Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ТРАНСПОРТЕРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЯМИ IIA И IIБ ТИПА
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ТРАНСПОРТЕРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЯМИ IIA И IIБ ТИПА
На правах рукописи
СЕМЕНОВ Александр Валерьевич
2 О АВГ 2009
ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ТРАНСПОРТЕРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ФАРМАКОКИНЕТИК^Л^ФАРМАКО ДИНАМИКУ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЯМИ ПА И ИБ ТИПА
14.00.25 Фармакология, клиническая фармакология
Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2009
003475435
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия
им. И.М. Сеченова
Научный руководитель:
Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Кукес Владимир Григорьевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,
профессор Леонова Марина Васильевна
академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Петров Владимир Иванович
Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита состоится « Л » СЛЬТХФА_2009 г. в
часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (119991 г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117198, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49).
Автореферат разослан « » д. Л гх) о<-_2009 г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,
доцент Владимир Владимирович Архипов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Сердечнососудистые события, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть и нарушение мозгового кровообращения, являются ведущей причиной заболеваемости, инвалидности и смертности в РФ и во всем мире. Связь сердечнососудистых событий с уровнем общего холестерина и холестерина ЛПНП хорошо известна и на сегодняшний день не вызывает сомнений. Для фармакотерапии гиперхолестеринемии, а также для снижения вероятности сердечнососудистых осложнений у лиц с повышенным риском (ИБС, сахарный диабет, заболевания периферических артерий и проч.) чаще всего применяются ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - статины. Влияние статинов на общую и сердечнососудистую смертность доказано во многих крупномасштабных клинических испытаниях: WOSCOPS, PROSPER, CARE, LIPID, 4S, HPS, ASCOT, CARDS, PROVE IT, TNT, JUPITER. Аторвастатин, обладая самой обширной доказательной базой среди статинов (исследования ASCOT, CARDS, PROVE IT, TNT), является наиболее часто назначаемым лекарственным средством в мире.
Клинические исследования и медицинский опыт применения аторвастатина показывают высокую эффективность и хорошую переносимость этого препарата. Однако известно, что снижение уровня холестерина в ответ на лечение носит индивидуальный характер, а у некоторых пациентов аторвастатин, как и другие статины, может вызывать нежелательные лекарственные реакции, в т.ч. тяжелые - гепатит, рабдомиолиз. К настоящему времени не существует клинических или лабораторных предикторов ответа на терапию аторвастатином, однако известно, что изменения метаболизма препарата могут изменять ответ на лечение как в сторону снижения эффективности, так и в сторону повышения токсичности. Так, хорошо известна судьба препарата церивастатина, который был запрещен FDA в 2002 году из-за повышенного риска развития рабдомиолиза, связанного с фармакокинетическим лекарственным взаимодействием. В этой связи особый интерес вызывает возможность обнаружения генетических факторов,
предрасполагающих пациента к неэффективности или небезопасности лечения.
Аторвастатин, обладающий кислотными свойствами, полностью всасывается при пероральном приеме, однако биодоступность составляет 14% из-за интенсивного метаболизма в печени. Объем распределения аторвастатина 381 л. Связь с белками плазмы превышает 98%. Аторвастатин, будучи изначально активным соединением, попадает в гепатоциты из крови портальной вены с помощью транспортера ОАТР-С (ОАТР-1В1), в печени активно метаболизируется под действием CYP3A4 и CYP3A5 с образованием лактонового метаболита и п-гидроксиаторвастатина. Часть аторвастатина и его метаболитов подвергается глюкуронированию UGT1A1 и UGT1A2. Функция гликопротеина Р заключается в выведении аторвастатина из энтероцитов в просвет кишечника и из гепатоцитов в желчь.
Доказано, что носительство определенных аллельных вариантов гена ОАТР-С, кодирующего полипептид С, транспортирующего органические анионы (ОАТР-С или SLC01B1), приводит к его сниженной активности, что проявляется увеличением периода полувыведения, AUC и снижением клиренса ряда статинов (питавастатина, правастатина, розувастатина), перорального гипогликемического JIC репаглинида, а также нового гиполипидемического J1C эзетимиба и его глюкуронида (активный метаболит).
Было показано, что полиморфизм гена, кодирующего гликопротеин Р, влияет на эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией [Fiegenbaum, da Silveira, Van der Sand, Van der Sand, Ferreira, Pires Hutz, 2005]. Данные некоторых работ подтверждают влияние полиморфизмов гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р, и гена SLC01B1, кодирующего транспортер органических анионов ОАТР-С, на эффективность и безопасность аторвастатина [Kajinami, Brousseau, Ordovas, Schaefer, 2004; Nishizato, Ieiri, Suzuki, Kimura, Kawabata, Hirota, Takane, Irie, Kusuhara, Urasaki, Urae, Higuchi, Otsubo, Sugiyama, 2003; Zineh, Langaee, Wessel, Arant, Schofeld, 2006]. В других исследованиях эта связь не подтверждается [Rodrigues, Rebecchi, Bertolami, Faludi, Hirata, Hirata, 2005].
Цель исследования
Изучить фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типов в зависимости от носительства аллельных вариантов генов гликопротеина Р и транспортера органических анионов С.
Задачи исследования
1. Сопоставить частоты генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типа и здоровых лиц.
2. Изучить фармакокинетику аторвастатина при его одноразовом применении у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типов в зависимости от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1.
3. Изучить динамику уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ в зависимости от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1.
4. Изучить динамику уровней ACT, АЛТ, ЛДГ и КФК на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями НА и ПБ типов от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1.
Научная новизна
Впервые изучено влияние полиморфизмов генов, кодирующих гликопротеин Р и транспортер органических анионов С, на эффективность и безопасность аторвастатина у пациентов с гиперлипидемией II типа.
Практическая значимость
Разработаны критерии отбора пациентов для проведения фармакогенетических исследований системы биотрансформации:
фармакогенетическое исследование ОАТР-С рекомендовано использовать для персонализированного подхода к выбору статинов у больных с гиперлипидемией IIA и ПБ типов.
Внедрение в практику
Отбор пациентов для проведения фармакогенетических исследований ОАТР-С внедрен в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Положения, выносимые на защиту
1. Генотипы по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 не ассоциированы с развитием гиперлипидемии IIA и ПБ типов.
2. Носительство генотипов по полиморфному маркеру Т521С гена ОАТР-С влияет на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемии IIA и ПБ типов.
3. Носительство генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемии IIA и ПБ типов.
Апробация работы
Основные результаты доложены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (06 апреля 2009 г.).
Связь задач исследований с проблемным планом
Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Публикации по работе
По результатам выполнения исследований опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.
Работа изложена на 102 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 8 рисунков. Список литературы включает 15 источников отечественной и 139 источников зарубежной литературы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проведено на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова, клиническая база - Городская клиническая больница №23 имени Медсантруд в период с 2005 по 2008 г.
Изучение влияния генетического полиморфизма транспортеров лекарственных средств на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемиями НА и ПБ типа проводилось по следующей схеме:
Изучение частоты генотипов по полиморфным маркерам С521Т гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 у больных с гиперлипидемией II типа и здоровых добровольцев.
• Изучение фармакокинетики аторвастатина при его одноразовом применении у больных с гиперлипидемией II типа в зависимости от носительства аллельных вариантов генов гликопротеина Р и транспортера органических анионов С.
• Изучить динамику уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типов в зависимости от носительства аллельных вариантов генов гликопротеина Р и транспортера органических анионов С.
• Изучить динамику уровней ACT, АЛТ и КФК на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типов в зависимости от носительства аллельных вариантов генов гликопротеина Р и транспортера органических анионов С.
Клиническая характеристика участников и ход исследований
В исследование вошло 82 пациента с гиперлипидемией II типа в возрасте от 45 до 70 лет, страдающие также следующими заболеваниями: ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией (АГ) 1 и 2 степени. Все пациенты принимали аторвастатин (Тулип, Lek, Словения) в дозе 20 мг в сутки в течение 3 и более месяцев на фоне гиполипидемической диеты. Всем пациентам определяли носительство полиморфизма генов SLC01B1 и MDR1, при этом в качестве биологического материала использовалась цельная кровь из кубитальной вены. Всем больным также проводили исследование фармакокинетики аторвастатина после однократного приема его в максимальной дозе 80 мг в первый день лечения. У всех больных проводилась оценка динамики уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП и триглицеридов на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев, а также оценка уровней ACT, АЛТ и КФК на фоне терапии аторвастатином через 2 недели и через 3 месяца после начала лечения.
Диагноз ИБС устанавливался на основании клинических и анамнестических данных (перенесенный инфаркт миокарда, госпитализации по поводу острого коронарного синдрома, стенокардия). Диагноз артериальной гипертензии устанавливался на основании рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов. В исследование не включали пациентов со следующими заболеваниями: гипотиреоз, сахарный диабет 1 и 2 типов, нефротический синдром, хронические заболевания печени, другие тяжелые сопутствующие заболевания, а также пациентов, злоупотребляющих спиртными напитками. Демографическая, антропометрическая и клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в таблице 1.
Таблица 1.
Демографическая, антропометрическая и клиническая характеристика пациентов с гиперлипидемией II типа, включенных в исследование влияния носительства полиморфизма БЬСОШ! и
Показатель Значение
Число включенных больных • мужчины • женщины 82 61 21
Рост, м 1,68±0,14
Вес, м 81,2±8,2
Возраст 59,6±6,9
Гиперлипидемия II типа 82
Артериальная гипертензия • 1 степень • 2 степень 67 23 44
ИБС • стенокардия напряжения • перенесенный инфаркт миокарда 54 46 8
Клиническая оценка пациентов проводилась во время их визитов к врачу-исследователю. Первый визит проводился максимум за 2 недели до начала лечения аторвастатином для определения возможности включения пациента в исследование влияния
носительства полиморфизма SLC01B1 и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина, для определения исходного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов, ACT, АЛТ и КФК. Также на первом визите изучались антропометрические данные пациента, сопутствующие заболевания и прием других лекарственных средств, давались диетические рекомендации. На втором визите пациенту назначался аторвастатин в дозе 80 мг однократно, проводился забор образцов крови для изучения фармакокинетики аторвастатина исходно и через 20 минут, 40 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 12 часов после приема препарата. На этом же визите проводился забор образца крови для проведения генетического исследования. Следующий визит проводился через 14 дней (± 2 дня) после начала лечения для клинической оценки переносимости лечения по наличию симптомов поражения печени (желтуха, увеличение размеров печени) и скелетных мышц (боли в мышцах, мышечная слабость) и для лабораторной оценки безопасности лечения по уровню ACT, АЛТ и КФК. Завершающий визит назначался на 90-й день лечения (± 4 дня) для исследования эффективности терапии по динамике уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП и триглицеридов, а также для повторной оценки безопасности аторвастатина по уровню ACT, АЛТ и КФК.
Методы исследования
Определение носительства генотипов по полиморфным маркерам С3435Т гена MDR1 и Т521С гена ОАТР-С проводили методом ПЦР-ПДРФ (полимеразной цепной реакции с последующим изучением полиморфизма длин рестрикционных фрагментов), предварительно выделив ДНК из лейкоцитов крови.
Определение концентрации аторвастатина проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-спектрофотометрическим детектированием.
Исследования концентрации общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП проводили с помощью ферментативного колориметрического теста с антилипидным фактором.
Активность ACT, AJIT и КФК определяли с помощью кинетического метода согласно рекомендациям Международной Федерации по Клинической Химии (IFCC).
Статистическую обработку выполняли методами непараметрической статистики (метод Манна-Уитни, точный критерий Фишера) с помощью пакетов статистически программ Biostat, Statistica 6.0. Различия считали статистическая значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ
ОБСУЖДЕНИЯ
Изучение генотипа по полиморфным маркерам С521Т гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 среди больных с гиперлипидемией II типа и здоровых добровольцев.
Генотип SLC01B1 ,с521СС выявлен у 14,6% пациентов (п=12), .C521TT у 47,6% (п=39), ,с521ТС у 37,8% (п=31). При сравнении полученных данных с распределением генотипа среди здоровых добровольцев достоверных различий не получено: генотип SLC01B1 ,с521СС был выявлен у 12% (п=6), ,с521ТТ у 52% (п=26), ,с521ТС у 36% (п=18) здоровых добровольцев. Для полиморфизма MDR1 частота выявления аллели 3435СС составила 28,0% (n=23), 3435ТТ -18,3% (п=15) и 3435СТ - 53,7% (п=44). При сравнении полученных данных с распределением генотипа среди здоровых добровольцев достоверных различий не получено: частота выявления аллели 3435СС составила 26% (n=13), 3435ТТ 16% (п=8) и 3435СТ - 58% (п=29).
Таким образом, не было выявлено ассоциации между полиморфизмами ОАТР-С и MDR-1 и гиперлипидемией, что объясняется тем, что транспортеры лекарственных средств ОАТР-С и MDR-1 участвуют в транспорте ксенобиотиков, но не холестерина и его продуктов.
Данные представлены на диаграммах 1-4.
Диаграмма 1. Распределение генотипа по полиморфному маркеру С521Т гена ОАТР-С среди пациентов с гиперлипидемией II типа.
□ .521СС
□ .521ТТ
□ .521ТС
□ 3435СС 0 3435ТТ
□ 3435СТ
Диаграмма 2. Распределение генотипа по полиморфному маркеру С521Т гена ОАТР-С среди здоровых добровольцев.
Диаграмма 3. Распределение генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена М1Ж1 среди пациентов с гиперлипидемией II типа.
□ 3435СС
□ 3435ТТ
□ 3435СТ
Диаграмма 4. Распределение генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена 1УГО111 среди здоровых добровольцев.
Фармакокинетика аторвастатина при его одноразовом применении в дозе 80 мг у больных с гииерлииидемией II типа в зависимости от носительства аллельных вариантов генов гликопротеина Р и транспортера органических анионов С.
Нами было изучено влияние полиморфизма БЬСОШ! и 1УПЖ1 на фармакокинетику аторвастатина. Для оценки фармакокинетики в первый день лечения пациентам назначался аторвастатин в дозе 80 мг с забором проб крови до приема препарата (0), через 0,3, 0,6, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 12, 16 и 24 часов после приема. Площадь под кривой концентрация-время (АИС) у носителей генотипа .с521СС была на
□ 3435СС О 3435ТТ
□ 3435СТ
144% (р=0,048) больше по сравнению с носителями генотипов ,с521ТТ и С521ТС. Стах в двух группах существенно не различались. Изучаемые показатели фармакокинетики существенно не различались между носителями различных генотипов по МБШ. Однако в группе носителей генотипа 3435СС выявлено статистически недостоверное повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Диаграмма 1. «Фармакокинетические кривые» (график отношения концентрация-время, нг/мл и часы) аторвастатина после однократного приема в дозе 80 мг у носителей различных генотипов 8ЬС01В1.
Динамика уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов на фоне терапии
аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями ПА и ПБ типов в зависимости от носительства аллельных вариантов генов транспортера органических анионов С и гликопротеина Р.
Было изучено влияние полиморфизма 8ЬС01В1 на эффективность гиполипидемической терапии аторвастатином. Средний уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП до лечения существенно не различался среди носителей различных генотипов 5ЬС01В1: 7,7±1,0 и 6,18±1,1 соответственно среди носителей генотипа ,с521ТТ, 7,5±1,1
и 6,06±1,3 среди носителей генотипа ,с521ТС и 7,6±1,5 и 6,12±1,9 среди носителей генотипа ,с521СС. После 3 месяцев лечения аторвастатином в дозе 20 мг в сутки снижение средних уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП в группах носителей генотипов ,с521Т и .с521ТС существенно не различались: средний уровень общего холестерина после лечения составил 4,2±0,9 и 4Д±1,0 у носителей генотипов .с521ТТ и .с521ТС соответственно, средний уровень холестерина ЛПНП после лечения составил 3,6±0,8 и 3,5±0,9 у носителей генотипов ,с521ТТ и .с521ТС соответственно. В группе носителей генотипа .с521СС отмечалось менее выраженное снижение указанных показателей: средние уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП после лечения составили 4,9±1,1 и 3,9±1,1 соответственно. Снижение уровня общего холестерина составило 45,5% среди носителей генотипа ,с521ТТ, 45,3% среди носителей генотипа .с521ТС и 35,5% среди носителей генотипа ,с521СС. Снижение уровня холестерина ЛПНП составило 42% среди носителей генотипа .с521ТТ, 41,8% среди носителей генотипа .с521ТС и 35,9%о среди носителей генотипа ,с521СС.
Таким образом, эффективность терапии была ниже в группе носителей генотипа ,с521СС по сравнению с носителями генотипов .с521ТТ и ,с521ТС. Снижение концентрации общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности на фоне лечения было менее выражено в группе носителей генотипа ,с521СС на 9,8% и 5,9% (р=0,039) соответственно по сравнению с носителями генотипа .с521ТТ, тогда как разницы между носителями генотипов ,с521ТТ и .с521ТС не обнаружено.
Средние уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП до и после лечения значимо не различались между носителями различных генотипов по МЭШ. Обнаруженная среди носителей генотипа 3435СС по N©111 тенденция к менее выраженному ответу на лечение оказалась статистически недостоверной.
Полученные результаты представлены на диаграммах 5, 6 и в таблице 2.
Диаграмма 5. Динамика концентрации общего холестерина (ммоль/л) на фоне лечения аторвастатином в зависимости от генотипа БЬСОШ!.
□ До лечения 3 После
.С521ТТ .с521ТС .с521СС
Диаграмма 6. Динамика концентрации холестерина ЛНП (ммоль/л) на фоне лечения аторвастатином в зависимости от генотипа БЬСОШ!.
□ До лечения
□ После
.С521ТТ .С521ТС .с521СС
Таблица 2.
Содержание общего холестерина и холестерина ЛНП (ммоль/л) до и
Генотип SLC01B1
,с521ТТ ,с521ТС .с521СС (р=0,039)
Общий ХС До лечения 7,7±1,0 7,5±1,1 7,6±1,5
После 4,2±0,9 4,1±1,0 4,9±1,1
Снижение 45,5% 45,3% 35,5%
ХС ЛНП До лечения 6,18±1,1 6,06±1,3 6,12±1,9
После 3,6±0,8 3,5±0,9 3,9±1Д
Снижение 42% 41,8% 35,9%
Динамика уровней ACT, АЛТ и КФК на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типов в зависимости от носительства аллельных вариантов генов транспортера органических анионов С и гликопротеина Р.
Безопасность терапии аторвастатином оценивалась через 2 недели и через 3 месяца после начала лечения по наличию симптомов
гепатотоксичности, миопатии или других известных нежелательных эффектов аторвастатина, а также по динамике показателей активности ACT, AJIT и КФК. Переносимость терапии в исследовании была хорошей - ни одному больному не потребовалось отмены препарата в связи с побочным действием.
Генотип SLC01B1 не оказывал влияния на исходный уровень и динамику ACT на фоне лечения. Активность ACT до лечения не отличалась у пациентов с различным генотипом SLC01B1: 34±10 IU/1 у пациентов с генотипом ,с521ТТ, 36±11 IU/1 у пациентов с генотипом ,с521ТС и 33±9 IU/1 у пациентов с генотипом .с521СС. После 3 месяцев терапии активность ACT составила 38±15, 35±12 и 30±9 IU/1 в группах пациентов с генотипом ,с521ТТ, ,с521ТС и ,с521СС соответственно.
Не выявлено влияния генотипа SLC01B1 на исходный уровень и динамику AJIT на фоне лечения. Активность АЛТ до лечения не отличалась у пациентов с различным генотипом SLC01B1: 24±12 IU/1 у пациентов с генотипом .с521ТТ, 23±13 IU/1 у пациентов с генотипом ,с521ТС и 25±15 IU/1 у пациентов с генотипом ,с521СС. После 3 месяцев терапии активность АЛТ составила 28±9, 29±9 и 30±11 IU/1 в группах пациентов с генотипом ,с521ТТ, ,с521ТС и ,с521СС соответственно.
Также не выявлено влияния генотипа SLC01B1 на исходный уровень и динамику КФК на фоне лечения. Активность КФК до лечения не отличалась у пациентов с различным генотипом SLC01B1: 103±31 IU/1 у пациентов с генотипом ,с521ТТ, 105±22 IU/1 у пациентов с генотипом ,с521ТС и 104±30 IU/1 у пациентов с генотипом ,с521СС. После 3 месяцев терапии активность КФК составила 119±25, 120±24 и 122±28 IU/1 в группах пациентов с генотипом ,с521ТТ, .с521ТС и .с521СС соответственно.
Исходные значения ACT не зависели от генотипа MDR1: 31±10 IU/1 у пациентов носителей генотипа 3435ТТ, 32±10 IU/1 у пациентов с генотипом 3435ТС и 34±10 IU/1 у пациентов с генотипом 3435СС. После 3 месяцев терапии активность ACT составила 34±15, 33±14 и 29±13 IU/1 в группах пациентов с генотипом 3435ТТ, 3435ТС и 3435СС соответственно.
Исходный уровень и динамика АЛТ также не зависели от генотипа MDR1: 25±12 IU/1 у пациентов носителей генотипа 3435ТТ,
22±12 IU/1 у пациентов с генотипом 3435ТС и 25±14 IU/1 у пациентов с генотипом 3435СС до лечения; после 3 месяцев терапии активность AJ1T составила 26±9, 25±10 и 28±14 IU/1 в группах пациентов с генотипом 3435ТТ, 3435ТС и 3435СС соответственно.
Также не выявлено влияния генотипа MDR1 на исходный уровень и динамику КФК на фоне лечения. Активность КФК до лечения не отличалась у пациентов с различным генотипом MDR1: 109±35 IU/1 у пациентов с генотипом 3435ТТ, 106±29 IU/1 у пациентов с генотипом 3435ТС и 107±31 IU/1 у пациентов с генотипом 3435СС. После 3 месяцев терапии активность КФК составила 125±30, 121±29 и 130±25 IU/1 в группах пациентов с генотипом 3435ТТ, 3435ТС и 3435СС соответственно.
Таким образом, полиморфизмы SLC01B1 и MDR1 не влияли на динамику ACT, AJIT и КФК на фоне применения аторвастатина. Результаты представлены в таблице 3 (даны значения до лечения и через 3 месяца терапии).
Таблица 3.
Активность ACT, AJ1T и КФК (IU/1) до и после лечения аторвастатином в зависимости от генотипа SLC01B1 и MDR1.
Генотип SLC01B1 Генотип MDR1
.С521ТТ ,с521ТС ,с521СС 3435ТТ 343 5ТС 3435СС
ACT До лечения 34±10 36±11 33±9 31±10 32±10 34±10
После 38±15 35±12 30±9 34±15 33±14 29±13
АЛТ До лечения 24±12 23±13 25±15 25±12 22±12 25±14
После 28±9 29±9 30±11 26±9 25±10 28±14
КФК До лечения 103±31 105±22 104±30 109±35 106±29 107±31
После 119±25 120±24 122±28 125±30 121±29 130±25
ВЫВОДЫ
1. Частота генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена №ПЖ1 у больных с гиперлипидемиями ПА и ПБ типов и здоровых лиц статистически значимо не различаются.
2. Значение АГГС аторвастатина было статистически значимо выше (на 144%) у больных с генотипом ТТ по полиморфному маркеру
Т521С гена ОАТР-С по сравнению с больными с генотипами СТ и СС (р=0,048).
3. Значение AUC, Cmax, Т1/2 аторвастатина статистически значимо не различались у больных с генотипами ТТ, СТ и СС по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1.
4. Снижение общего холестерина, холестерина ЛПНП на фоне лечения аторвастатином было менее выраженным у больных с генотипом СС по полиморфному маркеру Т521С гена ОАТР-С по сравнению с больными с генотипами ТТ и СТ.
5. Динамика уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП на фоне лечения аторвастатином у больных с генотипами ТТ, СТ и СС по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 статистически значимо не различалась.
6. Динамика уровней ACT, АЛТ, ЛДГ и КФК на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типов с различными генотипами по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 статистически значимо не различалась.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение генотипов по полиморфному маркеру Т521С гена ОАТР-С может быть использовано для персонализированного подхода к выбору статинов у больных с гиперлипидемией IIA и ПБ типов.
2. Нецелесообразно определение генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных с гиперлипидемией НА и ПБ типов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Сычев Д.А., Семенов А.В., Раменская Г.В., Игнатьев, Пауков C.B., Кукес В.Г. Фармакогенетика ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов): возможности индивидуализации терапии
на основе генотипа. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2006.- №1. -с. 100-104.
2. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Казаков Р.Е., Семенов А.В., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Коман И.Э. Клинико-фармакологические аспекты полиморфизма генов транспортеров органических анионов. // Молекулярная медицина. -2006. -№1. -с. 31-35.
3. Кукес В.Г., Семенов А.В. Современная фармакотерапия гиперлипидемий: взгляд клинического фармаколога. // Русский медицинский журнал,- 2006.- №27. -с. 1961-1966.
4. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Семенов А.В. Клиническая фармакология аторвастатина. // Русский медицинский журнал.-2006.-№16- с.1178-1182.
5. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Казаков Р.Е., Семенов А.В., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Каркищенко В.Н. Значение полиморфизмов генов-транспортеров органических анионов для индивидуализации фармакотерапии. // Биомедицина. -2006. -№2. -с. 18-23.
6. Semenov A.V., Kukes V.G., Sychev D.A. Individualized cardiovascular pharmacotherapy in Russians based on pharmacogenetics of biotrasformation and P-glycoprotein. // Basic and clinical pharmacology and toxicology.- 2007.- v. 101.- p. 92.
7. А.В. Семенов, Д.А. Сычев, В.Г. Кукес. Влияние полиморфизма генов SLC01B1 и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии,- 2008,- №2,- с. 47-50.
Заказ № 53/06/09 Подписано в печать 08.06.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,25
Л ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 !,(V)) www.cfr.ru ; е-таИ:т/о@с/г.ги
Оглавление диссертации Семенов, Александр Валерьевич :: 2009 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Применение аторвастатина в фармакотерапии гиперлипопротеидемий и ИБС.
1.2. Транспортеры органических анионов.
1.3. Фармакокинетика аторвастатина и участие в ней транспортеров лекарственных средств.
1.4. Генетический полиморфизм транспортеров лекарственных средств и его влияние на фармакологический ответ.
Глава 2. Материалы и методы.
2.1. Клиническая характеристика участников и ход исследования.
2.2.Методы исследования.
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсумедение.
3.1. Изучение генотипа по полиморфным маркерам С521Т гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 среди больных с гиперлипидемией II типа и здоровых добровольцев.
3.2. Фармакокинетика аторвастатина при его одноразовом применении в дозе 80 мг у больных с гиперлипидемией II типа в зависимости от носительства аллельных вариантов генов гликопротеина Р и транспортера органических анионов С.
3.3. Динамика уровней общего холестерина, холестерина ЛПН11, холестерина ЛГТВП, триглицеридов на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидсмиями IIA и ПБ типов в зависимости от носительства аллельных вариантов генов транспортера органических анионов С и гликопротеина Р.
3.4. Динамика уровней ACT, АЛТ и КФК на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типов в зависимости от носительства аллельных вариантов генов транспортера органических анионов С и гликопротеина Р.
3.5. Обсуждение результатов собственных исследований.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Семенов, Александр Валерьевич, автореферат
Актуальность темы. Сердечнососудистые события, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть и нарушение мозгового кровообращения, являются ведущей причиной заболеваемости, инвалидности и смертности в РФ и во всем мире. Связь сердечнососудистых событий с уровнем общего холестерина и холестерина ЛПНП хорошо известна и на сегодняшний день не вызывает сомнений. Для фармакотерапии гиперхолестеринемии, а также для снижения вероятности сердечнососудистых осложнений у лиц с повышенным риском (ИБС, сахарный диабет, заболевания периферических артерий и проч.) чаще всего применяются ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - статины. Влияние статинов на общую и сердечнососудистую смертность доказано во многих крупномасштабных клинических испытаниях: WOSCOPS, PROSPER, CARE, LIPID, 4S, HPS, ASCOT, CARDS, PROVE IT, TNT, JUPITER. Аторвастатин, обладая самой обширной доказательной базой среди статинов (исследования ASCOT, CARDS, PROVE IT, TNT), является наиболее часто назначаемым лекарственным средством в мире.
Клинические исследования и медицинский опыт применения аторвастатина показывают высокую эффективность и хорошую переносимость этого препарата. Однако известно, что снижение уровня холестерина в ответ на лечение носит индивидуальный характер, а у некоторых пациентов аторвастатин, как и другие статины, может вызывать нежелательные лекарственные реакции, в т.ч. тяжелые - гепатит, рабдомиолиз. К настоящему времени не существует клинических или лабораторных предикторов ответа на терапию аторвастатином, однако известно, что изменения метаболизма препарата могут изменять ответ на лечение как в сторону снижения эффективности, так и в сторону повышения токсичносги. Так, хорошо известна судьба препарата церивастатина, который был запрещен FDA в 2002 году из-за повышенного риска развития рабдомиолиза, связанного с фармакокинетическим лекарственным взаимодействием. В этой связи особый интерес вызывает возможность обнаружения генетических факторов, предрасполагающих пациента к неэффективности или небезопасности лечения.
Было показано, что полиморфизм гена, кодирующего гликопротеин Р, влияет на эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией [Fiegenbaum, da Silveira, Van dcr Sand, Van der Sand, Ferreira, Pires Hntz, 2005]. Данные некоторых работ подтверждают влияние полиморфизмов гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р, и гена SLC01B1, кодирующего транспортер органических анионов ОАТР-С, на эффективность и безопасность аторвастатина [Kajinami, Brousseau, Ordovas, Schaefer, 2004; Nishizato, Ieiri, Suzuki, Kimura, Kawabata, Hirota, Takane, Irie, Kusuhara, Urasaki, Urae, Higuchi, Otsubo, Sugiyama, 2003; Zineh, Langaee, Wessel, Arant, Schofeld, 2006]. В других исследованиях эта связь не подтверждается [Rodrigues, Rebecchi, Bertolami, Faludi, Hirata, Hirata, 2005].
Цель исследования: Изучить фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемиями ПА и ПБ типов в зависимости от носитсльства аллельных вариантов генов гликопротеина Р и транспортера органических анионов С. Задачи исследования:
1. Сопоставить частоты генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типа и здоровых лиц.
2. Изучить фармакокинетику аторвастатина при его одноразовом применении у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типов в зависимости от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1.
3. Изучить динамику уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ в зависимости от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1.
4. Изучить динамику уровней ACT, AJIT, ЛДГ и КФК на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и ПБ типов от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1.
Научная новизна.
Впервые изучено влияние полиморфизмов генов, кодирующих гликопротеин Р и транспортер органических анионов С, на эффективность и безопасность аторвастатина у пациентов с гиперлипидемией II типа.
Практическая значимость.
Разработаны критерии отбора пациентов для проведения фармакогенетических исследований системы биотрансформации: фармакогенетическое исследование ОАТР-С рекомендовано использовать для персонализированного подхода к выбору статинов у больных с гиперлипидемией ITA и ПБ типов.
Внедрение в практику.
Отбор пациентов для проведения фармакогенетических исследований ОАТР-С внедрен в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН,
Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Положения, выносимые на защиту:
1. Генотипы по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 не ассоциированы с развитием гиперлипидемии IIA и ПБ типов.
2. Носительсгво генотипов по полиморфному маркеру Т521С гена ОАТР-С влияет на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемии IIА и 11Б типов.
3.11осительство генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемии IIA и ПБ типов.
Апробация работы.
Основные результаты доложены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (06 апреля 2009 г.).
Связь задач исследования с проблемным планом.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и меюдов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.
Заключение диссертационного исследования на тему "ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ТРАНСПОРТЕРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЯМИ IIA И IIБ ТИПА"
выводы
1. Частота генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 у больных с гиперлипидемиями ПА и ПБ типов и здоровых лиц статистически значимо не различаются.
2. Значение AUC аторвастатина было статистически значимо выше (на 144%) у больных с генотипом СС по полиморфному маркеру Т521С гена ОАТР-С по сравнению с больными с генотипами СТ и ТТ5 (р=0,08).
3. Значение AUC, Сшах, Ту2 аторвастатина статистически значимо не различались у больных с генотипами ТТ, СТ и СС по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1.
4. Снижение общего холестерина, холестерина ЛПНП на фоне лечения аторвастатином было менее выраженным у больных с генотипом СС по полиморфному маркеру Т521С гена ОАТР-С по сравнению с больными с генотипами ТТ и СТ.
5. Динамика уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП на фоне лечения аторвастатином у больных с генотипами ТТ, СТ и СС по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 статистически значимо не различалась.
6. Динамика уровней ACT, AJIT, ЛДГ и КФК на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями IIA и НБ типов с различными генотипами по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 статистически значимо не различалась.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение генотипов по полиморфному маркеру Т521С гена ОАТР-С может быть использовано для персонализированного подхода к выбору статинов у больных с гиперлипидемией TIA и ПБ типов.
2. Не целесообразно определение генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных с гиперлипидемией IIA и ПБ типов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Семенов, Александр Валерьевич
1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М., 2000, 411 стр.
2. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. /Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова, И.А. Зупанец, В.Н. Хоменко; под ред. И.М. Перцева.- X.: Изд-во «Мегаполис», 2001.
3. Корзун А.И. Проблема рабдомиолиза и взаимодейс1вие лекарств применительно к статинам. http ://www.medlinks .ru/search.php?query=&topic=3 5.
4. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЕОТАРМЕД, 2004.- с 154168.
5. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты- М.: Реафарм, 2004. с. 18-27, с. 55-65.
6. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Максимов М.Л. Клиническая фармакокинетика. Клиническая фармакология под ред. Академика РАМН, проф Кукеса В.Г. М.:ГЕОТАР-МЕД, 2004.
7. Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., Раменская Г.В., Сычев Д.А., Андреев Д.А., Рейхарт Д.В. Метаболизм лекарственных препаратов под ред. Академика РМН, проф. Кукеса В.Г., чл.-коор. РАМН, проф. Фисенко В.П. М.: Палея-М, 2001.
8. Лякишев А.А. Клиническое применение статинов. 2003. РМЖ, 2003;11 (4): 193—196.
9. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: Бином, 2002. 925 с.
10. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств под ред. Пальцева М.А., Кукеса В.Г., Фисенко В.ГТ. М., 2004. 224 с.
11. П.Раменская Г.В., Сычев Д.А. Подсемейство цитохрома Р-450 CYP3A. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. Под ред. Кукеса В.Г. М.: Реафарм, 2004. с. 40-47.
12. Савченко А.Ю. Особенности фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств на уровне CYP2D6 и CYP3A4. Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2003.
13. Ссреденин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: МИА, 2004. - 303 с.
14. Сусеков А.В. Розувастатин новый ингибитор ГМГ-Ко-А редуктазыю Предварительные данные по эффективности и безопасности. Сердце. 2004; 15 (3): 137-145.
15. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Москва. Реафарм, 2003.
16. Ando H, Tsuruoka S, Yanagihara H, Sugimoto K, Miyata M, Yamazoe Y, Takamura T, Kaneko S, Fujimura A. Effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of pitavastatin and atorvastatin. Br J Clin Pharmacol. 2005 Nov;60(5):494-7.
17. Area M. Atorvastatin: a safety and tolerability profile. Drugs. 2007;67 Suppl 1:63-9.
18. Asberg A. Interactions between cyclosporin and lipid-lowering drugs: implications for organ transplant recipients. Drugs. 2003:63(4):367-78.
19. Backman JT, Luurila H, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Rifampin markedly decreases and gemfibrozil increases the plasma concentrations of atorvastatin and its metabolites. Clin Pharmacol Ther. 2005 Aug;78(2): 154-67.
20. Baigent C, Keech A, Kearney PM ct al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78.
21. Barshes NR, Goodpastor SE, Goss JA. Sirolimus-atorvastatin drug interaction in the pancreatic islet transplant recipient. Transplantation. 2003 Dec 15;76(ll):1649-50. Erratum in: Transplantation. 2004 Jan 27;77(2):328.
22. Chasman DI, Posada D, Subrahmanyan L, Cook NR, Stanton VP Jr. Ridker PM. Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction. JAMA. 2004 Jun 16;291(23):2821-7.
23. Clarke AT, Mills PR. Atorvastatin associated liver disease. Dig Liver Dis. 2006 Oct;38(10):772-7. Epub 2006 Jun 13.
24. Clarke, Waskell. The Metabolism of Clopidogrel Is Catalyzed by Human Cytochrome P450 ЗА and Is Inhibited by Atorvastatin. Drug Metab Dispos. 2003. Vol. 31, Issue 1,53-59.
25. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL, Warwick MJ, Schneck DW, Cantarini MV. The effect of fluconazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin.Eur J Clin Pharmacol. 2002 Nov;58(8):527-31. Epub 2002 Oct 03.
26. Economides PA, Caselli A, Tiani E, Khaodhiar L, Horton ES, Veves A. The effects of atorvastatin on endothelial function in diabetic patients and subjects at risk for type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Feb;S9(2):740-7.
27. Fathi R, Isbel N, Short L, Haluska B, Johnson D, Marwick TH. The effect of long-term aggressive lipid lowering on ischemic and atherosclerotic burden in patients with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004 Jan;43(l):45-52.
28. Fujino H, Nakai D, Nakagomi R, Saito M, Tokui T, Kojima J. Metabolic stability and uptake by human hepatocytes of pravastatin, a new inhibitor of HMG-CoA reductase. Arzneimittelforschung. 2004;54(7):382-8.
29. Gao Y, Zhang LR, Fu Q. CYP3A4*1G polymorphism is associated with lipid-lowering efficacy of atorvastatin but not of simvastatin. Eur J Clin Pharmacol. 2008 Sep;64(9):877-82. Epub 2008 Jun 5.
30. Garcia MJ, Reinoso RF, Sanchez Navarro A, Prous JR. Clinical pharmacokinetics of statins. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2003 Jul-Aug;25(6):457-81.
31. Garcia MJ, Reinoso RF, Sanchez Navarro A, Prous JR. Clinical pharmacokinetics of statins. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2003 Jul-Aug;25(6):457-81.
32. Geisel J, Kivisto KT, Griese EU, Eichelbaum M. The efficacy of simvastatin is not influenced by CYP2D6 polymorphism. Clin Pharmacol Ther. 2002 Nov;72(5):595-6.
33. Gershovich OE, Lyman AE Jr. Liver function test abnormalities and pruritus in a patient treated with atorvastatin: case report and review of the literature.Pharmacotherapy. 2004 Jan:24(l): 150-4.
34. Ghattas AE, Pimenta J. Efficacy of atorvastatin when not administered daily. Arq Bras Cardiol. 2007 Nov;89(5):294-300, 325-32.
35. Horwich T, MacLellan WR, Fonarow G. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004; 43(4):642-648.
36. Jacobson ТА. Comparative pharmacokinetic interaction profiles of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin when coadministered with cytochrome P450 inhibitors. Am J Cardiol. 2004 Nov 1;94(9):1140-6.
37. Jukema JW, van Boven AJ, Groenemeijer B, Zwinderman AH, Reiber JH,p
38. Bruschke AV, Henneman JA, Molhoek GP, Bruin T, Jansen H, Gagne E, Hayden MR, Kastelein JJ. The Asp9 Asn mutation in the lipoprotein lipase gene is associated with increased progression of coronary atherosclerosis.
39. REGRESS Study Group, Interuniversity Cardiology Institute, Utrecht, The Netherlands. Regression Growth Evaluation Statin Study. Circulation. 1996 Oct 15;94(8):1913-8.
40. Kajinami K, Brousseau ME, Nartsupha C, Ordovas JM, Schaefer EJ. ATP binding cassette transporter G5 and G8 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin. J Lipid Res. 2004 Apr;45(4):653-6. Epub 2004 Jan 1.
41. Kajinami K, Brousseau ME, Ordovas JM, Schaefer EJ. CYP3A4 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2004 Jan 1 ;93(1): 104-7.
42. Kajinami K, Brousseau ME, Ordovas JM, Schaefer EJ. CYP3A4 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2004 Jan 1;93(1): 104-7.
43. Kajinami K, Brousseau ME, Ordovas JM, Schaefer EJ. Interactions between common genetic polymorphisms in ABCG5/G8 and CYP7A1 on LDL cholesterol-lowering response to atorvastatin. Atherosclerosis. 2004 Aug;175(2):287-93.
44. Kajinami K, Brousseau ME, Ordovas JM, Schaefer EJ. Polymorphisms in the MDR1 gene influence the response to atorvastatin treatment in a gender-specific manner. Am J Cardiol. 2004 Apr 15 ;93:1046-50.
45. Kajinami К, Takekoshi N, Brousseau ME, Schaefer EJ. Pharmacogenetics of HMG-CoA reductase inhibitors: exploring the potential for genotype-based individualization of coronary heart disease management. Atherosclerosis. 2004 Dec; 177(2) :219-34.
46. Kajinami K, Takekoshi N, Saito Y. Pitavastatin: efficacy and safety profiles of a novel synthetic HMG-CoA reductase inhibitor. Cardiovasc Drug Rev. 2003 Fall;21 (3): 199-215.
47. Kalliokoski A, Backman JT, Kurkinen KJ, Neuvonen PJ, Niemi M. Effects of gemfibrozil and atorvastatin on the pharmacokinetics of repaglinide in relation to SLCOIBI polymorphism. Clin Pharmacol Ther. 2008 Oct;84(4):488-96.
48. Kantola T, Backman JT, Niemi M, Kivisto.KT, Neuvonen PJ. Effect of fluconazole on plasma fluvastatin and pravastatin concentrations. Eur J Clin Pharmacol. 2000 Jun;56(3):225-9.
49. Karter Y, Curgunlu A, Erturk N, Vehid S, Mihmanli I, Ayan F. Effects of low and high doses of atorvastatin on arterial compliance. Jpn Heart J. 2003 Nov;44(6):953-61.
50. Kivisto KT, Niemi M, Schaeffeler E, Pitkala K, Tilvis R, Fromrn MF, Schwab M. Eichelbaum M, Strandberg T. Lipid-lowering response to statins is affected by CYP3A5 polymorphism. Pharmacogenetics. 2004 Aug:14(8):523-5.
51. Koren MJ, Feldman T, Mendes RA. Impact of High-Dose Atorvastatin in Coronary Heart Disease Patients Age 65 to 78 Years. Clin Cardiol. 2009 May 18;32(5):256-263. Epub ahead of print.
52. Kyrklund C, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Gemfibrozil increases plasma pravastatin concentrations and reduces pravastatin renal clearance. Clin Pharmacol Ther. 2003 Jun;73(6):538-44.
53. Laaksonen R. On the mechanisms of statin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jun;79(6):529-31. Epub 2006 May 2.
54. Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, Neer CJ, Horowitz K, Hopp AS, Tait AR, Carville DG, Guyer KE, Bates ER. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation. 2003 Jan 7;107(l):32-7.
55. Lau YY, Huang Y, Frassetto L, Benet LZ. Effect of OATP1B transporter inhibition on the pharmacokinetics of atorvastatin in healthy volunteers. Clin
56. Pharmacol Ther. 2007 Feb;81(2): 194-204. Epub 2006 Dec 27.
57. Law M., Rudnicka A. Statin safety: a systematic review. Am J Card. 2006 Apr 17; 97(8A): 52C-60C.
58. Lennernas H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacokinet. 2003 ;42(13):1141-60.
59. Martin G. Duez H, Blanquart C, Berezowski V, Poulain P, Fruchart JC, Najib-Fruchart J, Glineur C, Staels B. Statin-induced inhibition of the Rho-signaling pathway activates PPARalpha and induces HDL apoA-1. J Clin Invest. 2001 Jun;107(ll):1423-32.
60. Mauro VF. Clinical pharmacokinetics and practical applications of simvastatin. Clin Pharmacokinet. 1993 Mar;24(3): 195-202.
61. Metabolic Drug Interactions/editors Levy R.H., Thummmel K.E., Trager W.F., Hansten P.D., Eichelbaum M. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins. 2000. 793 p.
62. Mobley JE, Bresee SJ, Wortham DC, Craft RM, Snider CC, Carroll RC. Frequency of nonresponse antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization. Am J Cardiol. 2004 Feb 15;93(4):456-8.
63. Molden E, Skovlund E, Braathen P. Risk management of simvastatin or atorvastatin interactions with CYP3A4 inhibitors. Drug Saf. 2008;31(7):587-96.
64. Muck W. Clinical pharmacokinetics of ccrivastatin. Clin Pharmacokinet. 2000 Aug;39(2):99-116.
65. Mulder AB, van Lijf HJ. Bon MA, van den Bergh FA,. Touw DJ, Neef C, Vermes I. Association of polymorphism in the cytochrome CYP2D6 and the efficacy and tolerability of simvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2001 Dec;70(6):546-51.
66. Mwinyi J. Johne A, Bauer S, Roots I, Gerloff T. Evidence for inverse effects of OATP-C (SLC21A6) 5 and lb haplotypes on pravastatin kinetics. Clin Pharmacol Ther. 2004 May;75(5):415-21.
67. Neuvonen M, Laitila J, Neuvonen PJ. Plasma concentrations of active lovastatin acid are markedly increased by gemfibrozil but not by bezafibrate. Clin Pharmacol Ther. 2001 May;69(5):340-5.
68. Newman CB, Palmer G, Silbershatz H, Szarek M. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9,416 patients. Am J Cardiol. 2003 Sepl5;92(6):670-6.
69. Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. SLCOIBI polymorphism and sex affect the pharmacokinetics of pravastatin but not fluvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2006 Oct;80(4):356-66.
70. Ormiston T, Wolkowitz OM, Reus VI, Johnson R, Manfredi F. Hormonal changes with cholesterol reduction: a double-blind pilot study. J Clin Pharm Ther. 2004 Feb;29(l):71-3.
71. Pasanen MK, Fredrikson H, Neuvonen PJ, Niemi M. Different effects of SLCOIBI polymorphism on the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2007 Dec;82(6):726-33. Epub 2007 May 2.
72. Pedro-Botet J, Schaefer EJ. Bakker-Arkema RG, Black DM, Stein EM, Corella D, Ordovas JM. Apolipoprotein E genotype affects plasma lipid response to atorvastatin in a gender specific manner. Atherosclerosis. 2001 Sep; 158(1): 183-93.
73. Phillips PS. How common is rhabdomyolysis in patients receiving lipid-lowering therapy? Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005 Mar;2(3):130-1.
74. Prueksaritanont T, Tang С, Qiu Y, Mu L, Subramanian R, Lin JH. Effects of fibrates on metabolism of statins in human hepatocytes. Drug Metab Dispos. 2002 Nov;30(l l):1280-7.
75. Qu HY, Xiao YW, Jiang GH, Wang ZY, Zhang Y, Zhang M. Effect of atorvastatin versus rosuvastatin on levels of serum lipids, inflammatory markers and adiponectin in patients with hypercholesterolemia. Pharm Res. 2009 Apr;26(4):958-64. Epub 2008 Dec 10.
76. Quion JA, Jones PH. Clinical pharmacokinetics of pravastatin. Clin Pharmacokinet. 1994 Aug;27(2):94-103.
77. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet. 1994 Nov 19;344(8934): 1383-9.
78. Ray KK, Cannon CP, Braunwald E. Recent trials of lipid lowering. Int J Clin Pract. 2007 Jul;61 (7): 1145-59.
79. Rosendo AB, Dal-Pizzol F, Fiegenbaum M, de Almeida S. Farmacogenetica e efeito antiinflamatorio dos inhibidores da HMG-CoA reductase. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007 Jun;51(4):520-5.
80. Ruano G, Messer C, Dain B. Variability in the ABCA1 but not HMG-CoA reductase predicts low-density lipoprotein lowering effects of statins. In: Presented at the 52nd Scientific Sessions of American College of Cardiology, 2003.
81. Schneck DW, Birmingham BK, Zalikowski JA, Mitchell PD, Wang Y, Martin PD, Lasseter КС, Brown CD, Windass AS, Raza A. The effect ofgemfibrozil on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2004 May;75(5):455-63.
82. Schweiger C. Clinical trials with rosuvastatin: efficacy and safety of its use. Ital Heart J. 2003 Dec;4 Suppl 7:33S-46S.
83. Scott LJ, Curran MP, Figgitt DP. Rosuvastatin: a review of its use in the management of dyslipidemia. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(2):117-38.
84. Scripture CD, Pieper JA. Clinical pharmacokinetics of fluvastatin. Clin Pharmacokinet. 2001 ;40(4):263-81.
85. Simon T, Boutouyrie P, Gompel A, Christin-Maitre S, Laurent S, Thuillez C, Zannad F, Bernaud C, Jaillon P; CASHMERE investigators. Rationale, design and methods of the CASHMERE study. Fundam Clin Pharmacol. 2004 Feb;18(l):131-8.
86. Spence JD. Munoz CE, Hendricks L, Latchinian L. Khouri HE. Pharmacokinetics of the combination of fluvastatin and gemfibrozil. Am J Cardiol. 1995 Jul 13;76(2):80A-83A.
87. Svilaas A, Kjeldsen S, Midtbo K, Westheim A, Syvertsen JO. Statin therapy for hypertensive patients . TidsskrNor Laegeforen. 2004 Jan 22; 124(2): 165-6.
88. Taylor PJ, Kubler PA, Lynch SV, Allen J, Butler M, Pillans PI. Effect of atorvastatin on cyclosporine pharmacokinetics in liver transplant recipients. Ann Pharmacother. 2004 Feb;38(2):205-8. Epub 2003 Dec 19.
89. Thompson JF, Man M, Johnson KJ, Wood LS, Lira ME, Lloyd DB, Banerjee P, Milos PM, Myrand SP, Paulauskis J, Milad MA, Sasiela WJ. Anassociation study of 43 SNPs in 16 candidate genes with atorvastatin response. Pharmacogenomics J. 2005;5(6):352-8.
90. Tirona RG, Kim RB. Pharmacogenomics of organic anion-transporting polypeptides (OATP). Adv Drug Deliv Rev. 2002 Nov 18;54(10):1343-52.
91. Tucker GT, Houstjn JB, Huang SM. Optimizing drug development: to asses drug metabolism / tranporter interaction potential- toward a consensus. Clinical pharmacology and therapeuticus. 2001; v. 70; №2.
92. Vernaglione L, Cristofano C, Muscogiuri P, Chimienti S. Does atorvastatin influence serum C-reactive protein levels in patients on long-term hemodialysis?. Am J Kidney Dis. 2004 Mar;43(3):471-8.
93. Wang A, Yu BN, Luo CH, Tan ZR, Zhou G, Wang LS. Zhang W, Li Z, Liu J, Zhou HH. Association of polymorphism in the cytochrome CYP2D6 and the efficacy and tolerability of simvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2001 Dec;70(6):546-51.
94. West of Scotland Coronary Prevention Study: implications for clinical practice. The WOSCOPS Study Group. Eur Heart J. 1996 Feb; 17(2): 163-4.
95. WHO. Drug information. Vol 18, 2004, N1:17-19.
96. Young-Xu Y, Jabbour S, Goldberg R, ct al. Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2003;92:1379-1383.
97. Zineh I., Langace T.Y., Wessel T.R., Arant C.B., Schofeld R.S. Influence of SLCOIBI (OATP1B1/OATP-C) gene polymorphisms on cholesterol responses to atorvastatin. Clin Pharmacol Ther 2006; 79 (2): P5.b