Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние носительства генотипов полиморфного маркера C3435T гена MDR1, кодирующего транспортер лекарственных средств P-гликопротеин, на особенности течения ИБС

На правах рукописи

Муслимова Ольга Валерьевна

ВЛИЯНИЕ НОСИТЕЛЬСТВА ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФНОГО МАРКЕРА С3435Т ГЕНА \iDRl, КОДИРУЮЩЕГО ТРАНСПОРТЕР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Р-ГЛИКОПРОТЕИН, НА ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ИБС.

14.03.06 -Фармакология, клиническая фармакология 14.01 ,04-Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 МАР 2015

Москва 2015

005560426

005560426

Работа выполнена в Филиале "Клиническая фармакология" ФГБУН "Научный центр Биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" России

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

-доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой фармакологии с курсом фармации ГБОУ ВПО "Рязанского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова"

Министерства здравоохранения РФ Яку шева Елена Николаевна

-доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ЛЪ2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И М. Сеченова

Минздрава России Дворецкий Леонид Иванович

Ведущая организация:

- ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения РФ, кафедра клинической фармакологии лечебного факультета.

Защита диссертации состоится «А/ » УЧ 2015 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Й 208.040.13 при ГОУ ВПО Московский

государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке 1 МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49 и на сайте \\л\лу mma.ru

-доктор медицинских наук, профессор

Ших Евгения Валерьевна

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

Архииова Дарья Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. ИБС — самая распространенная патология, на долю которой приходится до 50% всех случаев летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний (Информационный бюллетень ВОЗ №317, 2011). Это объясняет неослабевающий интерес ученых к поиску причин, приводящих к развитию ИБС, к поиску факторов, усугубляющих ее течение, приводящих к более неблагоприятным ее исходам.

ИБС-мультифакториальное, полпгенное заболевание, факторами риска которого выступают как модифицируемые факторы риска, так и такие, воздействие на которые не выполнимо (Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии, 2008; J Vasa, 2007 г.). К ним относятся генетически обусловленные факторы. Они более чем на 50% определяют риск развития ССЗ (Малыгина H.A. и соавт., 2000), Поэтому одной из актуальных проблем последних лет является выяснение молекулярно-генетических основ развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ).

Для прогнозирования заболеваемости ИБС в первую очередь исследуются гены, продукты которых вовлечены в липидный гомеостаз, в систему свертывания крови или влияют на физиологию стенки сосудов, а также гены, участвующие в кодировании белков воспалительного ответа, в реакциях оксидативного стресса и в процессах апоптоза.

Воспалительный процесс постоянно сопровождает все стадии развития атеросклеротического поражения артерий, который происходит с участием клеток воспаления. Эти клетки продуцируют цитокины, стимулирующие воспалительный процесс (фактор некроза опухоли а, интерлейкины 1, 6, у-интерферон и т. д.), a также миграцию гладкомышечных клеток в интиму сосудов и их пролиферацию. Также значительная роль отводится оксидативному стрессу и апоптозу (А.Н.Окороков, 2003; В.С.Гуревич, 2006; Nishida К., 2008; Schleicher Е, 2007; Chiong М, 2011). Все эти процессы регулируются множеством факторов и протекают при участии большого количества эндогенных субстанций, белков. Одним из таких белков является Р-гликопротеин, продукт гена

MDR1. Данный транспортер выполняет защитную роль клеток и тканей от различных ксенобиотиков, лекарственных препаратов и токсинов. Субстратами Р-гликопротеина являются многие лекарственные средства, в том числе и активно применяемые в кардиологической практике (Кукес В.Г., 2009; Сычев Д.А., 2007).

С помощью экспериментальных моделей изучаются патогенетические механизмы атеросклероза, ишемии, гипоксии, апоптоза, оксидативного стресса, воспаления, ассоциированных с полиморфными маркерами гена MDR1 (Maier Р, 2006; Lazarowski AJ, 2005; Batetta В, 2001). В этих работах видно, что функция гликопротеина Р не ограничивается только лишь транспортом ксенобиотиков, что данный белок принимает

3

непосредственное участке в патофизиологических реакциях организма, в том числе в миокарде и в эндотелии сосудов. Помимо большого количества экзогенных субстратов Р-гликопротеин транспортирует и эндогенные, такие как холестерин, альдостерон, кортикосгерон, интерлейкин-2, интерлейкин-4, у-интерферон, фактор некроза опухоли о (Pawlik А, 2005; Ueda К, 1992). Кроме того данный белок принимает участие и в реализации таких процессов, как воспаление, оксидативный стресс и апоптоз (Masunaga Y, 2007; Nwaozuzu ОМ, 2003; Al-Bataineh MM, 2010; Felix RA, 2002).

В нескольких исследованиях, выявлена ассоциация носительства разных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 с риском развития ОКС, ОИМ, OHMK (Rebecchi IM, 2009; Peters BJ, 2010; Simon T, 2009; Spiewak M, 2009). Однако выводы о риске ОКС, ОИМ и других неблагоприятных исходов ИБС в них сделаны на основании оценки эффективности или неэффективности препаратов, используемых для их лечения или профилактики. То есть, по сути дела, от изменений фамакокинетики и, как следствие, фармакодинамики препаратов-субстратов Р-гликопротеина. Учитывая физиологическую роль Р-гликопротеина, можно предположить, что функция гена MDR1 влияет на патогенез ССЗ вне зависимости от применения лекарственных препаратов, влияющих на его "работу". Носительсгво разных генотипов полиморфного маркера С3435Т данного гена влечет за собой разнообразие активности и количества Р-гликопротеина, а следовательно, может быть ассоциировано и с риском развития ИБС, тяжестью ее течения (Jessica L., 2010).

Генотипирование по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 больных ИБС и лиц с отягощенным семейным анамнезом ССЗ с целью проведения профилактических мероприятий, направленных на уменьшение риска осложнений ИБС и улучшения качества жиз1Ш больных могут быть перспективными. Это позволит более обоснованно подбирать эффективную и безопасную лекарственную терапию ССЗ, что соответствует современным принципам персонализированной медицины.

Цель исследования: изучить ассоциации между носительством генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин с особенностями течения ИБС и факторами риска ИБС.

Задачи исследования

1. Оценить ассоциацию генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с риском развития ОИМ среди больных ИБС.

2. Оценить ассоциацию генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с тяжестью ФК стабильной стенокардии напряжения среди больных ИБС.

3. Оценить ассоциацию генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с тяжестью ФК ХСН среди больных ИБС.

4. Оценить ассоциацию генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 со степенью артериальной гипертензии среди больных ИБС.

5.0цешггь ассоциацию генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с показателями липидного профиля, показателями ЭХО КГ, наличием сахарного диабета среди больных ИБС.

Научная новизна работы. В исследовании впервые изучена независимая ассоциация между полиморфным маркером С3435Т гена MDR1 и развитием ОИМ у больных ИБС.

Впервые изучена ассоциация носительства генотипов по полиморфному маркеру C343ST гена MDR1 с риском возникновения и тяжестью течения стабильной стенокардии напряжения среди больных ИБС.

Впервые изучена ассоциация носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Ттеиа MDR1 с риском развития и тяжестью течения ХСН у больных ИБС.

Впервые проанализирована возможная ассоциация носительства разных генотипов (СС, СТ, ТТ) полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин, со степенью АГ, наличием дислипидемии, сахарного диабета II типа среди больных ИБС, показателями ЭХО КГ.

Практическая значимость работы. Обоснована необходимость генотипирования больных ИБС по полиморфному маркеру С3435Ттспа MDR1, кодирующего Р-гликопротеин, т. к. это позволяет выделить группу больных с повышенным риском неблагоприятного течения данного заболевания.

Показано, что носительство генотипа 343 5 ТТ является фактором риска развития ОИМ у больных ИБС.

Генотип 3435СТ ассоциирован с меньшим риском возникновения стабильной стенокардии напряжения и менее тяжелым ее течением. Также носители генотипа СТ подвержены достоверно меньшему риску развития ОИМ, т. е. данный генотип является протективным. Носительство генотипа 3435СТ ассоциировано с менее тяжелым течением ХСН у больных ИБС. Генотипирование больных ИБС по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 позволяет более точно прогнозировать неблагоприятные исходы данных форм ИБС.

Выявление ассоциации носительства генотипа 3435ТТ гена MDR1 с риском ОИМ и протективности генотипа 3435СТ позволяет рекомендовать включение данного гена в

перечень генов-кандидатов, экспрессия которых прямо или косвенно участвует в развитии ССЗ и определяют течение болезни.

Выявление данных ассоциаций носительства генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 позволяет утверждать, что изменения в функции данного гена влияют на патогенез ИБС, в частности на развитие ОИМ, стенокардии, ХСН. Это является основанием для дальнейшего изучения патогенетических механизмов ССЗ, связанных с функцией Р-гликопротеина. В перспективе накопление знаний в этой области позволит более обоснованно подбирать эффективную и безопасную лекарственную терапию, не ухудшающую работу данного транспортного белка, улучшая течение и прогноз при ИБС и других ССЗ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Генотип ТТ достоверно чаще встречается среди пациентов, перенесших ОИМ по сравнению с группой без ОИМ в анамнезе. Это позволяет говорить об ассоциации между полиморфным маркером С3435Т гена MDR1 и развитием ОИМ, т.е. генотип ТТ является фактором риска, предрасполагающим к развитию ОИМ у больных ИБС.

2. Аллель Г чаще встречался в группе пациентов, перенесших ОИМ, а аллель С чаще встречался в группе пациентов, не переносивших ОИМ. Ни аллель С, ни аллель Т полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 не ассоциированы с развитием ОИМ.

3. Генотип СТ достоверно чаще встречался среди пациентов, не переносивших ОИМ, по сравнению с группой С ОИМ в анамнезе. Это позволяет говорить об ассоциации между полиморфным маркером С3435Т гена MDRI и развитием ОИМ, т.е. риск возникновения ОИМ у больных ИБС достоверно меньше среди носителей генотипа СТ по сравнению с лицами носителями генотипов СС и ТТ.

4. Носительство генотипа СТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 ассоциировано с меньшим риском развития стенокардии напряжения, а также с менее тяжелым ее течением (более низкий функциональный класс) у больных ИБС.

5. Носительство генотипа СТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин, имеет тенденцию к ассоциации с менее тяжелым течением ХСН и меньшим риском ее возникновения.

6. Носительство разных генотипов (СС, СТ, ТТ) полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин, не ассоциировано с риском развития и степенью артериальной гипертензии.

7. Отсутствует ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с заболеваемостью сахарным диабетом II типа и показателями липидного спектра среди больных ИБС.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в лечебный и педагогический процесс кафедр клинической фармакологии, терапии, профилактической и неотложной кардиологии Института профессионального образования Первого МГМУ им. И.А.Сеченова.

Личный вклад автора. Автор непосредственно участвовал во всех этапах исследования от постановки задач, их решения, обсуждения результатов в научных публикациях до разработки практических рекомендаций. Автор непосредственно проводил клинический подбор больных для исследования соответственно критериям отбора, участвовал в лабораторных и генетических исследованиях (забор крови, генотипирование).

Апробация работы. Основные результаты доложены на VIII научно-практической конференции "Биомедицина и биомоделировашк;" (23 мая 2012 г, г. Москва, Светлые горы). Апробация работы состоялась на совместном заседании Ученого совета филиала "Клиническая фармакология" ФГБУН НЦБМТ ФМБА России, секции №1 ученого совета Центра клинической фармакологии ФГБУ НЦ ЭСМП МЗ РФ и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней 1-го МГМУ им. И М. Сеченова 02.10.2014 г.

Соответствие диссертации паспорту научной специалыюсги. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности 14.03.06, конкретно пунктам 4, и 15 паспорта специальности «Фармакология, клиническая фармакология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследоватм специальности 14.01.04, конкретно пунктам 1, 3 и 5 паспорта специальности «Внутренние болезни».

Структура н объем работы. Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендации и списка литературы, включающего 16 отечественных и 225 зарубежных источников. Диссертация содержит 35 таблиц, проиллюстрирована 11 рисунками.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 4 в рецензируемых ВАК России научных журналах.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В группу обследованных больных вошло 100 человек, из них преобладали женщины (женщин 64, мужчин 36). Средний возраст больных составил 73,16±7,21 лет.

Критерием отбора было наличие любой формы ишемнческой болезни сердца у пациента (инфаркт миокарда в анамнезе, стабильная стенокардия напряжения, ХСН, нарушения ритма и проводимости), возраст старше 55 лет.

Большинство больных страдали артериальной пшертензией - 95 человек (95%), 22 человека (22%) страдали сахарным диабетом или имели нарушение толерантности к глюкозе, ожирение выявлено у 28 больных (28%), при этом абдоминальное ожирение диагностировано у 72 человек (72%), гиперлипидемия обнаружена у 78 человек (78%). 14 пациентов курили (14%), злоупотребляли алкоголем 8 больных (8%).

ОИМ перенесли 36 человек (36%). Стабильной стенокардией напряжения страдали 76 пациентов (76%): I ФК-3 человека (3%), II ФК- 49 человек (49%), III ФК-24 человека (24%). Хроническая сердечная недостаточность выявлена у 90 больных (90%): I ФК у 2 человек (2%), II ФК у 49 человек (65%), III ФК у 23 человек (23%) (табл.1).

Таблица 1

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ._

Показатель N =100 (общее количество больных)

Возраст на момент включения, годы 73,16±7,21

Пол: мужчины/женщины, п (%) 36 (36%)/64 (64%)

Курение, п (%) 14 (14%)

Злоупотребление алкоголем, п (%) 8 (8%)

Наличие ИМ в анамнезе, п (%) 36 (36%)

Стенокардия напряжения, п (%) 76 (76%)

I ФК 3 (3%)

II ФК 49 (49%)

III ФК 24 (24%)

Артериальная гипертензия, п (%) 95 (95%)

Сахарный диабет (нарушение толерантности к глюкозе), п (%) 22 (22%)

Индекс массы тела (ИМТ), кг/м2 28,32±4,83

Абдоминальное ожирение, п (%) 72 (72%)

Ожирение (ИМТ>30 кг/м2), п (%) 28 (28%)

Фибрилляция предсердий, п (%) 50 (50%)

Недостаточность кровообращения, п (%) 90 (90%)

I ФК 2 (2%)

II ФК 65 (65%)

III ФК 23 (23%)

Гиперлипидемия, п (%) 78 (78%)

Общий холестерин, ммоль/л 5,44±1,24

ЛПНП, ммоль/л 3,43±0,91

ЛПВП, ммоль/л 1,16±0,29

Триглицериды, ммоль/л 1,72±0,80

Индекс атерогешюсти 3,88±1,35

56 человек имели разные формы нарушений ритма и проводимости (56%): 50 человек страдали постоянной либо пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (50%), у 16 человек (16%) были выявлены другие виды аритмии.

У всех больных собирался тщательный анамнез заболевания, включавший в себя выяснение возраста возникновения первых симптомов ИБС, характера течения заболевания, осложнений, обострении, возможный семейный анамнез ИБС. Всем больным проводился ряд обязательных исследований для диагностики формы ИБС, и ее осложнений: рентгенография органов грудной клетки, регистрация ЭКГ; ежедневное измерение АД; ЭХО КГ; УЗИ органов брюшной полости, почек; исследовался клинический анализ крови, биохимический анализ крови; всем больным исследовалась липидограмма, вычислялся индекс атерогенности; исследовался общий анализ мочи; все больные были проконсультированы офтальмологом; вычислялся индекс массы тела.

Инструментальные методы обследования.

Эхокардиографическое обследование проводилось на ультразвуковых аппаратах ACUSON-128XP/W (США) по стандартному протоколу.

ЭКГ регистрировалась на 12-ти канальном электрокардиографе.

Исследование биохимического анализа крови и липидограммы проводилось в лабораториях ГКБ №36 и ГКБ №23 на автоматическом биохимическом анализаторе «Олимпус», реактивы «Олимпус».

Генотипирование по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1.

У каждого больного брали 100 мкл венозной крови. ДНК выделяли стандартным фенольным методом с протеинкиназой К. Генотипирование проводили методом П1ДР-ПДРФ (полимеразная цепная реакция и полиморфизм длин рестрикционных фрагментов). На первой стадии фрагменты гена, содержащие полиморфные участки, амплифицировали на программируемом термостате «Терцик МС2», производства НПФ ДНК-Технология (Россия). Затем продукты ПЦР подвергали обработке эндонуклеазами рестрикции II типа (ресгриктазами). Специфичные праймеры и рестриктазы для полиморфного маркера С3435Т приведены в таблице №2. Праймеры для ПЦР подобраны с помощью программы Primer Select 4.05©1993-2000 DNASTAR Inc. и синтезированы в ЗАО «Синтол» (Россия). Рестриктазы закуплены у ЗАО «Хеликон» (Россия). Промежуточные и окончательные результаты выявляли с помощью электрофореза в вертикальных акриламидных гелях (5% гель длиной 5 см для продуктов амплификации и 10% гель длиной 15 см для продуктов расщеплення ресгриктазами при напряженности электрического поля 10 В/см). Время, необходимое для разделения фрагментов ДНК подбирали экспериментально. Длины фрагментов анализировали путем сравнения с маркерной ДНК. После окончания фореза гели

9

окрашивали раствором бромистого этидия (50 нг/мл) и анализировали в ультрафиолетовом свете (312 ну).

Таблица 2

ПРАНМЕРЫ И РЕСТРИКИТАЗЫ ДЛЯ ИДЕНТИФИКАЦИИ ПОЛИМОРФНОГО __МАРКЕРА С3435Т ГЕНА MDR1 _

Замена Последовательность праймеров Рестриктаза Размеры продуктов рестрикции

С3435Т М1236-1 (прямой) 5 'CCACCGTCTGCCCACTCTGC-3' М1236-2 (обратный) 5 '-GGCCA ТСТА ТССАССТА ТСТАА -3' НаеШ 426 н.н. + 35 п.н.

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере на основе процессора Intel Pentium 4 с помощью компьютерного пакета статистических программ «INSTAT» и пакета прикладных программ Microsoft Office Word 2007 (Microsoft Excel 2007).

Для сравнения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера в выборках пациентов использовался критерий yj или точный тест Фишера. Нулевой гипотезой Но было отсутствие различий между выборками. При р>0,05 различия считали маловероятными и статистически недостоверными. Достоверными считали различия при р<0,05. Значения чувствительности и специфичности, предсказательной ценности положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов теста рассчитывались по общепринятым формулам. Для непрерывных переменных, имеющих нормальное распределение, рассчитывали средние величины и их ошибки (М±т), где М-среднее арифметическое, m-стандартное отклонение среднего арифметического. Для оценки достоверности различия средних для двух групп использовался критерий Стьюдента. Результат расценивался как достоверный при р<0,05.

Прежде чем сравнивать наши выборки по частотам аллелей и генотипов необходимо было определить, насколько они близки к тому, чтобы адекватно отражать эти частоты в реальных популяциях. То есть, если изучаемые выборки реально отражают свойства целых популяций, тогда наблюдаемые в них частоты генотипов не должны статистически значимо отличаться от ожидаемых частот, рассчитанных по соотношению Харди-Вайнберга. Если частоту одного аллеля принять за «р», а другого за «q», должны выполняться следующие соотношения: р + q = 1; р2^ 2qp + q2 = 1. Где р2 и q2 — частоты гомозиготных генотипов, а 2pq — частота гетерозиготного генотипа Проверка выполнена с помощью критерия При у-ровне значимости р > 0,05 различия считали статистически недостоверными.

РЕЗУЛЬТАТЫ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам генотштирования по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1: 11 пациентов оказались носителями СС генотипа (11%); 65 пацнентов-С7" генотипа (65%); 24-ТТ генотипа (24%). Частота аллсля С составила 43,5%, аллеля Т-56,5%. Частоты аллелей и генотипов из нашей выборки статистически значимо не отличались от соотношения частот аллелей и генотипов в реальной популяции, рассчитанных по соотношению Харли-Вайнберга (р=0,06, -¿=5,529).

Полиморфный маркер C343ST гена MDR1 и риск развития ОИМ у больных ИБС.

Частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDRJв группах больных ИБС, переносивших и не переносивших ОИМ, представлены в таблице 3.

Таблица 3

ЧАСТОТЫ ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФНОГО МАРКЕРА C343ST ГЕН\ MDRJ В ГРУППАХ БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНОСИВШИХ ОИМ II НЕ ПЕРЕНОСИВШИХ ОИМ

С ОИМ в анамнезе Генотипы Без ОИМ в анамнезе

7 (19%) СС 4 (6%) Р=0,053

29 (81%) СТ+ТТ 60 (94%) Х'=2,860

15 (42%) ТТ 9 (14%) Р=0,0043

21 (58%) СТ+СС 55 (86%) X-8,171

28 (39%) С 59 (46%) Р=0,4021

44 (61%) Т 69 (54%)

14(39%) СТ 51(80%) Р=0,0001

22(61%) СС+ТТ 13(20%) Z!=15,112

При анализе полученных данных выяснилось, что в группе пациентов, перенесших ОИМ, частота генотипа СС составила 19%. частота генотипа СТ-39%, а частота ТТ генотипа-42%. Распределение частот генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDRI в группах больных, перенесших ОИМ и в группе больных, не переносивших инфаркт миокарда статистически достоверно различается (р=0,0002. 16,862).

Генотип 7Т достоверно чаще встречался среди пациентов, перенесших ОИМ по сравнению с группой без ОИМ в анамнезе (42%>14%) (р=0,0043-точный тест Фишера, х2=8Л71) (рис. 1). Это позволяет говорить об ассоциации между полиморфным маркером С3435Т гена MDRI и развитием ОИМ, т.е. генотип ТТ является фактором риска,

предрасполагающим к развитию ОИМ у больных ИБС. Аллель Т чаще встречался в группе пациентов, перенесших ОИМ (61%>54%), а аллель С чаще встречался в группе пациентов, не переносивших ОИМ (46%>39%). Однако, частоты аллелей С и У достоверно не различались в вышеуказанных группах (р=0,402, -f=0,1022). Таким образом, ни аллель Т, ни аллель С полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 не ассоциированы с развитием ОИМ. Генотип СТ

достоверно чаще встречался

0СС+7Т 8!СГ

ОИМ+

оим-

Рисунок 1 Частоты генотипов ТТи СС+СТ полиморфного маркера С3435Тгена MORI у больных ИБС с ОИМ и без ОИМ в анамнезе

ОИМ+ оим-

Рисунок 2. Частоты генотипов СТ и СС+ТТ полиморфного маркера С3435Т гена МОЯ» среди больных ИБС с ОИМ и без ОИМ в анамнезе

среди пациентов, не переносивших ОИМ, по сравнению с группой ОИМ в анамнезе (80% >39%) (р<0,0001-точный тест

Фишера, х2=15,112) (рис. 2). Это позволяет говорить об ассоциации между

полиморфным маркером

С3435Т гена ¡\fDRl и развитием ОИМ, т.е. риск возникновения ОИМ у генотипа СТ по сравнению с лицами-

больных ИБС достоверно меньше среди носителей носителями генотипов СС и ТТ.

Поскольку Р-гликопротени принимает участие в большом количестве физиологических процессов в организме человека, невозможно сразу однозначно сказать, каким же образом изменения в его функции (или его количества) вследствие мутации гена, его кодирующего, повышают риск ОИМ. Наиболее вероятной представляется гипотеза о том, что нарушения в "работе" Р-гликопротеина приводят к усугублению процессов агерогенеза.

До сих пор нет единого мнения относительно влияния носительства того или иного генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена MDRI на "работу" Р-

гликопротеина: часть авторов полагает, что носительство генотипа IT приводит к повышению экспрессии MDRI (Haenisch S, 2007; Seo Т, 2006; Nakamura Т, 2002 и т. д.). В других лсследова1шях, напротив, доказывается, что носительство генотипа ТТ приводит к сниженшо работы Р-гликопротеина (Hitzl М, 2001; Larsen UL, 2007; Aarnoudse A.I, 2008 и т. д.). Некоторые исследователи не обнаруживают разницы в экспрессии MDR1 и в эффективности "работы" Р-гликопротеина между носителями того или иного генотипа по полиморфному маркеру С3435Т (GerlofTT, 2002: Chowbay В, 2007; Sakaeda Т, 2005 и т.д.).

По результатам нашего исследования можно предположить, что у лиц-носителей генотипа ТТ активность "работы" Pgp выше, чем у носителей генотипов С.С и СТ. Экспрессируясь на поверхности макрофагов, моноцитов, Т-лимфоцитов, трансмембранный перенос нровоспалительных цитокннов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (ФНО-а, интерлейкинов, у-шггерферона) (Kooij G, 2009) у носителей генотипа ТТ происходит активнее, поддерживая воспаление, усугубляя атеросклеротический процесс. Кроме того есть данные о том, Р-гликопротеин принимает участие в трансмембранном транспорте фактора активации тромбоцитов в эндотелии сосудов, и усиление функции Pgp может приводить к стимуляции процессов тромбообразования в коронарных артериях (Ernest S, 1999). Также можно предположить, что в условиях гиперэкспрессии Pgp среди носителей генотипа ТТ по полиморфному маркеру C343ST гена MDRI формируются преимущественно более нестабильные "желтые" атеросклеротические бляшки вследствие более активной секреции на их периферии у-ннтерферона (субстрата Pgp) Т-лимфоцитами. "Желтые" бляшки в коронарных артериях больше подвержены различным осложнениям, таким как трещины, надрывы, разрывы и тромбоз в области бляшки, что является причиной развития острого коронарного синдрома, в частности ОИМ.

Т. о. можно предположить, что у лиц-носителей генотипа ТТ активность "работы" Pgp выше, чем у носителей генотипов СС и СТ, что прнводтгт к усилению воспалительного процесса в коронарных артериях и к осложнениям атеросклеротических бляшек и, как следствие, к большей частоте ОИМ среди больных ИБС. Результаты, полученные в ходе нашего исследования, согласуются с результатами немногочисленных исследований,

13

проведенных в мире, в которых носительство генотипа TT по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 ассоциировано с риском развития ОКС, ОИМ, OHMK (Simon Т, 2009; Spiewak М, 2009).

Протективность генотипа CT в отношении риска развития ОИМ, по нашей логике, можно объяснить тем, что выраженность процессов воспаления, зависящих от "работы" Р- гликопрогенна, у этих лиц меньше, чем у носителей СС и TT генотипов, а атеросклеротическая бляшка в коронарных артерияхболее стабильна и меньше подвержена осложнениям, приводящим к ОКС.

Полиморфный маркер C343ST гена MDR1 и риск развития стенокардии напряжения разных ФКу больных ИБС.

У 11 пациентов, несущих генотип СС, 1 ФК стенокардии не выявлен, 6 человек страдали стенокардией напряжения II ФК (54,5 %), 5 имели III ФК (45,4%). Из 65 пациентов, несущих генотип CT, 20 пациентов не страдали стенокардией (30,8%), 3 человека имели I ФК (4,6%), 30-II ФК (46,1%), 12 больных страдали III ФК стенокардии (18,4%). Из 24 пациентов, несущах генотип TT, 4 человека не страдали стенокардией (16,7%), I ФК не был диагностирован ни у одного больного, 13 имели II ФК (54,2%), 7 человек имели III ФК стенокардии (25%).

Распределение частот генотипов СС, CT, TT гена MDRI в группах больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения имеет тенденцию к ассоциации с тяжестью ФК: II и III ФК стенокардии чаще встречался у носителей СС генотипа по сравнению с пациентами, несущими CT н TT генотипы. У пациентов с генотипом CT в 30,8% случаев стенокардия отсутствовала, а процент пациентов со стенокардией III ФК был наименьшим, по сравнению с остальными генотипами (18,4%<25%<45,4%). Однако статистически значимых различий между группами не выявлено (р=0,1450, Х2=9,549).

В ходе дальнейшего поэтапного анализа полученных данных путем объединения пациентов в группы, схожие но наличию или отсутствию стенокардии или тяжести ее ФК, а также путем сравнения частот отдельных генотипов против частот двух других генотипов выяснилось, что генотип СС и генотип TT полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 не ассоциированы с возникновением и тяжестью ФК стабильной стенокардии напряжения у больных ИБС, носительство генотипа CT ассоциировано с меньшим риском развития стенокардии напряжения, а также с менее тяжелым ее течением (более низкий функциональный класс) по сравнению с носителями СС+7Т генотипов у больных ИБС (р=0,0003) (рис.З).

Рис. 3. Частоты генотипов СТ против СС+ТТ

полиморфного маркера С3435Т гена \1DR1 у больных ИБС, страдающих разными ФК стабильной стенокардии

напряжения.

р-О,0021

Это можно объяснить тем, что у таких больных процессы формирования атеросклеротической бляшки происходят медленнее, из-за снижения провоспалительной активное™ Р-гликопро теина, ее размеры меньше, чем у носителей СС и ТТ генотипов Соответственно ангинозные боли или одышка (как эквивалент стенокардии) при физической нагрузке отсутствуют, либо соответствуют более низкому ФК стенокардии. В нашем исследовании больным не проводились такие исследования, как коронароангиография или внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий. Диагноз ИБС ставился, только исходя из клинических проявлений заболевания, ЭКГ, ЭХО КГ. Поэтому невозможно достоверно судить о степени выраженности сосудистого атеросклероза у больных, а их субъективные ощущения, как известно, не всегда совпадают с реальной патоморфолотической картиной.

Полиморфный маркер С3435Т гена \fDRl и риск развития ХСН разных ФК и показатели ЭХО КГ у больных ИБС.

Таблица 4

ЧАСТОТЫ ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФНОГО МАРКЕРА С3435Т ГЕНА МОК] В ГРУППАХ БОЛЬНЫХ ИБС С РАЗНЫМИ ФК ХСН ПО М ИД

Генотипы Нет, п (%) 1 ФК, п (%) 11 ФК, п (%) Ш ФК, п (%)

СС 0(0%) 0(0%) 8(12%) 3(13%) Р=0,6105 х2=4,491

СТ 9(90%) 2(100%) 40(62%) 14(61%)

ТТ 1(10%) 0(0%) 17(26%) 6(26%)

В таблице 4 представлено распределение частот генотипов СС, СТ и ТТ полиморфною маркера С3435Т гена МОЯ1 в группах больных ИБС, страдающих разными функциональными классами ХСН

При анализе полученных данных выяснилось, что частоты генотипов СС, ТТ и СТ полиморфного маркера С3435Т гена \4DR1 в группах больных ИБС, стратающих разными ФК ХСН досговерно не отличаются между собой (р=0,6105, х2=4,491). Однако частота встречаемости генотипа СТ у больных без ХСН и страдающих I ФК была подавляющей в указанных группах (90% и 100% соответственно).

В ходе дальнейшего поэтапного анализа путем объединения пациентов в группы, схожие по наличию или отсутствию ХСН или тяжести ее ФК, а также путем сравнения частот отдельных генотипов против частот двух других генотипов выяснилось, что носительство генотипа СТ полиморфного маркера С3435Т гена \1DR1, кодирующего Р-глнкопротеин, имеет тенденцию к ассоциации с менее тяжелым течением ХСН и меньшим риском ее возникновения (р=0,0522, точный тест Фишера) (рис. 4).

Рис. 4. Частоты генотипов СТ против СС+ТТ полиморфного маркера С3435Т гена МОЯ/ в группах больных ИБС, страдающих разными ФК ХСН.

р~0,0512

Это согласуется с результатами сравнительного анализа средних значений показателей систолической функции левого желудочка при ЭХО КГ в тех же группах.

Показатели средних значений КДР и КСР, были достоверно меньше, а средние значения ФВ были достоверно больше у носителей генотипа СТ, чем у носителей СС+ТТ генотипов (р=0,0096, р=0,0004, р=0,0346 соответственно) (табл. 5). Это означает, что систолическая функция ЛЖ у носителей генотипа СТ достоверно лучше, чем у носителей генотипов СС+ ТТ.

Таблица 5

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАРАМЕТРОВ ЭХО КГ В ГРУППАХ НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФНОГО МАРКЕРА С3435Т ГЕНА М1Ж1.

Парам ет ры ЭХО КГ Генотипы полиморфного маркера С3435Т гена MDRI Р

СС СТ П СС ' 'IT СС+СТ тт-ст 2-7 3-5 4-6

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ЛП, см 4,14±0,45 4.24±0,55 4,32=0,59 4,26=0,55 4,23±0,54 4,26=0,56 0,5137 0,8247 0.4808

ЗСЛЖ, см 1,22±0,21 1,27=0,17 1,17±0,18 1,19=0,19 1,26±0,18 1,25=0,18 0,6316 0.0365 0,0441

МЖП, см 1,39±0,33 1,35±0,17 1,22±0,16 1,28±0,24 1,36=0.21 1.32±0,18 0.2856 0,0920 0,0058

КДР, см 5.60±1,19 4,95±0,59 5.24±0.64 5.34±0.83 5.04±0.72 5,03±0,61 0,0148 0,0096 0,2123

КСР, см 4,33±0,63 3,51=0,54 4,01 ±0,74 4,11±0,71 3,61=0,60 3,65±0,63 0,0149 0,0004 0,0331

ФВ, % 50,5±11,06 57,43±7,79 54.73±9,36 53,41±9,94 56,45±8,58 56,71±8,26 0,0332 0,0346 0,4226

Учитывая то, что гликопротеин Р регулирует процессы апоитоза (Pawlik А, 2005; Jin J, 2011; Maier Р, 2006), участвует в трансмембранном транспорте альдостерона (Bello-Reuss Е, 2000; Parker RB,2006), осуществляет выведение из иммунокомпетентных клеток ировоспадигельных цитокинов таких, как интерлейкины 2, 4, 6, 12, у-интерферон, фактор некроза опухоли-а (ФНОа) (Kooij G, 2009; PawlikA, 2005), можно было ожидать, что изменения в структуре гена MDR1 могут существенно повлиять на течение ХСН у больных ИБС. Однако в нашем исследовании убедительных данных за это не получено. Объяснить это можно тем, что, во-первых, количество P-gp в миокарде и в поперечнополосатой мускулатуре незначительно (по сравнению с другими тканями организма); во-вторых, активация апонтоза в ишемизированном миокарде происходит преимущественно митохондриальным путем (а не каспазным) (Mughal W, 2011), который в основном и подавляет гликопротеин Р); кроме того есть данные о том, что при ишемической кардиомиопатии преобладает аутофагия, а не апоптоз (Kunapuli S, 2006); повышенный уровень ФИО-а в сыворотке крови более характерен для неишемической кардиомиопатии (Matsumori А. 1994). Патогенез ХСН при ИБС это "каскад" взаимосвязанных между собой процессов, происходящий е участием многих органов и систем (симпатоадреназовой, РААС, повышение синтеза гормонов, таких как АДГ, натрийуретическнй пептид, эндотелиальная дисфункция, ремоделирование миокарда и т. д.). И вполне вероятно, на этом фоне вклад Р-гликопротеина не столь существенен и не имеет выраженного клинического значения.

Полиморфный маркер С3435Т гена MDR1 и степень артериальной гипертензии >' больных ИБС.

Исходя из результатов многих исследований, проведенных в мире с использованием животных и среди людей, логично предполагать, что деятельность ABC В/ (AÍDR1) гена и его продукта Р-гликопротеина влияет на развитие артериальной гипертензии. Это может происходить разными путями: через транспорт компонентов РААС, эндогенною субстрата кортизола, через влияние на почечную функцию, через взаимодействие лекарственных преиаратов-индукторов и ингибиторов Pgp.

На рисунке 5 представлено распределение частот генотипов СС, СТ и ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 в группах больных ИБС, страдающих разными степенями артериальной гипертензии. При анализе полученных данных выяснилось, что частоты генотипов в группах больных, не страдающих артериальной гипертензией, страдающих АГ 1 ст.. 2 ст. и 3 ст., достоверно не отличаются между собой (р=0,30!7, х2=7,2П). Т. е. носительсгво разных генотипов (СС, СТ, ТТ) полиморфного маркера С3435Т гена MDRI, кодирующего Р-гликопротеин, не ассоциировано с риском развития и степенью артериальной гипертензии.

н«т АГ 1 степ. 2 степ. 3 степ.

г

Рис. 5. Частоты генотипов СС, СТ и ТТ полиморфного маркера С3435Т гена МОХ/ в группах больных ИБС, страдающих разными степенями артериальной гипертензин.

Артериальная гипертензия это полиэтиологическое заболевание. В ее развитие вовлечены многие органы и системы, формируются многочисленные патогенетические цепочки. Вполне возможно, что на общем фоне всех причин роль Р-гликопротеина не столь существенна, не является определяющей. Поэтому не выявляется достоверной ассоциации АГ с полиморфным маркером С3435Т гена КЮЯ1.

Полиморфный маркер С3435Т гена ¡\fDRl и риск развития сахарного диабета И типа среди больных ИБС.

На рисунке 6 представлены частоты генотипов полиморфного маркера С3435Т гена \iDRl, кодирующего Р-гликопротеин в группах больных ИБС, страдающих и не страдающих сахарным диабетом II типа.

СД ест» СД тт

Рис. 6. Частоты генотипов полиморфного маркера С3435Т гена ¡\IDR1, кодирующего

Р-гликопротеин, в группах больных ИБС, страдающих и не страдающих сахарным диабетом II типа.

При анализе полученных данных выяснилось, что частоты генотипов СС, СТ и ТТ указанного маркера статистически достоверно не отличаются между собой в группах больных ИБС, страдающих и не страдающих СД (х2=1,795, р=0,4077). Это позволяет сделать вывод об отсутствии ассоциации полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с заболеваемостью сахарным диабетом II тина у больных ИБС.

Полиморфный маркер C343ST гена MDR1 и показатели липидного спектра у больных ИБС.

Таблица 6

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛИПИДНОГО ПРОФИЛЯ У НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФНОГО МАРКЕРА C343ST

ГЕНА MDR1.

Показатель Варианты генотипов Р

СС СТ ТТ 2-3 3-4 2-4

1 2 3 4 5 6 7

Общ. холестерин, ммоль/л 5,12±1,46 5,47±1,13 5,53±1,43 0,3746(нд) 0,8223(нд) 0,4392(нд)

Триглицериды, ммоль/л 1,45±0,56 1,71±0,85 1,88±0,77 0,3213(нд) 0,3891(нд) 0,Ю23(нд)

ЛПВП, ммоль/л !,23±0.33 1,12±0.26 1.23±0.32 0,2(нд) 0.09(нд) 0,99(нд)

ЛПНП, ммоль/л 3,33±0,84 3,4±0,89 3,57±1,01 0,82(нд) 0,449(нд) 0,506(нд)

Индекс атерогенности 3,23±0,91 4,05±1,41 3,71±1,28 0,065(нд) 0,307(нд) 0,276(нд)

Статистически значимых различий по факторам риска ИБС: показатели липидного профиля и индекс атерогенности между группами носителей генотипов полиморфного маркера C3435TmiaMDRl не выявлено (табл. 6).

В функции Р-гликопротеина, о чем свидетельствуют исследования последних лет, входит регулирование обмена липидов. MDRI участвует в перераспределении холестерина в клеточной мембране и в перемещении его в эндоплазмагический ретикулум, где в дальнейшем происходит его этерификация (Garrigues А, 2002; Debry Р, 1997; Metherall JE, 1996). Гиперэкспрессия MDR1 на поверхности энтероцитов приводит к тому, что холестерин мицелл из просвета кишечника активнее поступает внутрь энтероцитов. (Tessner TG, 2000) Мыши, лишенные Pgp, демонстрировали значительное увеличение веса, гипертрофию жировых тканей, высокий уровень инсулина и глюкозы в плазме крови. Кроме того наблюдалось развитие гепатостеатоза с гиперэкспрессией генов, вовлеченных в детоксификационные процессы в печени и в синтез липидов de novo (Foucaud-Vígnault М, 2011). В нашей работе, как и в других проведенных в мире исследованиях по изучению влияния полиморфизмов АВСВ1 на липидный обмен у человека (Jeannesson Е, 2009; Rodrigues АС, 2005; Marzocchetti А, 2011), не удалось обнаружить достоверной разницы в уровне показателей липидного профиля (общий холестерин, холестерин ЛПНП и ЛПВП, триглицериды, индекс атерогенности) у больных ИБС, являющихся носителями разных генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1. По-видимому, работа Р-гликопротеина влияет преимущественно на внутриклеточный обмен липидов, мало отражаясь на уровне сывороточного холестерина. Однако проведение дальнейшего изучения влияния носительства полиморфизмов АВСВ1 на жировой обмен представляется перспективным.

ВЫВОДЫ:

1. Полиморфный маркер С3435Т гена MDR! ассоциирован с риском развития ОИМ, т.е. генотип 7Т является фактором риска, предрасполагающим к развитию ОИМ у больных ИБС.

2. Ни аллель Г, ни аллель С полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 не ассоциированы с риском развития ОИМ у больных ИБС.

3. Полиморфный маркер С3435Т гена MDR1 ассоциирован с риском развития ОИМ у больных ИБС: риск возникновения ОИМ у больных ИБС достоверно меньше среди носителей генотипа СТ по сравнению с лицами носителями генотипов СС и ТТ.

4. Носительство генотипа CT полиморфного маркера С3435Т гена A1DR1 ассоциировано с меньшим риском развития стенокардии напряжения, а также с менее тяжелым ее течением (более низкий функциональный класс) у больных ИБС.

5. Полиморфный маркер С3435Т гена MDRI не ассоциирован с риском развития и степенью артериальной гипертензии у больных ИБС.

6. Полиморфный маркер С3435Т гена MDR1 не ассоциирован с риском развития сахарного диабета II типа у больных ИБС.

7. Полиморфный маркер С3435Т гена MDRI не ассоциирован с показателями лигошного спектра в плазме крови у больных ИБС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление ассоциации полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с риском развития ОИМ, стабильной стенокардии напряжения, ХСН позволяет рекомендовать генотипировать больных ИБС по данному маркеру с целью прогнозирования характера течения заболевания и подбора соответствующей профилактической терапии.

2. Выявление ассоциации полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с риском развития ОИМ позволяет рекомендовать включить данный ген в перечень генов-кандидатов, экспрессия которых прямо или косвенно участвует в развитии ССЗ и определяют течение болезни.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Игнатьев И.В., Сычев да., Андреев Д.А., Казаков P.E., Гасанов H.A., Ташенова А.И., Муслимова О.В., Цветков Д.В., Цветкова К.Г., Исакова Ж.О., Раменская Г.В., Файнштейн СЛ., Сивков A.C., Сокова Е.А., Бубольц В.Г., Кукес В.Г. "Фармакогенетические исследования системы биотрансформации и транспортеров для персонализащш фармакотерапии в кардиологии (российский опыт)". Сообщение третье. // Клиническая фармакология и терапия, 2008.- №17(1).- С.41-44.

2. Д.А. Сычев, О.В. Муслимова, Е.В. Гаврисюк, А.В.Косовская, В.Г.Кукес. Статья «Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств." // Тепа Medica. 2011. №1. С.4-9.

3. Д.А. Сычев, О.В. Муслимова. «Органопротективные свойства хинаприла: фармакогенетические аспекты».// Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011: 10(2). С.132-135.

4. О.В.Муслимова, Д.А.Сычев, Е.В.Ших, Р.Е.Казаков. Статья «Полиморфизм гена MDRI и риск развития острого инфаркта миокарда у больных ИБС."// Биомедицина №4, 2011 г. С.109-113.

5. Муслимова О.В., Ших Е.В., Игнатьев И.В., Сычев Д.А. «Носитсльство генотипа СС по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 ассоциировано с развитием острого инфаркта миокарда у пациентов с ИБС». // Тезисы научно-практической конференции со Всероссийского совещания «Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения». «Ремедиум» №4 (170) 2011. С. 144.

6. A.B. Шапченко, ГГ. Арабидзе, К.И. Теблоев, О.В. Муслимова, В.Г. Борисов. «Миокардиты: классификация, патогенез, клиника, диагностика, лечение.» Ежемесячный научно-практический рецензируемый медицинский журнал «Терапевт», №5,.2011. С.42-56.

7. Муслимова О.В., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Ших Е.В., Шапченко A.B., Борисов В.Г. Носительство генотипа СС по полиморфному маркеру С.3435Т гена MDRI, кодирующего гликопротсин Р, ассоциировано с более высоким ф4ункциональным классом стабильной стенокардии напряжения у пациентов с ИБС. // Материалы 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Медико-биологические аспекты мультнфакториальной патологии"- Курск., 17-19 мая 2011 г. С.79-80.

MDR1

ИБС

ВОЗ

ССЗ

ОКС

ОИМ

ОНМК

ФК

ХСН

ЭХО КГ

АГ

МГМУ

ФГБУНЦЭСМПМЗ РФ

НЦБМТФМБА

ЭКГ

АД

УЗИ

лпнп лпвп

ГКБ ДНК

ПЦР-ПДРФ

НПФ

ЗАО

ФНО-а

ЛЖ

ЛП

ЗСЛЖ

МЖП

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ II УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИИ

(от анл. "multidrugresistant gene")—ген множественной лекарственной

резистентности

ишемическая болезнь сердца

Всемирная Организация Здравоохранения

сердечнососудистые заболевания

острый коронарный синдром

острый инфаркт миокарда

острое нарушение мозгового кровообращения

функциональный класс

хроническая сердечная недостаточность

эхокардиография

артериальная гипертензия

Московский Государственный Медицинский Университет Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Научный Центр Экспертизы Средств Медицинского применения" Минздрава Российской Федерации

"Научный Центр биомедицинских технологий Федерального медико-

биологического агенства" электрокардиограмма

артериальное давление

ультразвуковое исследование

липопротеиды низкой плотности

липопротеиды высокой плотности

городская клиническая больница

дезоксирибонуклеиновая кислота

полимеразная цепная реакция и полиморфизм

научно-производственная фирма

закрытое акционерное общество

фактор некроза опухоли-а

левый желудочек

левое предсердие

задняя стенка левого желудочка

межжелудочковая перегородка

КДР конечный диастолический размер

КСР конечный систолический размер

ФВ фракция выброса

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

АДГ антидиуретический гормон

АВСВ1 ген множественной лекарственной резистентности

сд сахарный диабет

Отпечатано в издательско-полиграфической фирме ЗАО «Лика» Россия, Москва, 105203, ул. Нижняя Первомайская, д. 47 Тел.:(495)465-1154; Факс:(495)465-4769 vvww.licka.ru; e-mail: likal28@yandex.ru Заказ № 639 Подписано в печать 19.02.2015 Усл. п.л. 1,75 Формат (60x84) 1/16. Тираж 100 экз.