Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние нифедипина на процессы перекисного окисления липидов и его клиническая эффективность у больных гипертонической болезнью

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

На правах рукописи

БРЕСКША Татьяна Николаевна

УЖ 616.12*008.331.1:616*-008.939.15:615. 225.2

ВЛИЯНИЕ НИФЕДИПКНА НА ПРОШССЫ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИГЩОВ И ЕГО КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ . У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.16 ~ патологическая физиология,

А ВТОР Е Ф Е Р А Т диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1989

Работа выполнена на 4 кафедре терапии и кафедра патологической {и аналогии Центрального ордена Ленина института усовершенствования врачей Министерства Здравоохранения СССР.

НАУЧНЫЕ ЕУЮВОШГЕЛИ:

Доктор медицинских наук, профессор А.В.Двмвдова Доктор медицинских наук, профессор А.А.Кубатнев

ОФИЦИАЛЫШЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, професоор Т.Е.Добротворскан Доктор медицинских наук, профеосор В.В.Доягов

ШДУ1ШЕ УЧРЕВДШШ - I Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного 3: вмел л шдицинокий институт имени И.М.Сеченова

Защита диссертации оостоится * " 19 г.

в чаоов на заоедании Специализированного ученого совета, шифр К. 074. 04. 01 при Центральном ордена Ленина институте усовершенствования врачей по адресу: 121836, Моьква, ул. Баррикадная, д.Й, ШЛИУв.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотека института. Автореферат разоолан " "• ' 1989 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор медицинских неук

профеооор В.Г.Корчагина

• ОШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В П веке распространенность сердечнт-сосудаотиг заболевший в высокоразвитых странах мира приобрела характер пандашй.. Ведущее место' в статистике причин смерти и потарь трудоспособности принадлежит гипертонической болезни (Levy R.I., 1980, Мазур Н.А., 1985, И^вапабая И,К., 1986). По дакним различных эпидемиологических исследований заболеваемость гипертонической болезнь» (ГБ) • составляет от 10 до 20 % среда взрослого населения экономически развитых стран, причем среди лиц старше 50 лет она достигает 30 % (Доклад ком. экспертов ЮЗ, 1980). ГБ является фактор та .риска развития инфаркта миокарда, левожелудочковой недостаточности а отека легких, кровоизлияний в мозг, склеротических .изменений сосудов с их осложнениями (Чазов Е.Н., ¡983, Оганов Р.Г., 1985, Зрияа Е.В., 1988). Из этого следует актуальность изучения мэханазйов-- развития заболевания и поиска .новых путей его эффективной фармакологической коррекции.

■ - Исследования последних лот позволили расширить и углубить пред. отевлания о патогенетических механизмах стачоллэшш и. развития ГБ. Появилось повоо представление о ключевоЛ роди ¡•••авктки заболевания пару пеняй в структуре в катаоктршслортж • : -тлит юготочних шибран о aasieflmni итогом в виде повшгэния ы., • » "четс-чной кон-гаятрацаш Са2+. (Постнов Ю.а о соавт., Орлов С.Н. ,1978-

1987, Подуда! Н.Й. I I979-I988, АоЦ К. et at., 1 -1-1962, Соорес Я. et at,, 1962). Правомерность утверждения о ьо/увдй роли избыточных концентраций внутриклеточного Са2+ р игеаткагах разьитич ГБ подтвэрздаетоя и теи, что фармакологические средства регуляции Са-Обтва - антагонисты кальция (АК) ¡заия.тя np<v <-...*» "¿ото в лечении ГБ (Antmm Е.М. at ai., 1980, FUsketibicm Д Sor-Ып 1Ж,

1985, ifishwan W.H., ciurlip S., 1987, Пр.- , " 1985, JSiJS ).

I

I

Несмотря на признание важной патогенетической рола повреждения клеточных мембран в развитии ГБ, еще многое остается неясным. Прежде всего это вопросы о первичности или вторичности мембранных нарушений и о ведущей роли изменений в белковом или лшшдаоы компоненте клеточных мембран.

В то же время доказаны существенные изменения лилейного комло- • нента эрнтроцитарних мембран в виде усиления овобсщторадикалхного перекисного окисления мембранных фоофолипидов при ГБ ( Йоьогу Salto et al., 1976, ¡\r-agon 3., 1981, Uytí.1 >A. et ai., 1986, Йирсичик В. В., 1983, Сюрин А. А., Кулагин Ю. И., 1987). Накопление лвшдвшс перекисай приводит к структурнофуикционазшшы нарушения;.! клегошшзс мембран о образованием в них своеобразных Са-кшалов н усугубл ешю внутриклеточной "Са-паро грузки" (Гулек П. В., 1984, tóontenay -GarasUer- T., 1982 ).

Воэ1шкает естественное предположение о возможности влияния АК на лилидный компонент клеточных ыеыбран, интенсивность образования ла-тодянх перекисей, антиокислитель кую систему. оритроцагараых мембреа и их морфологическую структуру.

Эта данные нешогочислешш и противоречивы (Литвицкий П.Ф,, 1982, Пашковская Н.Е., 1966, Левченко В.А. и яр., 1989),.

Между тем выяснение указанных вопросов шевт но только теоретическую, но и практическую данность для разработки эффективных методов гипотензивной терапии.

Целью работы явилась комплексная клшико-бяохншгчеояая оценка влияния Нифедипнна (Н) на пусковые механизмы повреждения клеточных м«мбрчн у больных ГБ особенно ¡в период гипертонических кризов.(ГК).

Задачи исследования.

I. Изучение клинической »фиктивности новых ферм H-в лечении ГБ

ti VK различного гекеза.

я. Исследование особенностей процессов свободнорэдикального ne-

ракиспого' окисления липидов (ПОЛ) у больных о ГБ и ГК.

3. Изучение особонноотай морфологии эритроцитов у больних ГК.

4. Определешйвозшжности коррекции ш:фолишшо.м виявлешшх нарушений ПОЛ и форм эритроцитов у больных ГК.

Научная новизна. Шявленц принципиально новыо механизмы действия шфедигоша - антиоксн,"антная и мембранопротекторная активность препарата при лечении больных ГК.

Впервне отмечено преимущественное .ингибирующее действие препарата на уровне' образовшш первичных продуктов ПОЛ - диеновых конью-гатов (ДК).

Ус? тновлона взаимосвязь антшжсидантной активности Двпина-Е о гипотензивной эффективностью препарата в лечении ГК.

Выявлено, что в основа формирования ГК любого г ем од ш i амич ас ко го етпа лекит повышенна общего периферического сосудистого сопротивления (ОШ). Результаты лечения ГК Депином-Е на зависят от исходного гемоданамичеокого яшв. криза и определяется преимущественным вазодллятарупдшд действием препарата.

Теоретическая и практическая, значимооть работы. Проведенное ис~ следование расширяет теоретические представления о важной роли активации процессов ПОЛ в мзхаттгмах поврездения клеточных мембран при ГБ. Установлен параллелизм степени зараженности активации ПОЛ я тягэстп клинических проявлений ГК.

Пояучешше данные о наличии у Н антиоковдантшк и мембранопро-такторних свойств наряду о его высокой гипотензивной эффективностью существенно дополняю? теоретические представления о механизмах леченого действия препарата.

Наиболее информативным показателем при оценке ПОЛ являются ДК . Рекомендовано их предпочтительное использование в клинической практике.'

Депяк-Е - жидкая форла нифеднпина как высокоэффективное гипо-

уоцзцвнов средство е лечении ГК ре ко манд овей для широкого применения в клиничеокой практике.

Положения, выкосимнв на защиту.

1, Повышение активности свободаорадакального перэкйоного окпсле-иия липидов при ГБ особенно в период ГК является важшы механизмом повреждения клеточных мембран п отражает тязвеоть клинических проявлений заболевания.

2. Механизм гипотензивного действия Дешша-Е, как высокоэффективного средства в лечении ГК, связан о антиоксидантнш® й иембра-нопротекторнши свойствами препарата.

Внедрение результатов иссладоваюш в практику, ûchobiiuo пол агония и выводы диссертации, схши лечения ГК используются в работе 2 кардиологического отделения Центральной клинической больницы të I ШС г. Москвы, а такse внедрены в учебный процесс но 4 кафодро Тора roi и и кафедры патофизиологии ЦОЛИУв МЗ СССР.

Апробация работы. Апробация-диссертации состоялась па иежкафод»' ральной научной конференций сотруд)шков 4 кафедры терапии и кефодрц патологической физиологии ДОЛИУв 27.09.1989 г.

Основные положения работа доложены на научной конференция «озо-дах ученых ПОЛКУ в (Москва, 1989 г.), на иаучио-оракгячеокой конференции Центральной клинической болышщ й 1-МПС, на Баседашш Московского городского общества терапевтов d марте 1989 г.

Структура и объем диссертации. Диссертация построена по традиционному плану. Изложена на 150 страницах машинопион,'Состоит кз введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, илляотри-. рована 8 рисунками и II таблицами. Списик литературы-включает 247 рябот, иа них 158 иностранных авторов.

Материалы и методн.

Исследовано 3 группы больных. 1 ттунпу составили 43 больных о ГК различного происхождения на моно-

- б -

терапии Двпииом-® (Д~Е) (Индия).

II грушу - 23 болышх ГБ II отадии (по классификации 1303, 1978г.),

которым проводилась острая фармакологическая проба с Депином-Е-ретардом (Д-Е-рет) в дозе 20 (л1 (I таблетка).

III группу - 24 болышх ГБ II стадии на плановом 2-педельном лечении

Д-Е-рет.

• У 35 (Зольных I грушш причиной ГК была ГБ II, а у 3 - III стадий. У 7 больных о вторичной артериальной гипертензией (АГ) почечно-па-рэнхшатозная откачена у 4-х, склеротическая - у 2-х, иадпочечнико-вая (альдостероыа) - у I больного. За ГК нами принимались все случаи внезапного или значительного повинен ил артериального давления (АД), сопровахдавдиеся соответствующей 2-м ттам ГК клинической картиной, т.е. гипертонической энцефалопатией или признаками рез-чашаей активации симпатической нервно!! системы (Арабидзо Г.Г., Богословский В.А., 1982).

КЬптрольнув группу составили 62. здоровых человека о отсутствием указаний в анамнез о на. эпизоды повышения АД и без отягосанной поАГ наследственности. Вовы больным о цзлью уточнения природы АГ было проведено комплексное клЕНСко-шотруг.еитальноо исследование. Использована 2-х отопиая система обследования, предложенная Пиетистом клинической кардполоиш кменп А.Л.Мясншссва ВШЩ ANH СССР (1985 г.).

Критерием оцэшш гипогензшшого эффекта являлась динамика среднего АД (АДдр). 2а полоаительннЛ гипотензивный аффект принималось шпяенпз Aígp на 10 и более т рт. ст., за отсутствие эффекта - менее 10 ш рт. от.

Спэгоадьянэ исследования I групш проводились комплексно в одни и та еэ временные интервалы: до начала лечения на "высоте" развитая П(, через I и 3 часа посла приема препарата. Они включали оценку состояния центральной гемодинамики методом тетртполярной груд-

ной реографик (ТГР), определение продуктов ПОЛ в 2-х объектах -плазмо крови и мембранах эритроцитов, исследование морфологии эритроцитов методом сканирующей электронной микроскопии (ОН).

Мембраны ("теня") эритроцитов получали по принципу Доджа о ооавт. (bod^e et ai., 1963). Определение содержания первичных продуктов ГОЛ - диеновых ксныогатов (ДК), конечных - шиффовых ооновшшй (ШО) и липидного шмбраносвязанного антиокоиданта альфа-токоферола (ТФ) проводили по методу Костш В. А. с соавт., I9Q4, С salla.у A.S.» Ayai К-1-., 1976, t)u^<je.n U£.,I959 соответственно.

Экстракцию лигидов и липидных комплексов осуществляли при помощи системы растворителей: вода, метанол, гексан 0 последующей флуо-рометрией тскошювой фазы иа опектрофлуоридатре в Hltstbl" 3000 и спектрофотометре "VUUchl " 3200 (Япония). Флуоресценцию ШО и_ТФ регистрировали при длине волны возбуждения (A g^) 360 и 295 пм волны вмисоии (A Eíil) 430 и 325 им соответственно.

Определение ДК осуществлялось апектрофотоштрпчески по рази оста оптической плотности опытной в контрольной пробы при i - 232 нм.

Уровень малонового даальдегнда (МДА) последовали флуоресцентном методом (Mixture. М., 1980),. основанном на количественной определении гркматипового окрашенного комплекоа, образующегося в результате реакции МДА о тиобарбитуровой кислотой. В супернатгште, полученном экстракцией в Н-бутаноле, определяли МДА флуоресцентным штодоы при 4 pj- 535 нм, i 550 нм. В качестве отандарта использовали 1,1,3,3-тетраметоксипропан фирмы "Slgme." (СКА).

У 16 больных I группы и V здоровых лиц без АГ в анамнезе (контрольная группа) проводили морфологическое исследование аритроцитов о помощью СЭМ. Cpasy после взятия 20 мкл венозной крови эритроциты Фиксировали в 5 мл 2,5 % раствора глюг аров ого альдегида, l"Serva")e приготовленном на растворе Тироде (рН=?,Я). Фиксированные эритроциты отмывали физиологическим раотвором, дегидратировали через ба-

таре» спиртов (40,60,70, 80, 90, 100 %) и сушили на воздухе. Образцы напыляли золотом слоем 30 нм на установке "JFC-ÜOO " фирмы "0EOL" (Япония). Просматривали препараты на сканирующем электронном мшфоскопе "РЗШ-БОО" фирмы "Plúülpá " (Голландия) при уско-рящем напряжении 25 к В . В кладом препарате на 20 полях при увеличении в 1250 или 2500 раз подсчитывали количество эритроцитов в форме двояковогнутого диска (норма), асишетричной формы, в виде сферы, в виде эхпноцита и количество эритроцитов диаметром 10 мкм (больших) и меньше 6 мкм (малых). "Результаты представляли как процентное распределение популяции эритроцитов по форма до и после . лечения.ГК.

Центральную, гемодинамику исследовали штодом тетраполярной грудной реографип по Kubiebek в модификации Ю.Т.Пушкаря (1977). Для записи реограмм использовался 2-канальный.- 4-электродний реоплетиз-мограф РПГ-202.

• РЕЗУЛЬТАТЫ ШСЩ0М1ИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Гипертонические кризы ;

Лечебная эффективность Д$тта-В, Исходный уровень АД и его дана-кика под влиянием Д-Е у больных ГК представлены в табл. [.

Отмечена быстрота наступления гипотензивного эффекта. Уже на 5 минуте (юти) поола приема препарата в-минимальной дозе - 10 иг (I капсула) су.блингвально достоверно снпяалооь систолическое Wqj,ot) и среднее' (АД^) артериальное давление (р < 0,05). Максимальный теш снижения АД,^ отмечен на 10—15 мин, о 20 ин и в дальнейшем он уменьшался.

Через I час пооле приема Д-Е у 3! больных с ГК (88 % наблвдешШ) получен положительный гипотензивный эффект." Степень его выраженности была различной и у 20 больных (47,6■%) составила от Ш до 'Л!

Таблица I

1™лжла снизения ар-шшлыого давешня под влиянием дегона-е 7 вшил тштсшшотт кризами В м* м (по груше "с эффектом" п = 37 )

Показатель ЙЖ>даЙ 5 10 15 20 30 40 50 60

уровень мин млн мяв . мин мин мин мин мин

аццист 200,-6*3,4 189,4*3/6 179,(¿3,9 174,(3*3,9 169,514,1 164,4*3,9 163,£4,0 162,1*4,9 161,2*4,0 (ш рт.ст.) ■ ..

д % _"5,? , 10,9' 13,4 15,6 18,1 18,4 19,3 . 19,7

' I : , нд , «* ' .♦»» .,«м .««* ■ "*,##» .•** .**»

^дааст 115,0*3,1 107,5*2,6 103,1*2,7 99,8*2,7 58,4*2,8 95,0*2,6 93,8*2,4 92,7*2,1 92,5*2,1

(мм рт.зт.)

л ■% 6,5 10,4 13,2. 14,4 17,4 18,4 19,4 19,6

адср 151, дьз, 0 142,8*2,7 135,7*2,8 131,7*2,9 128,9*2,9 124,9*2,8 123,9*2,7 122,5*2,5 122,0*2,6 (ш рт.ст.)

ь %. 6,0 . 10,7 13,3 15,1 17,8 18,4 19,4 19,7

ПРИМЕЧАНИЕ: систолическое АД; АД^^- даеютоляческое АД; АД^- среднее АД;

* - врет наблюдения; 4' % - процент снижения АД по сравнению с исходным.

Достоверность различий по .сравпешго с исходным 'уровнем:

•» - р < 0,05, ««- р < 0,01; «**- р < 0,001, ад - недостоверно

а у 17 (40,5 %) более 20 % от исходного уровня, что расценивалооь как "полный?гипотензивный эффект препарата. У половины больних (9 из 17) он был достигнут приемом минимальной дозы Д-Е (10 мг), у остальных (8) приемом 20 мг. Продолжительность гипотензивного эффекта составляла в ореднем 5 часов.

С учетом получениях даьлых оптимальной схемой лечения ГК Дега»- • ном-Е является первоначальное назначение минимальной дозы 10 мг о повторный приемом препарата через 20 мин в той же дозе в олучае недостаточности или отсутствия гипотензивного эффекта.

Клиническими особенностями действия Д-Е являются отсутствие ор-тостатической гипотензии, избыточного снижения АД, а также выраженный диуретический аффект, отмеченный у 60 % больных.

Побочные реакции, свойственше нифедигошам, отмечены несколько чаще, чем при применении других форм, что, обуоловлено быстротой всаоыванпя препарата.

Лечение оказалось малоэффективным у 5 больных (12 %), двое из которых страдали распространенным атеросклерозом.

Изменение параметров центральной гемодинамики под влиянием Д-Е, Исходное состояние центральной гемодинамики у 30 больных с эффектней оЯ терапией Д-Е (табл. 2) характеризовалось преимущественно гипокинетическим (15), реке эукшетическим (10) и гиперюшетичесгаш (5 большее) типами гемодинамики. Представляет интерео факт выявленного у всех большие о ГК повышения ОГО по сравнению со средними значениями контрольной группы.

Через I чао после приема Д-Е отмечено снижение ОПС, составившее в среднем по группе 32 % (р -с 0,01), наиболее значительное у больных о гипокинетическим типом гемодинамики - 41 % (р < 0,01). Отмечена тенденция к снижению ОПС у больных о эу- и гиперкинетическим типами гемодинамики. Представляет интерес отсутствие зависимости степени снижения АД от типа центральной гемодинамики.

<м

а =J

з

«е id О

О

ю

Су

G

г

«а 3 ос

1 жг 3 £ о

3 17

. .«=

-4 о

О о

S с а

t- о

а э*

-3 —<

о *

-о «

2 Ä S

-s

СУ «

о

•о

а ^

о с

а з

X

а з:

СУ £ л

<л с* сь

СУ 3"

3 £ о «л

3

о. *

3 2 S

U

Ь> 3" 3 ж о

ÍL Ö с 3

-5 íi?

í¡

ы т S

i a

о

с .3

с 3 t-

•3

3 <~ о

s г

зг " 3 с

H —

s

dr

3 ul X «

и с « w

■з 3

с* 3

£ a.

с ,3

Oí

, с "О

о S с С w

О <

су

S

л

♦I

см"

♦I ON

еч

О)

ш -г »I

с*»

Л ctf •i л

S

m

TÍ

чО

0> «I

to ю"

«r>

►i «i

«о.

vO

в

t/i »I >0 oí «о

u> о

I-

ЕЧ

О

3s* »

«с *

•о

»I

СчГ

IM

rfi

и •

см

1Г>" СП

♦t

о и; «i •о

о

«0 5Г

ш

»I

Л.

5-

&

<

«ci* -ri

u

<» ■«* Ж

<0

ci

•И «Л. СО о

to

♦I

<л о Ifl"

о» ir»

•»I

о

CÎ г*

cV

00

•л '

Oüf

o

<rf «0

O

m

of ♦t U1

«л «г

ta

о

♦I

jr о-erf

1Л

S

trt

£

♦i

л

S

л erf

со

s-

»I

s

3

СП

s

s

•o

(O CM

Cf •H

CÛ СО Ci

a.

а ♦i

m 00 C\J

о

«t-

o.

л

СУ

о ♦♦

>o

См ri

Ol

о сi

«I

СП £

«с -

5

«I

in

3

I

.J

£

er

S

-Я

3 «л

3

♦I. с— in «О

«в Oí

«NI

CM

tl

csf CM CM CM

<M-

«0 CM

•0

«Vf *>

iO

UT

S

s

«I

d

a

s

SX Э)

¡0 «

3? • >0 4) о

»I

u> 0>

л ♦i

S

¡o

cf u»

<r

ur

s-

g

T3

u

e=r C3

о

- «I C4

О

tí

1Л

<а <í «i

«а

СО

cf

S

«Sk

3 9

5 о-

I s

1 ° < и ,

I S

О S »

s- _

0 g-

V •

1

г

3 s

ы .X

•л

° *

W Л _ *

Л ^ 0 o.

»

о ' h "

0 0

S. - §

о S.

и I

О ,

«4 $ *•

ы

гг sc «с IT cu

зг

3

»I

S

У больных о гиперкинетическим типом снижение АД^ составило 22 % (р < 0,01), с эукинетическим - 18,1 % (р < 0,01), с гипокинетическим -.18,2 % (р < 0,01) по сравнению с исходным уровнем. Таким образом у больных о гиперкинепгчрсхгм типом гемодинамики, также как и при эу- и гипокинетическом'типах, основным эффектом било периферическое ваэодилятирующее действие препарата. У больных с гипокинетическим типом гемодинамики отмечено 'значительное, однако не достиг-пве нормальных величин, увеличенке. минутного объема кровообращения (М0);на 47,6 % (р <: 0,01), обусловленное повышением частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 23,4 % (р < 0,01). Работа левого желудочка (РЛЖ) у больных с гипокинетическим типом имела тенденцию к увеличению, у больных же с гипер- и эукинетическим типами несколько уменьшилась.

Полученные дайные свидетельствует о преимуществах ионотерапии ГК Депином-Е, который выгодно отличается от других препаратов, высокой гипотензивной эффективностью, наличием собственного диуретического аффекта, а такта отсутствием кардаодепрессивных свойств и серьезных побочных оояолетэний.

Эффект лечения ГК Дештом-Е не зависит от исходного гемодинами-ческого типа криза и определяется преимущественно периферическим вазодалятнрупцим действием препарата.

Влияниз Д-8 на уровень продуктов ПОЛ в плазме крови. Исходный уровень продуктов 1ЮЛ в плазш крови у больных ГК был высоким. Содержание ДК в 2 раза (р -с 0,05), МДА и ШО з 1,8 раза (р < 0,05) превышало уровень средних значений соответствующее показателей в контрольной-группе. Уровень ТО также был повышен в 2,1 раза (р< 0,05). Этшчено достоверно более высокое исходное содержание продуктов ЮЛ (р ^ 0,05) у бальных оо 11-м ("энцефалопатическим") типом ГК зо сравнению с их уровнем у больных ГК I типа.

Динамика содержания продуктов ПОЛ в плазме крови через I и 3' часа после приема Д~Е представлена на рис. I.

ПРИМЕЧАНИЕ: 1 Г- ксхрдаьй E2J- через S2Z3- через уровень ■ I sao ■ . 3 часа

Группы больных: А - с "полегшотензивнш эффектом В - с "частичным" сффоотш С - с сопутствувпзш сахарным дааботом п сжирепкаи

Степень снижения продуктов ПОЛ зависела от выраженности гипотензивного эффекта. Наибольшей она била в груше болыщх с "полним" гипотензивным аффектом, где выявлено значительное сншсеняа уровня, ДК на 40 % (р с 0,05) и ЭДА на 24 % (р < 0,05) по сравнению о исходным. Менее выраженная динамика отмечена в группе больных о "частичным" гипотензивным эффектом, где снижение содеркашш ДК составило 29,2 % (р с 0,05), а ВДА - 17,6 % (рХ 0,05). В стец'еш снижения конечных ■ прощ чтов ПОЛ - 1Ю и уровня ТФ сависишсти от выраженности гипотензивного эффекта не отмечено. Через 3 часа после приема препарата в динамике продуктов ПОЛ и ТФ сохранялись те za

тенденции.

У 7 больных о сопутствующими сахарны,! диабетом к выраженным общим ожирением, несмотря на разную степень гипотензивного эффекта, снижение уровня продуктов ПОЛ не отмечено.

Очевидно причиной активации БОЛ у таких больных является не только ГК, но и выраженные метаболические нарушения.

Состояние процессов ПОЛ в мембранах эритроцитов. Исходный уровень продуктов ПОЛ в мембранах- эритроцитов был значительно повышен. Отмечено повышение-уровня ДХ в 1,5 раза (р < 0,05), ВДА и ИВ в 1,4 раза (р <. 0,05) по сравнению с их уровнем в контрольной группе. Наиболее значительным было повышение содержания те в 2,1 раза (р < 0,05).

Через I час после приема Д-Е содержание продуктов ПОЛ в мембранах эритроцитов снижалось, но в значительно меньшей степени, чем в плазйе крови» Уменьшился уровень ДК на 10 % (р < 0,05), ВДА на 11Д 0 (р а 0,05), ШЭ на 13,4 % (р <. 0,05). Уровень ТФ также снижался на 16,9 % (р < 0,05). Через 3 часа в динамике продуктов ПОЛ сохранялись то'ае тенденции. •

Достоверных различий в содержании продуктов ПОЛ в мембранах эритроцатов в зависимости от тяаеоти клинических проявлений ГК и выраженности' гипотензивного эффекта за 3-часовой период наблюдений но отмечено.

' Особенности морфологии эритроцитов у больных о ГК при лечении Депшйм-В. Исследование морфологии эритроцитов методом СЭМ выявило появление на высоте ГК видоизмененных форм эритроцитов: асимметричных а сферических эритроцитов, эхинощтов, больших и малых эритроцатов. Отмечены резкие изменения количественного соотношения морфологических разновидностей - уменьшение дпекоцитов ("нормоцитов") и увеличение видоизмененных, форм эритроцитов, преимущественно

асимметричных и сферических (табл. 3).

Влияние Дош>на--К ш морфологию эритроцитов у болышх с .гипертоническими щшзами

таблица 3

Группы

иериод честв0

% содержание фора эритроцитов

обследуемых нападений подсчита^®^ асишетрич-сферичбски0

(нормоциты) ние

Больные с

гипертоническими кризами ( п = 16 ,)

до лечения

через I час

через 3 часа

5845 81 14 17-Д 4 . 1,9 £ 0,8

. ^ . Ь

5521 . 90 1 2 9 ± 2 0,9 ± 0,4

* ^ 4- ь

5926 93 $ I . 7 ± I 0,7 £ 0,3

1Ьнтрольная группа (*\ = 7)

2915

96-1

3*0,5 0,6 1 0,4

ПИМЕШИЕ : Достоверность различий - д-р <с 0,05 по критерию

Валкоксона

В процессе лечения ГК через I и 3 часа после приема Д-Е отмечалось достоверное увеличение содержания нормальных по морфологии эритроцитов - нормоцитов, уменьшение асимметричных эритроцитов и практически полное исчезновение сферических эритроцитов и эхиноци-

Гииертоническая болезнь хронического течения

Клиническая эффективность Депина-Е-ретарда в острой фармаколота-■шской пробе и при плановом лечении ГБ. Острую фармакологическую пробу проводили после-5 -- 7 дневного контрольного периода, о полной отменой гипотензивно!, терапии. Делин-Е-ретард назначался в дозе 20 •г (I таблетка) однократно. В результате 3-часового паблвдения от-' •лчеия гипотензишая эффективность препарата у 18 больных (79 %

наблвдений). Через 3 часа поело призма Дептьч-Р^-ретпрда (Д-43-рет) в среднем по груше с "эффвзстом" отаеченн снижение АД^, на 12,1 % (р < 0,05), увеличение ЧСС на 9,6 % (р с 0,01), тенденция к увеличению МО.

Основным гемодинамкческим эффектом Д-Е-рет, как и других нифе-дипинов, определяющим гипотензивную эффективность препарата, било снижение ОПС на 30,3 % (р < 0,05), т.е. выраженные вазодилятирую-щие свойства.

Гемодинамические эффекты Д-В-рет при однократном приеме и плановой терапии совпадали.

Эффективность 2ч1еделышй гипотензивной терапии отмечена у 19 больных (78,3 % наблюдений), причем в половине из них гипотензивный эффект был "полным". Поддержание гипотензивного эффекта обеспечивалось в большинстве наблюдений 3-кратным приемом препарата в суточной дозе 60-80 да.

Выявлена зависимость выраженности гипотензивного эффекта от исходного гемодянамического типа о наибольшей степенью снижения АД у больных о гипокинетическим типом гемодинамики.

Ретроспективный анализ показал совпадение результатов однократного приема Д-Е-рет и последующего планового лечения препаратом. Это свидетельствует о большом прогностическом значении острой фармакологической пробы для эффективности дальнейшей гипотензивной терапии.

Влияние Д-Е-рет на уровень продуктов ПОЛ при однократном и плановом применении. Содержание продуктов ПОЛ в плазме крови у больных ГБ II стадии было повышено, однако менео значительно, чем при Ш. Уровень ДК, 1ГО и ТФ в 1,6 раза (р г. 0,05), МДА в 1,7 раза (р < С,05) был выше значений в контрольной группе.

В. острой фармакологической пробе с Д-Е-рег через 3 часа после

приема препарата обнаружено снижение уровня первичных продуктов ПОЛ - ДК на 18 % (р 0,05), МДА на 13 % (р < 0,05). Существенной динамики ШО и ТФ не отмечено. ' ' ' '

В концо 2-410,дельной плановой терапии Д-Е-рет выявлено снижение уровня продуктов.ПОЛ лишь на уровне первичных продуктов - ДК на 31 % (р < 0,05). Достоверных изменений в содержании ИЩА, ШО, ТФ на откачено.

Проведенные исследования показали, что у больных ГБ, особенно в период ГК, наблюдается выраженная активация процессов свободнорадо-кального перекисного окисления липидов клеточных мембран, Откачен параллелизм между степенью исходной активация ПОЛ и тяжесть» клинических проявлений заболевания. Этот факт является еще одним подтверждением данных о важной роли ИОЛ в механизмах развития ГБ' и Г К. (ТЫка^а Шс)е)и , 1986, иула! Ы. 1985, Ыеерсон Ф.Э., Сзо-

рш А.А., 1987, Лшеннпкова М.Г., 1988).

Наиболее высокий уровень продуктов ПОЛ выявлен у больных со И-ы "энцефалопатическш" типйм ПС, характеризующимся большой тягшетьа клинических проявлений, продолжительностью п вырагацноотьв нару¡пенил регионарной, гемодинамики и шкроциркулящга. Эти данные совпадают с выводами и^га! М. с соавт., 1983, набшздавшиыи зависимость степени активации ПОЛ от выраженности ретинопатии как критерия тяжести сосудистых нарушений цра ГБ..

Следует полагать,, что избыточная активация процессов ПОЛ с накоплением липидннх перекисей пр¡¡водит к прогрессируицегду повреждению клеточных мембран и участвует .в патогенезе ГБ и ГК. Данные исследований морфологии эритроцитов подтверждают нредпологаине о глубине структурно-функциональных меыбрашшх наруазний.при ГК. .

Известно," что важнейшим итого:,, мембранных нарушшй при ГБ яв-

р,

ляется повышение внутриклеточной .концентрации Са .в клетках различных типов, в том' числе в гладкомышечных. метках резистивных со-

судов и кардаокиощггов, имеющим непосредственное отношение к развитию ГБ (Постов Ю.В. с соавт., 1975-1987, Ьпе Р. е1 а\ ., 1984, ВгигеЫ 0. е1 аI., 1985, Ьс Оиап К.н. «I 1985).

Основные эффекты нифедятшов - выраженная гипотензивная эффективность, обусловленная вазоддлятирунцим действием препарата, и внтйоксидантные свойства - реализуется прежде всего по механизму блокады транспорта Са в клетки. Этот механизм влияния нифедипина на ПОЛ пзвеотен. Выявление в наших исследованиях особенности ан-тиоксидантной активности шяфедипгиа с его преимукесгвенншл влиянием на уровне образования первичных продуктов ПОЛ.свидетельствуют о возможности альтернативного механизма штиоксидантного действия. Очевидно он обусловлен ароматической хпноидной структурой препарата. Наиболее чувствительным показателем при оценке ПОЛ являются ДК, исходный уровень и динамика которых может служить прогностическим критерием эффективности гипотвизихной терапии.

Отсутствие'пнглблругацего влишия нлфедипина (Н) на ПОЛ,'несмотря на разную степень выраженности гипотензивного эффекта, отмечено у больных с сопутствующими сахарным .диабетом и выраженным общим озшрсп7вм. Очевидно, это Обусловлено наличием метаболических нарушений, способствующих длительному поддержанию высокого уров[ш ПОЛ у этих больных.

Представляет интерес установленный факт активации системы анти-оксидантпой запиты у больных ГБ, особенно в период ГК. Однако степень ее мобилизации была-неадекватна уровню активации ПОЛ и не обеспечивала нормализации содержания продуктов ПОЛ. Под влиянием нифедилицов наряду со снижением активности ПОЛ наблюдалось уменьшение уровня ТФ. Это является еще одним подтверждением собственной антионсидантной активности Н,

Положительное влияние Д-Е на морфологию эритроцитов свидетельствует о наличии у препарата мембранопротекторних свойств.

ВЫВОДЫ

1. Течение гипертонической болозни, особенно в период гипертонических кризов, сопровождается активацией ПОЛ. Содержание продуктов ПОЛ в плазме крот я мембранах эритроцитов соответствует тяжести клинических проявлений заболевания.

2. До ни н-Е - высокоэффективное средство мои от ер ал Ш1 ГК (88 % эффекта). Его выгодно отличает от других нифедипинов быотрота действия, а тшоке собственный диуретический эффект. Результаты лечения обусловлены снижением ОНО, вследствие вазодилятирупдего действия препарата и практически но зависят от гемодинаътческого типа ГК.

3. Эффективность Дегсыш-Е в лечении ГБ может быть обусловлена антиоксидантпымь и мембранопротекторныш свййствамп препарата. Установлено преимущественное ингибируюн;ее действие препарата на уровне образования первичных продуктов ПОЛ - диеновых конъпгатов.

л. При оценке процессов ПОЛ наиболее информативным показателем являются ДК, определение которых мояно рекомендовать в качестве • индикаторного теста в клинической практике.

5.. Острая фармакологическая проба с нифедшшноы имеет значение в прогнозпровалян результатов планового лечения ГБ препаратами ии-федипина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ГЕК0ШВДЩ1И

|, Дегпш-Е - жидкая форт Н рекомендован для широкого использо-я.-,! л практике лечения ГК в виде ионотерапии как високоэффектив-¡:',.'С> средство.

исследование продуктов ПОЛ у больных ГК является дополнительным объективным критерием оценки тяжести ГК, эффективности лечения и позвопяет выявить больных для комбинированной терапии антиокои-

.«, антами.

3. Наиболее информативным показателем'в оцонке процессов ПОЛ являитоя диеновые коньюгаты. Рекомендовано их предпочтительное использование в клинической практике' в качестве индикаторного теста.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. "Динамика процессов перокисного окисления ж гидов у большее гипертоническими нризаий". // 3 Всесоюзная конференция "Шоантиокси-. дант". / тез. докл. г.П, стр 121, 1989 /соавт. О.Е.Колесова/.

2. О механизме мембран отропного действия антпгипертензивного препарата Детзна-Е (нвфедишша). //Протпвотро».-1 отич еская терапия в клинической практика. Вопросы фибрппшшэа и троиболиза. / Тез. докл. 4 Всеооояпой конференции, Ялта - 1988 .'/ооавт. O.E.Колесова, A.C. Машдов, Б.Н.Кобельковв, В.НЛеботарев, А. В.Демидова, А. к. Кубатиев/

3. Роль продуктов свобещнорадикального окисления липидов в механизма пр отпв озиэмиче ског о и .антптромботаческого действия неотона. //Тем хе /соавт. А.С.Уаиэдов, Ф.Е.Остапкж, А.А.Кубатиов, В.А.Сакс, М.И.Кочкар, Т.Н.^реоигша/.