Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние ноопепта и афобазола на инструментальное обучение и развитие приобретенной беспомощности у крыс
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Уянаев, Артур Аскерович :: 2004 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА 1. Фармакологические свойства современных ноотроп-ных средств и поведенческие методы их исследования
ГЛАВА 2. Фармакологические свойства современных анксиоли-тических средств и поведенческие методы их исследования
ГЛАВА 3. Обучение в условиях субъективной неопределенности и его нарушение в форме невроза; оценка эффективности обучения 31 СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ
ГЛАВА 4. Материал и методы исследования
ГЛАВА 5. Свойства психотропного средства ноопепта, влияние на обучаемость и развитие невроза приобретенной беспомощности
5.1. Влияние ноопепта на выработку условного рефлекса активного избегания
5.2. Исследование сохранности навыка условного рефлекса активного избегания через 48 часов и 7 дней эксперимента
5.3. Изучение длительного влияния ноопепта на проявления невроза приобретенной беспомощности
ГЛАВА 6. Свойства нового психотропного средства афобазола, влияние на обучаемость и развитие невроза приобретенной беспомощности
6.1. Влияние афобазола на выработку условного рефлекса активного избегания
6.2. Исследование сохранности навыка условного рефлекса активного избегания через 48 часов и 7 дней эксперимента 6.3. Изучение длительного влияния афобазола на проявления невроза приобретенной беспомощности
ГЛАВА 7. Обсуждение результатов
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Уянаев, Артур Аскерович, автореферат
Актуальность исследования
В последнее время количество различных пограничных нарушений, неврозов и неврозоподобных состояний значительно возросло. Однако используемые для их лечения препараты, как правило, обладают широким спектром психотропных эффектов, не всегда эффективны, снижают профессиональные возможности применяющих их лиц, а также имеют значительное количество побочных эффектов. Указанные обстоятельства обусловливают необходимость поиска новых высокоэффективных лекарственных средств, устраняющих или предотвращающих перечисленные нарушения [Вальдман A.B., 1987, De Wied D., 1995, Henkel V., 2002].
В настоящее время одним из основных экспериментальных методов исследования новых психотропных средств является метод оборонительных условных рефлексов [Авруцкий Г.Я., Недува A.A., 1988; Александровский Ю.А., 1999; Pellow S., 1986; Toubas P.L., 1990]. Обычно это - стандартные варианты или модификации электрооборонительных условных рефлексов (например, на свет или звук), хорошо изученные у животных [Александровский Ю.А., 1999; Ширяев Д.А., 1986; Lindemann С., 1989; Nerad L., 1993].
Известно, что в терапии невротических и неврозоподобных состояний эффективны как классические анксиолитики, так и вещества других фармакологических групп (например, ноотропные средства и др.).
Используемая для оценки ноотропных и анксиолитических средств методика выработки рефлекса избегания не всегда эффективно выявляет свойства соединений этих классов и имеет ряд других недостатков [Авруцкий Г.Я.,1988; Воронина Т.А., Островская Р.У., Середенин С.Б., 2002; Seredenin S.B., 1994; Khromova I., 1987].
Показано, что статистическая надежность большинства используемых критериев выработки инструментального рефлекса во многом зависит от вероятности случайного выполнения животным инструментальной реакции [Салтыков А.Б., Толокнов A.B., Хитров Н.К., 1990]. По экспериментально подтвержденным данным ряда авторов [Салтыков А.Б., 1989, Vollmayr В., Henn F.A., 2001], даже при отсутствии целенаправленного обучения любое животное может рано или поздно совершить определенное число следующих друг за другом правильных реакций и, в данном случае, оно должно считаться обученным.
Значительным недостатком большинства используемых методов является и то, что объект подобных исследований (подопытное животное), как правило, изолирован от разнообразных факторов окружающей среды. Тем не менее, исследование психотропных средств, оказывающих влияние на такие сложные процессы как память, эмоции, по видимому, должно проводится с учетом факторов, характерных для естественных условий существования.
В последние годы интенсивно разрабатывается новый подход к изучению поведения, а именно - обучение в условиях неопределенности среды обитания. Неопределенность среды, являясь естественным и наиболее распространенным условием жизни, создает высокий уровень напряженности высшей нервной деятельности и тревожности, является невротизирующим фактором и затрудняет принятие жизненно важных решений. Одной из таких моделей невроза является приобретенная беспомощность при обучении в вероятностных средах [Bartholini G., 1985; Davison М., 1987; Hatcher J.W., 1987; Rush S., 1988]. Известно, что приобретенная беспомощность формируется в результате хронического эмоционального стресса, характеризуется ограничением адаптивных возможностей организма и проявляется нарушением деятельности многих органов и систем [Айрапетянц М.Г., 1982, Хитров Н.К., 1992]. Приобретенная беспомощность является экспериментальным аналогом пограничных нарушений, неврозов, синдрома хронической усталости, неврастении, депрессивных синдромов. В отличие от жестких, неизменяющихся условий обучения, данная методика моделирует условия дефицита информации об окружающей среде (неопределенности), а именно в таких условиях осуществляется нормальная поведенческая деятельность человека и животных. Кроме того, обучение проводится с учетом критерия вероятности случайного выполнения правильной инструментальной реакции (ВСПР), что позволяет повысить статистическую надежность результатов. От значения этого параметра зависит, какая часть инструментальных реакций изначально окажется выполненной в связи с условным сигналом и будет соответствующим образом подкреплена. Оптимальные для обучения значения ВСПР способствуют повышению информационной значимости каждой поисковой реакции, ускоряют процесс обучения. Напротив, при наименее благоприятных для обучения значениях, уменьшение частоты подкрепления вызывает снижение поисковой активности вследствие резкого ухудшения условий получения информации [Забродин И.Ю., 1983; Зухарь А. В., 1990; ВоЫего 1985; НапсИеу 8. Ь., 1993]. Изменяя лишь значения ВСПР и характеристики подкрепления можно создавать условия обучения различной степени сложности, а использование неодинаковых режимов введения препаратов позволяет оценить их влияние на отдельные фазы памяти.
Таким образом, целью исследования явилось изучение влияния новых отечественных психотропных препаратов — ноотропного средства ноопепта и анксиолитика афобазола, разработанных в НИИ фармакологии РАМН*, на формирование приобретенной беспомощности у крыс по оригинальной методике в наиболее неблагоприятных для обучения условиях. Автор выражает искреннюю признательность академику РАМН С.Б. Середенину за любезно предоставленные препараты.
Задачи исследования:
1. Выработать инструментальный оборонительный рефлекс у крыс в условиях неопределенности среды и получить состояние приобретенной беспомощности.
2. Оценить влияние нового ноотропного препарата ноопепта и препарата сравнения пирацетама на обучаемость и развитие приобретенной беспомощности.
3. Исследовать влияние ноопепта при длительном применении на обучаемость, формирование и течение приобретенной беспомощности.
4. Изучить влияние нового анксиолитического препарата афобазола и препаратов сравнения буспирона и диазепама на обучаемость и развитие приобретенной беспомощности.
5. Оценить влияние нового анксиолитического препарата афобазола на обучаемость, формирование и течение приобретенной беспомощности при длительном применении.
6. Рассмотреть перспективность применения экспериментальной модели приобретенной беспомощности в исследовании свойств ноотропных и анксиолитических средств.
Научная новизна
Показано, что новый ноотропный препарат ноопепт по всем оценочным критериям повышает эффективность выработки условного рефлекса активного избегания и предотвращает развитие приобретенной беспомощности в условиях неопределенности среды (25% подкрепление).
Получены новые сведения о том, что на данной оригинальной модели ноопепт является более эффективным препаратом в отношении обучаемости и предотвращения развития приобретенной беспомощности, чем пирацетам. Установлено, что новый анксиолитик афобазол снижает эффективность формирования нового навыка, однако, в отличие от буспирона и диазепама, не угнетает поисковую активность и уменьшает количество невротизированных животных при длительном (21 день) применении.
Научно - практическое значение
В экспериментальной фармакологии приобретенная беспомощность и методика обучения в случайных средах могут стать информативной моделью для доклинического исследования ряда групп психотропных препаратов, которая наиболее соответствует реальным условиям существования человека и животных.
Полученные данные могут иметь важное практическое значение при отборе и подготовки лиц, деятельность которых связана с работой в неопределенных (стохастических) ситуациях, в профилактике и лечении пограничных нарушений (гипастенического типа неврастении и др.).
Апробация работы
Основные результаты исследования представлены на II съезде Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии" (Москва, 2003), на юбилейной научной конференции Сибирского отделения РАМН "Актуальные проблемы фармакологии" (Барнаул, 2003), III конференции молодых ученых России "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 2004). Апробация работы проведена на научной конференции кафедры фармакологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова 13 мая 2004 года.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Результаты исследования влияния ноопепта, афобазола и препаратов сравнения на обучаемость и развитие приобретенной беспомощности.
2. Данные по длительному (21 день) использованию перечисленных препаратов у животных с проявлениями приобретенной беспомощности.
3. Эффективность оригинальной модели приобретенной беспомощности и методики вероятностного обучения животных для выявления и оценки свойств ноотропных и анксиолитических препаратов.
Содержание и объем работы
Материалы диссертации изложены на 147 страницах машинописного текста, содержит иллюстрации: 32 таблицы и 17 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов. Библиографический указатель включает 111 отечественных и 81 зарубежный источник литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние ноопепта и афобазола на инструментальное обучение и развитие приобретенной беспомощности у крыс"
1. Новый ноотропный препарат ноопепт эффективно предупреждает раз витие проявлений приобретенной беспомощности у крыс, повышает обучаемость животных в неблагоприятных для обучения условиях, значительно увеличивая при этом поисковую активность, позитивно влияет на процессы ввода и извлечения информации. Ноопепт действу ет эффективнее пирацетама и не угнетает, в отличие от последнего, процесс извлечения информации.2. Ноопепт эффективно устраняет проявления приобретенной беспомощ ности при длительном (21 день) применении за счет повышения коли чества обученных животных.3. Новый анксиолитический препарат афобазол, а также диазепам и бус пирон (5 мг/кг), на данной модели малоэффективны для предупрежде ния развития проявлений приобретенной беспомощности у крыс. Од нако, афобазол, в отличие от диазепама, не снижает поисковую актив ность животных.4. При длительном применении (21 день) афобазол эффективно устраняет частоту возникновения приобретенной беспомощности у крыс за счет увеличения количества необученных животных.5. Буспирон в малых дозах (0,5 и 1 мг/кг) эффективно предупреждает раз витие состояния приобретенной беспомощности.6. Оригинальная модель приобретенной беспомощности, выработанной в условиях неопределенности среды (при значении ВСПР 0,05 и 25% подкреплении правильных реакций) эффективна для выявления и оценки свойств ноотропных и анксиолитических препаратов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Уянаев, Артур Аскерович
1. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакология психических заболеваний// М., "Медицина", 1975, 440 с. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных// М, "Медицина", 1988, 528 с. Адрианов О.С. Церебральные взаимоотношения познавательной и эмоциональной деятельности: пути и механизмы// Журн. высш. нервн. деят., 1995, т. 45, 3,441-452. 4. 5.
2. Айрапетянц М.Г., Вейн A.M. Неврозы в эксперименте и клинике// М., "Наука", 1982, 272 с. Александровский Ю.А. К вопросу о механизмах развития невротических расстройств// М., ТЭОТАР Медицина", 1999, 32 с. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов: проблемы и решения// Экспер. и клин, фармакол., 1994, т. 57, 4,7-11. 7. 8. 9. 10. 11.
3. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства// М., "Зевс", 1997, 570 с. Алиев О.И. Автореф. диссертации к-та мед. наук// Томск, 1
4. Анохин П.К. Теория функциональной системы// Успехи физиол. наук., 1970, т. 1,№ 1,19-
5. Анохин П.К. Философские аспекты теории функциональной системы// М., "Наука", 1978,400 с. Арушанян Э.Б. Участие эпифиза в антистрессорной защите мозга// Успехи физиол. наук, 1996, т. 27, 3,31-
6. Арушанян Э.В., Бейер Э.В., Локтев Н.А. Влияние диазепама на метаболические и морфометрические характеристики нейронов дорсального гиппокампа у нормальных и подвергнутых стрессу крыс// Экс7. Бейер Э.В., Арушанян Э.Б. Влияние различных анксиолитиков на тревожное состояние, возникающее у крыс после прекращения электрической стимуляции дорсального гиппокампа// Экспер. и клин, фармакол., 1999, т. 62, 5, 7-10. 14.
8. Бехтерева И.П. Здоровый и больной мозг человека// Л., "Наука", 1988, 262 с. Бледнов Ю.А., Середенин СБ. Роль ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса в механизме реализации эмоциональнострессовых реакций и их коррекция психотропными веществами// В кн. «Молекулярные механизмы действия психотропных средств», М., Итоги науки, ВИНИТИ, 1987, 118-170.
9. Бойко С, Жердев В.П., Середенин СБ. и др. Фармакокинетика дипептидного аналога пирацетама с ноотропной активностью ГВС 111 и его основных метаболитов// Экспер. и клин, фармакол., 1997, т. 60, 3, 53-55. 17. 18.
10. Буданцев А.Ю. Моноаминергические системы мозга// М., "Наука", 1976,190 с. Буш Р., Мостеллер Т. Стохастические модели обучаемости// М., "Мир", 1962,364 с. Бяловский Ю.Ю. Стохастическая модель процесса обучения животных с различной исходной величиной подкрепления// Системная организация сложных форм поведения животных в условиях нормы и стрессорных воздействий// Рязань, 1984, 30-37. 20.
11. Вакулина О.П. Эндогенные пептидные лиганды бензодиазепиновых рецепторов// Успехи совр. биол., 1992, т. 112, №4, 591-
12. Вальдман А.В. и соавт. Психофармакотерапия невротических расстройств//М., "Медицина", 1987, 287 с.
13. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса// М., "Медицина", 1979,358 с. Ван Прааг Г.М. Депрессия, тревожные расстройства и агрессия// Медикография, 1998, т. 20, 2, 27-34 Венчиков А.И., Венчиков В А. Основные приёмы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии// М., "Медицина", 1974, 150 с. 25.
14. Винер Н. Кибернетика или управление и связь в животном и машине// М., "Наука", 1983,340 с. Воронина ТА. Фармакология препаратов бензодиазепинового ряда// «Вопросы психофармакологии», Итоги науки, ВИНИТИ, М., 1979, 81-113. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33.
15. Воронина ТА. Фармакология транквилизаторов// Нейропсихотропные средства, М., 1995, 33-
16. Воронина ТА., Вальдман А.В. Фармакология ноотропов// М., "Медицина", 1989, 91-
17. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Хромова И.В. Междунар. научн. труды IV конф. "Лекарства человеку 7/ М., 1997,135-
18. Воронина Т.А., Островская Р.У., Гудашева Т.А. Тезисы 4-й Рос. нац. Конгресс "Человек и лекарство"// М., 1997,
19. Воронина Т.А., Середенин СБ. Ноотропные препараты. Достижения и новые проблемы// Экспер. и клин, фармакол., 1998, т. 61, 4, 3-
20. Джан Р.Г., Данн Б.Д. Границы реальности: роль сознания в физическом мире// М., Моск. типогр. 2 РАН, 1995,287 с. Долин А.О., Долина А. Патология высшей нервной деятельности// М., "Высшая школа", 1972, 382 с. Дюмаев И.К., Воронина ТА., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС// М., изд. Ин-та биомед. хим.
21. Забродин И.Ю., Петров Е.С., Вартанян Г.А. Анализ свободного поведения животных на основе его вероятностных характеристик// Журн. высш. нервн. деят., 1983, т. 33, 1, 71-78.
22. Замощина Т.А., Ладыжец Е.Н., Саратиков А.С. Зависимость антистрессорных свойств буспирона от времени суток// Бюл. экспер. биол. и мед., 1996, т. 121, 3,291-294.
23. Зухарь А.В. Значение качества и вероятности подкрепления у животных с трансплантацией различных структур эмбриональной ткани// Журн. высш. нервн. деят., 1990, т. 40, 4, 779-782. 38. 39.
24. Иванов-Муромский К.А. Мозг и память// Киев, "Наукова думка", 1987,136 с. Иган Д. Теория обнаружения сигналов и анализ рабочих характеристик// М., "Наука", 1983,247 с. Калинин В.В., Максимова Н.А. Современные представления о феноменологии, патогенезе и терапии тревожных состояний// Журн. невропатол. и психиат., 1994, т. 94, 3,100-107. 41. 42. 43.
25. Калуев А.В. Новые проблемы в ГАМК ергической фармакологии тревожности// Экспер. и клин, фармакол., 1997, т. 60, 5,3-
26. Каштан А.Я., Кошелев В.Б., Незавибатько В.Н. Физиол. Человека// М., 1992,104-
27. Карвасарский Б.Д. Неврозы// М., "Медицина", 1990, 573 с. Корнеев А.И., Мухин А.Г., Фактор М.И. Молекулярные механизмы фармакологического действия бензодиазепинов// Вестн. АМН СССР, 1982, №1,20-28.
28. Костандов Э.А. Актуальное значение работ Г.В.Гершуни о субсенсорных реакциях// Журн. высш. нервн. деят., 1985, т. 35, 6,114121.
29. Костандов Э.А., Арзуманов Ю.Л. Значение неосознаваемых стимулов обратной связи в когнитивной деятельности// Журн. высш. нервн. деят., 1990, т. 40, №1,15-22. 47. 48.
30. Кропотов Ю.Д., Пономарев В.А. Нейрофизиология целенаправленной деятельности// СПб, "Наука", 1993,172 с. Леонтьев А.Н. Проблемы развития психики// М., Изд-во МГУ, 1981, 584 с. Ливанов М.Н., Русинов B.C., Симонов П.В. и др. Диагностика и прогнозирование функционального состояния мозга человека// М., "Наука", 1988,207 с.
31. Лохов М.И., Степанов И.И., Вартанян Г.А. Эволюционные аспекты динамики выработки простых условных рефлексов// Журн. эволюц. биохим., 1990, т. 26, 2, 213-220. 51. 52.
32. Медведев СВ., Пахомов СВ. Динамическая организация мозговых систем//Л., "Наука", 1989,247 с. Меницкий Д.Н. Вероятностные модели адаптивного поведения// Руководство по физиологии, Л., "Наука", 1986, 130-
33. Меницкий Д.Н. Высшая нервная деятельность человека и животных в вероятностно организованной среде// Автореф. дис. докт. биол. наук., М., 1981.
34. Меницкий Д.Н., Зингерман A.M. Итоги и перспективы вероятностного подхода в изучении высшей нервной деятельности// Журн. высш. нервн. деят., 1987, т. 37, 4,657-664. 55. 56.
35. Меницкий Д.Н., Трубачев В.В. Вероятность и условный рефлекс// Л., "Медицина", 1974,231с. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Буспирон препарат широкого профиля// Экспер. и клин, фармакол., 1997, т. 60, 2,3-
36. Молодавкин Г.М., Борликова Г.Г. и др. Ноотропные и анксиолитиче37. Напалков А.В., Литвинова СВ., Прагина Л.Л. и др. Информационные механизмы работы мозга// М., Изд-во МГУ, 1988,284 с. Незнамов Г.Г., Середенин СБ. и др. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола// Экспер. и клин, фармакол., 2001, т. 64, 2,15-19. 60.
38. Никитин B.C., Фирсов Л.А. Механизмы адаптивного поведения. Под ред. Данилова Р.А//Л., "Наука", 1986,38
39. Никитин Ю.М., Салтыков А.Б., Яковлева Н.В. Методика измерения абсолютного порога электрокожной чувствительности. Измерения в медицине и их метрологическое обеспечение. IX Всесоюзная конференция//М., 1989,15-17.
40. Орликов А.В., Лапин И.П. Исследование механизмов тревоги с помощью анксиогенов// Экспер. и клин, фармакол., 1993, т. 56, 5, 5964.
41. Осницкий А.К. Влияние вероятности и значимости сигнала на время двигательной реакции// Сенсорные и сенсомоторные процессы, М., "Педагогика", 1972, 265-282.
42. Островская Р.У. Нейрофизиологические и нейромедиаторные механизмы действия бензодиазепиновых транквилизаторов// Вопросы психофармакологии. Итоги науки ВИНИТИ, М., 1979,7-80.
43. Островская Р.У., Воронина Т.А., Середенин СБ. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт// Экспер. и клин, фармакол., 2002, т. 65, 5, 66-72.
44. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А., Возбуждающие аминокислоты// Волгоград, изд. Волгоградской мед. академии, 1997, 211 с.
45. Попова Н.И., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин и поведение// Новосибирск, "Наука", 1978, 302 с. Пошивалов В.П. Биологические и этолого-фармакологические аспекты агрессии, страха и тревоги//Успехи совр. биол., 1989, т. 108, 2, 289-298. 69. 70.
46. Преображенская Л.А. Эмоции в инструментальном поведении животных// М., "Наука", 1991, 200 с. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней// М., "Медицина", 1988, 260 с. Рожанец В.В. Участие рецепторов головного мозга в фармакологическом действии антидепрессантов и транквилизаторов// Молекулярные механизмы действия психотропных препаратов, Итоги науки, ВИНИТИ. М., 1987, 62-117. 72.
47. Русанов В.М., Кошман А. Нейрофизиологические факторы вероятностного обучения// Физиология человека, 1980,242
48. Рыбникова Е.А., Шаляпина В.Г., Замуруев О.Н. Влияние введения кортиколиберина в стриатум на поведение крыс линий КНА и KLA в открытом поле и челночной камере//Журн. высш. нервн. деят., 1999, т. 49, №1,77-83.
49. Рябинская Е.А. Поведенческие тактики в динамике обучения// Физиология поведения: Нейробиологические закономерности, Л., "Наука", 1987, 621-638.
50. Рябчикова Н.А., Тушмалова Н.А. и др. Влияние пирацетама на условнорефлекторную память крыс в условиях вероятностного подкрепления// Экспер. и клин, фармакол., 2001, т. 64, 6,17-19.
51. Сажин В.А., Яницкая А.В., Кулешова И.П. Новые данные по фарм. медиаторных аминокислот и биол. актив, веществ// Волгоград, 1992, 44 50.
52. Салтыков А.Б., Смирнов И.В., Стартов В.П. и др. Оценка процесса выработки инструментального рефлекса у животных// Журн. высш. нервн. деят., 1986, т. 36, 5, 987-989.
53. Салтыков А.Б., Смирнов И.В., Стартов В.П. Стохастическая имитация инструментального рефлекса при вероятностном обучении// Журн. высш. нервн. деят., 1989, т. 39, 5, 974-981.
54. Салтыков А.Б., Смирнов И.В., Стартов В.П. Характеристика процесса обучения в случайных средах// Эмоции и поведение: Системный подход. М., 1984,260-262.
55. Салтыков А.Б., Стартов В.П., Белая Н.И. Моделирование на ЭВМ процесса вероятностного обучения с использованием метода МонтеКарло// Моделирование функционирования развивающихся систем с изменяющейся структурой: Матер. Всес. семин., Киев, 1990, 74-80.
56. Салтыков А.Б., Толокнов А.В. Оценка процесса формирования инструментального рефлекса по латентным периодам вырабатываемой реакции//Журн. высш. нервн. деят., 1991, т. 41, 1,183-185.
57. Салтыков А.Б., Толокнов А.В., Хитров Н.К. Влияние вероятности случайного выполнения вырабатываемой реакции на скорость формирования инструментального рефлекса// Журн. высш. нервн. деят., 1989 (а), т. 39, №4, 654-659.
58. Салтыков А.Б., Толокнов А.В., Хитров Н.К. Зависимость поисковой активности от вероятности случайного выполнения вырабатываемой инструментальной реакции//Бюл. экспер. биол., 1990, 344-345.
59. Салтыков А.Б., Толокнов А.В., Хитров Н.К. Зависимость скорости обучения от вероятности случайного выполнения вырабатываемой реакции при различных режимах аверсивного подкрепления у крыс// Журн. высш. нервн. деят., 1990 (б), т. ПО, 10,467-474.
60. Салтыков А.Б., Толокнов А.В., Хитров Н.К. Оптимизация процесса
61. Салтыков А.Б., Толокнов А.В., Хитров Н.К. Поисковая активность при различных режимах подкрепления и процесс информационного взаимодействия со средой// Бюл. экспер. биол., 1991 (б), т. 112, 11, 451-453.
62. Салтыков А.Б., Толокнов А.В., Хитров Н.К. Предупреждение приобретенной беспомощности при действии условного стимула малой интенсивности// Успехи физиол. наук, 1994, т. 25, 4, 50-59.
63. Салтыков А.Б., Толокнов А.В., Хитров Н.К. Частота развития приобретенной беспомощности и исходная вероятность выполнения вырабатываемой реакции// Пат. физиол., 1992, 5, 5-6.
64. Салтыков А.Б., Толокнов А.В., Хитров П.К. Связь вероятности случайного выполнения вырабатываемой условной реакции и возникновения невротического состояния// Материалы Всес. съезда патофизиологов, Кишинев, 1989, т. 1, 55. 90. 91. 92. 93.
65. Середенин СБ. и др. Перспективы поиска новых анксиолитиков// Экспер. и клин, фармакол., 2002, т. 65, 5,4-
66. Симонов П.В. Мозговые механизмы эмоций// Журн. высш. нервн. деят., 1997, т. 47, 2, 320-
67. Симонов П.В. Эмоциональный мозг// М., "Наука", 1981,215 с. Симонов П.В. Мотивированный мозг// М., "Наука", 1987,267 с. Симонов П.В. Эмоции и поведение: потребностно-информационный подход// Физиология поведения. Нейробиологические закономерности. Рук-во по физиологии. Л., "Наука", 1986,486 523.
68. Смулевич А.В., Иванов СВ., Дробышев М.Ю. Бензодиазепины: истоия и современное состояние проблемы// Журн. невропат и психиат., 1998, т. 98, №8,4-13.
69. Спивак Л.И., Райский В.А., Виленский Б.С. Осложнения психофармакологической терапии//М., "Медицина", 1988,163 с. Судаков К.В. Общие принципы построения поведенческих актов на основе теории функциональных систем// Системные механизмы поведения. М., "Медицина", 1990, 9-38. 98.
70. Судаков К.В. Общая теория функциональных систем// М., "Медицина", 1984,223 с. Судаков К.В. Системные механизмы высшей нервной деятельности: теоретические и прикладные аспекты// Вест. АМН СССР. 1987, 8, 3-14.
71. Талалаенко А.Н., Абрамец И.И., Стаховский Ю.В. Роль дофаминергических механизмов мозга в различных моделях тревожных состояний// Физиол. журн., 1992, т. 78, 12, 70-77.
72. Тверицкая И.Н., Вехов А.В., Фролов А.А. и др. Влияние предварительного предъявления будущего условного раздражителя на скорость выработки инструментального оборонительного рефлекса// Журн. высш. нервн. деят., 1985, т. 35, 6, 1088-1094.
73. Хананашвили М.М. Патология высшей нервной деятельности (поведения)// М., "Медицина", 1983, 288 с.
74. Хананашвили М.М. Сравнительные аспекты исследования саморегуляции высшей нервной деятельности при экспериментальных неврозах у собак, кошек и крыс// Журн. эволюц. биохим., 1984, т. 20, 2, 129-134.
75. Харин Н.А., Комиссаров И.В., Комиссарова Р.А. Буспирон как представитель нового поколения транквилизаторов анксиоселективных средств// Фармакол. и токсикол., 1991, т. 54, №3, 70-75.
76. Хитров Н.К., Синельникова Т.Г., Мусалатов Х.А. Стресс, расстройства поведения и современная война// М., "Цицеро", 1992,160 с.
77. Хорн Г. Память, импритинг и мозг: Исследование механизмов// М., "Мир", 1988,343 с.
78. Хорошко В.К. Учение о неврозах// М., Медгиз, 1983, 145 с.
79. Чораян О.Г. Концепция вероятности и размытости в работе мозга// Ростов на Дону, Изд-во Ростов, ун-та, 1987,156 с.
80. Чугунов B.C., Васильев В.Н. Неврозы, неврозоподобные состояния и симпатико-адреналовая система//М., "Медицина", 1984 с.
81. Ширяев Д.А. Психофизиологические механизмы вероятностного прогнозирования// Рига, "Зинатне", 1986,142 с.
82. Albanese R.A. Mathematical models as adjuncts to research animal use// Labanim., 1985,14,20-23.
83. Barber J.G., Winefield A.H. The influence of stimulus intensity and motivational differences on learning helplessness deficits// Pers. and Individ, differ., 1987, 8,25-32.
84. Bartholini G., Lloyd H.G., Scatton B. et al. The GABA hypothesis of depression and antidepressant drug action// Psychopharmacol. bull., 1985, 21,385-388.
85. Bettina F. Socio-Cultural Stress in Modern Societies and the Myth of Anxiety in Eastern Europe// Administration and Policy in Mental Health, 2002, 29,275-280.
86. Boldero J., Davison M., McCarthy D. Reinforcer frequency and reinforcer duration as biasers of signal detection// Behav. Process., 1985,10,131— 143.
87. Busemeyer J.R., Rapoport A. Psychological models of deffered decision making//J. Math. Psychol., 1988, 3,1-134.
88. Cador M., Cole B.Y., Stikus L. et al. Stress and behavioral sensitization: modulation by corticotropin releasing factor//Psychopharmacol., 1990, 101, Suppl., 9-33.
89. Campbell В. A., Teghtsoonian R. Electrical and behavioral effects of different types of shock stimul on the rat// J. сотр. physiol. Psychol., 1958, 51, 185-192.
90. Collingridge G.L., Watkins J.C. The NMDA receptor// Univer. Press, Oxford, 1994.
91. Cooper L.D., Aronson L., Balsam P.O. et al. Duration of signal for reinforcement and nonreinforcement in random control procedures// J. exp. Psychol. Anim. Behav. Process., 1990,16,14-26.
92. Cooper S.J. Bidirectional control of palatable food consumption through a common benzodiazepine receptor: Theory and evidence// Brain Res. Bull., 1985,15,397-410.
93. Crawley J.N., Davis, L.G. Baseline exploratory activity predicts anxiolytic responsiveness to diazepam in five mouse strains// Brain. Res. Bull., 1982, 8, 609-612.
94. Davies M.F., Onaivi E.S., Chen S.W., Maguire P.A. Evidence for central benzodiazepine receptor heterogeneity from behavior tests// Pharmacol. Biochem. Behav., 1994,49,47-56.
95. Davison M., Charman L. Effects of response-allocation constraints on multipleschedule performance J. Exptl. Anal. Behav., 1987,47,29-39. 125. De Vry J., Glaser Т., Schnurman Т., et al. 5-HTl A Receptors in anxiety// New Concepts in Anxiety, McMillan Press, 1995, 94-99. 126. DeWied D. Neurochemical and psychopharmacological approaches to cognitive enhancers// Kyoto, 1995,48-53.
96. Eison A.S., Eison, M.S. Serotonergic mechanisms in anxiety// Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1994,18,47-62.
97. Ferland R.J., Healy D. et al. Analysis of the importance of controllable versus uncontrollable stress on subsequent behavioral and physiological functioning// Brain Research Protocols, 1997, 2, 69-74.
98. Golombek D.A., Pevet P., Cardinali D.P. Melatonin effects on behaviour: possible mediation by the central GABAergic system// Neurosci. Biobehav. Rev., 1996, 20, 403-412.
99. Graeff F.G., Barros V., Oliveira M. et al. Dual role of 5- HT in experimental anxiety// Behav. Pharmacol, 1995, 6, Suppl., 145-146.
100. Greenblatt D.J., Shader R.I., Abemethy D.R. Drug therapy. Current status of benzodiazepines//N. Engl. J. Med. 1983, 309,410-416.
101. Grossman E.R., Bohen E.J., Phelps B.J. A comparison of response patterns of fixed- variable- and random-ratio schedules// J. Exptl. Anal. Behav 1987, 48, 39506.
102. Grossmann E., Meissl H. Effects of melatonin and diazepam on neurones the suprachiasmatic nuclei (SCN) in the rat in relation to circadian phase// Act. Neurobiol. Exp., 1994, 54, Suppl., 122-123.
103. Haefely W.E. Benzodiazepines// Intern. Anesthes. Clinics, 1988, 26, 262272.
104. Handley S.L., McBlahe J. Serotonin mechanisms in animal model of anxiety//Brazil. J. Med. Biol. Res., 1993,26,1-6.
105. Hatcher J. W. Arguments for the existence of a general theory of behavior// Behav. Sci., 1987, 32,179-188.
106. Henkel V., Bussfeld P., Moller H.J., Hegerl U. Cognitive-behavioural theories of helplessness/hopelessness: Valid models of depression?// European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 2002,252, 240-249.
107. Joca S.R., Padovan СМ., Guimaraes F.S. Activation of post-synaptic 5HT1A receptors in the dorsal hippocampus prevents learned helplessness development// Brain Research, 2003, 978, 177-184
108. Jonson L.M., Morris E.K. When speaking of probability in behavior analysis//Behaviorism, 1987, 15, 107-129.
109. Khan A.M., Shih C.T. Judgemental decision models as alternatives to optimization: the case of spousal selection// J. Oper. Res. Soc, 1988.
110. Klein G.A., Calderwood R. Decision models: some lessons from the held// Proc. IEEE Int. Conf. Syst, Man and Cybern., NY, 1987, 247-251.
111. Komenda S., Masakova J., Hrbek J. et al. Monte Carlo verification of the operator model of learning// Activ. nerv. super., 1985, 27, 279-281.
112. Kostowski W. Brain serotonergic and cathecholaminergic system: facts and hypothesis// Current Develop, in Psychopharmacol., 1975,39-64.
113. Kram M.L., Kramer G.L., Ronan P.J., Steciuk M., Petty F. Dopamine receptors and learned helplessness in the rat: an autoradiographic study// Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry, 2002, 26, 639-45.
114. Kram M.L., Kramer G.L., Steciuk M., Ronan P.J., Petty F. Effects of learned helplessness on brain GABA receptors// Neurosci Res., 2000, 38, 193-208.
115. Lader M. Clinical pharmacology of anxiolytic drugs: Past, present and future// GABA-A receptors and anxiety, NY., 1995, 135-152.
116. Larats D.B., Biederman G.B., Robertson H.A. Latent inhibition: attention through response-contingent shock in rats// J. Gen. Psychol., 1988,115, 75-82.
117. Lindemann С Handbook of Phobia Therapy. Rapid Symptom Relief in Anxiety Disorders// Northvale, New Jersy, 1989, 434.
118. Lister R.G. The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse// Psychopharmacology, 1987, 92,180-185.
119. Malizia A.L., Coupland N.Y., Nutt D.Y. Benzodiazepine receptor function in anxiety disorders// GABAA receptors and anxiety. Neurobiol. Treatment. N. Y, 1995,115-133.
120. Maudhuit C, Prevot E., Dangoumau L. et al. Antidepressant treatment in helpless rats: effect on the electrophysiological activity of raphe dorsalis
121. Merzenich M.M. Dynamic cortical mechanisms underlying learning some implications for Neurology// J. Neuropsichofarmacol., 1993,15,188-189.
122. Moser P.C. An evaluation of the elevated plus-maze test using the novel anxiolytic buspirone// Psychopharmacology, 1989, 99,48-53.
123. Myerson L., Hale S. Choice in transition: a comparison of melioration and kinetic model// J. Exptl. Anal, Behav., 1988,49, 291-302.
124. Nakamura M. Control tendency of making under uncertainty// Behaviormetrica, 1988,29-48.
125. Nerad L., Arolfo M.P., Burea J. A non-visual component of the performance in the Morris water maze// Physiol. Res., 1993, 42,13-14.
126. Nitta A., Ogihara Y., Onishi J., et al. Neurochemical and psychopharmacological approaches to cognitive enhancers// Kyoto, 1995, 96.
127. Novack G.D., Zwolshen J.M. Predictive value of muscle relaxant models in rats and cats// J. Pharmacol. Meth., 1983,10, 175-183.
128. Ostrovskaya R.U., Gudasheva T.A., Trofimov S. S., et al. Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs// Graffham Press Ltd., Edinburgh ,1995, 79-91.
129. Parker L. Free radicals in the brain//. Springer, Berlin, 1992.
130. Pellow S., Chopin P., File S.E., Briley M. Validation of open/closed arm entries in an elevated plus maze as a measure of anxiety in the rat// J. Neurosci. Methods, 1985,14,149-167.
131. Pellow S., File S.E. Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity in an elevated plus maze: A novel test of anxiety in the rat// Pharmacol. Biochem. Behav. 1986, 24, 525-529.
132. Petty F., Wu J., Crawford I.L., Kram M. Serotonin and learned helpless-
133. Plotnikoff N.P., Faith R., Murgo A.Y. (eds.) Enkephalins and Endorphins: stress and the immune system// New York, Plenum Press, 1986.
134. Rush S. Catspaw: A model of animal behavior and learning// Behav. Sci., 1988,33,257-271.
135. Saltykov A.B., Toloknov A. V., Khitrov N.K. Prognosis and prevertion of neurotic reactions in rats during probable learning// Constituent congress. International Society for pathophysiology. Moscow, 1991, 45-46.
136. Sanchez С Stress-induced vocalisation in adult animals. A valid model of anxiety?//European Journal of Pharmacology, 2003, 463, 133-143
137. Sanger D.J., Benavides J., Perrault G., Morel E., Cohen С Recent developments in the behavioral pharmacology of benzodiazepine receptors: Evidence for the functional significance of receptor subtypes// Neurosci. Biobehav. Rev., 1994, 3, 355-372.
138. Seale T.W., Niekrasz L., Garrett K.M. Anxiolysis by ethanol, diazepam and buspirone in a novel murine behavioral assay// Neuroreport, 1996,7, 1803-1808.
139. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A., et al. US Patent No. 5,439,930,1995.
140. Seredenin S.B., Viglinskaya J.V., Kashewskaya O.P. The pharmacogenetic approach to the evaluation of the effect of tranquilisers// Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs, Graffhaw Press, Edinburgh, 1994, 47-56.
141. Shader R.I., Greenblatt D.J. Use of benzodiazepines in anxiety disorders// N. Engl. J. Med., 1993, 328, 1398-1405.
142. Shors T.J., Weiss C, Thompson R.F. Stress-Induced facilitation of classi-
143. Skolnick P., Paulf S.M. Benzodiazepine receptors in the central neurons system.//Int. Rev. Neurobiol., New York 1982,23,103-140.
144. Swan J.A., Pearce J.M. The orienting response as an index of stimulus associability in rats// J. Exptl. Psychol. Anim. Behav. Proc, 1988,14, 292301.
145. Sweller J. Cognintive load during problem solving: effects of learning// Cogn. Sol, 1988,12, 557-285.
146. Thornton C.C., Patkar A., Murray H.W. et al. High- and low-structure treatments for substance dependence: role of learned helplessness// Am. J. Drug Alcohol Abuse, 2003, 29, 567-84.
147. Toide K., Shinoda M., Iwamoto Y. Non urochemical and psychopharmacological approaches to cognitive enhancers// Kyoto 1995, 80.
148. Tomaz C, Nogueira J.C. Neurochemical and psychopharmacological approaches to cognitive enhancers// Kyoto, 1995, 70.
149. Toubas P.L., Abla K.A., Cao W., Seale T.W. Latency to enter a mirrored chamber: A novel behavioral assay for anxiolytic agents// Pharmacol. Biochem. Behav., 1990, 35,121-126. 182. Van de Kar L.D. Neuroendocrine aspects of the serotoninergic hypothesis of depression//Neurosci. Biobehav. Rev., 1989, v. 13, p. 237-246.
150. Vollmayr В., Henn F.A. Learned helplessness in the rat: improvements in validity and reliability// Brain Res. Protoc, 2001, 8,1-7.
151. Voronina T.A., Giacobini E., Becker R. (eds.). Alzheimer disease: therapeutic strategies// Birkhauser, Boston, 1994, 265 269.
152. Voronina T.A., Garibova T.L., Khromova I.V. Dissociation of the antiamnesic and antihypoxic effects of nootropic and antihypoxic preparations// Farmakol Toksikol., 1987, 50,21-24.
153. Wackerman L., Hrudova L. et al. Statistical mixture decomposition as a
154. Wall F.A. Effects of diazepam on the neuromuscular function//Life Sci., 1985,37,1559-1561.
155. Wallsten T.S., Budescu D.V., Rapoport A. et al. Measuring the vague meanings of probability terms//J. Exp. Psycho. Gen., 1986,115, 348-365.
156. Wenk G.L., Zajaczkowski W., Danysz W. Neurochemical and psychopharmacological approaches to cognitive enhancers// Kyoto, 1995, 60.
157. Wolthuis O.L., Kepner L.A. A rapid automatic method for determining shock sensitivites of mice//Physiol. Behav., 1973,11,447-453.
158. Woods S.W., Charney D.S. Benzodiazepines. A review of benzodiazepine treatment of anxiety disorders: pharmacology, efficacy and implications for pathophysiology// Handbook of Anxiety Disorders, Pergamon Press, 1999, New York, 413-444.