«1«НММ *1#|П«»И

♦ -рев. I. ♦♦ ~р<О.ОЪ 11« С |>Л«М1Ч>||>» С ||*МЧК>Н||<»М ЮММКМ В 1РУ11П*

Фямксмида

Рисунок 3. Влияние петлевых диуретиков на структурные и функциональные показатели ЛП у больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ.

Влияние петлевых диуретиков на допплеровские показатели ДФ ЛЖ у больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ (таблица 8).

На фоне терапии петлевыми диуретиками в обеих группах лечения отмечено не только снижение ДН ЛЖ (достоверное улучшение всех доп-плеровских показателей, связанных с ДН; таблица 8), но и достоверное улучшение типа наполнения ЛЖ у большинства больных (у 70% больных в группе фуросемида и у 76% больных в группе торасемида; рисунок 4). Более выраженное улучшение диастолических показателей, связанных с ДН, отмечено в группе приема торасемида, причем вне зависимости от ФВ ЛЖ (таблица 8). Кроме того на фоне терапии диу-

ретиками отмечено достоверное уменьшение изначально повышенного уровня СДЛА - косвенного показателя высокого ДН ЛЖ, поскольку длительно существующее высокое давление в ЛП и лёгочном венозном русле на определённом этапе приводит к формированию артериальной лёгочной гипертензии (СарошоНа 8., 2000г.). Тот факт, что высокое ДН ЛЖ является главной причиной сердечной одышки у больных в данном исследовании, подтверждается путем практически абсолютного соответствия доли больных, у которых отмечено снижение ФК ХСН на фоне терапии петлевыми диуретиками, с долей больных, у которых удалось достичь улучшения характера диа-столического наполнения, причем как в случае торасемида, так и в случае фуросемида (рисунок 5).

Типы диастолического наполнения ЛЖ

IV

Фуросемид

и

О мес

И

Торасемид

IV [Б]

О мес

И

Улучшили ДФ —21 больной (70%) Улучшили ДФ — 25 больных (76°/ , Не изменили ДФ — 9 больных (30%) Не изменили ДФ — 8 больных (24%; Ухудшили ДФ —0 больных (0%) Ухудшили ДФ — 0 больных (0%)

Рисунок 4. Изменение типа наполнения ЛЖ при приеме петлевых диуретиков у больных с СН и высоким ДН ЛЖ.

Фуросемид ФК СН Степень ДДЛЖ

Торасейшд ФК СН СтепеньДДЛЖ

I - Улучшение ФК и степени А Л Л>!

р=0,8

р=0,4

I - ФК или степень . ЛЖ не изменили! _

Рисунок 5. Изменение ФК СН и степени ДД Л Ж на фоне терапии петлевыми диуретиками у больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ.

Таблица 8. Влияние петлевых диуретиков на допплеровские показатели ДФ ЛЖ и СДЛА у больных с СН и высоким ДН ЛЖ.

Показатель Торасемид, п=33 Фуросемид, п=30

Исходно 6 мес %Л Исходно 6 мес %Д

Ш

Все больные 15,5±0,8 10,010,6 -35,т 14,310,6 10,310,5 -29""8

С ФВ ЛЖ г 50% 14,8±1Д 9,2±0,6 -36"" 14,011,0 9,2+0,9 -33 ""

С ФВ ЛЖ < 50% 17,1+0,9 11,610,8 -31"" 14,710,7 11,310,6 -26т

Е/Ур

Все больные 2,75±0,11 1,8810,08 -30"" 2,4510,13' 1,74+0,07 -25""

С ФВ ЛЖ > 50% 2,59±0,11 1,7610,06 -30"" 2,4010,15 1,7210,12 -26""

С ФВ ЛЖ < 50% 3,14±0,18 2,1410,20 -зо,п 2,4910,20 1,76+0,09 -24"'

т

Все больные 1,7710,12 1,07+0,08 -38"" 1,9210,12 1,1310,09 -36""

СФВЛЖ2 50% 1,66±0,14 1,14+0,10 -38"" 1,73+0,11 1,0010,06 -27,п

С ФВ ЛЖ < 50% 1,82±0,17 0,93+0,09 -44"" 2,3810,28* 1,41+0,23*' -37"

№.

Все больные 0,94±0,07 1,15+0,07 +42" 0,84+0,06 1,08+0,06 +43'"

С ФВ ЛЖ £ 50% 1,07±0,09 1,12+0,08 +32"' 0,9310,06 1,1810,06 +10"»

С ФВ ЛЖ < 50% 0,83±0,09 1,2010,11 +75" 0,6210,14 0,8410,11** +67

DT, мс

Все больные 15915 21517 +37"" 16315 21518 +34""

С ФВ ЛЖ > 50% 17317 21219 +24,п 17515 22519 +31""

С ФВ ЛЖ < 50% 14816 221+18 +50"" 13715 19019 +40""

ВИВР. мс

Все больные 8113 10415 +41"" 75+3 10213 +33""

С ФВ ЛЖ г 50% 77+3 9213 +42"" 7413 10213" 23,f"§5

С ФВ ЛЖ < 50% 8615 11718 +42"' 7617 102+8 +40"

СДЛА. мм dt.ct.

Все больные 3513 2911 -6" 3913 3212 -10"

С ФВ ЛЖ > 50% 34+3 33+2 -3 4013 3211 -12"

С ФВ ЛЖ < 50% 3514 2612 -14" 3616 3214 -4

t — р <0,1, п— р <0,05, т — р <0,01 и т| — р <0,001 по сравнению со значением показателя на начальным визите для данной группы.

8—р <0,1, н — р <0,05 по сравнению с изменением показателя в группе торасемида.

Важно отметить, что даже у тех больных, так называемых «неответчиков», у которых не отмечено улучшения типа спектра диастолического наполнения ЛЖ (сохранение псевдонормального/рестриктивного типа

на протяжении всего исследования) выявлялось достоверное улучшение допплеровских показателей, связанных с ДН ЛЖ, а также улучшение функционального статуса (таблица 9), что подтверждает некоторое снижение ДН ЛЖ на фоне терапии петлевыми диуретиками даже у этой группы больных.

Таблица 9. Динамика клинических и ультразвуковых показателей у больных с СН и высоким ДН ЛЖ в зависимости от эффективности терапии петлевыми диуретиками.

Показатель Петлевые диуретики неэффективны (п=18) Петлевые диуретики эффектив! (п=45)

Исходно 6 мес %А Исходно 6 мес

Средний ФКХСН 2,2±0,1 1,б±0,1 -27НН> 2,3±0,1 1,4+0,1 -3!

6-мтх, м 365111 40б±13 +12" 405+12 446±11 +1

Шкала одышки МЯС1 1,6+0,2 1,0±0,2 -0,6" 1,3±0,1 1,0±0,1 -0

МЦШР, баллы 33±3 23±2 -22" 31±2 20±3 -3

ФООЛП, % 30±2 37±3 +23' 38+1 46±1 +з:

Е/ё 14,8±1,0 10,5±0,8 -28"' 14,2±0,6 9,3±0,4 -з:

а, см/с 4,5±0,3 5,3±0,4 +21 6,0±0,2 7,0±0,2 +2

А, см/с 41±3 45+3 +16±7 54+3 64±2 +3

ЕЛ/р 2,58±0,14 1,95±0,12 -23"" 2,60±0,11 1,75+0,06 -3(

Е/А 2,32+0,17 1,58±0,11 1,65±0,09 0,90±0,04 -4:

ОТ, мс 158±7 189+8 +21НШ1 163+4 223±6 +41

ВИВР, мс 68±3 87±2 +ззнн 82±3 109+4 +3'

* — приём петлевых диуретиков сопровождался переходом от псевдонормального или рестриктивного типа наполнения к типу наполнения с замедленным расслаблением

ЛЖ.

*— р <0,1, " — р <0,05, "* — р <0,01 и "" — р <0,001 по сравнению с группой эффективной терапии на данном визите. * — р <0,1, п— р <0,05,,п — р <0,01, пп — р <0,001 по сравнению со значением показателя на начальным визите для данной группы.

8— р <0,1,§5 — р <0,05,— р <0,01 по сравнению с изменением показателя в группе эффективной терапии. 1 — изменение показателя представлено в абсолютных цифрах.

При этом у «неответчиков» исходно сократительная способность ЛП была хуже (ниже ФОО, скорости А и а), а отношение Е/А - выше, по сравнению с больными, перешедшими к типу наполнения с замедленным расслаблением (таблица 9).

Именно функциональные показатели ЛП (ФОО, скорости А и а) и отношение Е/А продемонстрировали наибольшую диагностическую точ-

ность в выявлении «неответчиков» среди больных с СН и высоким ДН ЛЖ (таблица 10).

Таблица 10. Диагностическая точность допплеровских показателей в выявлении «ответчиков» на приём петлевых диуретиков.

Показатель Значение Площадь под характеристической кривой (95% ДИ) Чувствительность, % Специфичность, %

Е/А £1,59 0,78 (0,66-0,88) 62 83

а >5,9 0,77 (0,64-0,86) 56 89

ФООЛП >32% 0,73 (0,57—0,85) 79 67

А >51 мс 0,71 (0,59—0,82) 58 83

Влияние петлевых диуретиков на уровень NT-proBNP и биохимические показатели баланса коллагена у больных с СН и высоким ДН ЛЖ (таблица 11).

Терапия фуросемидом и торасемидом приводила к некоторому снижению уровня NT-proBNP, однако торасемид показал тенденцию к превосходству по эффективности перед фуросемидом (р<0,1), в первую очередь у больных с систолической дисфункцией. Лишь в группе тора-семида отмечалась тенденция к достоверному снижению маркера синтеза коллагена PIP (причем как у больных с сохраненной, так и со сниженной ФВ ЛЖ) и достоверное снижение соотношения PIP/CITP (р<0,05 по сравнению с исходным значением; р<0,05 по сравнению с группой фуросемида), что отражает способность торасемида вызывать реверсию фиброза миокарда путем подавления синтеза коллагена (таблица 11). При этом снижение отношения PIP/CITP на фоне приема торасемида отмечалось как у больных со сниженной ФВ ЛЖ, так и особенно у больных с сохраненной ФВ ЛЖ, у которых препараты оказывали разнонаправленное влияние на указанный показатель. Способность торасемида оказывать антифибротическое действие на миокард особенно важна у больных с выраженной ДД ЛЖ (псевдо-нормальным/рестриктивным типом наполнения ЛЖ), поскольку это способствует улучшению ДФ ЛЖ (улучшению податливости миокарда) и дополнительному положительному воздействию на диастоличе-ское наполнение ЛЖ. Этим свойством торасемида можно объяснить

его некоторое преимущество перед фуросемидом по влиянию на показатели ДФ, тесно связанные с ДН ЛЖ, а также на структурные и функциональные показатели ЛП к концу наблюдения, что «конвертировалось» в лучшую переносимость физической нагрузки у больных именно в группе торасемида.

Таблица 11. Влияние петлевых диуретиков на биохимические показатели баланса коллагена и ЫТ-ргоВОТ у больных с СН и высоким ДН ЛЖ.

Показатель Торасемид (п=33) Фуросемид (п=30)

исходно 6 мес %Д исходно 6 мес %Д

рго-ММР-1, нг/мл

Все больные 40 ±3 43 ±4 +9 48 ±4 49 ±4 +2

С ФВ ЛЖ>50% 38 ±4 40 ±4 +6 52 ±8' 54 ±8 +7

С ФВ ЛЖ<50% 45 ±7 52 ±10 +17 45 ±3 44 ±4 -3

TIMP-1. нг/мл

Все больные 409 ± 14 405 ± 12 0 385 ± 17 381 ± 14 0

С ФВ ЛЖ>50% 397 ± 20 399 ± 16 +2 376 ± 17 377 ± 17 +1

С ФВ ЛЖ<50% 420 ± 21 410 + 19 -2 407 ± 39 391 ± 29 -2

PIP. мкг/л

Все больные 106 ±4 100 ±5 -Г 102 ±6 106 ±7 +9 4

С ФВ ЛЖ>50% 111 ±6 100 + 7 —9 * 98 ±9 112 ± 20 +111

СФВ ЛЖ<50% 106 ±7 95 ±6 —7 f 97 ±6 103 ±7 +9 5

CITP, мкг/л

Все больные 3,7 ± 0,4 4,1 ± 0,5 +20 4,1 ± 0,3 4,4 ± 0,4 +14

С ФВ ЛЖ>50% 3,6 ± 0,4 4,4 ± 0,6 +25 4,0 ± 0,3 4,2 ± 0,4 +15

С ФВ ЛЖ<50% 3,7 ± 0,7 3,9 ± 0,7 +16 4,3 ± 0,4 4,7 ± 0,9 +11

PIP/CITP

Все больные 44 ±7 33 ±4 -13" 28 ±2 29 ±4 +9*

С ФВ ЛЖ>50% 54 ± 13 38 ±6 -15 + 25 ±4 36 ± 13 +42 !

С ФВ ЛЖ<50% 30 + 3 25 ±2 -13 * 32 ±4 30 ±4 -5

NT-croBNP. пг/мл

Все больные 543(320;1744) 414(220;1275) -26' 544(379;1243) 527(241;898) -10 s

С ФВ ЛЖ>50% 354(226;726) 241(154;614) -25 469(238;636) 388(196;763) -9

С ФВ ЛЖ<50% 1346(457;2812) 985(362;1709) -28 * 1077(675;2656) 812(524;2030) -13

— р <0,1 по сравнению с группой торасемида на данном визите. * — р <0,1, ^— р <0,05 по сравнению со значением показателя на начальным визите для данной группы.

§— р <0,1,— р <0,05 по сравнению с изменением показателя в группе торасемида.

Выводы:

1. При ХСН, протекающей с высоким ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме, более тяжелое течение заболевания ассоциируется с выраженным смещением баланса коллагена в сторону фиброза (у больных с III ФК СН меньше соотношение ргоММР-1/Т1МР-1 по сравнению с больными со II ФК СН; р<0,05). У больных с нормальной ФВ ЛЖ более точным предиктором тяжести течения заболевания является соотношение Е/ё (чувствительность 50%, специфичность 89%), а у больных со сниженной ФВ ЛЖ - уровень КГГ-ргоВ№ (чувствительность 100%, специфичность 74%).

2. У больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме, прием торасемида и фуро-семида в равной степени приводит к достоверному улучшению ФК ХСН (у 73% больных в группе фуросемида и у 82% больных в группе торасемида; р<0,001 для обеих групп), улучшению качества жизни, уменьшению одышки, а также к улучшению переносимости физической нагрузки.

3. Терапия петлевыми диуретиками у больных с ХСН, протекающей на фоне высокого ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме, приводит к достоверному снижению ДН ЛЖ (снижение соотношения Е/ё на 35% и на 29% в группе приема торасемида и фуросемида соответственно), улучшению типа наполнения ЛЖ (у 70% больных в группе фуросемида и у 76% больных в группе торасемида), а также к уменьшению объема и улучшению сократительной функции ЛП.

4. Медленная титрация доз торасемида и фуросемида не приводит к значимым изменениям уровня калия и креатинина (незначительная гипокалиемия (до 3,3 ммоль/л) наблюдалась лишь у 7% больных в группе фуросемида, незначительная креатининемия (до 140 мкмоль/л) - лишь у 7% больных в группе фуросемида и 3% больных в группе торасемида).

5. Применение торасемида по сравнению с фуросемидом показало тенденцию к превосходству по снижению уровня NT-proBNP (на 26% и 10% соответственно, р<0,1) и сопровождалось реверсией фиброза миокарда (изменение PIP/CITP на -13% и на 9% соответственно, р<0,05).

Практические рекомендации:

1. Больным с ХСН, протекающей на фоне высокого ДН ЛЖ (с псевдонормальным или рестриктивным типом наполнения), но без клинических признаков задержки жидкости в организме, как с нормальной, так и со сниженной ФВ ЛЖ, рекомендован прием петлевых диуретиков (торасемида или фуросемида), с использованием медленной титрации доз, под контролем клинического состояния и функции почек, с последующим увеличением до целевой дозы (для торасемида - 20 мг/сут, для фуросемида - 40 мг/сут) и/или до перехода к типу спектра диастолического наполнения ЛЖ с замедленным расслаблением (по данным допплер-Эхо-КГ) и/или до появления первых признаков фиксации сердечного выброса.

2. У больных с ХСН, протекающей на фоне высокого ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме предпочтительным является использование торасемида, как препарата, оказывающего положительное влияние на диастолическое наполнение ЛЖ не только за счет снижения ДН ЛЖ, но и в силу своего анти-фибротического механизма действия, отсутствующего у фуросемида.

Список публикаций:

1. Агеев Ф.Т., Азизова А.Г. Галектин-3 - новый биохимический маркер сердечной недос-

таточности. Сердечная недостаточность 2011, №2 (64): 108-114.

2. Овчинников А.Г., Свирнда О.Н., Азизова А.Г., Агеев Ф.Т. Состояние баланса коллагена

у пациентов с сердечной недостаточностью и нормальной фракцией выброса в зависимости от типа наполнения левого желудочка и соотношения Е/е1. Сердечная недостаточность 2011 ,№ 3 (65): 127-135.

3. Азизова А.Г., Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т.Сравнительное влияние торасемида и фуро-

семида на клинический статус и днастолнческую функцию левого желудочка у больных с компенсированной сердечной недостаточностью и высоким давлением наполнения левого желудочка. Сердечная недостаточность 2011, №6 (68): 326-332.

4. Азизова А.Г., Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Влияние петлевых диуретиков на клиниче-

ское течение и диастолическую функцию левого желудочка (ЛЖ) у больных с высоким давлением наполнения ЛЖ. Сборник тезисов V Конгресса (XI Конференции) Сердечная недостаточность '2010: с.23

5. Азизова А.Г., Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Влияние петлевых диуретиков на клиниче-

ское течение и диастолическую функцию левого желудочка (ЛЖ) у больных с псевдонормальным и рестриктивным типом наполнения ЛЖ (стендовый доклад). Сборник тезисов V Конгресса (XI Конференции) Сердечная недостаточность '2010: с.63.

6. AG.Azizova; AG. Ovchinnikov; Z. Blankova; FT. Ageev. In patients with elevated LV filling

pressure loop diuretics improve severity of heart failure and diastolic dysfunction, but torasemide does it somewhat better than furosemide. Eur J Heart Fail Suppl (2011) 10(suppl 1): S166-S124

7. AG. Ovchinnikov; AG. Azizova; Z. Blankova; FT. Ageev. Diagnostic accuracy of Doppler

diastolic parameters in revealing of moderate-severe chronic heart failure in patients with elevated LV filling pressures. Eur J Heart Fail Suppl (2011) 10(suppl 1): S218-S263

8. Азизова А.Г., Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Масенко В.П. Сравнительная оценка влия-

ния петлевых диуретиков торасемида и фуросемида на уровень NT-proBNP и альдо-стерона в крови у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и высоким давлением наполнения левого желудочка. Сборник тезисов VI Конгресса (XII Конференции) Сердечная недостаточность '2011: с. 13.

9. Азизова А.Г., Овчинников А.Г., Масенко В.П., Агеев Ф.Т. Влияние петлевых диурети-

ков торасемида и фуросемида на клиническое течение, давление наполнения левого желудочка (ЛЖ) и уровень биохимических маркеров баланса коллагена у больных с высоким давлением наполнения ЛЖ. Сборник тезисов VI Конгресса (XII Конференции) Сердечная недостаточность '2011: с. 58

10. Овчинников А.Г., Свирида О.Н., Азизова А.Г., Агеев Ф.Т. Встречаемость сохраненной

систолической функции левого желудочка в различных когортах больных с сердечной недостаточностью: ретроспективное исследование. Сборник тезисов VI Конгресса (XII Конференции) Сердечная недостаточность '2011: с. 59.

11. Овчинников А.Г., Азизова А.Г., Агеев Ф.Т. Оценка точности диагностики гипертрофии

левого желудочка по толщине миокарда и электрокардиографическим критериям в сравнении с «эталонным» эхокардиографическим методом площадь/длина. Сборник тезисов VI Конгресса (XII Конференции) Сердечная недостаточность '2011: с. 59.

12. Овчинников А.Г., Азизова А.Г., Масенко В.П., Агеев Ф.Т. Связь между гипертрофией

левого желудочка, состоянием его диастолической функции, содержанием мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP) и биохимическими маркерами баланса коллагена у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ. Сборник тезисов VI Конгресса (XII Конференции) Сердечная недостаточность '2011: с. 59.

13. Овчинников А.Г., Азизова А.Г., Масенко В.П., Агеев Ф.Т. Содержание мозгового на-

трийуретического гормона (NT-proBNP) и маркеров баланса коллагена у больных с сердечной недостаточностью и высоким давлением наполнения левого желудочка в зависимости от состояния его насосной функции. Сборник тезисов VI Конгресса (XII Конференции) Сердечная недостаточность '2011: с. 60.

Одной из главных целей лечения сердечной недостаточности (СН) является устранение симптомов, возникающих из-за гемодинамических нарушений [13]. Основные клинические проявления хронической сердечной недостаточности (ХСН) связаны с задержкой в организме натрия и воды, что приводит к увеличению объёма циркулирующей крови (ОЦК) и повышению диастоличе-ского давления в желудочках [4]. Поэтому для устранения симптомов нужно, прежде всего, добиться уменьшения ОЦК и давления наполнения (ДН) в желудочках (за счёт снижения венозного возврата к сердцу) [1-3]. У большинства больных с СН поддержание должного натриевого баланса возможно лишь с помощью мочегонных препаратов (прежде всего петлевых диуретиков) [57]. Диуретики уменьшают объём внеклеточной жидкости и диастолическое давление в желудочках [2,3,7]. При обострении СН внутривенное введение диуретиков позволяет добиться быстрой ликвидации явлений венозного застоя и улучшения самочувствия больного. У компенсированных больных приём диуретиков уменьшает выраженность симптомов, улучшает переносимость физической нагрузки и функцию левого желудочка (ЛЖ) [2,3,8,9]. Мочегонные показаны при сохранении симптомов СН, несмотря на прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и (3-адреноблокатаров (класс рекомендаций Па) [1,2].

При СН, протекающей без задержки жидкости в организме, диуретики обычно не назначают [1,2]. При этом следует учитывать, что довольно часто (в 5080% случаев) даже у больных с выраженной СН отсутствуют явные клинические признаки задержки жидкости (хрипы в легких, отеки нижних конечностей), что во многом связано с компенсаторным усилением лимфатического дренажа в легких [2,3,10]. Вместе с тем, больные с ХСН, даже без явных признаков задержки жидкости в организме, часто жалуются на одышку при нагрузке, а иногда и в покое, что, как правило, связано с повышением ДН ЛЖ [3].Это объясняется тем, что при развитии выраженной диастолической дисфункции (ДД), когда ухудшение податливости миокарда желудочков затрудняет их нормальное диастолическое наполнение, даже в условиях нормово-лемии, часто отмечается повышенное ДН ЛЖ (за счёт повышенной жесткости миокарда и субклинического повышения ОЦК) [2,3]- Иными словами, при повышении сопротивления наполнению ЛЖ для поддержания нормального сердечного выброса (СВ) требуется повышение давления в левом предсердии (ЛП), а эта компенсаторная реакция достигается лишь ценой субклинической задержки жидкости в организме, спазмом вен большого и малого кругов кровообращения, венозной легочной гипертензии и, в дальнейшем, у больного развивается одышка [2-4]. Создаётся условие для венозного застоя и «стабилизации» симптомов недостаточности. Можно предположить, что компенсаторная реакция в виде повышения ДН ЛЖ в ответ на выраженную ДД часто носит избыточный характер. Высокое диастолическое давление в ЛЖ является универсальным механизмом сердечной одышки и ухудшения толерантности к физической нагрузке: чем оно выше, тем более выражена одышка и хуже переносится нагрузка [11]. Важно также учитывать, что высокое ДН ЛЖ в дальнейшем приводит к повышению давления в легочной артерии и развитию дисфункции правых камер сердца [12]. Поэтому у больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ терапия диуретиками необходима для контроля венозного возврата и ДН желудочков [1-3]. Считается, что терапия мочегонными у больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ может быть начата уже на амбулаторном этапе [3]. Во избежание чрезмерного снижения преднагрузки на ригидный ЛЖ, больным с ХСН и высоким ДН ЛЖ без явных признаков задержки жидкости в организме может быть показана медленная титрация доз диуретиков и прием мочегонных в небольших поддерживающих дозах. Однако это требует дальнейшего изучения, поскольку исследования по оценке влияния терапии диуретиками на клиническое течение СН и диастолическую функцию ЛЖ у компенсированных больных с высоким ДН ЛЖ до настоящего времени не проводились.

На сегодняшний день решающую роль в оценке диастолической функции (ДФ) ЛЖ играет эхокардиография (Эхо-КГ). Одним из самых точных способов оценки диастолического давления в ЛЖ считается определение отношения максимальных скоростей волны Е трансмитрального кровотока (ТМК) и диастолического подъёма основания ЛЖ в раннюю диастолу ё (соотношения Е/ё) [13-15]. Считается, что псевдонормальный и рестриктивный типы диастолического наполнения ЛЖ, выявленные при оценке ТМК с помощью доп-плеровского Эхо-КГ-исследования, отражают выраженную ДД и всегда указывают на повышенное ДН ЛЖ [16]. В отличие от катетеризации сердца, Эхо-КГ лишь косвенно оценивает диастолическое давление [17]. Вместе с тем, как показывает практика, знать точные цифры ДН ЛЖ вовсе не обязательно, и в большинстве случаев можно ограничиться примерной оценкой диастолического давления в ЛЖ [17]. Принципиальным моментом является выявление признаков высокого ДН ЛЖ, от чего будет зависеть тактика ведения пациента и прогноз. При уменьшении ДН ЛЖ и улучшении симптоматики на фоне терапии диуретиками у больных с ХСН и выраженной ДД без явных признаков задержки жидкости в организме возможно появление новых рекомендаций по приему поддерживающей мочегонной терапии у таких больных.

У пациентов с ДД основной причиной высокого ДН ЛЖ является снижение податливости миокарда, в основе чего лежит увеличение числа волокон коллагена. О состоянии баланса коллагена можно достаточно точно судить по содержанию частиц коллагена в крови (С-концевого пропептида проколлаге-на типа I, PIP, и С-концевого телопептида коллагена типа I, CITP), матрикс-ных металлопротеаз (ММР) и их тканевых ингибиторов (TIMP) [16,17]. Поскольку высокое диастолическое давление в желудочках у больных с СН связано как с субклиническим повышением ОЦК, так и низкой податливостью желудочков, преимущество будут иметь диуретики, которые способны не только контролировать венозный возврат к сердцу, но и улучшать механические свойства миокарда (уменьшать содержание коллагена). Из петлевых диуретиков подобным эффектом обладает торасемид. В ряде работ торасе-мид, в отличие от фуросемида, уменьшал выработку альдостерона и предотвращал его взаимодействие с соответствующими рецепторами [18-23]. Считается, что именно альдостерону отводится ключевая роль в избыточном отложении коллагена в миокарде и снижении его податливости. В исследовании López В. и др. [10] были получены косвенные доказательства способности торасемида улучшать податливость желудочков у больных с СН. Это может иметь принципиальное значение именно в лечении больных с выраженной ДД ЛЖ, поскольку расширяет возможности патогенетического воздействия на поражённый миокард. Предположительно, пациенты с выраженной ДД всегда обладают достаточно значимым фиброзом миокарда, причем как при сохранной, так и при сниженной сократительной способности ЛЖ. При положительном влиянии торасемида на баланс коллагена возможно появление новой антифибротической стратегии лечения больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ.

По некоторым данным, распространенность амбулаторных больных с СН и высоким ДН ЛЖ составляет от 7 до 26% среди общей популяции больных СН [27,28]. Трудность ведения больных с ХСН без признаков задержки жидкости в организме, но с высоким ДН ЛЖ заключается в отсутствии у данной категории больных четких алгоритмов лечения и показаний для терапии диуретиками при наличии одышки, сохраняющейся даже не смотря на прием целевых доз антагонистов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и (3-адреноблокатаров. Способность петлевых диуретиков снижать ОЦК и преднагрузку на сердце, а также особые антифибротические эффекты торасемида позволили нам провести данное исследование.

Цель исследования:

Оценить влияние петлевых диуретиков торасемида и фуросемида на клинический статус, диастолическую функцию левого желудочка и содержание биохимических маркеров баланса коллагена у больных с компенсированной сердечной недостаточностью и с высоким давлением наполнения левого желудочка.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние внутрисердечной гемодинамики и взаимосвязь показателей систолической и диастолической функции ЛЖ с функциональным статусом, уровнем ЫТ-ргоВЫР и биохимическими маркерами баланса коллагена у больных с компенсированной СН и высоким ДН ЛЖ.

2. Сравнить влияние торасемида и фуросемида на клиническое течение заболевания и качество жизни больных с компенсированной СН и высоким ДН ЛЖ.

3. Сравнить безопасность терапии торасемидом и фуросемидом у больных СН без клинических признаков задержки жидкости в организме, но с высоким ДН ЛЖ.

4. Сравнить влияние торасемида и фуросемида на диастолическую функцию левого желудочка, содержание биохимических маркеров баланса коллагена и мозгового натрийуретического гормона у указанных больных.

Научная новизна:

Впервые проведена комплексная оценка состояния гемодинамики, уровня мозгового натрийуретического пептида и биохимических маркеров баланса коллагена у больных с ХСН, протекающей на фоне высокого ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме. Впервые для этой категории больных было показано, что рост тяжести их сердечной недостаточности ассоциирован со смещением баланса коллагена миокарда в сторону фиброза. Было доказано, что более точным предиктором тяжелого течения ХСН у таких больных при сохранной ФВ ЛЖ является допплеровское соотношение Е/ё, а при сниженной ФВ ЛЖ - уровень ЫТ-ргоВКР. При этом такие больные с нормальной и сниженной ФВ ЛЖ не отличаются по состоянию баланса коллагена ЛЖ и уровню ДН ЛЖ (по соотношению Е/ё). Впервые показано, что у больных с СН, протекающей на фоне высокого ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме, применение петлевых диуретиков сопровождается снижением ДН ЛЖ, улучшением диастолического наполнения ЛЖ и уменьшением одышки. Существенный вклад в улучшение диастолического наполнения ЛЖ при применении петлевых диуретиков вносит нормализация работы левого предсердия. Было выявлено, что по мере снижения ДН ЛЖ происходит уменьшение объёма ЛП и повышение его сократимости. При этом было доказано, что повышение сократимости ЛП ассоциируется с улучшением типа наполнения ЛЖ (переходом из рестриктивного и псевдонормального в тип наполнения с замедленным расслаблением ЛЖ).

Практическая значимость:

Впервые была обоснована целесообразность применения петлевых диуретиков (фуросемида, торасемида) в комплексной терапии больных с ХСН, протекающей на фоне высокого ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме. Был разработан алгоритм назначения петлевых диуретиков, предусматривающий тактику начала лечения с малых доз диуретиков, под контролем клинического состояния, функции почек и ударного объёма ЛЖ с последующей титрацией доз до достижения целевой дозы (для торасемида - 20 мг/сут, для фуросемида - 40 мг/сут) или до появления признаков фиксации сердечного выброса или перехода к типу диастолического наполнения ЛЖ с замедленным расслаблением (по данным допплер-Эхо-КГ).

Было выявлено, что при отсутствии положительной динамики характера наполнения ЛЖ терапию диуретиками следует продолжать, поскольку даже в этом случае у больных происходит улучшение функционального состояния и снижается ДН ЛЖ.

Полученные данные показали, что у данной категории больных с ХСН предпочтительным является использование торасемида, как препарата, оказывающего положительное влияние на диастолическое наполнение ЛЖ не только за счет снижения ДН ЛЖ, но и в силу своего антифибротического механизма действия, отсутствующего у фуросемида.

Выводы:

1. При ХСН, протекающей с высоким ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме, более тяжелое течение заболевания ассоциируется с выраженным смещением баланса коллагена в сторону фиброза (у больных с III ФК СН меньше соотношение ргоММР-1/Т1МР-1 по сравнению с больными со II ФК СН; р<0,05). У больных с нормальной ФВ ЛЖ более точным предиктором тяжести течения заболевания является соотношение Е/ё (чувствительность 50%, специфичность 89%), а у больных со сниженной ФВ ЛЖ - уровень ЫТ-ргоВИР (чувствительность 100%, специфичность 74%).

2. У больных с ХСН и высоким ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме, прием торасемида и фуросемида в равной степени приводит к достоверному улучшению ФК ХСН (у 73% больных в группе фуросемида и у 82% больных в группе торасемида; р<0,001 для обеих групп), улучшению качества жизни, уменьшению одышки, а также к улучшению переносимости физической нагрузки.

3. Терапия петлевыми диуретиками у больных с ХСН, протекающей на фоне высокого ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме, приводит к достоверному снижению ДН ЛЖ (снижение соотношения Е/ё на 35% и на 29% в группе приема торасемида и фуросемида соответственно), улучшению типа наполнения ЛЖ (у 70% больных в группе фуросемида и у 76% больных в группе торасемида), а также к уменьшению объема и улучшению сократительной функции ЛП.

4. Медленная титрация доз торасемида и фуросемида не приводит к значимым изменениям уровня калия и креатинина (незначительная гипо-калиемия (до 3,3 ммоль/л) наблюдалась лишь у 7% больных в группе фуросемида, незначительная креатининемия (до 140 мкмоль/л) - лишь у 7% больных в группе фуросемида и 3% больных в группе торасемида).

5. Применение торасемида по сравнению с фуросемидом показало тенденцию к превосходству по снижению уровня ЫТ-ргоВЫР (на 26% и 10% соответственно, р<0,1) и сопровождалось реверсией фиброза миокарда (изменение Р1Р/С1ТР на -13% и на 9% соответственно, р<0,05).

Практические рекомендации:

1. Больным с ХСН, протекающей на фоне высокого ДН ЛЖ (с псевдонормальным или рестриктивным типом наполнения), но без клинических признаков задержки жидкости в организме, как с нормальной, так и со сниженной ФВ ЛЖ, рекомендован прием петлевых диуретиков (торасемида или фуросемида), с использованием медленной титрации доз, под контролем клинического состояния и функции почек, с последующим увеличением до целевой дозы (для торасемида - 20 мг/сут, для фуросемида - 40 мг/сут) и/или до перехода к типу спектра диасто-лического наполнения ЛЖ с замедленным расслаблением (по данным допплер-Эхо-КГ) и/или до появления первых признаков фиксации сердечного выброса.

2. У больных с ХСН, протекающей на фоне высокого ДН ЛЖ, но без клинических признаков задержки жидкости в организме предпочтительным является использование торасемида, как препарата, оказывающего положительное влияние на диастолическое наполнение ЛЖ не только за счет снижения ДН ЛЖ, но и в силу своего антифибротиче-ского механизма действия, отсутствующего у фуросемида.