Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Влияние оксида азота на двигательную и секреторную функции желудка и двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом

На правах рукописи

РУДЕНКО Светлана Алексеевна

ВЛИЯНИЕ ОКСИДА АЗОТА НА ДВИГАТЕЛЬНУЮ И СЕКРЕТОРНУЮ ФУНКЦИИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ХРОНИЧЕСКИМ ГАСТРОДУОДЕНИТОМ

14.00.47. - гастроэнтерология 03.00.13. - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Гриневич Владимир Борисович Доктор медицинских наук Поленов Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Горелов Александр Игоревич

Доктор медицинских наук, профессор Овсянников Владимир

Иванович

Ведущее научное учреждение:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «7 / >> Дс^-^'уА-У 2004 года в.

часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.086.01. в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский проспект, 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разостлан «_»_2004 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор

Команденко Марина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Актуальность исследования обусловлена широкой распространенностью кислотозависимых заболеваний. Так язвенной болезнью страдает 6-10% популяции, хроническим гастритом до 58 % населения. Данные заболевания существенно снижают качество жизни и трудоспособность активной части населения (Рысс Е.С. с соавт., 1995). В ряде случаев течение язвенной болезни предрасполагает к развитию тяжелых осложнений в виде кровотечений и перфораций, что отмечается почти у 5-7 % больных с данной патологией (Хазанов А.И. ссоавт., 1996).

Несмотря на появление новых антисекреторных препаратов и активное применение антихеликобактерной терапии, частота заболеваемости и количество осложнений остаётся на прежнем уровне (Циммерман Я.С., 2000). Вышеуказанные неблагоприятные тенденции в значительной степени обусловлены недостаточной изученностью патогенеза кислотозависимых заболеваний. Появление новых высокоэффективных ингибиторов протонной помпы, таких как эзомепразол и рабепразол, блокирующих желудочную кислотопродукцию на 90-100 %, обуславливает мало перспективность исследований, связывающих развитие кислотозависимых заболеваний с избыточным кислотообразованием. В этой связи особую актуальность приобретают данные о том, что у больных язвенной болезнью развитие язвенного дефекта связано, не только с повышением кнслотопродукции, но и с дефицитом секретируемых бикарбонатов (Ма-лов Ю.С. с соавт., 1994; Куликов А.Н., 1996).

Чрезвычайный интерес приобретают исследования, посвященные оценке роли нитроксидергического звена регуляции в возникновении кислотозависимых заболеваний (Solhaug M., BaЦevre L, 1996). Имеются экспериментальные данные о влиянии нитроксидергического звена регуляции на развитие секреторных и моторных нарушений гастродуоденальной зоны (Moncarda S. с соавт., 1991).

В связи с вышеизложенным, необходимо дальнейшее изучение роли оксида азота в регуляции моторики желудка и двенадцатиперстной кишки, же-

лудочной секреции бикарбонатов в целях углубления знаний о патогенетических механизмах кислотозависимых заболеваний органов пищеварения, выделения объективных клинических и диагностических критериев, которые могут иметь существенное значение для оптимизации лечения данной патологии.

Цель исследования

Изучение влияния метаболизма оксида азота у больных язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом на клинические проявления заболеваний, моторно-эвакуаторную и секреторную функции гастродуоденальной области.

Задачи исследования

1. Выявить характерные изменения метаболизма оксида азота у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью, установить их связь с клиническими проявлениями заболеваний.

2. Изучить влияние оксида азота на моторно-эвакуаторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с кислотозависимыми заболеваниями.

3. Установить роль оксида азота в регуляции желудочной секреции бикарбонатов и хлористоводородной кислоты в эксперименте.

4. Оценить влияние особенностей метаболизма оксида азота на состояние секреторной функции желудка у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью.

5. Исследовать влияние антисекреторных препаратов (ингибиторов протонной помпы, блокаторов гистаминовых рецепторов) на метаболизм оксида азота у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью.

Научная новизна

Впервые в экспериментальных условиях показано, что при эрозивном поражении слизистой оболочки желудка крыс на фоне перфузии гипертонического раствора хлорида натрия наблюдается уменьшение базальной кислой секреции на 15% и увеличение секреции бикарбонатов на 40%, по сравнению с исходными значениями. Блокада синтеза оксида азота с помощью ЬТ-пиго-Ь-argmme приводит к достоверному ослаблению продукции бикарбонатов.

Впервые выявлено, что у больных язвенной болезнью на фоне лечения омепразолом происходит снижение суточной экскреции нитрит-аниона с мочой, активности оксидазного и редуктазного доменов нейрональной синтазы оксида азота, процента индуцируемой синтазы оксида азота в общей структуре распределения активности изоформ синтаз оксида азота в подслизистом слое желудка, повышение процента эндотелиальной и нейрональной изоформ.

Обнаружено, что у больных хроническим гасгродуоденитом и язвенной болезнью базальная продукция бикарбонатов сопряжена с интенсивностью системного и тканевого метаболизма оксида азота.

Впервые выявлена зависимость изменений метаболизма оксида азота с особенностями клинического течения хронического гастродуоденита и язвенной болезни, проявляющаяся в повышении экскреции нитрит-аниона с мочой, активности оксидазного и редуктазного доменов нейрональной синтазы оксида азота во всех отделах желудка по мере увеличения возраста пациентов, длительности заболевания и его частоты рецидивирования.

Практическая значимость

1. Обнаружение у больных кислотозависимыми заболеваниями повышенной экскреции нитрит-аниона с мочой, высокой функциональной активности нейрональной синтазы оксида азота в подслизистом слое желудка, повышение активности индуцируемой синтазы оксида азота необходимо использовать в качестве критерия торпидного, часто рецидивирующего течения заболевания.

2. При лечении пациентов с язвенной болезнью на фоне снижения ба-зальной продукции бикарбонатов целесообразно назначать блокаторы протонной помпы, учитывая модулирующий эффект омепразола на активность нит-рергической системы регуляции.

Основные положения, выносимые на защиту'

1. У больных хроническим гастродуоденитом, язвенной болезнью желудка, язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с часто рецидивирующим течением и длительным анамнезом заболевания наблюдаются изменения метаболизма оксида азота, проявляющиеся активацией нитроксидергического регуляторного звена, увеличением суточной экскреции нитрит-аниона с мочой, повышением активности оксидазного и редуктазного доменов нейрональ-

ной синтазы оксида азота» экспрессии различных ичоформ синтазы оксида азота в подслизистом слое желудка, по сравнению со здоровыми добровольцами

2. Особенности двигательной функции гастродуоденальной области в определенной степени обусловлены изменениями системного и тканевого метаболизма оксида азота. У пациентов с язвенной болезнью желудка наблюдается снижение миоэлектрической активности желудка и двенадцатиперстной кишки, замедление эвакуации жидкостей из желудка, повышение активности редуктазного и оксидазного доменов нейрональной синтазы азота подслизи-стого слоя желудка. Для больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки характерно ускорение эвакуации жидкостей из желудка на фоне увеличения постпрандиальной амплитуды миоэлектрической активности желудка, снижения значений оксидазного и редуктазного доменов нейрональной синта-зы азота подслизистого слоя во всех отделах желудка среди больных.

3. У крыс наблюдается базальная фоновая секреция кислоты и бикарбонатов, которая усиливается при введении донора оксида азота нитропруссида натрия. Раздражение слизистой оболочки желудка путём перфузии гипертонического раствора хлорида натрия вызывает уменьшение базальной кислой секреции у крыс на 15% и увеличение секреции бикарбонатов на 40%, по сравнению со значениями, полученными на фоне перфузии изотонического раствора. Блокада синтеза оксида азота с помощью N"-nitro-L-arginine приводит к достоверному ослаблению стимулированной гипертоническим раствором продукции бикарбонатов и тенденции к ослаблению угнетающего действия гипертонического раствора на секрецию хлористоводородной кислоты, что свидетельствует о важной роли оксида азота в регуляции секреции бикарбонатов и хлористоводородной кислоты.

4. При язвенной болезни желудка и в большей степени у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки наблюдается снижение базаль-иой продукции бикарбонатов, по сравнению с пациентами с хроническим га-стродуоденитом и здоровыми лицами, которая зависит от суточной экскреции нитритов с мочой и активности оксидазного и редуктазного доменов нейро-нальной синтазы оксида азота в антральном отделе желудка.

5. Терапия омепразолом вызывает снижение интенсивности системного и тканевого метаболизма оксида азота у больных хроническим гастродуодени-том и язвенной болезнью, что проявляется уменьшением экскреции нитритов с мочой, снижением активности оксидазного и редуктазного доменов нейро-

нальной синтазы оксида азога, процента индуцируемой синтазы оксида азота в общей структуре распределения активности изоформ в подслизистом слое желудка.

Личный вклад автора

Автором проведено комплексное обследование 102 пациентов, из них: 45 больных хроническим гастродуоденитом, 57 - неосложненной формой язвенной болезни (39- локализацией язвенного дефекта в луковице двенадцатиперстной кишки, 18- локализацией язвы в желудке) и 12 здоровых добровольцев.

Автором произведена оценка клинических показателей, особенностей моторно-эвакуаторной, и секреторной функций желудка и двенадцатиперстной кишки при хроническом гастрите и язвенной болезни. Автор лично проводил электрогастроинтестинографию, интрагастральную импедансометрию, суточное мониторирование рН в желудке, исследование секреции бикарбонатов, определение суточной экскреции нитритов с мочой и экспериментальные исследования на крысах.

Реализация результатов исследования

Результаты диссертационного исследования используются в практической работе клиники кафедры гастроэнтерологии, гастроэнтерологических отделений 442 Окружного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева и больницы Святой Преподобномученицы Елизаветы, Военно-морского клинического госпиталя, а также внедрены в учебный процесс на кафедре гастроэнтерологии Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на IX Российской гастроэнтерологической неделе (г. Москва, 2003 г.), Российском форуме с международным участием «Санкт-Петербург-Гастро-2003», XXXI сессии Всероссийского научного общества гастроэнтерологов (2003 г.), заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского общества терапевтов (2003г.).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

к

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с материалами и методами исследования, четырех глав с результатами собственных исследований, общего заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 37 рисунками. Библиография включает 237 источников, из которых 128-иностранные.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 114 мужчин, в том числе 45 пациентов с хроническим гастритом (ХГ), 18 - язвенной болезнью желудка (ЯБЖ), 39 пациентов с язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки (ЯБДГЖ). Контрольную группу составили 12 практически здоровых добровольцев.

В группы обследованных включались пациенты с язвенной болезнью в фазе обострения, легкой и средней степеней тяжести (по классификации О.И. Минушкина, 1995), с рецидивами до 2 раз в год и отсутствием осложнений, без сопутствующих заболеваний. В группе больных с ХГ превалировали пациенты с хеликобактерной природой заболевания.

Диагнозы выявлялись с использованием стандартных диагностических подходов на основании жалоб, анамнестических, клинических данных и результатов эзофагогастродуоденоскопии. Биопсия слизистой оболочки желудка исследовалась из фундального, антрального отделах желудка и из привратника. Кроме того всем больным проводилась электрогастроинтестинографияг, оценка эвакуаторной функций желудка и двенадцатиперстной кишки (методом внутриполостной импедансометрии), продукции бикарбонатов в желудке, а также исследование внутрижелудочной кислотности (методом суточной рН-метрии).

С целью изучения метаболизма оксида азота (ОА) у всех пациентов определяли концентрацию его метаболита - суточное (дневное + ночное) выделение нитрит-аниона с мочой, гистохимическое исследование активности синтаз оксида азота (нейрональной, эндотелиальной и индуцируемой) подслизистого слоя различных отделов желудка на биопсийных материалах. Также оценивали активность оксидазного домена (ОД) нейрональной синтазы оксида азота

(СОА) после обработки срезов ингибитором фенилимидазолом с помощью реактива Грисса, интенсивность обмена в редуктазном домене (РД) нейрональ-ной СОА по активности формалинрезистентной НАДФЬЬ-зависимой диафора-зы по Лойда-Мотавкину, степень сопряжения функционирования доменов по продукции супероксидного радикала, выявляемого НСТ-тестом (обработка нитросиним тетразолием). Распределение активности изоформ СОА определяли путем обработки срезов биоптатов желудка ингибиторами изоформ СОА: фенмлимидазолом для неГфональной СОА, аллиларгинином для эндотелиаль-ной СОА.

Для оценки метаболизма ОА на фоне антисекреторной терапии обследованным больным назначался блокатор Нг гистаминовых рецепторов - фамо-тидин (по 40 мг 2 раза в сутки) или блокатор протонной помпы - омепразол (по 20 мг 2 раза в сутки). Все больные были обследованы до лечения и на 14-сутки терапии. Из них 34 пациента принимали фамотидин (16 чел с ХГ, 6 человек с ЯБЖ и 12 пациентов ЯБДПК), а 68 пациентов омепразол (29 человек с ХГ, 12 человек с ЯБЖ, 27 пациентов с ЯБДПК).

С целью определения роли ОА в регуляции секреции кислоты и бикарбонатов на фоне действия слабых ирритантов на слизистую оболочку желудка в лаборатории физиологии пищеварения института физиологии им. И.П.Павлова РАН проведено экспериментальное исследование на самцах крыс линии Спрег-Доули (Колтуши) при десимпатизации желудка, которая достигалась после перерезки спланхнических нервов и перевязки левого надпочечника. Расчет продукции кислоты и бикарбонатов основывался на допущении, что единственным путем связывания свободных протонов в желудке является их взаимодействие с солями бикарбонатов, идущее с высвобождением диоксида углерода (СО2).

Количество бикарбонатов, вступивших в реакцию нейтрализации, соответствовало продукции COi, а концентрации свободных бикарбонатов расчитывалась по уравнению Гендерсона-Хассельбаха: [НСОз"]= [С02]х* 10еШеЬ!(Моль),

где рКа=6.1 константа диссоциации угольной кислоты.

Тогда суммарная продукция бикарбонатов в желудке равнялась: [НС03"]прод = С>(л/мин)* ([С02]х +[НС03']связ)

По результатам расчетов секрецию соляной кислоты и бикарбонатов представляли в мкмолях на грамм веса желудка в минуту.

К)

Статистический анализ полученных данных производили на персональном компьютере с помощью пакета прикладной программы STAT SOFT Statistica 6.0, адаптированной для решения медико-биологических программ. Методом вариационной статистики рассчитывались средние для абсолютных и относительных величин и их стандартные ошибки (М±т). Оценка достоверности различия проводилась по методу двухвыборочного t-теста с различными дисперсиями. Достоверными считались различия при р<0,05. Проводился корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции с оценкой достоверности.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

У пациентов с ХГ и ЯБЖ выявлено повышение суточной экскреции нитрит-аниона с мочой (как отражение общего обмена ОА в организме), по сравнению со здоровыми добровольцами (рис. 1). При этом у больных ЯБДПК отмечался наименьший уровень данного показателя. Данные изменения экскреции нитритов с мочой происходили преимущественно за счет ночной экскреции, что особенно было выражено у больных язвенной болезнью. Это, может быть, обусловлено более выраженной вагус-зависимой активацией иитрокси-дергического звена регуляции в ночное время у этих пациентов.

При определении тканевой активности нейрональной СОА выявлено, что у больных кислотозависимыми заболеваниями наблюдалась более высокая активность ОД и РД нейрональной СОА во всех отделах желудка, а также повышение показателей НСТ-теста в фундальном отделе желудка и в привратнике, по сравнению со здоровыми добровольцами. Так больных ЯБЖ наибольшее повышение активности ОД нейрональной СОА отмечалось в фундальном (0,515+0,012 ЕОП) и антральном (0,499+0,023 ЕОП) отделах желудка, в то время как у пациентов с ХГ и ЯБДПК в антральном отделе желудка и в привратнике.

Анализ распределения активности изоформ СОА в различных отделах желудка выявил, что в слизистой оболочке фундального отдела желудка у больных ХГ (37,1 ±3,2%), как и у здоровых лиц (53,5±1,57%), отмечалось преобладание показателей активности эндотелиальной СОА, в то время как у пациентов с язвенной болезнью наибольшую долю составляла индуцируемая СОА.

20 1

6,1 Щ

ХГ ЯБЖ ЯБДПК Здоровые

□ дневная экскреция □ ночная экскреция

Рисунок 1. Экскреция нитритов с мочой у обследованных больных (мг/л). Примечание: *- показатель отличается ог значения контрольной группы при р<0,05

В антральном отделе желудка у всех больных отмечалось повышение показателей активности индуцируемой СОА, в то время как в группе контроля большую долю составляла эндотелиальная СОА (52,4+3,5 %). Повышение доли индуцируемой СОА в структуре распределения общей активности изоформ вероятно обусловлена воспалительными изменениями в слизистой оболочке желудка, связанными с течением кислотозависимых заболеваний, поскольку у здоровых лиц в структуре распределения изоформ СОА преобладала эндоте-лиальная форма.

Необходимо отметить, что у больных язвенной болезнью, по мере увеличения длительности заболевания, при его часто-рецидивирующем течении усиливался системный и тканевой метаболизм ОА, что проявлялось в повышении экскреции нитрит-аниона с мочой и соответственно, показателей активности ОД и РД нейрональной СОА во всех отделах желудка, по сравнению с пациентами с редко-рецидивирующим течением заболевания.

Выявленные особенности метаболизма ОА у обследованных больных были ассоциированы с клиническими проявлениями. Установлена зависимость между ночной экскрецией нитритов с мочой и интенсивностью абдоминальных болей а также частотой возникновения болей в эпигаст-ральной области (г=0,81, р<0,05) натощак у пациентов с ЯБДПК. Также в данной группе больных отмечалась корреляция активности ОД нейрональной СОА в привратнике с длительностью анамнеза заболевания более 5 лет Выявлено, что чем больше возраст пациентов с ЯБДПК, тем

выше была активность ОД нейрональной СОА (г=0,76, р<0,05) и РД нейро-нальной СОА (г=0,84, р<0,05). Определена сильная положительная зависимость между активностью индуцируемой СОА в привратнике и частотой выявления поздних болей (г=0,82, р<0,05) у больных ЯБДПК.

При анализе особенностей метаболизма ОА у обследованных больных (рис. 2) был обнаружен важный факт, заключающийся в том, что наибольшей среднесуточной экскреции нитрит-аниона с мочой соответствовала замедленная эвакуация жидкостей и? желудка у пациентов с ЯБЖ (г=О,83, р<0,05), в то время как при минимальных средних значениях суточной экскреции нитритов с мочой отмечалась ускоренная эвакуация жидкостей из желудка у больных ЯБДПК (г=0,78, р<0,05).

ХГ ЯБЖ ЯБДПК Здоровые

Щ] время эвакуации (мин) -♦-экскреция нитрит-аниона (мг/л)

Рисунок 2. Время эвакуации жидкостей из желудка (минуты) и среднесуточная экскреция нитрит-аниона с мочой (мг/л).

Примечание: *- различия с уровнем значимости р<0,05, по сравнению с контрольной группой

**- различия с уровнем значимости р<0,05, по сравнению с больными ЯБДПК

При нормальных значениях времени эвакуации жидкостей из желудка у здоровых добровольцев (23,5±2,8 мин) суточная экскреция нитритов с мочой имела наименьшие значения, по сравнению с другими группами больных.

Выявлена сильная положительная зависимость между временем эвакуации жидкостей из желудка и суточной экскрецией нитритов с мочой (г=0,75, р<0,05), а также активностью ОД нейрональной СОА в антральном отделе желудка (г=0,82, р<0,05) у больных ЯБЖ.

Сравнительный анализ результатов изучения эвакуаторной функции желудка позволил констатировать, что только у больных ЯБДПК отмечалось достоверное (р<0,05) уменьшение времени эвакуации жидкостей из желудка (14,4±6,1 мин) при минимальных средних значениях суточной экскреции нитрит-аниона с мочой (13,2±2,8 мг/л). Это сопровождалось повышением активности ОД нейрональной СОА в антральном отделе желудка (0,435±0,045ЕОП) и в привратнике (0,435±0,045 ЕОП), а также высокой активностью в привратнике РД нейрональной СОА (0,469±0,033 ЕОП), преобладанием индуцируемой СОА во всех отделах желудка. Результаты исследований свидетельствуют о повышенной активности нигрергического звена регуляции в антральном отделе желудка и в привратнике, но пониженной в теле желудка. Эти данные можно интерпретировать как ослабление тормозных влияний на гладкие мышцы тела желудка и их усиление в антральном отделе желудка и в привратнике, что и может, очевидно, являться одним из механизмов ускоренной эвакуации жидкостей из желудка при ЯБДПК.

У пациентов с ЯБЖ определялось несколько большее время эвакуации жидкостей из желудка (21,6±7,3 мин) при большей среднесуточной экскреции нитрит-аниона с мочой (17,1 ±0,9 мг/л), повышение активности ОД нейрональной СОА в теле желудка (0,515±0,012 ЕОП) и в антруме (0,499±0,023 ЕОП), повышение активности РД нейрональной СОА в антральном отделе желудка (0,592±0,014 ЕОП). Замедленная эвакуация у больных ЯБЖ сопровождалась наибольшими значениями индуцируемой СОА в фундальном (40,8±8,0%) и в антральном (56,9±7,2%) отделах желудка при меньших значениях в привратнике (35,4+6,3%). Следовательно, можно предположить, что именно усиление нитрергического механизма релаксации гладких мышц тела желудка лежит в основе замедленной эвакуации у больных с ЯБЖ.

Полученные результаты, в определенной степени согласовывались с анализом миоэлектрической активности гастродуоденальной области. Для больных ЯБДПК была характерна наибольшая постпрандиальная частота зубцов и амплитуда электроинтестинограммы желудка и ДПК, по сравнению со здоровыми лицами и пациентами с ХГ и ЯБЖ, что свидетельствует о

гипермоторном состоянии стенки желудка и ДПК. Выявлена сильная положительная зависимость между частотой зубцов электрогастрограммы и суточной экскрецией нитритов с мочой (г=0,79, р<0,05), а также активностью ОД нейро-нальной СОА в фундальном отделе желудка (г=0,86, р<0,05) и в привратнике (г=0,77,' р<0,05) у больных ЯБДПК. У здоровых лиц подобная зависимость не выявлялась. Данный факт позволяет предположить, что у пациентов с кисло-тозависимыми заболеваниями, в отличие от здоровых лиц, существ) ет зависимость между временем желудочной эвакуации, миоэлектрическоП активностью желудка и напряженностью системного и тканевого метаболизма ОА.

В определенной степени это, молсет быть, обусловлено особенностями синтеза ОА у данного контингента больных. У пациентов с язвенной болезнью преобладала индуцируемая СОА во всех отделах жхлудка в структуре общей активности распределения изоформ (в фундальном отделе при ЯБЖ-40,8±8,0%, при ЯБДПК-45,8+7,4%; в антральном отделе при ЯБЖ-56,9±7,2%, при ЯБДПК-55,2+3,1%; в привратнике при ЯБЖ-35,4±6,3%, при ЯБДПК-54,1+2,2%), которая, как известно, является наиболее активным поставщиком ОА. В то же время у пациентов с ХГ при высокой суточной экскреции нитритов с мочой процент индуцируемой формы в структуре общего распределения активности изоформ СОА значительно меньше (в фундальном отделе желудка - 26,4±3,2%, в антральиом отделе - 44,9+5,1%), чем у пациентов с язвенной болезнью. Эго свидетельствует о том, что язвенная болезнь является более мощным фактором для экспрессии индуцируемой СОА и данный механизм усиления синтеза ОА и последующего изменения эвакуаторной функции жел>дка, вероятно, функционирует лишь у больных язвенной болезнью.

Возможно, у больных язвенной болезнью и хроническим гастродуодени-том существует механизм сопряжения моторной функции желудка и активности нитрергической нервной системы, по сравнению со здоровыми лицами. Большая средняя частота ритма зубцов желудка (23,9±2,9 пиков за Юмин) и ДПК (103,5± 12,4 пиков за 10 мин), а также большая частота средней амплитуды зубцов желудка (ЗО,5±3,8 мВ) и ДПК (123,4±6,5 мВ) у больных ЯБДПК соответствовали меньшей экскреции нитрит-аниона с мочой и меньшему времени эвакуации жидкостей из желудка, по сравнению с другими группами больных. Для пациентов с ЯБДПК также были характерны меньшие значения ОД и РД нейрональной СОА во всех отделах желудка среди больных, за исключением снижения активности ОД нейрональной СОА (0,418±0,016 ЕОП) в при-

вратнике. У больных ЯБЖ снижение средней частоты зубцов и средней амплитуды зубцов желудка и ДПК отмечалось на фоне повышенной активности РД и ОД нейрональной СОА во всех отделах желудка с достоверно значимым снижением показателя ОД нейрональной СОА в привратнике. В целом же очевидно, что выявленные особенности сопряжения системного метаболизма ОА и моторной функции гастродуоденальной зоны имеют патогенетический характер при рассматриваемых заболеваниях.

При исследовании роли ОА в регуляции секреции кислоты и бикарбонатов в иннервированном желудке крысы при перфузии изотоническим нейтральным раствором ('=37( С) выявлены фоновая секреция кислоты и бикарбонатов. Болюсная инъекция блокатора КО-синташ Ь-КЫА вызывала быстрое (в течение 20 мин) примерно 4-х кратное усиление фоновой секреции кислоты. Последующее введение (на пике действия Ь-ККА) донора ОА нитропруссида натрия приводило к снижению продукции кислоты практически до исходного уровня. Базальная секреция бикарбонатов при блокаде синтеза ОА с помощью Ь-КЫА не менялась. Под действием нитропруссида натрия наблюдалось недостоверное снижение продукции бикарбонатов. Полученные результаты позволяют сделать вывод о существовании постоянного нитрергического угнетения кислой секреции, которое, однако, не распространяется на фоновую секрецию бикарбонатов.

При моделировании эрозивного поражения слизистой оболочки желудка гипертоническим раствором у крыс в эксперименте выявлено, что аппликация гипертонического раствора вызывала достаточно быстрое уменьшение базаль-ной кислой секреции до 15± 1,7% от исходных значений. Одновременно происходило увеличение секреции бикарбонатов (на 40±3,6%), по сравнению с исходными значениями. Блокада синтеза ОА с помощью К''-ш'го-Ь-ащтте приводила к достоверному ослаблению стимулированного гипертоническим раствором выброса бикарбонатов. Кроме того, отмечена тенденция к снижению угнетающего действия гипертонического раствора на секрецию кислот. Основным стимулом, усиливающим активность ОА, является, очевидно, обратная диффузия протонов в подслизистый слой, поскольку действие экзогенной кислоты проявлялось только на фоне гипертонического раствора, облегчающего, как известно, диффузию ионов водорода через слизистую оболочку желудка за счет увеличения ее проницаемости. Вероятно, стимулирующее действие ОА на

продукцию бикарбонатов связано с модуляцией холинергической передачи в интрамуральных ганглиях желудка.

Исследование секреторной функции желудка еще раз подтвердило из-вестные-данные о более высокой желудочной кислотопродукции у пациентов с язвенной болезнью, по сравнению с больными ХГ и здоровыми лицами. При оценке результатов суточного рН-мониторирования в теле желудка отмечался наименьший среднесуточный рН у пациентов с ЯБДПК (1,7±0,45 ед), по сравнению с больными ХТ (1,9+0,28 ед) и ЯБЖ (2,2+0,34 ед). Важно заметить, что недостаточность кислотонейтрализующей функции антрального отдела желудка наблюдалась только у больных ЯБДПК, что проявлялось снижением разницы между рН (менее 1,0 ед рН) фундальнсго и антрального отделов желудка. Полученные результаты подтверждались исследованием среднесуточного времени с рН более 4 ед. Наименьшее значение данного показателя отмечалось у больных ЯБДПК (2,4±0,16%), по сравнению с больными ХГ (5,2+0,24%) и ЯБЖ (4,9±0,19%). В антральном отделе желудка время с рН более 4 ед было больше у больных с ХГ(17,9±3,16%), меньше - у пациентов ЯБДПК (8,1 ±2,57%).

Анализ взаимосвязи кислой желудочной секреции и интенсивности метаболизма оксида азота не выявил значимых корреляций показателей внутри-желудочной кислотности и экскреции нитрит-аниона с мочой (г=0,43, р<0,05) во всех группах больных. В то же время нами было определено, что у больных с ЯБДПК гиперацидность сопровождалась повышенной экскрецией нитрит-аниона с мочой, умеренной активностью ОД и РД нейрональной СОА, в сравнении с больными ЯБЖ. Оценка взаимосвязи кислой желудочной секреции и интенсивности метаболизма ОА не выявила значимых корреляций показателей внутрижелудочной кислотности и экскреции нитрит-аниона с мочой (г=0,43, р<0,05) во всех группах больных.

У больных язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом (рис. 3) определялась более низкая продукция бикарбонатов в желудке, по сравнению со здоровыми лицами (1,1 ±0,09 ммоль/час). При этом наибольшее снижение желудочной продукции бикарбонатов отмечалось у больных ЯБЖ (0,71 ±0,08 ммоль/час) и ЯБДПК (0,67±0,05 ммоль/час), по сравнению с пациентами с ХГ (0,84±0,06 ммоль/час). В целом это согласовывалось с результатами суточного рН-мониторирования у пациентов с ЯБДПК. Выявлена сильная положительная зависимость между средним рН в антральном отделе желудка и продукцией

бикарбонатов (г=0,98, р<0,05) у больных ЯБДПК. При этом важно отметить, что у всех групп больных снижение продукции бикарбонатов сочеталось с достоверно более высокой экскрецией нитритов с мочой (при ЯБДПК г=-0,62, р<0,05; при ХГ г=0,46, р<0,05; при ЯБЖ г=0,48, р<0,05), по сравнению с пациентами контрольной группы.

1,2 т 17,1* у 20

| 15

; 10 мг/л 5

- 0

ХГ ЯБЖ ЯБДПК Здоровые

СИ секреция бикарбонатов -•-суточная экскреция нитритов с мочой

Рисунок 3. Общая секреция бикарбонатов и экскреция нитритоз с мочой у обследуемых больных.

Примечание: но оси абсцисс - секреция бикарбонатов (ммоль/час); среднесуточная экскреция нитритов с мочой (мг/л);

различия с уровнем значимости р<0,05 в сравнении с контрольной группой.

При оценке общей секреции бикарбонатов в зависимости от течения заболевания выявлено, что при часто-рецидивирующем течении ЯБДПК и, в меньшей степени, ЯБЖ наблюдались более низкие значения секреции бикарбонатов, по сравнению с редко рецидивирующим течением этих заболеваний. Общая секреция бикарбонатов снижалась у больных ЯБЖ и ЯБДПК с увеличением длительности анамнеза заболевания. Отмечено, что у больных язвенной болезнью снижение продукции бикарбонатов в фундальном и антральном отделах желудка сопровождалось умеренной активностью ОД и РД нейро-нальной СОА, в сравнении с больными ХГ (рис. 4). В определенной степени это может свидетельствовать о том, что гиперацидность в желудке и нарушение секреции бикарбонатов связаны с повышением метаболизма ОА у больных ЯБЖ.

При оценке динамики уровня экскреции нитрит-аниона с мочой на фоне приема омепразола определялось снижение уровня суточной экскреции нитрит-аниона с мочой во всех исследуемых группах больных. Необходимо отметить, что у больных ЯБЖ показатели после лечения были ниже в сравнении с данными контрольной группы. У больных ЯБДПК выявлена сильная положительная взаимозависимость между дневной экскрецией нитритов с мочой и активностью ОД нейрональной СОА в привратнике после лечения (г=0,92, р<05). Важно, что при лечении фамотидином значимых изменений экскреции нитрит-аниона с мочой не выявлено.

Важно, что на фоне приема омепразола отмечалось снижение активности ОД и РД нейрональной СОА, а также НСТ-теста во всех группах больных во всех отделах желудка, в то время как на фоне приема фамотидина значимых изменений этих показателей не было наблюдалось.

При анализе изменений распределения активности изоформ СОА на фоне антисекреторного лечения установлено, что при лечении омепразолом понижался процент индуцируемой СОА в общей структуре распределения активности изоформ СОА. Отмечалась тенденция к снижению показателей индуцируемой СОА во всех отделах желудка у всех больных, в большей степени

в антральном отделе у пациентов с ЯБЖ, а также в привратнике у больных ХГ и ЯБЖ. Данный факт подтверждает существенное значение воспалительных изменений СОЖ в экспрессии индуцируемой СОА и соответствующей продукцией ОА, что оказывает существенное влияние на моторику и секрецию желудка. В то же время отмечается повышение эндотелиальной СОА у больных язвенной болезнью в антральном и фундальном отделах желудка, что, возможно, обеспечивает вазодилятацию и защитные свойства ОА. Значимое повышение показателей нейрональной СОА отмечалось в антральном отделе желудка у больных ХГ и в привратнике у пациентов с ЯБЖ также на фоне лечения омепразолом.

При проведении рН-мониторирования на 14- сутки лечения отмечено снижение внутрижелудочной кислотности на фоне антисекреторной терапии препаратами различных фармакологических групп. При оценке антисекреторного эффекта препаратов определено, что омепразол вызывал большее торможение кислой желудочной секреции, по сравнению с фамотидином. По результатам суточной рН-метрии на фоне лечения время с рН более 4 повышалось в большей степени при приеме омепразола у всех групп больных в фун-дальном и антральном отделах желудка, по сравнению с исходными значениями до приема препаратов.

В процессе лечения выявлено, что на фоне лечения омепразолом снижается продукция бикарбонатов в большей степени, чем при лечении фамотиди-ном. Это подтверждается результатами исследования рН в желудке. Данные особенности были сопряжены с изменениями метаболизма ОА у больных с язвенной болезнью. Выявлена сильная отрицательная зависимость между продукцией бикарбонатов и активностью индуцируемой СОА в теле желудка (г=-0,72, р<0,05), а также активностью иейрональной СОА в привратнике (г=-0,83, р<0,05) у больных ЯБДПК.

ВЫВОДЫ

1. У больных кислотозависимыми заболеваниями (хроническим гастро-дуоденитом, язвенной болезнью желудка, язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки) выявлены изменения метаболизма оксида азота, проявляющиеся активацией нитроксидергического регуляторного звена, сопровождающиеся увеличением суточной экскреции нитрит-аниона с мочой, активацией окси-дазного и редуктазного доменов нейрональной синтазы оксида азота в подсли-зистом слое желудка и повышением экспрессии различных изоформ синтазы оксида азота, по сравнению со здоровыми добровольцами. При этом наибольшая активность системного и тканевого метаболизма оксида азота наблюдается при часто-рецидивирующем течении и длительном анамнезе заболевания.

2. У пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки наблюдается ускорение эвакуации жидкостей из желудка, сопровождающееся увеличением постпрандиальной амплитуды миоэлектрической активности желудка, в то время как для больных язвенной болезнью желудка характерно снижение миоэлектрической активности желудка и двенадцатиперстной кишки, на фоне замедленной эвакуации жидкостей из желудка. Выявленные особенности двигательной функции гастродуоденальной области в определенной степени обусловлены изменениями системного и тканевого метаболизма оксида азота.

3. При исследовании роли оксида азота в регуляции секреции кислоты и бикарбонатов в желудке крысы выявлены фоновая базальная секреция кислоты и бикарбонатов. Болюсная инъекция блокатора синтазы оксида азота К" -пИго-Ь-а^тте вызывет быстрое усиление фоновой секреции хлористоводородной кислоты. Базальная секреция бикарбонатов при этом не меняется. Введение донора оксида азота нитропруссида натрия приводит к снижению продукции кислоты и бикарбонатов, чго свидетельствует о потенциальной способности оксида азота ингибировать секреторную функцию желудка.

Блокада синтеза оксида азота с помощью К^-пйго-Ь-а^тте при моделировании эрозивного поражения слизистой оболочки желудка крысы приводит к достоверному ослаблению продукции бикарбонатов и к снижению угнетающего действия гипертонического раствора на секрецию хлористоводородной кислоты, что подтверждает роль оксида азота в регуляции секреции бикарбонатов и хлористоводородной кислоты.

4. У больных язвенной болезнью желудка и в большей степени у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки отмечается снижение ба-

зальной продукции бикарбонатов (0,71 ммоль/час и 0,67 ммоль/час соответственно), по сравнению с пациентами с хроническим гастродуоденитом (0,84 ммоль/час) и здоровыми лицами (1,1 ммоль/час). Интенсивность базальной секреции бикарбонатов у пациентов достоверно связана с суточной экскрецией нитритов с мочой и активностью оксидазного домена нейрональной синтазы оксида азота в антральном отделе желудка.

5. На фоне лечения омепразолом происходит снижение интенсивности метаболизма оксида азота у больных хроническим гаст роду оде нитом и язвенной болезнью, что проявляется уменьшением экскреции нитритов с мочой, активности оксидазного и редуктазного доменов нейрональной синтазы оксида азота, процента индуцируемой синтазы оксида азота в общей структуре распределения активности изоформ в подслизистом слое желудка за счет повышения процента эндотелиальной и нейрональной синтаз. На фоне лечения фа-мотидином изменения распределения изоформ синтаз оксида азота не наблюдается.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обнаружение у больных язвенной болезнью, хроническим гастродуо-денитом повышенной экскреции нитрит-аниона с мочой, высокой функциональной активности нейрональной синтазы оксида азота в подслизистом слое желудка, повышение активности индуцируемой синтазы оксида азота возможно нспользор.агь в качестве критерия неблагополучного течения заболевания.

2 При лечении больных язвенной болезнью необходимо учитывать модулирующий эффект омепразола на активность нитрергической системы регуляции. При снижении базальной продукции бикарбонатов у больных кислотоза-висимыми заболеваниями целесообразно назначение блокаторов протонной помпы, по сравнению с блокаторами Ш-гистаминовых рецепторов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Руденко СА Влияние оксида азота на эвакуаторную функцию желудка у больных кислотозависимыми заболеваниями // Саблин О.А., Руденко

CA, Стариков В.Н., Чепур СВ., Старосельская НА // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2003.-№5.-СЛ67.

2. Руденко С А Метаболизм оксида азота и секреторная функция желудка. // Руденко СА, Стариков В.Н. // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества слушателей I факультета и клинических ординаторов. -2003. - С. 113-114.

3. Руденко С.А. Влияние метаболизма оксида азота на моторную функцию желудка. // Руденко С.А., Стариков В.Н. // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества слушателей I факультета и клинических ординаторов.-2003.- С. 114-115.

4. Руденко С.А. Роль нитроксидергической активности в патогенезе гаст-роэзофагеальной болезни // Стариков В.Н., Руденко С.А. // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества слушателей I факультета и клинических ординаторов.-2003.- С. 134-135.

5. Руденко С.А. Оксида азота и эвакуаторная функция желудка у больных язвенной болезнью // Саблин О.А., Руденко С.А., Стариков В.Н., Чепур

CB., Старосельская НА // Экспериментальная и клиническая гастроэн-терология.-2004.-№ 1 .-С 176.

6. Руденко С.А. Оксид азота и эвакуаторная функция желудка у больных с кислотозависимыми заболевания // Руденко С.А., Старосельская Н.А. // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов 1 фак>льтета.-2004.-СПб.-С123.

7. Руденко С.А. Некоторые особенности метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. // Руденко С.А., Старосельская Н.А. // Материалы итоговой конференции военно-на>чного общества слушателей и ординаторов 1 факультета.-2004.-С 124.

8. Руденко С А Роль эндогенных простагландинов в модуляции слабыми ирритантами желудочной секреции у крыс. // Руденко СА // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов 1 факультета.-2004.-С. 124-125.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ЕОП - единиц оптической плотности

ОА - оксид азота

ОД - оксидазный домен

РД - редуктазный домен

СОА - синтаза оксида азота

ХГ - хронический гастродуоденит

ЯБДПК - язвенная болезнь с локализацией язвенного дефекта в луковице двенадцатиперстной кишки

ЯБЖ - язвенная болезнь с локализацией язвенного дефекта в желудке

Подписано в печать 24.06.2004 г. Тираж 100 экз. Заказ № 234 Типография ГУ УФПС, 236015, г. Калининград

Актуальность темы

Актуальность исследования обусловлена широкой распространенностью кислотозависимых заболеваний. Так язвенной болезнью страдает 6-10% популяции, хроническим гастритом до 58 % населения. Данные заболевания существенно снижают качество жизни и трудоспособность активной части населения [69]. В ряде случаев течение язвенной болезни предрасполагает к развитию тяжелых осложнений в виде кровотечений или перфораций, что отмечается почти у 5-7 % больных с данной патологией [91].

Несмотря на появление новых антисекреторных препаратов и активное применение антихеликобактерной терапии, частота заболеваемости и количество осложнений остаётся на прежнем уровне [97]. Вышеуказанные неблагоприятные тенденции в значительной степени обусловлены недостаточной изученностью патогенеза кислотозависимых заболеваний. Появление новых высокоэффективных ингибиторов протонной помпы, таких как эзомепразол и рабепразол, блокирующих желудочную кислотопродукцию на 90-100 %, обуславливает малоперспективность исследований, связывающих развитие кислотозависимых заболеваний с избыточным кислотообразованием. В этой связи особую актуальность приобретают данные о том, что у больных язвенной болезнью развитие язвенного дефекта связано, не только с повышением кислотопродукции, но и с дефицитом секретируемых бикарбонатов [51; 44].

Чрезвычайный интерес приобретают исследования, посвященные оценке роли нитроксидергического звена регуляции в возникновении кислотозависимых заболеваний [212]. Имеются экспериментальные данные о влиянии нитроксидергического звена регуляции на развитие секреторных и моторных нарушений гастродуоденальной зоны [187].

-6В связи с вышеизложенным, необходимо дальнейшее изучение роли оксида азота в регуляции моторики желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочной секреции бикарбонатов в целях углубления знаний о патогенетических механизмах кислотозависимых заболеваний органов пищеварения, выделения объективных клинических и диагностических критериев, которые могут иметь существенное значение для оптимизации лечения данной патологии.

Цель исследования

Изучение влияния метаболизма оксида азота у больных язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом на клинические проявления заболеваний, моторно-эвакуаторную и секреторную функции гастродуоденальной области.

Задачи исследования

1. Выявить характерные изменения метаболизма оксида азота у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью, установить их связь с клиническими проявлениями заболеваний.

2. Изучить влияние оксида азота на моторно-эвакуаторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки у больных кислотозависимыми заболеваниями.

3. Установить роль оксида азота в регуляции желудочной секреции бикарбонатов и хлористоводородной кислоты в эксперименте.

4. Оценить влияние особенностей метаболизма оксида азота на состояние секреторной функции желудка у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью.

5. Исследовать влияние антисекреторных препаратов (ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов) на метаболизм оксида азота у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью.

Научная новизна

1. Впервые в экспериментальных условиях показано, что при эрозивном поражении слизистой оболочки желудка крыс на фоне перфузии гипертонического раствора хлорида натрия наблюдается уменьшение базальной кислой секреции на 15% и увеличение секреции бикарбонатов на 40%, по сравнению с исходными значениями. Блокада синтеза оксида азота с помощью >Г-ш1:го-Ь-а^тте приводит к достоверному ослаблению продукции бикарбонатов.

2. Впервые выявлено, что у больных язвенной болезнью на фоне лечения омепразолом происходит снижение суточной экскреции нитрит-аниона с мочой, активности оксидазного и редуктазного доменов нейрональной синтазы оксида азота, процента индуцируемой синтазы оксида азота в общей структуре распределения активности изоформ синтаз оксида азота в подслизистом слое желудка, повышение процента эндотелиальной и нейрональной изоформ.

3. Обнаружено, что у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью базальная продукция бикарбонатов сопряжена с интенсивностью системного и тканевого метаболизма оксида азота.

4. Впервые выявлена зависимость изменений метаболизма оксида азота с особенностями клинического течения хронического гастродуоденита и язвенной болезни, проявляющаяся в повышении экскреции нитрит-аниона с мочой, активности оксидазного и редуктазного доменов нейрональной синтазы оксида азота во всех отделах желудка по мере увеличения возраста пациентов, длительности заболевания и его частоты рецидивирования.

Практическая значимость

1. Обнаружение у больных кислотозависимыми заболеваниями повышенной экскреции нитрит-аниона с мочой, высокой функциональной активности нейрональной синтазы оксида азота в подслизистом слое желудка, повышение активности индуцируемой синтазы оксида азота необходимо использовать в качестве критерия торпидного, часто рецидивирующего течения заболевания.

2. При лечении пациентов с язвенной болезнью на фоне снижения базальной продукции бикарбонатов целесообразно назначать блокаторы протонной помпы, учитывая модулирующий эффект омепразола на активность нитрергической системы регуляции.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных хроническим гастродуоденитом, язвенной болезнью желудка, язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с часто -рецидивирующим течением и длительным анамнезом заболевания наблюдаются изменения метаболизма оксида азота, проявляющиеся активацией нитроксидергического регуляторного звена, увеличением суточной экскреции нитрит-аниона с мочой, повышением активности оксидазного и редуктазного доменов нейрональной синтазы оксида азота и экспрессии различных изоформ синтазы оксида азота в подслизистом слое желудка, по сравнению со здоровыми добровольцами

2. Особенности двигательной функции гастродуоденальной области в определенной степени обусловлены изменениями системного и тканевого метаболизма оксида азота. У пациентов с язвенной болезнью желудка наблюдается снижение миоэлектрической активности желудка и двенадцатиперстной кишки, замедление эвакуации жидкостей из желудка, повышение активности редуктазного и оксидазного доменов нейрональной синтазы азота подслизистого слоя желудка. Для больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки характерно ускорение эвакуации жидкостей из желудка на фоне увеличения постпрандиальной амплитуды миоэлектрической активности желудка, снижения значений оксидазного и редуктазного доменов нейрональной синтазы азота подслизистого слоя во всех отделах желудка среди больных.

3. У крыс наблюдается базальная фоновая секреция кислоты и бикарбонатов, которая усиливается при введении донора оксида азота нитропруссида натрия. Раздражение слизистой оболочки желудка путём перфузии гипертонического раствора хлорида натрия вызывает уменьшение базальной кислой секреции у крыс на 15% и увеличение секреции бикарбонатов на 40%, по сравнению со значениями, полученными на фоне перфузии изотонического раствора. Блокада синтеза оксида азота с помощью И^-пйго-Ь-а^тте приводит к достоверному ослаблению стимулированной гипертоническим раствором продукции бикарбонатов и тенденции к ослаблению угнетающего действия гипертонического раствора на секрецию хлористоводородной кислоты, что свидетельствует о важной роли оксида азота в регуляции секреции бикарбонатов и хлористоводородной кислоты.

4. При язвенной болезни желудка и в большей степени у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки наблюдается снижение базальной продукции бикарбонатов, по сравнению с пациентами с хроническим гастродуоденитом и здоровыми лицами, которая зависит от суточной экскреции нитритов с мочой и активности оксидазного и редуктазного доменов нейрональной синтазы оксида азота в антральном отделе желудка.

5. Терапия омепразолом вызывает снижение интенсивности системного и тканевого метаболизма оксида азота у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью, что проявляется уменьшением экскреции нитритов с мочой, снижением активности оксидазного и редуктазного доменов нейрональной синтазы оксида азота, процента индуцируемой синтазы оксида азота в общей структуре распределения активности изоформ в подслизистом слое желудка.

Личный вклад автора Автором проведено комплексное обследование 102 пациентов, из них: 45 больных хроническим гастродуоденитом, 57 - неосложненной формой язвенной болезни (39 - локализацией язвенного дефекта в луковице двенадцатиперстной кишки, 18 - локализацией язвы в желудке) и 12 здоровых добровольцев.

Автором произведена оценка клинических показателей, особенностей моторно-эвакуаторной, и секреторной функций желудка и двенадцатиперстной кишки при хроническом гастрите и язвенной болезни. Автор лично проводил электрогастроинтестинографию, интрагастральную импедансометрию, суточное мониторирование рН в желудке, исследование секреции бикарбонатов, определение суточной экскреции нитритов с мочой и экспериментальные исследования на крысах.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на IX Российской гастроэнтерологической неделе (г.Москва, 2003 г.), Российском форуме с международным участием «Санкт-Петербург-Гастро-2003», XXXI сессии Всероссийского научного общества гастроэнтерологов (2003 г.), заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского общества терапевтов (2003г.).

Внедрение в практику Основные положения результатов исследования нашли применение в практической работе клиники гастроэнтерологии Военно-медицинской академии, гастроэнтерологических отделений 442 ОВКГ им. З.П. Соловьева. Результаты диссертационного исследования применяются в учебном процессе при подготовке слушателей на кафедре гастроэнтерологии Военно-медицинской академии. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с материалами и методами исследования, четырех глав с результатами собственных исследований, общего заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 37 рисунками. Библиография включает 237 источников, из которых 128 - иностранные.

выводы

1. У больных кислотозависимыми заболеваниями (хронический гастродуоденит, язвенная болезнь желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки) выявлены изменения метаболизма оксида азота, проявляющиеся активацией нитроксидергического регуляторного звена, сопровождающиеся увеличением суточной экскреции нитрит-аниона с мочой, активацией оксидазного и редуктазного доменов нейрональной синтазы оксида азота в подслизистом слое желудка и повышением экспрессии различных изоформ синтазы оксида азота, по сравнению со здоровыми добровольцами. При этом наибольшая активность системного и тканевого метаболизма оксида азота наблюдается при часто-рецидивирующем течении и длительном анамнезе заболевания.

2. У пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки наблюдается ускорение эвакуации жидкостей из желудка, сопровождающееся увеличением постпрандиальной амплитуды миоэлектрической активности желудка, в то время как для больных язвенной болезнью желудка характерно снижение миоэлектрической активности желудка и двенадцатиперстной кишки, на фоне замедленной эвакуации жидкостей из желудка. Выявленные особенности двигательной функции гастродуоденальной области в определенной степени обусловлены изменениями системного и тканевого метаболизма оксида азота.

3. При исследовании роли оксида азота в регуляции секреции кислоты и бикарбонатов в желудке крысы выявлены фоновая базальная секреция кислоты и бикарбонатов. Болюсная инъекция блокатора синтазы оксида азота И"" -ш1то-Ь-а^тте вызывет быстрое усиление фоновой секреции хлористо-водородной кислоты. Базальная секреция бикарбонатов при этом не меняется. Введение донора оксида азота нитропруссида натрия приводит к снижению продукции кислоты и бикарбонатов, что свидетельствует о потенциальной способности оксида азота ингибировать секреторную функцию желудка.

Блокада синтеза оксида азота с помощью >ГУ-ш1:го-Ь-а^ште при моделировании эрозивного поражения слизистой оболочки желудка крысы приводит к достоверному ослаблению продукции бикарбонатов и к снижению угнетающего действия гипертонического раствора на секрецию хлористоводородной кислоты, что подтверждает роль оксида азота в регуляции секреции бикарбонатов и хлористоводородной кислоты.

4. У больных язвенной болезнью желудка и в большей степени у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки отмечается снижение базальной продукции бикарбонатов (0,71 ммоль/час и 0,67 ммоль/час соответственно), по сравнению с пациентами с хроническим гастродуоденитом (0,84 ммоль/час) и здоровыми лицами (1,1 ммоль/час). Интенсивность базальной секреции бикарбонатов у пациентов достоверно связана с суточной экскрецией нитритов с мочой и активностью оксидазного домена нейрональной синтазы оксида азота в антральном отделе желудка.

5. На фоне лечения омепразолом происходит снижение интенсивности метаболизма оксида азота у больных хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью, что проявляется уменьшением экскреции нитритов с мочой, активности оксидазного и редуктазного доменов нейрональной синтазы оксида азота, процента индуцируемой синтазы оксида азота в общей структуре распределения активности изоформ в подслизистом слое желудка за счет повышения процента эндотелиальной и нейрональной синтаз. На фоне лечения фамотидином изменения распределения изоформ синтаз оксида азота не наблюдается.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обнаружение у больных кислотозависимыми заболеваниями повышенной экскреции нитрит-аниона с мочой, высокой функциональной активности нейрональной синтазы оксида азота в подслизистом слое желудка, повышение активности индуцируемой синтазы оксида азота возможно использовать в качестве критерия неблагополучного течения заболевания.

2. При лечении больных язвенной болезнью необходимо учитывать модулирующий эффект омепразола на активность нитрергической системы регуляции. При снижении базальной продукции бикарбонатов у больных кислотозависимыми заболеваниями целесообразно назначение блокаторов протонной помпы, по сравнению с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов.