Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Значение фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров для оптимизации фармакотерапии сердечно-сосудистыми лекарственными средствами
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Сычев, Дмитрий Алексеевич :: 2006 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Система биотрансформации и транспортеров лекарственных средств.
1.2. Фармакогенетические исследования изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9).
1.3. Фармакогенетические исследования изофермента цитохрома Р-450 2D6 (CYP2D6).
1.4. Фармакогенетические исследования транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р (MDR1).
Глава 2. Материалы и методы.
2.1. Клиническая характеристика участников и ход исследований.
2.2. Методы исследования.
Глава 3. Клиническое значение фармакогенетических исследований изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9).
3.1. Изучение активности CYP2C9, оцененной по фармакокинетике лозартана и его активного метаболита Е-3174, у носителей аллельиых вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3.
3.2. Влияние носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на безопасность непрямого аптикоагулянта варфарина при его длительном применении у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий.
3.3. Изучение частот аллелей и генотипов по аллельным вариантам CYP2C9*2 и CYP2C9*3 у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и у здоровых лиц из этнической группы русских Московского региона.
3.4. Изучение частот и генотипов по аллельным вариантам CYP2C9*2 и CYP2C9*3 у представителей коренного и некоренного населения Крайнего Севера РФ.
Глава 4. Клиническое значение фармакогенетических исследований изофермента цитохрома Р-450 2Б6 (СУР2В6).
4.1. Изучение активности СУР206, оцененной по фармакокинетике амитриптилина, у носителей аллельного варианта СУР206*4.
4.2. Изучение интенсивности метаболизма р,-адреноблокатора метопролола под влиянием СУР206, оцененной по фармакокинетике данного препарата и его метаболита О-деметилметопролола, у носителей аллельного варианта СУР206*4.АЗ\
4.3. Влияние носительства аллельного варианта СУР20б*4 на режим дозирования и клиническую эффективность р,-адреноблокатора метопролола у пациентов хронической сердечной недостаточностью.
4.4. Изучение частот аллелей и генотипов по аллелыюму варианту СУР2В6*4 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и у здоровых лиц из этнической группы русских Московского региона.
4.5. Изучение частот аллелей и генотипов по аллельному варианту СУР20б*4 у представителей коренного и некоренного населения Крайнего Севера РФ.
Глава 5. Клиническое значение фармакогенетических исследований гликопротеина-Р (]УИЖ1).
5.1. Изучение активности гликопротеина-Р, оцененную по фармакокинетике фексофенадина, у носителей различных генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена Ж)/?/.
5.2. Влияние генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МйЯ1 на безопасность дигоксина при его длительном применении у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий.
5.3. Изучение частот аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МВМ у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и у здоровых лиц из этнической группы русских Московского региона.
5.4. Изучение частот генотипов СС, СТ и ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена МИШ у представителей коренного и некоренного населения Чукотского автономного округа.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Сычев, Дмитрий Алексеевич, автореферат
Актуальность темы. Роль наследственности в формировании индивидуального фармакологического ответа известна давно [Evans WE, 1952, Motulsky AG, 1957, Kalow W., 1973, Скакун Н.П., 1976, Бочков Н.П., 1978, Лильин E.T., 1984], однако понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность лекарственных средств (JIC) стало возможным лишь в связи с развитием методов молекулярной биологии и реализацией программы «Геном человека». В настоящее время стало очевидным, что генетические особенности пациентов могут определять до 50% всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность J1C или нежелательные лекарственные реакции (HJ1P) [Evans WE, 2003, Моисеев B.C., 2002, Кукес В.Г., 2004, Середенин С.Б., 2004, Nebert DW, 2005]. Эти генетические особенности представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике J1C, называемые полиморфными маркерами или аллельными вариантами [Бочков Н.П., 2001, Weinshilboum R., 2003, Середенин С.Б., 2004]. Фармакогенетические исследования, направленные на их выявление, могут способствовать индивидуализации выбора режимом дозирования J1C, что лежит в основе т.н. персонализированной медицины [Ginsburg GS, 2001, Баранов B.C., 2004].
Основной функцией системы биотрансформации и транспортеров J1C является элиминация J1C, а ее активность является главным лимитирующим фактором, определяющим фармакокинетику J1C [Лакин K.M., 1981, Nebert DW, 1987, 2001, Кукес В.Г., 2001]. Генетический полиморфизм характерен для изоферментов цитохрома Р-450 CYP2D6, CYP2C9, и для гликопротеина-Р [Ingelman-Sundberg M., 1999, Marsolini С., Kim RB, 2002, 2004]. Они играют «ключевую» роль в фармакокинетике трех групп широко применяемых сердечно-сосудистых ЛС: непрямых антикоагулянтов, ß-адреноблокаторов и сердечных гликозидов.
Несмотря на то, что эффективность непрямых антикоагулянтов, ß-адреноблокаторов и сердечных гликозидов при ряде сердечно-сосудистых заболевания доказана в мета-анализах и мультицентровых контролируемых исследованиях [Hart R.G. и соавт.1999, MERIT-HF, CIBIS II, COPERNICUS, COMET, CIBIS III, DIG], проблема оптимизации фармакотерапии данными JIC далека от совершенства:
• частота развития кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов остается высокой- до 30% [Панченко Е.П., Кропачева Е.С., 2005];
• применение ß-адреноблокаторов (метопролол, бисопролол, карведилол) у больных ХСН ограничивается сложностями при подборе дозы ß-адреноблокатора: частое возникновение брадикардии, гипотонии и усиления симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) [Терещенко С.Н., 2004];
• по данным исследования DIG при применении сердечных гликозидов в 10-30% случаев возникают симптомы гликозидной интоксикации.
Таким образом, существует реальная потребность в оптимизации фармакотерапии этими JIC, которую можно осуществить путем индивидуализации выбора режима дозирования данных препаратов на основании результатов фармакогенетических исследований CYP2C9, CYP2D6 и гликопротеина-Р. Однако, эта проблема остается нерешенной, прежде всего потому, что выполнено ограниченное число клинических исследований, в которых изучалось влияние полиморфизма генов CYP2D6, CYP2C9 и MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, на фармакологический ответ при применении JIC из этих групп. Результаты этих исследований противоречивы, часто выполнены на здоровых лицах, не дополнялись фармакокинетическими исследованиями. Остаются неразработанными алгоритмы выбора режимов дозирования непрямых антикоагулянтов, ß-адреноблокаторов и сердечных гликозидов в зависимости от генотипов по CYP2D6, CYP2C9 и MDR1.
Кроме того, очевидно, что внедрение подобного фармакогенетического подхода будет целесообразным, если выявляемые аллельные варианты генов будут встречаться в популяции с частотой более 1% [Пойдет МА, 2003]. Однако, необходимо принимать во внимание, что частоты аллельных вариантов генов СУР2Эб, СУР2С9 и МОЯ! значительно варьирует в различных этнических группах от 0% до 50%, особенно принадлежащих к разным расам [Ога\уа Б., 2004]. Поэтому, с учетом многонациональности нашей страны, необходимым является определение частот аллельных вариантов данных генов в различных этнических группах России. Кроме того, очевидно, что перед проведением подобных популяционных исследований, в которых, как правило участвуют здоровые лица, необходимо доказать отсутствие ассоциаций между носительством аллельных вариантов генов СУР206, СУР2С9 и М1Ш и наличием заболеваний, при которых чаще всего и существует необходимость проведения фармакогепетических исследований. Только при этом условии результаты, полученные на здоровых лицах можно переносить на больных.
Цель исследования: оценить клиническое значение фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров для оптимизации фармакотерапии непрямыми антикоагулянтами, Р-адреноблокаторами и сердечными гликозидами.
Задачи исследования:
1. Разработать методологию изучения клинического значения фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств.
2. Разработать критерии отбора пациентов для проведения фармакогенетических исследований ферментов биотрансформации (СУР2С9, СУР206) и транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р в кардиологической практике.
3. Оценить значение фармакогенетических исследований СУР2С9 для оптимизации фармакотерапии непрямыми антикоагулянтами.
4. Оценить значение фармакогенетических исследований СУР206 для оптимизации фармакотерапии Р-адреноблокаторами у больных с ХСН.
5. Оценить значение фармакогенетических исследований транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р для оптимизации фармакотерапии сердечными гликозидами.
6. Разработать алгоритмы выбора режимов дозирования варфарина, метопролола, дигоксина с учетом результатов фармакогенетических исследований ферментов биотрансформации (СУР2С9, СУР2Б6) и транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р.
7. Изучить ассоциации между носительством аллельных вариантов генов СУР2С9, СУР206 и М0111 и развитием ИБС, ХСН, постоянной формы фибрилляции предсердий.
8. Сопоставить частоты аллелей и генотипов по аллельными вариантами генов СУР2С9, СУР2Об и МОЯ] у здоровых лиц этнической группы русских Московского региона, некоторых этнических групп коренного и некоренного населения Крайнего Севера РФ.
Научная новизна.
Впервые было установлено, что у носителей аллельных вариантов СУР2С9*2, СУР2С9*3 чаще развиваются кровотечения и чрезмерная гипокоагуляция при длительном применении непрямого антикоагулянта варфарина, что связано со снижением клиренса варфарина у этой категории пациентов. Впервые были рассчитаны чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов выявления аллельных вариантов СУР2С9*2, СУР2С9*3 для прогнозирования возникновения геморрагических осложнений и чрезмерной гипокоагуляции при применении варфарина.
Впервые у пациентов с ХСН, на основании изучения фармакокинетики Р-адреноблокатора метопролола и его метаболита О-деметилметопролола, сопоставлена интенсивность биотрансформации данного препарата CYP2D6 у носителей аллельного варианта CYP2D6*4 и не являющихся таковыми. Впервые установлено, что пациенты с ХСН, являющиеся носителями аллельного варианта CYP2D6*4, чаще «выходят» на низкие дозы метопролола (менее 50 мг/сутки) по сравнению с пациентами, не несущими данный аллельный вариант.
Впервые установлено, что у лиц, являющихся носителями генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 чаще наблюдалась сонливость при приеме фексофенадина в дозе 180 мг, по сравнению с лицами с генотипами СС и СТ. Впервые рассчитаны чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов выявления генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 для прогнозирования возникновения сонливости при применении фексофенадина. Впервые было показано, что у больных, являющихся носителями генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, чаще выявляются симптомы гликозидной интоксикации, кроме того именно у этой группы пациентов регистрировались более высокие концентрации дигоксина в плазме крови, по сравнению с пациентами с генотипами СС и СТ.
Впервые доказано отсутствие ассоциации между носительством аллельных вариантов CYP2C9*2, CYP2C9*3, генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 и развитием постоянной формы фибрилляции предсердий. Впервые доказано отсутствие ассоциации между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием ИБС и ХСН.
Впервые сопоставлены частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2D6*4, полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у представителей различных этнических групп коренного и некоренного населения Крайнего Севера РФ.
Практическая значимость.
Разработаны критерии отбора пациентов для проведения фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров в кардиологической практике: фармакогенетическое исследование СУР2С9 рекомендовано проводить всем больным, которым планируется назначение непрямых антикоагулянтов; фармакогенетическое исследование СУР206- всем больным с ХСН в стадии компенсации, которым планируется назначение р-адреноблокатора; фармакогенетическое исследование гликопротеина-Р-всем больным, которым планируется назначение сердечных гликозидов.
Разработаны алгоритмы выбора начальной дозы варфарина, метопролола и дигоксина в зависимости от результатов фармакогенетического исследований СУР2С9, СУР2И6 и гликопротеина-Р, соответственно, для повышения безопасности фармакотерапии.
Разработана методология изучения клинического значения фармакогенетических исследований системы биотрапсформации и транспортеров лекарственных средств.
Внедрение в практику. Отбор пациентов для проведения фармакогенетических исследований СУР2С9, СУР206 и гликопротеина-Р, алгоритмы выбора режимов дозирования непрямых антикоагулянтов, р-адреноблокаторов и сердечных гликозидов в зависимости от результатов фармакогенетических исследований СУР2С9, СУР206 и гликопротеина-Р у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями внедрены в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, Институте кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК, ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова, кафедры госпитальной терапии с курсом клинической фармакологии Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова, кафедры клинической фармакологии Алтайского государственного медицинского университета, кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии Казанской государственной медицинской академии, кафедры фармакологии, клинической фармакологии с курсом иммуиологии Пермской фармацевтической академии, кафедры фармакологии и клинической фармакологии Саратовского государственного медицинского университета, Институте повышения квалификации специалистов здравоохранения Министерства здравоохранения Хабаровского края.
Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке учебников для студентов медицинских вузов «Клиническая фармакология и фармакотерапия», «Клиническая фармакология», учебных пособий для студентов медицинских вузов «Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств», «Клинико-фармакологические подходы к выбору и применению лекарственных средств при сердечно-сосудистых заболеваниях», «Метаболизм лекарственных средств», учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей «Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств». Положения, выносимые на защиту.
1. Фармакогенетические исследования СУР2С9 позволяют индивидуализировать выбор начальной дозы непрямых антикоагулянтов.
2. Фармакогенетические исследования СУР206 позволяют индивидуализировать выбор целевой дозы Р-адреноблокаторов у больных с ХСН.
3. Фармакогенетические исследования гликопротеина-Р позволяют индивидуализировать выбор поддерживающей дозы сердечных гликозидов.
4. При изучении клинического значения фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров необходимо исследовать влияние генетического полиморфизма на активность фермента или транспортера, оцененную по фармакокииетике его специфического субстрата и метаболита (в случае изучения фермента);
5. Внедрению фармакогенетических тестов в клиническую практику в различных регионах России, должны предшествовать исследования частот и генотипов аллельных вариантов соответствующих генов в этнических группах, проживающих в данном регионе.
Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (май 2006 г.), II Международной конференции молодых ученых (Москва, январь 2002), VI ежегодной сессии НЦ Сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева (Москва, апрель 2002 г.), Международном конгрессе СА1ШЮ8Т1М (Франция, Ницца, июль 2002), III, IV и V Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, ноябрь 2003 г., октябрь 2004 г., ноябрь 2005 г.), IX, X, XI, XII, XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2002 г., апрель 2003 г., апрель 2004 г., апрель 2005 г., апрель 2006 г.), V, VI, VII Ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность» (Москва, декабрь 2003 г., декабрь 2004 г., декабрь 2005 г.), Научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, сентябрь 2004), IV Съезде Российских ревматологов (Казань, май 2005), II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, июнь 2005 г.), 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, март 2006 г.), 19-м Международном конгрессе по тромбозам (Израиль, Телль-Авив, май 2006 г.), I Съезде клинических фармакологов Сибирского округа (Барнаул, май 2006 г.).
Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредствам разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 55 печатных работы.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.
Заключение диссертационного исследования на тему "Значение фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров для оптимизации фармакотерапии сердечно-сосудистыми лекарственными средствами"
239 ВЫВОДЫ
1. Носительство аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 приводит к низкой активности СУР2С9, оцененной по фармакокинетике лозаратана и его метаболита Е-3174, что сопровождается менее выраженным его гипотензивным эффектом.
2. Установлено, что у носителей аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 отмечается снижение общего клиренса варфарипа, что является причиной высокого риска развития чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений при его длительном применении. Выявление носительства аллельного варианта СУР2С9*3 с чувствительностью 44% и специфичностью 89% позволяет прогнозировать развитие кровотечений при применении варфарина.
3. Носительство аллельного варианта СУР206*4 приводит к низкой активности СУР2Б6, оцененной по фармакокинетике амитриптилина.
4. Установлено, что у носителей аллельного варианта СУР206*4 отмечается снижение интенсивности биотрансформации метопролола, что лежит в основе достижения клинической эффективности у больных с ХСН при более низких дозах метопролола (генотип СУР20б*4/*4- 46±7 мг/сутки, СУР20б*1/*4- 74±11 мг/сутки) по сравнению с больными не несущими данный аллельный вариант (генотип СУР20б*1/*1- 104±12 мг/сутки). Выявление генотипа СУР20б*4/*4 с чувствительностью 43% и специфичностью 96% позволяет прогнозировать «выход» пациентов с ХСН на низкие дозы метопролола (менее 50 мг/сутки).
5. Носительство генотипа 7Т по полиморфному маркеру С3435Т гена МОМ приводит к низкой активности гликопротеина-Р, оцененной по фармакокинетике фексофенадина, что сопровождается высоким риском развития сонливости при его применении, ОЙ. (95% Ю0я)= 12,0 (1,3-115,4).
6. Установлено, что у носителей генотипа 7Т по полиморфному маркеру С3435Т гена МОЯ! отмечаются высокие значения равновесной концентрации дигоксина в плазме крови (1,77±0,17), что сопровождается высоким риском развития гликозидной интоксикации, ОК (95% ГОоя)= 8,7 (3,2-23,6). Выявление генотипа ТТ с чувствительностью 62% и специфичностью 84% позволяет прогнозировать развитие симптомов гликозидной интоксикации у пациентов, принимающих дигоксин в дозе 0,25 мг/сутки.
7. Носительство аллельных вариантов СУР2С9*2, СУР2С9*3, СУР20б*4, генотипа ТТ полиморфному маркеру С3435Т гена МИМ не ассоциируются с развитием ИБС, ХСН, постоянной формы фибрилляции предсердий.
8. Обнаружено, что в Московском регионе носительство аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 составляет 35%, СУР2И6*4- 29%, генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена МБР. 1- 28%.
9. Частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам СУР2С9*2, СУР2С9*3, СУР2Б6*4, полиморфному маркеру С3435Т гена МОТ?У не имеют статистически значимых различий у представителей этнической группы русских, проживающих в Московском регионе и на Крайнем Севере.
10. Частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам СУР2С9*2, СУР2С9*3, СУР206*4, полиморфному маркеру С3435Т гена МОЯ] статистически значимо различается у представителей коренного и некоренного населения Крайнего Севера, что должно учитываться при составлении региональных формуляров по применению лекарственных средств.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Изучения клинического значения фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств рекомендуется проводить следующим образом:
• На I этапе необходимо сопоставить активность фермента или транспортера, оцененную по фармакокинетике его специфического субстрата и его метаболита (в случае изучения фермента биотрансоформации), с носительством аллелыюго варианта того или иного гена, кодирующего фермент или транспортер у здоровых добровольцев или пациентов.
• На II этапе необходимо сопоставить эффективность J1C, развитие НИР, а также особенности его режима дозирования, с носительством аллельного варианта того или иного гена, кодирующего фермент или транспортер у пациентов, принимающих данное JIC. На этом этапе необходимо изучить возможности фармакогенетического исследования (определение аллельного варианта гена, кодирующего фермент или транспортер), прогнозировать особенности режима дозирования и фармакологический ответ (недостаточная эффективность или развитие HJIP), рассчитывая при этом чувствительность, специфичность, прогностические ценности положительного и отрицательного результата, а также относительный риск.
• На III этапе необходимо изучить ассоциацию между носительством аллельного варианта гена, кодирующего фермент или транспортер, и наличием заболевания, являющегося показанием для применения JIC-субстрата данного фермента или транспортера. Доказав отсутствие подобной ассоциации, можно переносить результаты исследования частот аллелей и генотипов по изучаемому аллельному варианту, полученные у здоровых лиц на пациентов.
• Перед внедрением фармакогенетического исследования в клиническую практику, на IV этапе необходимо доказать, что частота изучаемого аллельного варианта в популяции превосходит 1% . В случае, если в регионе, в котором планируется внедрение в фармакогенетического исследования в клиническую практику, проживает несколько этнических групп, необходимо изучение частот аллелей и генотипов по аллельному варианта гена, кодирующего фермент или транспортер, в каждой из этнических групп, за исключением тех этнических групп, для которых уже изучены частоты аллелей и генотипов в другом регионе. При этом результаты подобных исследований должны быть учтены при составлении регионального формуляра по применению ЛС.
2. В кардиологической практике рекомендуется использовать следующие критерии отбора пациентов для фармакогенетических исследований СУР2С9, СУР2Б6 и гликопротеина-Р:
• Фармакогенетическое исследование СУР2С9 (определение носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3)- проводить всем больным, которым планируется назначение непрямых антикоагуляптов;
• Фармакогенетическое исследование СУР2Б6 (определение носительства аллельного варианта СУР206*4)- проводить всем больным с ХСН в стадии компенсации, которым планируется назначение р-адреноблокатора;
• Фармакогенетическое исследование гликопротеина-Р (определение носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МОЯ1)-проводить всем больным, которым планируется назначение сердечных гликозидов.
3. Рекомендуется использовать следующий алгоритм выбора начальной дозы варфарина в зависимости от результатов фармакогенетического исследования СУР2С9 (определение носительства аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3)\
• При выявлении у пациента генотипа СУР2С9*1/*1- 5 мг/сутки;
• При выявлении у пациента генотипа СУР2С9*1/*2- 3,75 мг/сутки;
• При выявлении у пациента генотипа СУР2С9*1/*3- 2,5 мг/сутки.
4. Рекомендуется использовать следующий алгоритм выбора целевой дозы метопролола в зависимости от результатов фармакогенетического исследования СУР206 (определение носительства аллельного варианта СУР2В6*4у.
• При выявлении у пациента генотипа СУР2Б6*1/*1- 100-150 мг/сутки;
• При выявлении у пациента генотипа СУР2Э6*1/*4- 75 мг/сутки;
• При выявлении у пациента генотипа СУР2П6*4/*4- 50 мг/сутки.
5. Рекомендуется использовать следующий алгоритм выбора начальной дозы дигоксина в зависимости от результатов фармакогенетического исследования гликопротеина-Р (определение носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена МШ):
• При выявлении у пациента генотипов СС и СТ- 0,25 мг/сутки;
• При выявлении у пациента генотипа ТТ- 0,125 мг/сутки, а увеличивать дозу дигоксина только под контролем его равновесной концентрации в плазме крови.
244
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Сычев, Дмитрий Алексеевич
1. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. -М.: Наука, 1975 -327 с.
2. Бочков Н.П. // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2002; №2.-с. 4-6.
3. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева Л.А. Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону. Феникс. 2001. 383 с.
4. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. — Москва: Медицина, 1981.-е. 342.
5. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику. — Москва: Медицина, 1984.- 160 с.
6. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врача.- М.: Медицина, 1990.- с. 176-187
7. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. -М. -Медицина. -1993. Т.1. С. 208-215.
8. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Гришанова А.Ю., Макарова С.И., Коваленко С.П. Фармакогенетика и современная медицина. Вестник РАМН 2004; 10: 40-45.
9. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: Бином, 2002. 925 с.
10. Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы. // Аптека. -2006. -№5 (526).
11. Приказ Минздрава РФ от 22 октября 2003 г. N 494 "О совершенствовании деятельности врачей клинических фармакологов". http://www.pharmvestnik.ru/issues/0320/documents/032017.html
12. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. Москва: МИА, 2004. - 303 с.
13. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Шарошина И.А., Махмутходжаев С.А., Батыралиев Т.А., Першуков И.В. Место сердечных гликозидов в лечении хронической сердечной недостаточности. Часть I. Клиническая фармакология. Кардиология 2005; 4: 3644.
14. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. Киев: Здоровье, 1981.- 200 с.
15. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. -Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии, 1984.-е. 248.
16. Сулейманов С.Ш., Маркова С.М., Шепелева Е.Н. и др. // Здравоохранение Дальнего Востока. 2003, №2. - с. 11-14.
17. Терещенко С.Н. Как мы назначаем □-адреноблокаторы при ХСН. // Хроническая сердечная недостаточность.- 2004. № 4 (26). - с. 123-124.
18. Хайс Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Новосиб. гос. ун-т. Новосибирск, 2003. 208 с.
19. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2001
20. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999;353:717-719
21. Arranz MJ, Collier D, Kerwin RW. Pharmacogenetics for the individualization of psychiatric treatment. Am J Pharmacogenomics 2001 ; 1:3-10.
22. Babaoglu MO, Yasar U, Sandberg M, Eliasson E, Dahl ML, Kayaalp SO, Bozkurt A. CYP2C9 genetic variants and losartan oxidation in a Turkish population. Eur J Clin Pharmacol. 2004 Jul;60(5):337-42.
23. Balram C, Sharma A, Sivathasan C, Lee EJ. Frequency of C3435T single nucleotide MDR1 genetic polymorphism in an Asian population: phenotypic-genotypic correlates. Br J Clin Pharmacol. 2003 Jul;56(l):78-83.
24. Bertilsson L, Lou YQ, Du YL, Liu Y, Kuang TY, Liao XM, et al. Pronounced differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic hydroxylations of debrisoquin and S-mephenytoin. Clin Pharmacol Ther 1992;51:388-97.
25. Bertilsson L, Kalow W. Why are diazepam metabolism and polymorphic S-mephenytoin hydroxylation associated with each other in white and Korean populations but not in Chinese populations? Clin Pharmacol Ther 1993;53:608-9.
26. Bertilsson L, Dahl ML, Dalen P, Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs. Br J Clin Pharmacol 2002;53:111-122.
27. Bertilsson L, Lou YQ, Du YL, Liu Y, Kuang TY, Liao XM, et al. Pronounced differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic hydroxylations of debrisoquin and S-mephenytoin. Clin Pharmacol Ther 1992;51:388-97.
28. Bland JM, Altman DJ. Statistics Notes: The odds ratio. BMJ. 2000;320:1468.
29. Brinkmann U, Roots I, Eichelbaum M. Pharmacogenetics of the human drug-transporter gene MDR1: impact of polymorphisms on pharmacotherapy. Drug Discov Today 2001;6:835-9.
30. Budowle B., Baechtel F.S. Modifications to improve the effectiveness of restriction fragment length polymorphism // Appl. Electrophor. 1990. - Vol. 1. - P. 181-187.
31. Cascorbi I, Gerloff T, Johne A, Meisel C, Hoffmeyer S, Schwab M, et al. Frequency of single nucleotide polymorphisms in the P-glycoprotein drug transporter MDR1 gene in white subjects. Clin Pharmacol Ther 2001;69:169-174.
32. Chou WH, Yan FX, de Leon J, Barnhill J, Rogers T, Cronin M. Extension of a pilot study: impact from the cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costs associated with severe mental illness J Clin Psychopharmacol 2000;20:246-251.
33. Chowbay B, Li H, David M, Bun Cheung Y, Lee EJ. Meta-analysis of the influence of MDR1 C3435T polymorphism on digoxin pharmacokinetics and MDR1 gene expression. Br J Clin Pharmacol. 2005 Aug;60(2): 159-71.
34. Coutts R.T., Bach M.V., Baker G.B. // Metabolism of amitriptyline with CYP2D6 expressed in a human cell line.// Xenobiotica; 1997, Vol.27(l) -P.33-47
35. Cummins L. Sex-related differences in the clearance of cytochrome P450 3A4 substrates may be caused by P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 2002; 75: 56-67.
36. Daly AK, King BP. Pharmacogenetics of oral anticoagulants. Pharmacogenetics. 2003 May;13(5):247-52.
37. Damy T, Pousset F, Caplain H, Hulot JS, Lechat P. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between metoprolol and dronedarone in extensive and poor CYP2D6 metabolizers healthy subjects. Fundam Clin Pharmacol. 2004 Feb;18(l):l 13-23.
38. Drescher S, Schaeffeler E, Hitzl M, Hofmann U, Schwab M, Brinkmann U, Eichelbaum M, Fromm MF. MDR1 gene polymorphisms and disposition of the P-glycoprotein substrate fexofenadine. Br J Clin Pharmacol. 2002 May;53(5):526-34.
39. Duzhak T, Mitrofanov D, Ostashevskii V, Gutkina N, Chasovnikova O, Posukh O, Osipova L, Lyakhovich VV. Genetic polymorphisms of CYP2D6, CYP1A1, GSTM1 and p53genes in a unique Siberian population of Tundra Nentsi. Pharmacogenetics. 2000 Aug;10(6):531-7.
40. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med. 2003 Feb 6;348(6):538-49.'
41. Freeman BD, Zehnbauer BA, McGrath S, Borecki I, Buchman TG. Cytochrome P450 polymorphisms are associated with reduced warfarin dose. Surgery 2000;128:281-285.
42. Fruech FW. Education in pharmacogenomics: closing the gap between possibility and realility. http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations.htm.
43. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al "Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop" Ann Intern Med 1993 Aprl; 118(7);511-20
44. Furuya H, Fernandez-Salguero P, Gregory W, Taber H, Steward A, Gonzalez FJ, et al. Genetic polymorphism of CYP2C9 and its effect on warfarin maintenance dose requirement in patients undergoing anticoagulation therapy. Pharmacogenetics 1995;5:389-92.
45. Gaedigk A, Casley WL, Tyndale RF, Sellers EM, Jurima-Romet M, Leeder JS. Cytochrome P4502C9 (CYP2C9) allele frequencies in Canadian Native Indian and Inuit populations. Can J Physiol Pharmacol. 2001 Oct;79(10):841-7.
46. Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetic testing for drug metabolizing enzymes: is it happening in practice? Pharmacogenet Genomics. 2005 May;15(5):365-9.
47. Gerloff T, Schaefer M, Johne A, Oselin K, Meisel C, Cascorbi I, Roots I. MDR1 genotypes do not influence the absorption of a single oral dose of 1 mg digoxin in healthy white males. Br J Clin Pharmacol. 2002 Dec;54(6):610-6.
48. Ghahramani P., Ellis S.W., Lennard M.S., Ramsay L.E., Tucker G.T. // Cytochromes P450 mediating the N-demethylation of amitriptyline. // Br. J. Clin. Pharmacol.; 1997, Vol.43(2) -P.137-144
49. Griese EU, Zanger UM, Brudermanns U, Gaedigk A, Mikus G, Morike K, et al. Assessment of the predictive power of genotypes for the in-vivo catalytic function of CYP2D6 in a German population. Pharmacogenetics 1998;8:15-26.
50. Goldstein JA. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily. Br J Clin Pharmacol 2001;52:349-55.
51. Goodman & Gilman's The Pharmacological basis of therapeutics. Ninth Edition. McGraw-Hill. New York. 2002.
52. Guidance for industry. Drug metabolism interaction studies in the drug development process: studies in vitro. FDA. April 1997.
53. Guidance for industry. In vivo drug metabolism / drug interaction studies- study design, data analysis, and recommendations dosing and labeling. FDA. November 1999.
54. Guidance for industry. Pharmacogenomics data submissions. FDA. March 2005.
55. Guruprasad P Aithal, Christopher P Day, Patrick J L Kesteven, Ann K Daly. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. The Lancet. 1999,9154:717-719.
56. Haji SA, Movahed A. Update on digoxin therapy in congestive heart failure. Am Fam Physician 2000;62:409-16.
57. Herman D, Locatelli I, Grabnar I, Peternel P, Stegner M, Mrhar A, et al. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose. Pharmacogenomics J. In press 2005.
58. Hermida J, Zarza J, Alberca I, Montes R, Lopez M-L, Molina E, et al. Differential effects of 2C9*3 and 2C9*2 variants of cytochrome P-450 CYP2C9 on sensitivity to acenocoumarol. Blood 2002;99:4237-4239.
59. Herman D, Locatelli I, Grabnar I, Peternel P, Stegnar M, Mrhar A, Breskvar K, Dolzan V. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose. Pharmacogenomics J. 2005 Apr 12.
60. Hummers-Pradier E, Hess S, Adham IM, Papke T, Pieske B, Kochen MM. Determination of bleeding risk using genetic markers in patients taking phenprocoumon Eur J Clin Pharmacol 2003;59:213-219.
61. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK, Srinouanprachanh SL, Farin FM. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy JAMA 2002;287:1690-1698.
62. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK, Srinouanprachanh SL, Farin FM, et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA 2002;287:1690-8.
63. Hillman MA, Wilke RA, Caldwell MD, Berg RL, Glurich I, Burmester JK. Relative impact of covariates in prescribing warfarin according to CYP2C9 genotype. Pharmacogenetics. 2004 Aug; 14(8):539-47.
64. Hirsch J, Dalen JE, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness and optimal therapeutic range. Chest 2001;119:8S-21S.
65. Hong X, Zhang S, Mao G, Jiang S, Zhang Y, Yu Y, Tang G, Xing H, Xu X. CYP2C9*3 allelic variant is associated with metabolism of irbesartan in Chinese population. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Nov;61(9):627-34.
66. Hokama N, Hobara N, Kameya H, Ohshiro S, Sakanashi M. Rapid and simple microdetermination of Carvedilol in rat plasma by high-performance liquid chromatography. J Chromatogr B Biomed Sei Appl 1999;732:233-238.
67. Huang SM. Effect of pharmacogenetics and drug-drug interactions on exposure-response: what needs to be done, http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations.htm.
68. Huang J, Chuang SK, Cheng CL, Lai ML. Pharmacokinetics of metoprolol enantiomers in Chinese subjects of major CYP2D6 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 1999 Apr;65(4):402-7
69. Huang CW, Lai ML, Lin MS, Lee HL, Huang JD. Dose-response relationships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes. J Chin Med Assoc. 2003 Jan;66(l):57-62.
70. Idle J. R., Mahgoub, A., Lancaster R., Smith R. L.: Hypotensive response to debrisoquine and hydroxylation phenotype. Life Sei. 22; 979-984, 1978.
71. Ieiri I, Takane H, Otsubo K. The MDR1 (ABCB1) gene polymorphism and its clinical implications. Clin Pharmacokinet. 2004;43(9):553-76.
72. Ismail R, Teh LK. The relevance of CYP2D6 genetic polymorphism on chronic metoprolol therapy in cardiovascular patients. J Clin Pharm Ther. 2006 Feb;31(l):99-109
73. Johnson J.A., Zineh I., Puckett B.J., McGorray S.P., Yarandi H.N., Pauly D.F. Betal-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol //Clin. Pharmacol. Ther. -2003. -№ 74(1). P. 44-52.
74. Johnson JA, Burlew BS. Metoprolol metabolism via cytochrome P4502D6 in ethnic populations. Drug Metab Dispos. 1996 Mar;24(3):350-5.
75. Jurima-Romet M, Foster BC, Casley WL, Rode A, Vloshinsky P, Huang HS, Geertsen S. CYP2D6-related oxidation polymorphism in a Canadian Inuit population. Can J Physiol Pharmacol. 1997 Mar;75(3): 165-72.
76. Kalow W. Pharmacogenomics: historical perspective and current status. Methods Mol Biol. 2005;311:3-16.
77. Kewal J.Personalized Medicine // Current Opinion in Molecular Therapeutics. Basel: Current Drugs. 2002. Vol. 4 (6). P. 548-558 http://www.genomica.net/FARMACI/Genaissance.htm.
78. Kim RB. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers. Drug Metab Rev 2002;34:47-54.
79. Kirchheiner J, Fuhr U, Brockmoller J. Pharmacogenetics-based therapeutic recommendations—ready for clinical practice? Nat Rev Drug Discov. 2005 Aug;4(8):639-47.
80. Kirchheiner J, Stormer E, Meisel C, Steinbach N, Roots I, Brockmoller J. Influence of CYP2C9 genetic polymorphisms on pharmacokinetics of celecoxib and its metabolites. Pharmacogenetics 2003;13:473-480.
81. Kirchheiner J, Brosen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, et al. CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation-specific dosages. Acta Psychiatr Scand 2001;104:173-192.
82. King BP, Khan T, Kamali F, Daly AK. Novel CYP2C9 polymorphisms and their relationship to warfarin dose requirement, abstract. Drug Metab Rev 2003;35:133.
83. Kim RB, Leake BF, Choo EF, Dresser GK, Kubba SV, Schwarz UI, et al. Identification of functionally variant MDR1 alleles among European Americans and Native Americans. Clin Pharmacol Ther 2001 ;70:189-99.
84. Koski A, Sistonen J, Ojanpera I, Gergov M, Vuori E, Sajantila A. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and amitriptyline metabolite ratios in a series of medicolegal autopsies. Forensic Sci Int. 2005 Jul 14.
85. Koytchev R, Aiken RG, Vlahov V, Kirkov V, Kaneva R, Thyroff-Friesinger U, Rehak E. Influence of the cytochrome P4502D6*4 allele on the pharmacokinetics of controlled-release metoprolol. Eur J Clin Pharmacol. 1998 Aug;54(6):469-74.
86. Kromann N, Christiansen J, Flachs H, Dam M, Hvidberg EF. Differences in single dose phenytoin kinetics between Greenland Eskimos and Danes. Ther Drug Monit 1981;3:239-45.
87. Lee CR, Pieper JA, Hinderliter AL, Blaisdell JA, Goldstein JA. Losartan and E3174 pharmacokinetics in cytochrome P450 2C9*1/*1, *l/*2, and *l/*3 individuals. Pharmacotherapy. 2003 Jun;23(6):720-5
88. Lee CR, Goldstein JA, Pieper JA. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data. Pharmacogenetics 2002;12:251-263.
89. Lennard, M. S.; Ramsey, L. E.; Silas, J. H.; Tucker, G. T.; Woods, H. F. : Protecting the poor metaboliser: clinical consequences of genetic polymorphism of drug oxidation. Pharm. Int. 4:61-65, 1983.
90. Lennard, M. S.; Silas, J. H.; Freestone, S.; Ramsay, L. E.; Tucker, G. T.; Woods, H. F. : Oxidation phenotype—a major determinant of metoprolol metabolism and response. New Eng. J. Med. 307: 1558-1560,1982.
91. Levine M., Hirsh J. and Gent M. et al. Double-blind randomised trial of very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994, 343:886889.
92. Lindh JD, Lundgren S, Holm L, Alfredsson L, Rane A. Several-fold increase in risk of overanticoagulation by CYP2C9 mutations. Clin Pharmacol Ther. 2005 Nov;78(5):540-50.
93. Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J., Tarbit M.H., Goldfard P.S. Cytochrome P450 Substrate Specificities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Geometries. Drug metabolism and drug interactions. 1999. V. 15,1:1-51.
94. Lindpaintner K. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. Methods Mol Med. 2004;108:235-60.
95. Loebstein R, Yonath H, Peleg D, Aimog S, Rotenberg M, Lubetsky A, et al. Interindividual variability in sensitivity to warfarin: nature or nurture? Clin Pharmacol Ther 2001;70:159-64.
96. Lumholtz B., Siersbaek-Nielsen K. and Skovsted L. et al. Sulfamethizole-induced inhibition of diphenylhydantoin, tolbutamide, and warfarin metabolism. Clin Pharmacol Ther 1975, 17:731-734.
97. Marandi T, Dahl ML, Rago L, Kiivet R, Sjoqvist F. Debrisoquine and S-mephenytoin hydroxylation polymorphisms in a Russian population living in Estonia. Eur J Clin Pharmacol. 1997;53(3-4):257-60.
98. Margaglione M, Colaizzo D, D'Andrea G, Brancaccio V, Ciampa A, Grandone E, et al. Genetic modulation of oral anticoagulation with warfarin. Thromb Haemost 2000;84:775-8.
99. Marzolini, Paus, Buclin, Kim. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): Recent advances and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2004;75:1.
100. McLeod HL, Evans WE. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001;41:101-121.
101. Metabolic Drug Interactions/editors Levy R.H., Thummmel K.E., Trager W.F., Hansten P.D., Eichelbaum M. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins. 2000. 793 p.
102. Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 2000;356:1667-1671.
103. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001-7.
104. Mhairi Copland, BSc, MBChB, MRCP; Walker I.D., MD, FRCP, FRCPath; Campbell R., BSc, FRCP, MRCPath "Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation" Arch Inter Med Vol. 161 N17, September 24,2001
105. Mizuno, Takuro Niwa, Yoshihisa Yotsumoto and Yuichi Sugiyama. Impact of Drug Transporter Studies on Drug Discovery and Development. Pharmacol Rev 55:425-461,2003.
106. Morin S, Bodin L, Loriot MA, Thijssen HH, Robert A, Strabach S. Pharmacogenetics of acenocoumarol pharmacodynamics Clin Pharmacol Ther 2004;75:403-414.
107. Muszkat M., Stein C.M. Pharmacogenetics and response to beta-adrenergic receptor antagonists in heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. 2005. - № 77(3). - P. 123-6.
108. Nebert D.W., Adesnik M. and Coon M.J. et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. DNA 1987, 6:1-11.
109. Nomenclature for human cytochrome P450 alleles. Available at http://www.imm.ki.se/CYP alleles/.
110. Nolte K, Backfisch G, Neidlein R. In vitro absorption studies with carvedilol using a new model with porcine intestine called BM-RIMO (Boehringer-Mannheim ring model). Arzneimittelforschung 1999;49:745-749.
111. Ohmori O., Suzuki T., Kojima H., Shinkai T., Terao T., Mita T., Abe K.// Tardive dyskinesia and debrisoquine 4-hydroxylase (CYP2D6) genotype in Japanese schizophrenics.// Schizophr. Res.; 1998, Vol.32(2) -P.107-113
112. Olesen O.V., Linnet K. // Metabolism of the tricyclic antidepressant amitriptyline by cDNA-expressed human cytochrome P450 enzymes. // Pharmacology; 1997, Vol.55(5) P.235-243
113. Oldham HG, Clarke SE. In vitro identification of the cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of R(+)- and S(-)-carvedilol. Drug Metab Dispos 1997;25:970-977.
114. Oselin K, Gerloff T, Mrozikiewicz PM, Pahkla R, Roots I. MDR1 polymorphisms G2677T in exon 21 and C3435T in exon 26 fail to affect rhodamine 123 efflux in peripheral blood lymphocytes. Fundam Clin Pharmacol. 2003 Aug;17(4):463-9.
115. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure //J. Amer. Coll. Cardiology. 1992. - Vol. 20. - P. 248-254.
116. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651-1658.
117. Pauli-Magnus C, Feiner J, Brett C, Lin E, Kroetz DL. No effect of MDR1 C3435T variant on loperamide disposition and central nervous system effects. Clin Pharmacol Ther. 2003 Nov;74(5):487-98.
118. Peyvandi F, Spreafico M, Siboni SM, Moia M, Mannucci PM. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy. : Clin Pharmacol Ther. 2004 Mar;75(3): 198-203
119. Pharmacogenomics/ edited by Rothstein M.A. Willy-liss. New Jersey. 2003. 368 p.
120. Penning-van Beest FJA, van Meegen E, Rosendaal FR, Strieker BHC. Characteristics of anticoagulant therapy and comorbidity related to overanticoagulation. Thromb Haemost 2001;86:569-574.
121. Rathore S. S., Wang Y., Krumholz H. M. Sex-Based Differences in the Effect of Digoxin for the Treatment of Heart Failure. N Engl J Med 2002; 347:1403-1411, Oct 31,2002.
122. Rau T, Wohileben G, Wuttke H, Thuerauf N, Lunkenheimer J, Lanczik M, et al. CYP2D6 genotype: impact on adverse effects and nonresponse during treatment with antidepressants—a pilot study. Clin Pharmacol Ther 2004;75:386-93.
123. Rau T, Heide R, Bergmann K, Wuttke H, Werner U, Feifei N, Eschenhagen T. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment. Pharmacogenetics. 2002 Aug;12(6):465-72.
124. Rowland M, Tozer TN. Multiple dose regimens. In Clinical pharmacokinetics, concepts and implications, eds Rowland M and Tozer TN. Williams & Wilkins, Baltimore (MD) 1995, 83-105.
125. Sadeque, Wandel, He, Shah, Wood. Increased drug delivery to the brain by P-glycoprotein inhibition. Clin Pharmacol Ther 2000;68:231-9
126. Sakaeda T, Nakamura T, Okumura K. Pharmacogenetics of drug transporters and its impact on the pharmacotherapy. Curr Top Med Chem. 2004;4(13): 1385-98.
127. Sanderson S, Emery J, Higgins J. Genet Med. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis. 2005 Feb;7(2):97-104.
128. Schalekamp T, van Geest-Daalderop JH, de Vries-Goldschmeding H, Conemans J, Bernsen Mj M, de Boer A. Acenocoumarol stabilization is delayed in CYP2C9*3 carriers Clin Pharmacol Ther 2004;75:394-402.
129. Schwab, Eichelbaum, Fromm. GENETIC POLYMORPHISMS OF THE HUMAN MDR1 DRUG TRANSPORTER. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003. 43:285-307.
130. Scordo MG, Pengo V, Spina E, Dahl ML, Gusella M, Padrini R. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance Clin Pharmacol Ther 2002;72:702-710.
131. Sekino K, Kubota T, Okada Y, Yamada Y, Yamamoto K, Horiuchi R, Kimura K, Iga T. Effect of the single CYP2C9*3 allele on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan in healthy Japanese subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Nov;59(8-9):589-92
132. Shaw AA, Ziemniak J., Liu S., Chervenick SA, Rackley RG. Pharmacokinetic disposition of nebivolol in extensive and poor CYP2D6 metabolizers. Clin Pharmacol Ther. 2005 Mar;77(2).
133. Shintani M, Ieiri I, Inoue K, Mamiya K, Ninomiya H, Tashiro N, et al. Genetic polymorphisms and functional characterization of the 5 '-flanking region of the human CYP2C9 gene: in vitro and in vivo studies. Clin Pharmacol Ther 2001;70:175-82.
134. Shintani M, Ieiri I, Inoue K, Mamiya K, Ninomiya H, Tashiro N, et al. Genetic polymorphisms and functional characterization of the 5'-flanking region of the human CYP2C9 gene: in vitro and in vivo studies. Clin Pharmacol Ther 2001;70:175-182.
135. Shon JH, Yoon YR, Hong WS, Nguyen PM, Lee SS, Choi YG, Cha IJ, Shin JG. Effect of itraconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of fexofenadine in relation to the MDR1 genetic polymorphism. Clin Pharmacol Ther. 2005 Aug;78(2): 191-201.
136. Silber BM in «Pharmacogenomics», Ed. Kalow W., Meyer U., Tyndale R.F. New York, NY, USA: Marcel Dekker, 2001.
137. Stamer UM, Lehnen K, Hothker F, Bayerer B, Wolf S, Hoeft A, Stuber F. Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol analgesia. Pain. 2003 Sep;105(l-2):231-8.
138. Steen VM, Andreassen OA, Daly AK, Tefre T, Borresen AL, Idle JR, et al. Detection of the poor metabolizer-associated CYP2D6 gene deletion allele by long-PCR technology. Pharmacogenetics 1995;5:215-223.
139. Sweet DH, Bush KT, Nigam SK. The organic anion transporter family: from physiology to ontogeny and the clinic. Am J Physiol Renal Physiol. 2001 Aug;281 (2):F 197-205. '
140. Szewczuk-Boguslawska M, Grzesiak M, Beszlej JA, Kiejna A. Assessment of CYP2D6 activity as a form of optimizing antidepressant therapy. Psychiatr Pol. 2004 Nov-Dec;38(6): 1093-104.
141. Tabrizi AR, Zehnbauer BA, Borecki IB, McGrath SD, Buchman TG, Freeman BD. The frequency and effects of cytochrome P450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients receiving warfarin J Am Coll Surg 2002;194:267-273.
142. Takahashi H, Echizen H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications. Clin Pharmacokinet 2001;40:587-603.
143. Takahashi H, Kashima T, Nomizo Y, Muramoto N, Shimizu T, Nasu K, et al. Metabolism of warfarin enantiomers in Japanese patients with heart disease having different CYP2C9 and CYP2C19 genotypes. Clin Pharmacol Ther 1998;63:519-28.
144. Taube J, Halsall D, Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood 2000;96:1816-1819.
145. Taguchi M, Nozawa T, Igawa A, Inoue H, Takesono C, Tahara K, Hashimoto Y. Pharmacokinetic variability of routinely administered bisoprolol in middle-aged and elderly Japanese patients. Biol Pharm Bull. 2005 May;28(5):876-81.
146. Tassies D, Freire C, Pijoan J, Maragall S, Monteagudo J, Ordinas A. Pharmacogenetics of acenocoumarol: cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms influence dose requirements and stability of anticoagulation Haematologica 2002;87:1185-1191.
147. Taube J, Halsall D, Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood 2000;96:1816-9.
148. Thijssen HHW, Ritzen B. Acenocoumarol pharmacokinetics in relation to cytochrome P450 2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther 2003;74:317-26.
149. Thijssen HHW, Verkooijen IWC, Frank HLL. The possession of the CYP2C9*3 allele is associated with loW'dose requirement of acenocoumarol. Pharmacogenetics 2000;10:757-60.
150. Thorn CF, Klein TE, Altman RB. PharmGKB: The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base. Methods Mol Biol. 2005;311:179-92.
151. Topic E., Stefanovic M., Ivanisevic A.M., Blazinic F., Culav J., Skocilic Z. // CYP2D6 genotyping in patients on psychoactive drug therapy. // Clin. Chem. Lab. Med.; 2000, VoI.38(9) -P.921-927
152. Topic E, Stefanovic M, Samardzija M. Clin Chem Lab Med. 2004 Jan;42(l):72-8. Association between the CYP2C9 polymorphism and the drug metabolism phenotype.
153. Tsujikawa K, Dan Y, Nogawa K, Sato H, Yamada Y, Murakami H, Ohtani H, Sawada Y, Iga T. Potentiation of domperidone-induced catalepsy by a P-glycoprotein inhibitor, cyclosporin A. Biopharm Drug Dispos. 2003 Apr;24(3):105-14.
154. TucKer GT, Houstjn JB, Huang SM. Optimizing drug development: to asses drug metabolism / tranporter interaction potential- toward a consensus. Clinical pharmacology and therapeuticus. 2001; v. 70; №2.
155. Verstuyft C, Schwab M, Schaeffeler E, Kerb R, Brinkmann U, Jaillon P, Funck-Brentano C, Becquemont L. Digoxin pharmacokinetics and MDR1 genetic polymorphisms. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Apr;58(12):809-12.
156. Visser LE, Schaik RH, Vliet Mv M, Trienekens PH, De Smet PA, Vulto AG. The risk of bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon Thromb Haemost 2004;92:61-66.
157. Voora D, Eby C, Linder MW, Milligan PE, Bukaveckas BL, McLeod HL, Maloney W, Clohisy J, Burnett RS, Grosso L, Gatchel SK, Gage BF. Prospective dosing of warfarin based on cytochrome P-450 2C9 genotype. Thromb Haemost. 2005 Apr;93(4):700-5.
158. Weber W.W. Pharmacogenetics. Oxford: Oxford University Press, 1997.
159. Wedlund PJ. The CYP2C9 enzyme polymorphism. Pharmacology 2000;61:174-83.
160. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N Engl J Med 2003;348:529-537.
161. Wood AJJ, Zhou HH. Ethnic differences in drug disposition and responsiveness. Clin Pharmacokinet 1991;20:350-73.
162. WoolfT.F. Handbook of drug metabolism. 1999. 153-169.
163. Wuttke H, Rau T, Heide R, Bergmann K, Böhm M, Weil J, Werner D, Eschenhagen T. Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with metoprolol-associated adverse effects. Clin Pharmacol Ther. 2002 Oct;72(4):429-37.
164. Xie HG, Prasad HC, Kim RB, Stein CM. CYP2C9 allelic variants: ethnic distribution and functional significance Adv Drug Deliv Rev 2002;54:1257-1270.
165. Yang JQ, Morin S, Verstuyft C, Fan LA, Zhang Y, Xu CD, et al. Frequency of cytochrome P450 2C9 allelic variants in the Chinese and French populations. Fundam Clin Pharmacol 2003;17:373-376.
166. Yasar U, Forslund-Bergengren C, Tybring G, Dorado P, Lerena A, Sjoqvist F, Eliasson E, Dahl ML. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin harmacol Ther 2002;71:89-98
167. Yassar U, Eliasson E, Dahl ML, Johansson I, Ingleman-Sundberg M, Sjoqvist F. Validation of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of mutant alleles in a Swedish population. Biochem Biophys Res Commun 1999;254:628-631.
168. Yi SY, Hong KS, Lim HS. A variant 2677A allele of the MDR1 gene affects fexofenadine disposition. Clin Pharmacol Ther 2004;76:231-9
169. You JH, Chan FW, Wong RS, Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy a decision analysis. Thromb Haemost. 2004 Sep;92(3):590-7.
170. Yoon YR, Cha IJ, Shon JH, Kim KA, Cha YN, Jang IJ, Park CW, Shin SG, Flockhart DA, Shin JG. Relationship of paroxetine disposition to metoprolol metabolic ratio and CYP2D6*10 genotype of Korean subjects. Clin Pharmacol Ther. 2000 May;67(5):567-76.
171. Yu A, Kneller BM, Rettie AE, Haining RL. Expression, purification, biochemical characterization, and comparative function of human cytochrome P450 2D6*1, 2D6*2, 2D6*10, and 2D6* 17 allelic isoforms. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:1291-1300.
172. Zanger UM, Fischer J, Raimundo S, Stuven T, Evert BO, Schwab M, et al. Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of hepatic CYP2D6. Pharmacogenetics 2001;11:573-585.
173. Zhou HH, Wood AJJ. Stereoselective disposition of carvedilol is determined by CYP2D6. Clin Pharmacol Ther 1995;57:518-524.