Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Сравнительный анализ клинической эффективности длительного приема торасемида и фуросемида у больных хронической сердечной недостаточностью и их влияние на маркеры баланса коллагена

005539470

На правах рукописи

Рогожкина Юлия Александровна

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИЕМА ТОРАСЕМИДА И ФУРОСЕМИДА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА МАРКЕРЫ БАЛАНСА КОЛЛАГЕНА

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

21 НОЯ 2013

Челябинск - 2013

005539470

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Малишевский Михаил Владимирович

Официальные оппоненты:

Шапошиик Игорь Иосифович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра пропедевтики внутренних болезней, заведующий

Гапон Людмила Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, филиал НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», отдел клинической кардиологии, заведующая

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 2013 года в «_» часов

ГУ У

на заседании Диссертационного совета Д 208.117.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан < _2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Н.В.Тишевская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Статистика свидетельствует о продолжающемся росте заболеваемости хронической сердечной недостаточностью во всех странах мира, независимо от геополитической и экономической ситуации (Агеев Ф.Т. и др. Хроническая сердечная недостаточность. - М., «ГЭоТАР-Медиа», 2010. - 336с.; McMurray JJ. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: Te Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association(HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012, № 33 (14). P.1787-1847). Поданным эпидемиологических исследований последних 10 лет, проведенных в нашей стране, в рамках исследований ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН распространенность клинически выраженной ХСН (II-IV ФК) имеет место у 4,5% населения. Распространенность терминальной ХСН (III-IVOK) достигает 2,1% случаев (Агеев Ф. Т. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН). Журнал Сердечная Недостаточность. 2004. №5(1). С.4-7). При этом однолетняя смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% (Мареев В.Ю. и др. Первые результаты российского эпидемиологического исследования по ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2003. Т. 4, № 1(17). С. 17-18).

К числу основных достижений в изучении сердечной недостаточности можно отнести установление патогенетической роли нейрогуморальных систем, которое, позволило пересмотреть подходы к диагностике и лечению этого заболевания (Мареев В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003г. Журнал Сердечная Недостаточность. 2004. Том 5, № 1. С.2-7; McDonagh T.A. et al. European Society of Cardiology Heart Failure Association Standards for delivering heart failure care. Eur J Heart Fail. 2011. 13 (3). P. 235-241.).

Сложные нейрогормональные механизмы принимают основную роль в развитии отечного синдрома, а также влияют на развитие ремоделирования миокарда. Фиброз миокарда и увеличение массы ЛЖ развиваются под контролем ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит к ремоделированию миокарда и нарушению функционального состояния JDK у пациентов с ХСН (Агеев Ф.Т, Овчинников А.Г. Мозговой натрийуретический гормон и дисфункция левого желудочка. Журнал Сердечная Недостаточность. 2010. 10(5). С. 271-281; Агеев Ф.Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства. Журнал Сердечная Недостаточность. 2010. Т.11,№1 (57). С. 69-76). Таким образом, повышение диастолического давления в желудочках у больных ХСН, связано как с повышением объема циркулирующей крови, за счет задержки жидкости, так и с низкой податливостью желудочков (Овчинников А.Г. и др. Влияние петлевых диуретиков на клиническое течение и давление наполнения ЛЖ у больных компенсированной сердечной

недостаточностью с сохранной фракцией выброса и высоким давлением наполнения ЛЖ. Журнал Сердечная Недостаточность. 2012. Т. 13,№6(74). С. 320-333). Наибольшие перспективы в отношении воздействия на фиброз миокарда связывают с препаратами блокирующими активность РААС, поскольку именно ангиотензину II и альдостерону отводится ключевая роль в образовании фиброзной ткани (Мареев В.Ю. и др. Блокада эффектов альдостерона у больных сердечной недостаточностью: современный взгляд на проблему - эплеренон. Журнал Сердечная Недостаточность 2011. Т. 12,№4(66). С. 222-227). Соответственно, помимо основных ингибиторов РААС (иАПФ, АРА, блокаторы альдостерона) преимущество будут иметь препараты, в том числе диуретики, которые способны не только влиять на объем циркулирующей крови, но и улучшать механические свойства миокарда (Арутюнов Г.П., Гиляревский С.Р. Спорные вопросы терапии мочегонными препаратами. Журнал Сердечная Недостаточность. 2011. Т. 12,№5(67). С. 294296).

Принципиальное отличие торасемида от других петлевых диуретиков заключается в том, что он обладает антиальдостероновым действием (Преображенский Д.В. и др. Торасемид-петлевой диуретик нового поколениягособенности фармакологии и клиническая эффективность при сердечной недостаточности. Журнал Сердечная Недостаточность. 2010. Т.11,5(61). С. 294-300). Именно дополнительное антиальдостероновое действие препарата позволяет добиться более полной блокады РААС, и возможного ее участия в фиброзе миокарда и соответственно положительного влияния на клинической течение заболевания и снижение прогрессирования ХСН.

Цель исследования

Оценить влияние длительного приема петлевых диуретиков торасемида и фуросемида на клинико-функционапьный статус и состояние баланса коллагена у больных страдающих компенсированной хронической сердечной недостаточностью.

Задачи исследования

1. Провести сопоставительный анализ петлевых диуретиков торасемида и фуросемида по их способности влиять на клиническое течение заболевания, функциональный статус и качество жизни больных с компенсированной ХСН по данным теста 6-минутной ходьбы, шкалы оценки клинического состояния, миннесотского опросника качества жизни;

2. Проанализировать функциональное состояние левого желудочка в динамике наблюдения у больных, принимающих петлевые диуретики торасемид или фуросемид, на фоне стандартной терапии ХСН;

3. Сравнить влияние торасемида и фуросемида на содержание альдостерона, и мозгового натрийуретического пептида (МТ-ргоВОТ);

4. Оценить состояние баланса коллагена у пациентов страдающих ХСН на фоне длительного приема поддерживающих доз петлевых диуретиков торасемида и фуросемида (С-концевого пропептида проколлагена типа I (PIP) и С-концевого телопептида коллагена типа I (СГГР);

5. Сравнить безопасность и переносимость длительной терапии торасемидом и фуросемидом у больных с компенсированной ХСН.

Методология и методы исследования

Настоящее исследование проведено по протоколу проспективного открытого рандомизированного параллельного исследования с периодом активного лечения и наблюдения 6 месяцев. В ходе клинического исследования проведено комплексное клинико-функциональное обследование 78 больных с умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН ФК II-III) в стадии компенсации. Всем больным с ХСН, в соответствии с целями и задачами диссертационной работы, проводилось: общеклиническое исследование, тест 6-минутной ходьбы, оценка клинического состояния по ШОКС, оценка качества жизни с помощью Миннесотского опросника, эхокардиографическое трансторакальное исследование, допплер-ЭхоКГ, определение содержания ОТ-ргоВЫР(иммуноферментным методом), альдостерона (радиоиммунологическим методом), а также состояние баланса коллагена - маркеры синтеза (С-терминального пропептида проколлагена I типа, PIP) и распада (С-терминальный телопептид коллагена I типа, CITP) коллагена I типа, ионограмма, определение СКФ по формуле MDRD. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica 7.0.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность результатов работы, обоснованность выводов и рекомендаций базируется на достаточном числе наблюдений, однородности сравниваемых групп, достаточным объемом выборки и использовании современных методов статистической обработки материалов исследования, при консультативном участии специалистов в области математического анализа, с использованием программ: «Statistica версия 7,0», Microsoft Excel.

Основные положения диссертации представлены на VI международной пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2011г.), на международном конгрессе по гериатрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с VI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2009г.), на VI всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых Гаазовские чтения «Спешите делать добро...» (Москва, 2012г.), на V конференции врачей общей практики Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009г.). Апробация диссертации состоялась 9 октября 2012 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской

академии. Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, выразилось в проведении обзора литературы по данной проблематике, научно-информационного поиска, анализа и обобщении сведений специальной литературы, в разработке цели исследования, в проведении 90% всех клинико-лабораторных и инструментальных исследований и подборе основного контингента пациентов. Автор сформулировал положения, выносимые на защиту, выводы и подготовил диссертационную работу.

Положения, выносимые на защиту

1. Включение в состав стандартной терапии ХСН П-1П ФК петлевого диуретика торасемида в поддерживающей дозе приводит к значительному улучшению клинико-функционального статуса пациентов, что отражается в снижении ФК ХСН, увеличению толерантности к физической нагрузке по результатам ТШХ и, соответственно, повышению качества жизни.

2. Улучшение клинико-функционального статуса и гемодинамических параметров у пациентов, принимающих торасемид, обусловлено как непосредственным диуретическим действием, так и, прежде всего, его антифибротическим эффектом, проявившимся в виде положительного влияния препарата на маркеры фиброза миокарда, особенно у больных с сохранной ФВ.

3. Торасемид в поддерживающей дозе, в отличие от фуросемида не приводит к развитию элетролитных нарушениий, в частности к развитию гипокалиемии.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная сравнительная оценка эффективности длительного приема петлевых диуретиков торасемида и фуросемида у пациентов, страдающих компенсированной умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью, на фоне стандартной терапии, в амбулаторных условиях. В ходе сравнительной оценки выявлено, что петлевые диуретики высокоэффективны у больных с компенсированной ХСН, поскольку позволяют существенно уменьшить клинические проявления ХСН за счет снижения наполнения ЛЖ. Однако несмотря на высокую эффективность обоих диуретиков, торасемид оказывал более выраженное клинико-гемодинамическое воздействие: в большей степени снижал средний ФК и достоверно увеличивал дистанцию 6-мин теста ходьбы, а также улучшал качество жизни пациентов по данным Миннесотского опросника.

В результате сравнительного анализа обнаружено более выраженное положительное влияние торасемида, по сравнению с фуросемидом, на ультразвуковые показатели сердца, тесно связанные с давлением наполнения ЛЖ (достоверно снижается допплеровского соотношение Е/Е', удлиняется ВИВР и DT). Эти различия связаны с наличием у торасемида дополнительного механизма влияния на функцию сердца, не связанного с диуретическим

эффектом, а именно антифибротического эффекта. Подтверждается это достоверным изменением баланса коллагена в основной группе главным образом, как за счет снижения скорости синтеза коллагена, так и за счет снижения соотношения маркеров синтеза коллагена и распада в группе больных с сохранной фракцией выброса.

Антифибротический эффект торасемида в большей степени проявился там, где имелся необходимый субстрат, для реализации этого эффекта в виде фиброза миокарда, то есть у больных с выраженной диастолической дисфункцией на фоне сохраненной фракции выброса.

Теоретическая и практическая значимость работы

С практической точки зрения продемонстрирована высокая клиническая эффективность и безопасность длительного приема поддерживающих доз петлевых диуретиков у пациентов с компенсированной ХСН II-III ФК. Однако показано, что только торасемид, при длительном приеме, влиял на процессы коллагенообразования, что отразилось как в улучшении диастолических показателей сердца, так и смещением баланса коллагена в сторону деградации коллагена. Причем антифибротический эффект в большей степени был реализован у пациентов с выраженной диастолической дисфункцией на фоне сохраненной фракции выброса. Таким образом, длительное применение поддерживающих доз торасемида у пациентов с компенсированной ХСН более эффективно и патогенетически обосновано, особенно у пациентов с сохраненной фракцией выброса.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу терапевтических отделений Тюменской больницы ФГБУЗ «Западно-Сибирский медицинский центр Федерального медико-биологического Агентства России». Материалы работы используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава РФ.

Публикации по теме диссертации

Соискатель имеет 18 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 18 научных работ, общим объемом 60 печатных листов, в том числе 10 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций. 8 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы и 22 рисунка, состоит из введения, литературного обзора, главы с изложением материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список используемой литературы включает 56 отечественных и 139 зарубежных источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Организация и протокол исследования. Данное клиническое исследование соответствует этическим принципам проведения медицинских исследований сформулированных в Хельсинкской декларации всемирной медицинской ассоциации (пересмотр от 2008г.) Исследование одобрено на заседании Комитета по медицинской этике при ГБОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Минздрава России. Все пациенты дали письменное информированное согласие на добровольное участие в исследовании и всестороннее обследование по специальной научной программе.

Первично из 320 больных по критериям включения и критериям исключения были отобраны 84 пациента: по 42 человека в основной группе и группе сравнения. Из 84 пациентов в течение первого месяца наблюдения выбыло 6 человек по причинам: потери контакта (2 человека); отказ от участия в исследовании (3 человека); внезапной сердечной смерти (1 человек). В дальнейшем результаты исследования оценивали у 78 больных. Исследование проводилось на базе Тюменской больницы «ЗСМЦ ФМБА России» в 20092011гг.

Критерии включения в исследование: пациенты обоего пола в возрасте старше 18 лет; больные ХСН 11А-ПБ стадии, ФК П-Ш по ИУНА в компенсированном состоянии, имеющие в анамнезе признаки очевидной задержки жидкости (отеки, гепатомегалия, влажные хрипы в легких и др.) потребовавших приема диуретиков или госпитализации.

Критерии исключения: гипокалиемия (уровень калия <3,5 ммоль/л) в отсутствии мочегонной терапии; клинические признаки гиповолемии; состояния, сопровождающиеся изменением содержания маркеров баланса коллагена (ревматологические заболевания; заболевания соединительной ткани; значительный фиброз печени, почек, легких; заболевания щитовидной железы; онкозаболевания); гемодинамически значимые поражения клапанного аппарата сердца; легочное сердце или другие заболевания, связанные с изолированной правожелудочковой недостаточностью; постоянная форма мерцательной аритмии или трепетания предсердий с ЧСС более 120 уд/мин; умеренная и выраженная дисфункция почек; любые признаки психического нездоровья.

По протоколу клинического исследования проведено комплексное клинико-функциональное обследование 78 больных с умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН ФК П-П1) в стадии компенсации, без клинических признаков очевидной задержки жидкости, но имевших ранее признаки задержки жидкости в анамнезе. В исследование включались больные в стабильном состоянии, исходно больные обеих групп получали одинаковое стандартное лечение ХСН в индивидуально подобранных дозах. Эта схема принималась за базовую терапию, которая не менялась на протяжении всего исследования. Период наблюдения составил 6 месяцев.

На первом визите больные включенные в исследование, были случайным

образом рандомизированы на две группы - основная группа (в данной группе все пациенты принимали поддерживающую дозу торасемида вместе со стандартной терапией ХСН), которая составила 40 человек - из них 20 мужчин и 20 женщин; группа сравнения (прием на фоне стандартной терапии ХСН поддерживающей дозы фуросемида) составила 38 человек, из них 21 мужчина и 17 женщин. В исследовании приняли участие больные в возрасте от 36 до 80 лет (средний возраст составил 67,15±1,2 лет и 65,4±1,4 лет соответственно).

На втором визите (через 2-3 недели) производилась титрация дозы диуретика. С учетом отсутствия необходимости в массивном диурезе подбор дозы осуществлялся в зависимости от характера мочегонной терапии на момент включения в исследование, в дальнейшем доза диуретиков уменьшалась до минимальной поддерживающей для каждого конкретного пациента. Доза торасемида составила 8,9 ±0,42, а доза фуросемида 36,5 ± 2,2.

Контроль состояния на 3-м визите, через 3 месяца от начала исследования. И окончание наблюдения через 6 месяцев от начала исследования (оценка клинико-функционального статуса, забор крови на лабораторные показатели, инструментальное исследование).

Методики исследования. Функциональный класс больных определяли с помощью теста-бминутной ходьбы, соответствующей субмаксимальной нагрузке, оценку клинического состояния по шкале В.Ю.Мареева (2000г.), оценка качества жизни проводилась с помощью опросника Миннесотского университета, разработанного специально для больных с ХСН.

Эхокардиографическое исследование было выполнено на ультразвуковом аппарате - «TOSHIBA -660». Для повышения точности измерений в каждом случае усредняли значения, полученные в 6 последовательных сердечных циклах у пациентов с синусовым ритмом, и в 10 последовательных циклах у пациентов с мерцательной аритмией (МА). Определяли: конечный диастолический и ситолический размеры ЛЖ (КДО, КСО), максимальный переднезадний размер левого предсердия, диастолическая толщина межжелудочковой перегородки, диастолическая толщина задней стенки ЛЖ, конечный диастолический и систолический объемы JDK (КДР, КСР). Систолическую функцию оценивали по фракции выброса ЛЖ по Teicholz (ФВ).

Диастолическую функцию оценивали с помощью импульсного допплеровского исследования трансмитрального кровотока, тканевого допплеровского исследования диастолического подъема основания ЛЖ и М-модального цветного исследования скорости распространения раннего диастолического кровотока в ЛЖ. При этом определяли следующие показатели: время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИВР); время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT); максимальную скорость раннего диастолического наполнения (Е); максимальную скорость потока предсердной систолы (А); отношение скоростей потоков раннего и позднего наполнения левого желудочка (Е/А); максимальная скорость диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Е'); соотношение Е/Е'. При регистрации трансмитрального кровотока контрольный объем

импульсного режима устанавливали в приносящем тракте ЛЖ сразу над местом смыкания створок митрального клапана, что позволяло зарегистрировать максимальные скорости кровотока. ВИВР определяли при одновременной записи аортального и трансмитрального кровотока в постоянно-волновом режиме из апикального доступа и измеряли от момента окончания аортального до начала трансмитрального кровотока. Тканевое допплеровское исследование диастолического подъема основания ЛЖ проводили из апикального доступа, при этом контрольный объем устанавливали на митральное кольцо в области межжелудочковой перегородки и боковой стенки ЛЖ. При расчете скорости Е' для минимизации трансляционного (передаточного) влияния соседних сегментов ЛЖ усредняли значения скоростей из области межжелудочковой перегородки и боковой стенки ЛЖ.

Определение содержания Nt-proBNP. Образцы венозной крови для определения Nt-proBNP помещали в пробирки с этилендиаминтетраацетатом и после центрифугирования полученную плазму замораживали и хранили при температуре -70°С вплоть до выполнения анализа. Уровень NT-proBNP определяли иммуноферментным методом с помощью Elecsys pro-BNP, фирмы «Roche Diagnostics», Швейцария.

Содержания альдостерона осуществлялось с помощью реактивов - DRG International Inc., USA., радиоиммунологическим методом. Забор крови происходил после нахождения пациента в горизонтальном положении не менее 30 минут. Полученные образцы крови центрифугировали с целью отделения сыворотки, замораживали при температуре -70°С и хранили в течении 6 месяцев до проведения анализа.

Содержание маркеров балланса коллагена ИР и СГГР - осуществлялось иммуноферментным методом, при этом для определения уровня PIP использовались наборы реактивов фирмы Quidel (CICP enzyme immunoassay), a для CITP — фирмы Roche Diagnostics (Elecsys бета-CrossLaps/serum assay. Забор крови происходил после нахождения пациента в горизонтальном положении не менее 30 минут. Полученные образцы крови центрифугировали с целью отделения сыворотки, замораживали при температуре -70°С и хранили в течении 6 месяцев до проведения анализа.

Методы статистического анализа. Анализ данных проводился с использованием статистических пакетов на персональном компьютере Pentium IV с использованием статистической программы STATISTICA VII. При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Полученные данные при нормальном распределении представлены в виде М [т], где М-средняя арифметическая величина, т- стандартная ошибка средней арифметической, при ненормальном распределении - в виде медианы и 25-й и 75-й процентили. Достоверность межгрупповых различий определяли по U - критерию Манна-Уитни. Взаимосвязь признаков оценивали с помощью корреляционного анализа по Спирмену (С.Гланц, 1999). Критческий уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимала равным 0,05; при р<0,05 принималась альтернативная гипотеза и различия считались статистически значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ

По всем показателям группы больных, включенных в исследование, были сопоставимы (таблица 1).

Показатель Торасемид (п=40) Фуросемид (п=38) Р

Клиническая характеристика больных

Пол (муж/жен, %) 50/50 55,3/44,7 0,452

Возраст, лет 67,15±1,2 65,4±1,4 0,373

ХСНIIА 23(57,5%) 21(55,3%) 0,664

ХСНIIБ 17(42,5%) 17(44,7%) 0,791

ФКП 13(32,5%) 14(36,8%) 0,761

ФК1П 27(67,5%) 24(63,15%) 0,464

АД мм.рт.ст. САД/ДАД 130[120;137] 80[80;90] 125[120;130] 80[80;82,5] 0,435 0,441

ЧСС, уд/мин 79,5[72,5;86] 83[74;86] 0,685

Средний ФК ХСН 2,7±0,07 2,6±0,07 0,408

ТШХ,м 285[262;321] 287,5[265;325] 0,779

ШОКС, баллы 3,2±0,17 3,1±0,2 0,652

Качествожизни,баллы 60,5[53,5;68] 55[50,67] 0,352

Инструментально-лабораторные данные

ФВ, % 44,9[37;53,9] 43,8[36;50,5] 0,29

Е/Е* 16,3[14,3;17,5] 17,4Г15;19,7] 0,061

№-ргоВЫР,пг/мл 979[700; 1979,5] 914,9[680;1827] 0,822

Альдостерон,пг/мл 456,2[295;706] 399,2[285;639] 0,236

Терапия

иАПФ(%) 32(80) 31(81,6) 0,887

АРА(%) 8(20) 7(18,4) 0,465

БАБ(%) 40(100) 38(100) 0,967

Блок. альдостерона(%) 40(100) 38(100) 0,967

Дигоксин(%) 23(57,5) 21(55,2) 0,678

Тиазидные диуретики(%) 28(70) 21(55,2) 0,226

Петлевые диуретики(%) 13(32,5) 12(31,5) 0,751

Примечание: данные (возраст, ФК, ШОКС) представлены как среднее значение по группе ± стандартная ошибка среднего; остальные параметры представлены как медиана [25-й процентиль; 75-й процентиль!.

В результате проведенного исследования выявлено, что за время лечения снижения функционального класса ХСН удалось достичь у 18 (45%) больных в группе торасемида и у 9(24%) больных в группе фуросемида. Ухудшение ФК произошло у 3-х человек в группе принимающей фуросемид. В группе торасемида ни у одного человека не произошло снижение функционального класса. Только в основной группе достигнуто статистически достоверное снижение среднего ФК (таблица 2).

Таблица 2 - Сравнительный анализ изменения ФК ХСН в динамике лечения

Пол Основная группа Группа сравнения Р

исходно через 6 мес исходно через 6 мес р 1-3 р 1-2 р 3^1 р 2-4

Муж 2,6±0,П 2,15±0,1 2,5±0,11 2,38±0,1 0,855 0,006 0,226 0,142

Жен 2,85±0,1 2,4±0,11 2,7±0,11 2,5±0,12 0,369 0,007 0,487 0,265

Всего 2,7±0,07 2,27±0,7 2,6±0,07 2,4±0,08 0,409 0,005 0,170 0,087

Примечание: данные представлены как среднее значение по группе ± стандартная ошибка среднего.

Улучшение функционального класса ассоциировалось с изменением дистанции ТШХ. Во время первого визита пациенты за 6 минут прошли дистанцию 285 [262,321] м в основной группе и 287,5[265;325] м группе сравнения, что свидетельствует о низкой толерантности к физической нагрузке. Через 6 месяцев на фоне приема торасемида в составе комплексной терапии ХСН произошел значимый, статистически достоверный прирост дистанции по данным ТШХ (ДТШХ 50 [25;76]м) по сравнению с группой принимавшей фуросемид (ДТШХ 22,5 [-5;35]м).

Через 6 месяцев наблюдения выявлено устранение большинства симптомов у больных ХСН, принимающих торасемид, что отразилось в уменьшении баллов по ШОКС (рисунок 1.).

0.5

■

□ основная

группа ■ группа сравнения

р<0,05

Рисунок 1 - Изменение баллов по ШОКС в динамике наблюдения в сравниваемых группах.

Улучшение клинико-функционального статуса у пациентов на фоне диуретической терапии можно объяснить регулярной длительной дегидратационной терапией в обеих группах, однако достоверное улучшение толерантности к физическим нагрузкам было достигнуто в группе принимающей в составе комплексной терапии торасемид, что объясняется особенностями его фармакокинетики. Торасемид, в отличие от фуросемида обладает более плавным и, длительным периодом диуретического действия, что позволяет избежать так называемого феномена «рикошета» (Преображенский Д.В. и др. Торасемид-петлевой диуретик нового поколенияюсобенности фармакологии и клиническая эффективность при сердечной недостаточности. Журнал Сердечная Недостаточность. 2010. Т. 11 ,№5(61 ).С.294-300). Прием торасемида не сопровождается гиперактивацией РААС, а значит повторной задержкой жидкости, что отражается в виде лучшей переносимости физической нагрузки пациентами и объективным увеличением дистанции ТШХ.

Полученные в нашем исследовании данные свидетельствуют о том, что диуретики в составе стандартной терапии ХСН оказывают достоверное положительное влияние на качество жизни пациентов с ХСН, более значительное в группе принимающей торасемид. Качество жизни в основной группе улучшилось на 33%, тогда как в группе сравнения только на 22,7%.

У больного хронической сердечной недостаточностью качество жизни нарушается в большей степени из-за ограничения его физических возможностей (Гендлин Г.Е. и др. Методики исследования качества жизни у больных хронической недостаточностью кровообращения. Журнал Сердечная Недостаточность, 2000. Т.1, №2.С.74-80), улучшение качества жизни больных с ХСН на фоне терапии диуретиками можно объяснить повышением толерантности к физической нагрузке и уменьшением функционального класса ХСН. Как показано выше, достоверное улучшение функционального статуса пациентов (снижение ФК и удлинение пройденной дистанции по ТШХ) отмечалось только в группе торасемида, поэтому и большее улучшение клинического состояния и качества жизни получено в этой же группе.

У всех пациентов, включенных в исследование, была диагностирована диастолическая дисфункция ЛЖ, как на фоне сниженной систолической функции, так и при сохранной систолической функции, при этом половина из них имели хроническую форму мерцательной аритмии. Пациенты с МА имеют высокое давление в левом предсердии, сопоставимое с давлением у пациентов с выраженной ДЦ при синусовом ритме (Овчинников А.Г. и др. Состояние диастолической функции у пациентов с ХСН, сохраненной систолической функцией левого желудочка и мерцательной аритмией. Журнал Сердечная Недостаточность 2011.Т.11 ,№6(62).С.327-337). В нашем исследовании

пациенты с МА не отличались от пациентов с выраженной ДД на фоне синусового ритма по значению соотношения Е/Е', ВИВР и DT тесно соотносящихся с давлением наполнения ЛЖ и податливостью ЛЖ.

Через 6 месяцев терапии соотношение Е/Е', достаточно точно отражающее ДД ЛЖ, в группе торасемида снизилось как в подгруппе МА, так и в подгруппе выраженной ДД ЛЖ на фоне синусового ритма в равной степени. Снижение показателя в основной группе наблюдалось у пациентов как с сохранной ФВ, так и со сниженной (рисунок 2). Таким образом, включение в состав стандартной терапии торасемида сопровождается достоверным снижением давления наполнения ЛЖ независимо от ФВ и наличия мерцательной аритмии.

В целом в основной группе соотношение Е/Е' снизилось на 22% (-3,6 [-4,5;-2]), тогда как в группе сравнении напротив увеличилось на 2% (+0,5 [-2;2,3]).

р<0,05 р<0,05

р<0,05 р<0,05

Рисунок 2 - Динамика соотношения Е/Е' у пациентов в зависимости от фракции выброса и у пациентов с синусовым ритмом и мерцательной аритмией через 6 месяцев наблюдения.

Увеличение времени DT свидетельствует о снижении давления наполнения ЛЖ. При снижении податливости ЛЖ, DT наоборот, становится короче (Кастанян А.А., Неласов Н.Ю. Что мы знаем и чего не знаем о диастолической сердечной недостаточности в XXI веке. Журнал Сердечная Недостаточность. 2009.Т.10,№6(56).С.304-313; Hurrell D.G. et al. Short deceleration time of mitral inflow E velocity, prognostic implication with atrial fibrillation versus sinus rhythm. J Am Soc Echocardiogr. 1998.11(5).Р.450-457). В нашем исследовании достоверное увеличение DT отмечалось только на фоне приема торасемида.

Как и в случае DT, удлинение ВИВР свидетельствует о снижение давления наполнения ЛЖ, а укорочение ВИВР - о повышении давления в левом предсердии (Yamada H.et all. Prevalense of left ventricular diastolic disfunction by Doppler echocardiography: clinical applications of the Canadian consensus guidelines. J AmSocEchocardiogr.2002.15(10Pt2).P. 1238-1244).

За время исследования ВИВР практически не изменился в группе фуросемида. Однако в основной группе, удалось достичь достоверного удлинения ВИВР во всех подгруппах.

Считается, что повышение активности РААС за счет прямого участия в гипертрофии и фиброзе миокарда играет основную роль в патогенезе диастолической дисфункции левого желудочка. Один из главных эффекторов РААС - альдостерон дает разнообразные эффекты на миокард, главным из них является индукция фиброза, который и способствует ухудшению как диастолических функции миокарда, так и систолических, делая миокард избыточно жестким (White PC. Aldosterone: direct effects on and production by the heart. J Clin Endocrinol Metab. 2009.88(6).P.2376-2383).

3a 6 месяцев наблюдения препараты по-разному влияли на содержание натрийуретического гормона и альдостерона.

Снижение НУП в основной группе произошло на 46,2% (-612,5[-1075;-328,5]), а в группе сравнения лишь на 14% (-215[-405;-82,1]) (рисунок 3).

200 100 0 -100 -200 -300 -400 -500 -800 -700

-812.5

□ основная группа ■ грутжта сравнения

р<0,05

Рисунок 3 - Изменение NT-proBNP за 6 месяцев наблюдения в сравниваемых группах.

В группе торасемида возможно удалось достичь более полной блокады РААС, что отразилось в уменьшении напряженности системы противостоящей РААС - системы натрийуретических пептидов. Торасемид в отличие от фуросемида обладает более стабильным и длительным диуретическим действием, что позволяет избежать повторной реактивации РААС (Young М, Plosker GL. Torasemide: a pharmacoeconomic review of its use in chronic heart failure. Pharmacoeconomics. 2011.19(6).P.679-703).

Наше исследование показало снижение уровня альдостерона более чем в 2 раза во всех подгруппах пациентов на фоне приема торасемида. Прием фуросемида не оказал существенного влияние на содержание альдостерона (рисунок 4).

р<0,05

основная группа г^угла сравн»*1я

Рисунок 4 - Динамика содержания альдостерона в сравниваемых группах за 6 месяцев наблюдения.

Антиальдостероновый эффект торасемида способствует дополнительной блокаде РААС, путем блокады рецепторов альдостерона и подавлению синтеза его в надпочечниках и сердце. Устранение эффектов альдостерона позволяет избежать увеличения реабсорбции натрия и воды, а следовательно, увеличения объема циркулирующей крови. Помимо прочего, подавление эффектов альдостерона приводит к уменьшению фиброза миокарда, который вызывает ремоделирование сердца, что в свою очередь ведет к улучшению функций ЛЖ и уменьшению миокардиального стресса, который вызывает выработку НУП (Моисеев C.B., Фомин В.В. Диуретики в современной терапии сердечной недостаточности. Клиническая фармакология и терапия. 2006.№15(5).С.52-56).

Результаты нашего исследования согласуются с данными отечественного исследования ФУТОР, где у пациентов ХСН III-IV ФК замена фуросемида на торасемид привела к улучшению клинико-функционального статуса и снижению уровня мозгового натрийуретического пептида (Борцова, М.А. Возможности коррекции суточного профиля артериального давления у больных с тяжелой сердечной недостаточностью: исследование ФУТОР (фуросемид/торасемид). Артериальная гипертензия. 2009. Т.15,№2.С.126-131.).

Установлено, что именно ангиотензин II и особенно альдостерон являются основными стимуляторами пролиферации фибробластов и синтеза ими коллагена. Первое косвенное клиническое подтверждение способности торасемида оказывать антифибротическое действие получено Yamato с соавт., 2003, которые выявили улучшение диастолической функции ЛЖ у больных с умеренной систолической СН и замедленным расслаблением ЛЖ. (Yamato M. et al. Effects of torasemide оп left ventricular function and neurohumoral factors m patients with chronic heart failure. Eur J Heart failure. 2003. 5(6). P.57-61).

Непосредственный же антифибротический эффект торасемида был продемонстрирован в исследовании Lopez В. с соавт. -2004г., где торасемид вызывал реверсию фиброза миокарда у больных с СН, что проявлялось в виде

уменьшения объемной фракции коллагена в миокарде. Эти свойства торасемида подтвердились и в результатах нашего исследования.

Только прием в составе стандартной терапии ХСН торасемида оказал положительное влияние на баланс коллагена, в виде уменьшения соотношения PIP (синтез коллагена)/С1ТР(распад коллагена), что говорит о смещении баланса в сторону деградации коллагена (риунок 5). Прием же фросемида не сдерживал темпов коллагенообразования, что проявилось в виде достоверного роста соотношения PIP (синтез коллагена)/С1ТР(распад коллагена) преимущественно за счет увеличения темпов синтеза коллагена.

р<0,05 р<0,05

700 600 500 400

PIP/CITP

300 20Q 100

Рисунок 5 - Динамика соотношения маркеров баланса коллагена (Р1Р/С1ТР) через 6 месяцев наблюдения.

Смещение баланса коллагена в сторону деградации коллагена в основной группе, принимавшей торасемид, достигнуто в основном за счет пациентов с сохранной фракцией выброса (рисунок 6).

р<0,05

JX0.05

800

700 /

600

500

PIP/CITP 400

300

200

100 0 л

□ ИСХОДНО

■ через 6 мес

Рисунок 6 - Динамика соотношения маркеров баланса коллагена (Р1Р/С1ТР) через 6 месяцев наблюдения в зависимости от фракции выброса.

То, что наибольший эффект прием торасемида оказал на подгруппу пациентов с сохранной ФВ, можно объяснить тем, что по всей видимости, у этих больных процесс фиброза миокарда оказался более выраженным, то есть имелся необходимый субстрат для реализации антифибротического эффекта торасемида.

Анализ корреляционной взаимосвязи между снижением допплеровского соотношения Е/Е' и динамикой снижения биохимических маркеров баланса коллагена, а также альдостерона и NT-proBNP показал, что уровень NT-proBNP более тесно соотносится с указанным допплеровским показателем, нежели остальные показатели (гЮ,43; р=0,036). Это может быть объяснено тем, что повышенное диастолическое давление ЛЖ, за счет снижения податливости ЛЖ, обусловлено увеличением фракции коллагена в миокарде и изменением его качественного состава. Маркеры баланса коллагена позволяют судить лишь о количественной составляющей коллагена, в то время как мозговой натрийуретический пептид реагирует на любое колебание диастолического давления.

При анализе корреляционной взаимосвязи динамики уровня альдостерона, как основного индуктора фиброобразования в миокарде, с изменением баланса маркеров коллагена выявлены прямые корреляции средней силы между маркером синтеза коллагена (PIP) и соотношением маркеров синтеза и распада коллагена и альдостероном (таблица 3).

Таблица 3 - Анализ корреляционной взаимосвязи между снижением уровня альдостерона и динамикой уровня маркеров баланса коллагена

Показатель ДАльдостерон

г Р

ДР1Р +0,48 0,025

ДС1ТР -0,25 0,224

ДР1Р/СГГР +0,54 0,038

Полученное нами в ходе исследования значимое снижение уровня маркера синтеза коллагена PIP, на фоне терапии торасемидом, а также динамика соотношения PIP к CITP четко указывают на преимущество этого препарата, определяемое, по всей видимости, прежде всего его способностью уменьшать содержание альдостерона, который, как показано многочисленными клиническими исследованиями (MacFadien с соавт., 1997; Tsutamoto с соавт.,2001; Kasama с соавт., 2003; Hayashi с соавт., 2003; Zannad с соавт., 2004; Briet с соавт., 2012; Messaoudi с соавт., 2013; Azibani с соавт., 2013) является достаточно мощным индуктором синтеза коллагена в миокарде.

По профилю безопасности торасемид несколько превзошел фуросемид. В основной группе уровень калия не изменился, тогда, как у пациентов принимавших фуросемид калий достоверно снизился, хоть и не достиг

клинически значимого уровня. У пациентов обеих групп также не отмечалось каких-либо нежелательных или побочных явлений. Достоверного влияния препаратов на почечные функции не наблюдалось (уровень креатинина и СКФ существенно не изменились).

Таким образом, более мощная антифибротическая стратегия (и АПФ+антагонист альдостероновых рецепторов+петлевой диуретик торасемид с антиальдостероновым эффектом) оказалась эффективнее менее мощной стратегии (иАПФ+антагонист альдостероновых рецепторов + петлевой диуретик фуросемид не обладающий дополнительными свойствами).

ВЫВОДЫ

1. Включение торасемида в комплексную терапию больных хронической сердечной недостаточностью оказало больший терапевтический эффект по сравнению с фуросемидом в виде достоверного улучшения клинико-функционального статуса пациентов, проявившемся в снижении функционального класса, увеличении толерантности к физическим нагрузкам по данным теста-бминутной ходьбы, а также улучшении клинического состояния по шкале оценки клинического состояния и качества жизни.

2. Применение торасемида у больных с компенсированной хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса, в отличие от фуросемида, приводит к существенному улучшению показателей диастолической функции левого желудочка (снижение соотношения Е/Е' на 22%, удлинение ВИВР и DT).

3. Длительный прием торасемида в составе стандартной терапии у больных компенсированной хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса приводит к двухкратному снижению уровня гормонов - NT-proBNP (-46%) и альдостерона (-47%), что свидетельствует о более полной компенсации заболевания.

4. Включение торасемида в состав комплексной терапии хронической сердечной недостаточностью приводит к снижению синтеза коллагена и уменьшению соотношения PIP (синтез коллагена)/СГТР (распад коллагена), что говорит о смещении баланса в сторону деградации коллагена, преимущественно у пациентов с сохранной фракцией выброса.

5. Длительная терапия торасемидом в поддерживающих дозах является безопасной в отношении развития синдрома фиксации сердечного выброса, повышения креатинина и снижения скорости клубочковой фильтрации, а также не влияет на уровень калия в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение торасемида в поддерживающей дозе у больных компенсированной хронической сердечной недостаточностью II-III ФК рекомендуется с целью подавления процессов коллагенообразования в миокарде преимущественно больным с сохранной фракцией выброса.

2. Наше исследование показало большую клиническую эффективность и безопасность торасемида, поэтому пациентам, страдающим ХСН II-III ФК для длительного применения в поддерживающей дозе рекомендуется включение в состав комплексной терапии сердечной недостаточности петлевой диуретик торасемид.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Потапов, А.П. Тендерные различия эффективности проведения межрайонной школы здоровья для больных ХСН/ М.В. Малишевский, Ю.А. Ипполитова, Н.Е.Зольникова// Тезисы в материалах Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в России в XXI веке».-Москва РКНПК, 2009.-С.46.

2. Романова, Е.Е. Опыт проведения сравнительного анализа эффективности петлевых диуретиков при капельном и болюсном назначении у больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью /И.В.Самойлова, Е.Н.Земерова, Ю.А.Ипполитова, А.Н.Волчкова, Г.А.Высоткова, Т.В.Клевцова, М.В.Малишевский // Сборник статей V конференции врачей общей практики Южного Федерального округа.-Ростов-на-Дону, 2009.- С. 180-185.

3. Потапов, А.П. Сравнительный анализ различных организационных моделей школ здоровья для пациентов с ХСН/ М.В Малишевский, Ю.А.Ипполитова, Н.Е. Зольникова // Сердце.-2009.- Том 8.- №2.- С.108-111.

4. Шарипов, В.А. Школа амбулаторного наблюдения для больных хронической сердечной недостаточностью в первичном звене муниципального здравоохранения / А.П.Потапов, М.В. Малишевский, Ю.А.Ипполитова, Н.Е.Зольникова, Т.В.Клевцова // Медицинская наука и образование Урала. - 2009.-№4,- С.131-134.

5. Романова, Е.Е. Клинический опыт проведения сравнительного анализа эффективности петлевых диуретиков при капельном и болюсном назначении у больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью / И.В.Самойлова, Е.Н.Земерова, Ю.А.Ипполитова, А.Н.Волчкова, Г.Н.Высоткова, Т.В.Клевцова, Э.А.Ортенберг, М.В.Малишевский// Медицинская наука и образование Урала - 2010.-№3.- С. 142-144.

6. Ипполитова, Ю.А. Сравнительная оценка клинической эффективности фуросемида и торасемида на фоне длительного приема у больных с ХСН/ М.В.Малишевский, Т.В.Клевцова, И.В.Самойлова, A.A. Попушой, А.А.Васина, Е.Н.Земерова // Российский национальный конгресс «Человек

и лекарство. Урал - 2010». Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - Тюмень, 2010. - С. 88.

7. Ипполитова, Ю.А. Современный подход к ведению пациентов страдающих хронической сердечной недостаточностью: концепция «лечения болезни»/ М.В.Малишевский, А.П.Потапов, Н.Е.Зольникова // Медицинская наука и образование Урала. - 2010.-№1,- С. 137-139.

8. Малишевскнй, М.В. Результативность школ здоровья для пациентов с хронической сердечной недостаточностью: тендерные различия/ А.П. Потапов, Н.Е. Зольникова, Ю.А. Ипполитова// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2010.-№3.-С. 38-44.

9. Потапов, А.П. Школы здоровья для пациентов с хронической сердечной недостаточностью / М.В.Малишевский, Е.Н.Зольникова, П.Н.Жвавый, Ю.А.Ипполитова, Т.В.Клевцова// Клиническая медицина. - 20Ю.-№1.- С. 25-29.

Ю.Самойлова, И.В. Клинико-лабораторная характеристика проявлений хронической сердечной недостаточности у пациентов сахарным диабетом 2 типа / Ю.А.Ипполитова, М.В.Малишевский, А.П.Потапов, E.H. Земерова, Е.М.Каркашова, И.А. Бухарова, Е.М.Сергеева // Медицинская наука и образование Урала - 2011.- №3.- С. 84-86.

11.Самойлова, И.В. Нарушение микроциркуляции у больных сахарным диабетом 2 типа с начальными проявлениями хронической сердечной недостаточности/ Ю.А.Ипполитова, А.П.Васильев, H.H. Стрельцова, Т.В.Клевцова, Н.В.Соколова, Е.Е.Романова, А.А.Васина // Медицинская наука и образование Урала - 2011.- №3.- С. 81-83.

12.Ипполитова, Ю.А. Оценка клинической эффективности длительного приема петлевых диуретиков торасемида и фуросемида на фоне стандартной терапии у больных хронической сердечной недостаточности/ Ю.А. Ипполитова // Тезисы докладов VI международной пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых.-Москва, 2011 выпуск №1 .-С.87-88.

13.Попушой, A.A. К вопросу о ХСН у коренного населения крайнего Севера / А.Х.Сабиров, М.Ю.Налимов, В.А.Четвертков, Ю.А.Ипполитова, А.А.Васина, М.В.Малишевский II Объединенная научно-практическая конференция «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011» и «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России».- Москва, 2011.-С. 65-66.

14.Ипполитова, Ю.А. Преодоление резистентного отечного синдрома. // Сборник тезисов VI-й Всероссийской практической конференции студентов и молодых ученых Гаазовские чтения «Спешите делать добро...». -Москва, 2012.- С.45-46.

15.Ипполитова, Ю.А. Некоторые особенности течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / И.В.Самойлова, Т.В.Клевцова, Е.Н.Земерова // Материалы VII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых.- Москва,2012.-С. 123.

16.Попушой, А.А. Генетическая предрасположенность коренного населения Крайнего Севера к развитию сердечно-сосудистой патологии /А.А. Попушой,М.Ю. Налимов, В.А. Четвертков, В.А. Платицын, О.С. Велижанина, К.С. Уткин, И.А. Бухарова, М.В. Малишевский, Т.В. Ищенко, Ю.А. Рогожкина, А.А.Васина // Сборник тезисов «Сердечная недостаточность 2012», Москва. - 2012. -С. 13.

17. Попушой, А.А. Генетическая предрасположенность женской части коренного населения Крайнего Севера к сердечно-сосудистой патологии /А.А. Попушой, М.Ю. Налимов, В.А. Четвертков, В.А. Платицын, О.С. Велижанина, К.С. Уткин, М.В. Малишевский, И.А. Бухарова, Т.В. Ищенко, Ю.А. Рогожкина, А.А. Васина // Проблемы женского здоровья. - 2013. - Т. 8, № 1. - С. 12-17.

18. Агеев, Ф.Т. Сравнительная эффективность и безопасность длительного применения торасемида и фуросемида у больных с компенсированной сердечной недостаточностью. Влияние на маркеры фиброза миокарда I Е.С.Жубрина, С.Р.Гиляревский, В.Ю.Мареев, Е.Н. Хосева, М.В. Голшмидт, А.Д.Деев, Т.И. Коткина, Ю. В Луки на, М.В.Малишевский, В.П. Масенко, Ю.А.Рогожкина, Е.М.Середенина, И.И.Синицина, А.В.Сусликов, В.Н.Титов // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2013.-Т.14, №2(76).- С 55-62.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

время изоволюмического расслабления диастолическая дисфункция задняя стенка левого желудочка

■ конечный диастолический объем

- конечный диастолический размер конечный систолический объем левый желудочек мерцательная аритмия тест шестиминутной ходьбы

■ фракция выброса • функциональный класс хроническая сердечная недостаточность шкапа оценки клинического состояния эхокардиография New - York Heart Association

•мозговой предшественник натрийуретического пептида

■ время замедления раннего диастолического кровотока

- максимальная скорость раннего диастолического наполнения максимальная скорость диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу

PIP - С-концевой пропептид проколлагена типа I

CITP - С-концевой телопептид коллагена типа I

ВИВР

дд зслж

КДО

КДР

ксо

ЛЖ

MA

ТШХ

ФВ

ФК

хсн

шоке

эхо-кг -

NYHA

NT-proBNP

DT

Е Е'

Рогожкина Юлия Александровна

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИЕМА ТОРАСЕМИДА И ФУРОСЕМИДА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА МАРКЕРЫ БАЛАНСА КОЛЛАГЕНА

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 06.11.2013 г. Формат 60x80/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № Ю55

Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 'Л. Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-86