Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Нифедипин как средство профилактики рецидивов аффективных и шизоаффективных психозов

рг Б оь

} 1 ШЛР 1996

На правах рукописи

СНЕДКОВА Лариса Владимировна

НИФЕДИПИН КАК СРЕДСТВО ПРОФИЛАКТИКИ

РЕЦИДИВОВ АФФЕКТИВНЫХ И ШИЗОАФФЕКТИВНЫХ ПСИХОЗОВ

14.00.18 - Психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1996 год

Работа выполнена в Научном центре психического здоровья РАИН.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ-

доктор медицинских наук, профессор Г.П.Пантелеева

доктор медицинских нацк, профессор Н.А. Мазаева доктор медицинских наук, профессор С.Н.Мосолов

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. проф. В.П.Сербского

Защита состоится "____"_________________19Э6 г. в_____часов

на заседании диссертационного совета НЦПЗ РАМН Д.001.30.01 по адресц: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦПЗ РАМН.

ОФИЦИАЛЬНОЕ ОППОНЕНТЫ :

Автореферат разослан

1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

И.Ю.Никифорова

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Проблема поиска эффективных средств превентивной терапии (разно протекающих аффективных психозов остается одной из важнейших проблем современной психофармакотерапии. Актуальность этой проблемы диктуется значительной распространенностью аффективной патологии в населении. По данным А.С.Киселева и З.Г, Сочневой (1988) доля аффективных психозов среди всех психических заболеваний составляет 5,3%, а от III до ЗОИ падает на иизоаффективный психоз (А.В.Семке, 1Э88, Harneros А., 1983). Степень социальной адаптации больных аффективными психозами в значительной мере зависит от частоты возникновения, степени тяжести и длительности фаз/приступов в динамике болезни, поэтому особенно важным является адекватный выбор средств их вторичной профилактики.

К настоящему времени признанными профилактическими препаратами являются соли лития и некоторые антиконвульсантн (карба-мазепин.вальпроат натрия). Однако, по данным разных авторов, 10-67% больных не реагируит на традиционное профилактическое лечение литием (P.S. Вовин, А.Г. Дигилов, 1984. Е.Г. Костикова, 1989. Ananth. Pecnold, 1373 и др.). Кроме того, при лечении солями лития часты побочные явления и осложнения, требув-цке■ отмени терапии, они нередко тяжелы и необратимы (В.Л.Нул-лер, И.Н. Михаленко. 1988): это нарушения концентрационной Функции почек .функции щитовидной железы, крупноразма^стый тремор, ожирение, а также суб"ективное впечатление ухуджения памяти и вникания, снижения двигательной и творческой активности (феномен так называемого "автоматического существования" (Arnold, 1974: Muíler-Oerlinghausen, 1982).

В последние десятилетия определенные перспективы показало использование с превентивной целью антиконвульсантов. Положительный аффект карбаыазепина наблпдается.по данным разных авторов. в 73.3-88.SZ случаев (Е.Г. Костикова. 1989, С.Н. Мосолов. 1931). Криме тог», г. помощь» карбамазенина удается добиться превентивного эффекта у 30-6SZ больных, резистентных к солям лития (Р.У. Вовин. А.Г. Дигилии. А.И. Скчрик, I9Í11, F.f.

Костюкова. 1ЭВ9, Faucet! J., Kravitz H.H.,1385). Эффективность профилактического действия вальлроата натрия несколько ниже карбамазепина и составляет, по данным разных авторов. 41-64,32 (fi.С.Беляев,Н.А.Мазаева. 1390, С.Н.Мосолов.1991). В то же время побочные действия антиконвцльсантов менее серьезны и не столь часты по сравнению с солями лития. Тем не менее, серьезной помехой профилактической терапии антиконвульсантами является такие побочные явления, как упорная тошнота, сонливость, мышечная слабость, иаткость походки, смазанность речи, возникающие у довольно значительного числа больных, а также возможность развития[ агранулоцитоза, делириозных состояний, особенно нередких при сочетании карбамазепина с трициклическиыи антидепрессантами С Е.Г.Костюкова, 1989, Р.Я.Бовин, Коне Г.-Е.,1989)

Все сказанное говорит о том,что сществует довольно большая группа больных аффективными психозами, для которых традиционные методы профилактики рецидивов болезни является либо малоэффективными. либо ограниченными из-за выраженных побочных яв-лениий, что'обусловливало необходимость поиска новых альтернативных превентивных средств.

В конце 80-х г.г. появились первые сообщения о возможности использования с превентивной целью блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция). Применение их в качестве средства вторичной профилактики фазных аффективных психозов имело теоретическое обоснование, позволяющее предполагать, что. во-первых, механизмы их действия согласуются с патогенетическими механизмами аффективных расстройств, а во-вторых, что они могут оказывать, подобно солян лития и карбаиазеиину. тимостабилизи-рупчий эффект, воздействуя при этом на "киндлинг"-процессы (В.Л. Козловский. 1994. Balleneer Д.С., Post R.K., 1980). В ятих целях исследовался верапаыил ( Gitlin HJ.. Heiss 3., f(J84. Barton B.M., Gitlin .K.J.. 1987. Prien R. F.. Gelenberß fl.ü.. 1989), но эти исследования проводились на малочисленных группах больных с фазовыми аффективными расстройствами. Данных о применении нифедииина в качестве профилактического средства

при аффективных психозах в доступной нам литературе не обнаружено, имеется лияь сообщение о его высокой антиманиакальной активности (Goldstein J.ß.,1984). Привлекает и то, что большинство исследователей подчеркивают хороиуп переносимость нифедипина. в ток числе при длительно* применении (Н.А Назур, 1388, С,И. Марцевич, 1990. О.М. Елисеев, 1990 .и др.). астанов-лено также, что нифедипин,- в отличие от верапамила, не оказывает угнетавцего влияния на проводящую систему сердца ( O.K. Елисеев, 1990, Rüssel R.P., 1986 и др.), серьезные побочные эффекты нифедипина описаны пак единичные и обычно при использовании его высоких доз (120 иг/день) у больных с уже имеющейся сердечно-сосудистой патологией (Opie L.H., 1990).

Все эти данные послужили предпосылкой правомерности попытки использования и актуальности изучения превентивных и терапевтических свойств нифедипина при лечении фазио протекающих аффективных психозов.

ЦЕЛЬ й ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цеяьв настоящей работы были научный анализ и апробация метода профилактики рецидивов фазно протекавших аффективных и иизоаффективных психозов нифедипиноы на основе изучения его психотропных свойств.

В исследовании ставились следувщие задачи:

(.Описание лечебного воздействия нифедипина на аффективные фазовые расстройства и их терапевтическую динамику;

2.Изучение эффективности нифедипина при профилактике рецидивов аффективных и иизоаффективных психозов;

3.Определение показаниий для профилактического лечения ни-федипином больных аффективным и иизоаффективныы психозами;

4.Сравнительная оценка превентивной активности нифедипина у больных с резистентностью к карбонату лития и кар-бамазепинц;

S.Определение клинических и фармакокинетических прогностических показателей эффективности нифедипина при профилактике рецидивов аффективного и иизоаффективного психозов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Для решения поставленных

задач обследовано 55 больных, среди которых было 33 пациента с аффективным и 22 -с шизоаффективныи психозами, диагносцирован-кыми в соответствии с критериями НКБ-Ю.Все больные к началу исследования были в возрасте от 18 до 6? лет (средний воз-раст~42,9ёЗ,7 года). Один пациент был снят с лечения через 2 месяца приема нифедипина в связи с побочными явлениями, в результате в научный анализ превентивных свойств нифедипина включено 54 больных.Все больные обследовались лично автором стационарно в Самарской психиатрической больнице N1 или амбу-латорно в Самарской городском и областном психоневрологических диспансерах. Организация исследования т научный анализ данных осуществлялись в клиническом отделении эндогенных психических расстройств и аффективных состояний НИИ клинической психиатрии Научного центра психического здоровья Российской АМН.

В соответствии с задачами исследования сформировано три группы больных: 1 группа (?А человек) получавших превентивную терапию впервые, 2 группа (26 человек)-больные,получав«ие в период,непосредственно предшествушций лечении нифедипином (в контрольном периоде) профилактическуп терапию карбонатом лития, и 3 группа (? человек) больных, получавших в контрольном периоде превентивнув терапии карбамазепином. Во вторув и третьи группы отбирались пациенты, у которых профилактический аффект карбоната лития или карбаназепина был незначительным, либо имелись побочные явления, мешавиие дальнейвему проведению превентивной терапии в оптимальном реаиме. Средний возраст, средняя длительность болезни и распределение по диагнозу (аффективный психоз и иизоаффективный психоз) были приблизительно одинаковыми во всех трех группах.

Но условиям отбора материала,длительность болезни до начала лечения нифедипином была не менее 2-х лет при наличии не менее I Фазы/приступа в год в контрольном периоде. С учетом рекомендаций кардиологической комиссии Фармакологического комитета ИЗ РФ перед началом лечения нифедипином и в процессе профилактической терапии регулярно проводился контроль показателей функ-

ципнального состояния сердечно-сосудистой системы: определялись ПД. пульсовые характеристики, данные ЭКГ. Ни у кого из больных i-З групп перед назначением нифедипина не имелось выраженной сомато-неврологической патологии, за исключением осложнений лечения карбонатом лития (нарушение концентрационной Функции почек). 10 больных (18,52) страдали гипертонической болезнью в стадии компенсации и при обострениях принимали соответствующую гипотензивную терапию.

В исследовании использовался отечественный препарат нифедипина Фенигидин или его польский аналог кордафен, выпускаемые в таблетках по 10 мг. Суточная доза нифедипина подбиралась индивидуально: лечение начиналось обычно с пробкой дозы 20 мг. в сутки, в дальнейвем, в зависимости пт степени терапевтического эффекта и соматического состояния больного, суточная доза в течение полугода нараиивалась не более чем до R0 ыг. и распределялась в 2-3 приема. У большинства больных суточная доза нифедипина составляла 20-30 «г., т.е. была низе обычно применяемых доз в кардиологической практике. Длительность лечения ни-федипином была от 1- до 3 лет, у большинства больных - у 88,82-она составляла 2 года и больие.

Я 38 из 55 больных (69,12) кифедипин впервые назначался на высоте фая/приступов или в начальном их периоде. 9 этих больных. наряду с противорецидивнын. определялся такяе и лечебный эффект нифедипина. Остальные 1? пациентов (30.92) начинали прием нифедипина во время начинающегося регресса симптоматики Фаз/приступов или во время ремиссии.

Использовались клинико-психопатологический. клинико-статис-тический и клинико-фармакокинетический методы исследования. Инструментами исследования являлись: клиническое наблюдение и описание, стандартизированная карта НЦПЗ РЙМН для квантифици-ропанной оценки динамики клинических показателей па профилактической терапии аффективных фазоннх расстройств, оценочные шкалы Века-Рафаельсона (для маниакальных симптомов). Гамильто на ( для признаков депрессии) и кратка« психиатрическая пне

- () -

ночная икала СВРЯБ). С понощы) оценочных шкал определялись выраженность аффективной и сопутствующей ей психопатологической симптоматики в фазах/приступах на разных этапах лечения нифе-дипином.

Оценка профилактического эффекта нифедипина проводилась путем сравнения клинических показателей динамики заболевания в контрольном и экспериментальном периодах, равных у каждого больного по продолжительности. Сравнение проводилось по таким показателям как суммарная длительность и частота фаз/присту- . пов, их средняя продолжительность и те же показатели отдельно для маниакальных (гипоманиакальных) и депрессивных (субдепрессивных) фаз/приступов. Проанализированы также и такие показатели как количество госпитализаций, количество и качество ремиссий. С учетом разной длительности профилактического лечения у каждого из больных все указанные показатели для корректности их сопоставления рассчитывались на 1 больного в год и определялись поэтапно, через б, 12 и 24 месяца профилактической терапии. Эффективность профилактического действия нифедипина оценивалась по 3-балльной системе по значению коэффициента отношения показателей частоты и суммарной длительности фаз/приступов по окончании лечения к таковым до его назначения. Как значительный расценивался эффект при значении коэффициента для обоих показателей да 0-.3; как хороший- при значении коэффициента для обоих показателей или по одному из них в пределах 0,31-0,75; отсутствие эффекта или незначительный эффект определялся в тех случаях, где значение коэффициента эффективности по обоим показателям было от 0,715 до 1,0 и больше.

Компьютерная обработка результатов исследования проводилась с использованием стандартных методов статистического анализа в Самарском аэрокпсмическои университете при участии доктора фи-зики-маткматических наук, профессора Ю.Л.Ратиса.

Для определения предикционной значимости фармако-кинстичес-ких показателей нифедипина исследовались концентрации нифедипина и его метаболитов в плазме у 23 больных. Старшим научным

сотрудником Розовой Г.И. в лаборатории клинической пскофарма-колонии и фарымкокинетики (зав.- проф. В.А.Горьков; НЦПЛ РАМИ проводился корреляционный анализ профилактического эффекта нифедипина с клиническими и фармакокинетическим''. параметрами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые в научной практике проанализированы психотропные свойства антг.'ониста кальция ниф'едипи-на, установлены особенности его л? шбного и превентивного действия на аффективные фазовые р-.остройства, обоснованы перспективы его применения для профилактики рецидивов аффективного и иизоаффективного психозов. Установлено, что по профилактической эффективности нисдипин сопоставим с солями лития и карба-мазепином. Проанагизированы и клинически обоснованы дифференцированные показания к назначению нифедипина с учетом его психотропных свойств. Проведена оценка эффективности и обоснована возможность его выбора для улучиения профилактического эффекта солей лития и карбаыазепина при недостаточном клиническом эффекте или непереносимости традиционных противорецидивных препаратов. Описаны гарионичный и дисгармоничный виды обратной динамики аффективных расстройств в фазах/приступах на лечении »ифедипином при их разной психопатологической структуре. Определена возможность предикции ориентировочного профилактического эффекта нифедипина на первых этапах лечения с помощьп клинических и фармакокииетических данных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные " в результате проведенного исследования клинические данные позволяют использовать нифедииин как средство противорецидивной терапии аффективных и яизоаффективных психозов с учетом спектра его пг.ихот роиного действия, что раеииряет возможности проведения профилактики рецидивов этих заболеваний. Описан оптимальный режим проведения вторичной профилактики аффективных фазовых расстройств с помощью нифедипина, определены его эффективные сутнч нне дозы и предпочтительные показания к превентивному казначе пию нифедипина, вклшчающие аффективный биполярный исихпч преобладанием маниакальных состояний или с равномерной ппеде

тапленностьв аффективных фаз обоего полиса в его картине. Установлена «алая токсичность нифедипина при длительном его применении и очевидная профилактическая активность, которые поз-воляшт рекомендовать его как препарат выбора в случаях индивидуальной не.переносимости солей лития и карбамазепина или в случаях терапевтической резистентности к традиционным методам вторичной профилактики аффективных и яизоаффективных психозов.

ПУБЛИКАЦИЯ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Материалы исследования доложены и обсуждены на заседании Самарского общества психиатров (декабрь 1993 г.), на конференции с международным участием в г. Томске (октябрь 1993 г.), на XIX международном конгрессе по психофармакологии & Вашингтоне (май 1994 г.). на ип Европейском конгрессе по психофармакологии в Иерусалиме ( октябрь 1994 г.), на ХП с"езде психиатров России (ноябрь 1995 г.). Основные результаты исследования отражены в б публикациях, список которых приводится в конце автореферата. Диссертация апробирована на межотделенческой научной конференции НИИ клинической психиатрии НЦГ13 РАМН 25 января 1996г.

0Б"ЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЙ. Диссертация изложена на /^страницах мааинописного текста и содержит введение, 5 глав (I—обзор литературы, ¿-характеристика материала и методы исследования, 3-анализ превентивных свойств нифедипина в группе больных, ранее профилактического лечения не получавших, 4-анализ профилактического действия нифедипина у больных с предшествующей превентивной терапией карбонатом лития и карбаыазепином, '.¡-дифференцированная оценка профилактических свойств нифедипина и вопросы прогноза профилактического эффекта нифедипина!. заключение, выводы, указатель цитируемой литературы из^.4. библиографических источников (из них ^¿-отечественных и зарубежных). Работа содержит '¡0 таблиц, 4 рисунка и 3 клинические иллвстрации в Приложении.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

- я -

И результате проведенного исследования было обнаружено, что профилактический эффект нифединина в группе больных, ранее превентивной терапии не получавших (1 группа) был положительным у Л).27. пациентов, т.е. противорецидивная активность нифе-дипина оказалась сопоставимой с известной по данным литературы противорецидивной активностью карбоната лития и карбамазепина IМ.Е.Вартанян с соавт., 1994, Р.Я.Бовин, 1334, С.Н.Мосолов. Е.Г.Костюкова, М.В.Кузовкова,1934). В У.5% случаев эффект ни-Федипина был значительным, в бб.7Х- хорошим. У 23.8% больных профилактический эффект нифедипина отсутствовал или был незначительным. В целом по обследуемоей группе имело место достоверное снижение суммарной длительности и частоты фаз/приступов (см. таблицу 1). При этом наблюдалось возрастание доли длительности и количества фаз, не достигающих психотического уровня, т.е.. наблюдался переход болезни на субклинический уровень. Последнее подтверждается и данными об урежении госпитализаций на 41. Ш.

Более заметные изменения клинических показателей касались Фаз/приступов маниакального полюса. Доля длительности маниакальных состояний, протекающих на субкликическом уровне, увеличились вдвое, а доля их количества- почти на одну треть.Аналогичные показатели для депрессий увеличились только на 5,4У. и на 102 соответственно.

9 респондеров динамика клинических показателей, свидетельствующая о профилактическом действии нифединина и его направленности. по сравнению со всей 1 группой больных, была представлена более отчетливо: его большее редуцирующее действие распространялось как на больяие аффективные синдромы, гак и на их субклинические проявления. Наряду с предпочтительным влиянием на маниакальные расстройства здесь более заметным был переход и депрессий на субклинический уровень по показателям как длительности, так и частоты амбулаторных фаз. Я 41.7Х больных к концу экспериментального периода отмечалось улучшение качества ремиссий: исчезновение или ослабление нпмлюдантихся прежде

в ремиссиях до лечения нифедипином различных психопатологических расстройств (явлений реактивной лабильности, аутохтонных колебаний настроения). Улучшались показатели степени социально-трудовой адаптации и профессиональной занятости.

Лучше на профилактическое "лечение нифедипином реагировали больные аффективным психозов, по сравнению с иизоаффективным: положительный эффект наблюдался, соответственно, в 83,3% и 66,7% случаев. У 84-,'6% больных с биполярным типом аффекта в течении заболевания наблюдался значительный и хороший эффект от лечения нифедипином. При монополярном же типе значительного эффекта вообце не наблюдалось, а хороиий аффект составил 62,5%, 'причем имела место тенденция.к несколько лучшему результату при маниакальном монополярном типе течения, чем при депрессивном (соответственно 66,6% и 60,0% положительного эффекта).

Помимо положительного профилактического воздействия нифедипи-на на показатели динамики заболевания отмечалось его отчетливое влияние на интенсивность и характер психопатологических проявлений в фазах/приступах, особенно маниакального полюса (см. таблицу 2).

Терапевтическая динамика аффективной симптоматики прослеживалась в тех фазах/приступах, во время которых было начато лечение нифедипином (18 больных) или в первых фазах/приступах, возникших на фоне профилактического лечения нифедипином, назначенного первоначально в ремиссии (3 больных), 5 из этих больных получали нифедипин в качестве ионотерапии, у остальных нифедипин назначался дополнительно к другим психотропным препаратам (антидепрессанты и нейролептики), которые были недостаточно аффективными, но при добавлении нифедипина продолжали назначаться в прежнем режиме.

Обратная динамика аффективной симптоматики у зтих больных носила неоднозначный характер и протекала в виде гармоничного или дисгармоничного ее регресса, характер ее был тесно связан со структурой аффективного синдрома. Дисгармоничный регресс

Таблица 1. Динамика клинических показателей болезни на профилактическом лечении нифедипином ( на 1 больного в год)(в X).

клинические показатели

Экспериментальный период и,Ь года 1 год

контрольный период (100%)

суммарная длительность-фаз/приступов

(в неделях) -маниакальных

(в т.ч. гипомани-акальных)

-депрессивных

(в т. ч. субдепрессивных)

Общее количество фаз/приступов -маниакальных

(в т. ч. гипомани-

акальных) -депрессивных

(в т. ч. субдепрессивных)

а года

18,25+2,45

10,28+3.28 0,8&+-0,73

7,90+1.93 • 3,7ё+-1,63

1.90+6.16 0,91+0.18 0,1ё+-0,08 1,0б+-0,20 ■ 0,44+0,18

< на

24.4

< на

45.5

> на 81,8

< на 31,5

< на 36,5

< на 3,8

< на 14,3

> на 12,5

> на 14,0

> на 72,7

< на 35,0

< на

34.2

> на 137,5

< на

37.3

< на 40,7

< на 10.0

< на 5,5

> на 162,5

< на 14,0

> на 9,1

< на 32,1

< на 44,0

> на

17.0

< на 16,5

< на 7.9

< на

21.1

< на 30,8

О

< на 13,0

> на 6,8

Таблица. 2. Изменение интенсивности аффективной симптоматики, фаз/приступов в процессе профилактического лечения нифедипином (в %). а=0,95, Т (Ы,а)-2,3, где а- доверительная вероятность,

М- число степеней свободы, Т- критерий Стьюдента.

Интенсивность симптомов (в баллах)

ь начале лечения нифедипи-ном(100%)

Укспериментальный период

1 год 2 года

ТТГ5~ года

Интенсивность

маниакальной 24,67+- < на

симптоматики 5,41 20,3

( по шкале Бека--Рафаэльсона)

Интенсивность депрессивной

симптоматики 23,63+- < на

(по шкале 6,69 36,0

Гамильтона)

Интенсивность

психопатологической 34,78+- < на симптоматики 5,2 7,4

по шкале ВРЕЗБ

< на < на 38,8 52,1

< на 44,4

< на 13,7

< на 39,7

< на 22,4

- ]?. -

преобладал над гармоничным и наблюдался при депрессиях н Ш.Т/. случаев, а при маниых-в ЗВ.ЗХ. Гармоничная редукция симптоматики происходила чаще при тревожных депрессиях, при "классических" и гневливых маниях и при маниях с "конгруэнтным" аффекту бредом, когда все компоненты аффективного состояния редуцировались относительно равномерно. При сенесто-ипохондри-ческих депрессиях, маниях с неаффективным характером бреда, а также при непродуктивной мании наблпдался только дисгармоничный, неравномерный регресс расстройств . При дисгармоничном регрессе маниакальных состояний в первую очередь осуцествля-лось седативное влияние нифедипина на собственно аффективный компонент синдрома и на идеаторное возбуждение ("скачка идей"). Миторная гиперактивность сохранялась более длительное время. Я 2-х пациентов выход из маниакальной фазы происходил через этап смешанного состояния. При дисгармоничной редукции симптомов депрессий первыми уменьиались проявления тревоги и связанные с ней и картине синдрома спматовегетативные и агитированные расстройства, а собственно депрессивный аффект, сниженная активность сохранялись дольве, В целом, больший положительный терапевтический аффект нифедипина наблюдался при маниакальных синдромах, близких к "классическим", и при депрессиях с выраженным компонентом тревоги в рамках аффективного психоза. Т.е. в спектре психотропной активности нифедипина, помимо превентивного зффекта, ирослеяивалось его седативное влияние на компоненты аффективных состояний обоего полюса, более заметное при лечении маниакальных расстройств.

Побочные явления нифедипином в I группе больных наблюдались только в 4 случаях и выражались в появлении головной боли, головокружения, сухости во рту. У всех этих пациентов побочные явления обнаруживались на всем протяжении профилактической терапии, были -выражены незначительно, и не требовали отмены лечения. У 2 больных они отмечались только в первые недели приема нифедипина

Во 7. и 3 группах больных положительный профилактический зф-

П -

фпкт нифедипина наблюдался и üb.4% и 42,У У. соответственно.

Анализ изменений клинических показателей заболевания во 2 группе больных показал, что, но сравнению с контрольным периодом на литиевой профилактике, к концу экспериментального периода значительно Сна 4t),ö%) уменьшилась суммарная длительность Фаз/приступов и их количество (на 31,7%) и наблюдалось заметное увеличение доли длительности и доли количества аффективных состояний неисихотического уровня. В отличие от 1 группы больных. во ?. группе не наблвдалось суяественного различия в редуцирующем влиянии иифедипина на аффективные Фазы/приступы разной полярности, а увеличение значений клинических показателей субдеирессий по отнокенив к обеим показателям депрессий были даже более выряженным, по сравнении с маниакальными состояниями.

Но 2 группе больных эффективность нифедипина как при аффективных так и при «изсаффективных психозах в целом примерно совпадала (количество респондеров составляло 62,5% и 70% соответственно), но при яизоаффективных психозах среди респондеров преимущественным был хороиий аффект профилактической терапии нифедипином, а при аффективных психозах-значительный эффект.

При оценке динамики интенсивности психопатологической симптоматики в фалах/приступах в процессе лечения нифедипином во 2 группе больных было обнаружено более значительное уменьшение выраженности маниакальной симптоматики, по сравнению с депрессивной. При атом мании становились более"типичными" по проявлениям. по сравнению с маниакальными состояниями у тех же больных в контрольном периоде на приеме солей лития. Но время редукции депрессивных фаз/приступов преобладания в воздействии нифедипина на проявления тревоги, в отличие от 1 группы больных, не наблюдалась. По сравнению с депрессивными состояниями, возникавшими на фоне профилактического лечения карбонатом литии. на фоне лечения нифедипином больные в депрессивных фазах (шли менее тоскливыми, меньше жаловались на неопределенный внутренний дискомфорт, уненьиались соматические проявления депрессии.

Побочные явления нифедипина у больных 2 группы наблюдались в 21).ИХ случаев.Отмечались как единичные головная боль, отеки нижних конечностей, чаще-сухость во рту. Я 1 больного наблюдалось обострение хронического иридпциклита, потребовавшее временной отмены нифедипина и соответствующего лечения, после чего профилактическая терапия нифедигшнпм была возобновлена и побочные явления больше не возникали. У 4 пациентов жалобы на сухость во рту и головную боль отмечались толькп в первые дни приема нифедипина и прошли спонтанно, без изменения режима терапии. У других 2 больных побочные явления (сухость во рту. иастизность голеней) возникли на втором году приема нифедипина, бнли стойкими и потребовали уменьшения дозы нифедипина до 20 мг/сутки. после чего стали менее выраженными. Побочные явления и ослоянения на лечении карбонатом лития ( нарушение почечных функций, отеки, диспептические расстройства), которые отмечались у 69,22 больных, после перевода на лечение нифедн-пином обошлись или заметно уменьшились. Следует подчеркнуть, что I больной, который был снят с программы на 2 месяце лечения нифедипиноы из-за побочных явлений (головная боль, головокружение), в контрольном периоде получал соли лития.

& 3 группе больных, получавших в контрольном периоде карба-мазепин, за время профилактического лечения нифр.дипинои также отмечалось заметное уменьшение общей длительности пребывания в болезненном состоянии и уне.ньшение длительности фаз/приступов обоих полисов. При этом несколько увеличилось количество депрессий, т.е. депрессии стали более частыми и короткими (средняя длительность одной депрессивной фазы/приступа уменьшилась на 4Ъ. ?.'/.). Особенно выраженным здесь был переход маниакальных состояний на субклинический уровень по сравнению с контрольным периодом профилактической терапии карОамнзенином. тогда как заметного перехода депрессий на субклинический уровень не отмечалось. ¡¡ыунилпсь снижение интенсивности психопатологической симптоматики фаз/пригтупин к копия мкгнериментллыюго периода но сравнению с начальным его ят.чпмм. 1нинм; значительным было

уменьшение интенсивности маниакальной симптоматики (на 43,22). по сравнении с уменьшением выраженности депрессивной симптоматики (на 15,42).

Так ле как и в 1 группе больных, почти в половине случаев по 2-ой и в 3-ей группах к концу экспериментального периода на приеме нифедипина улучшились показатели качества ремиссий.

В третьей группе больных побочные явления наблюдались у 3 человек (42,92), были выражены умеренно в виде головокруяения, сухости во рту, суб"ективного чувства легкости в теле. У 1 пациента потребовалось уменьшение суточной дозы нифедипина с 60 до 30 мг., после чего побочные явления прошли и в дальнейвем не возобновлялись. Побочные эффекты карйамазепина, наблидавяи-еся в контрольном периоде у 71,4% этих больных, после его отмены полностью исчезли.

Следует отдельно отметить, что ни у кого из больных 1-3 групп в процессе лечения нифедипином не отмечалось патологических изменений гемодинамики и показателей ЭК! . в том числе и интервала Р-8. большинства больных, страдавших гипертонической болезнью 1 стадии, на превентивном лечении нифедипиномс отмечалась стабилизация АД без дополнительной гипотензивной терапии и уменьоение связанных г. этой болезнью симптомов (головных болей, болей в сердце), что нередко сопрово»далось улучиением их психического состояния.

В целом, оценивая реализацию профилактического аффекта нифедипина в динамике, на разных этапах экспериментального периода, можно отметить, что процентное соотношение респондерлов и нон-респондеров на протяжении этих этапов менялось незначительно. Процент реснондеров составлял 89,37. на 1 этапе экспериментального периода (0,5 года), ?0.4"/. - на ?. этапе ( 1 год) и 88,72 - на 3 этапе (3 года). При этом. !Ю.П2 больных аффективным психозом и 60.П2 больных ишзоаффективным психозом получали нифедипин в дозе 20-30 мг. в день. Попытка с помощью увеличения суточной лозы нифедипина улучшить кгн профилактический эффект у 39,12 больных визпаффектитшм психозом и ч '1.42 боль-

них «ффектиннни психозом через полгода от начала лечения, как правило. била иезуспевной. Методой корреляционного анализа такие обнаружена отрицательная корреляция между эффектом нифедипина и его дозой (коэффициент корреляции г=-0,383, р<5/0. эти данные подтвердили клиническое наблюдение о нецелесообразности уве личения дозы нифедипина для повышения его превентивной активности: недостаточный его эффект на дозе 30 мг/сутки позволял пригнозировать тенденцию к недостаточному профилактическому эффекту нифедипина и в дальнейшем.

Приведенные ранее данные о лучшем профилактическом эффекте нифедипина у больных биполярным аффективным психозом по сравнению с визоафективным, а также при доминировании маниакального полиса аффективных расстройств в картине болезни могут быть привлечены в качестве предикторов последующего положительного эффекта. Проведенный анализ корреляций между степенью профилактического эффекта нифедипина и другими клиническими показателями обнаружил ряд других статистически значимых признаков, котирые так*е ыш ут рассматриваться в качестве показателей прогноза.профилактической эффективности нифедипина. Установлены отрицательные корреляции между выраженностью предшествующих приобретенных изменений личности и эффектом нифедипина (г=-0,41, р<0.0!1), между аффектом нифедипина и общей продолжительностью Фаз/приступов за весь анамнез (г^-О.Ой, р<0,05). У больных аффектишшм психозом эффект нифедипина был выше у жен-вин. чем у мужчин 1р<0,05), у всех пациентов эффект нифедипина был выае при биполярном типе течения (р<0,05).

Анализ фаркакокинетических показателей обнаружил тенденцию к более высокому содержанию нифедипина и его метаболита нитро-пиридина в плазме рнсппндеров, по сравнению с нон -реснондера-ми. Зти результаты, полученные в саном начале приема нифедипина, такне могут пнть использованы при выборе решения о целесообразности назначения длительного лечения нифедипином в профилактических целях.

ШИШИ.

1. ^локатор кальциевых каналов нифедипин, будучи по основному назачению кардиологическим препаратам, при средней суточной'дозе 20-30 мг. обнаруживает также психотропные свойства, которые проявляются как в лечебном, так и в превентивном действии на аффективные фазовые/приступные расстройства.

2. Лечебный эффект нифедипина проявляется как седативный при разной полярности аффекта, однако более выражено его антиманиакальное действие: степень снижения интенсивности маниакальной симптоматики достигает 52,2%, а депрессивной - ЗУ, 17..

2.1. Седативное лечебное воздействие нифедипина направлено преимущественно на собственно аффективный и идеаторный компоненты маниакальной триады и на симптомы тревоги, выраженность этих расстройств на лечении нифедипиноы снижалась на 34,3, 34.1 и 41,4% соответственно.

2.2. Редукция симптомов маниакального состояния под воздействием нифедипина наступает уже на второй неделе терапии и, как правило, вдвое опережает редукция депрессивной симптоматики.

2.3. Закономерности обратного развития аффективных расстройств в фазах/приступах при применении нифедипина неоднозначны. При "классических" аффективных синдромах, особенно в рамках аффективного психоза, редукция компонентов триады аффективного состояния происходит равномерно и носит гармонический характер. При атипичных аффективных синдромах, как правило, в картине шизоаффективного психоза обратная динамика аффективной симптоматики имеет дисгармонический характер с тенденцией к последующему формированию смешанного состояния на выходе из Фазы/приступа.

3. Нифедипин обнаружил отчетливый превентивный эффект у '^,2% больных и по показателю профилактической активности оказался сопоставимым с эффективностью традиционных нирмотимиков -солей лития и карбаказепина.

3.1. Под влиянием профилактического воздействия нифедипина

на 32,\~/. уменьшается суммарная длительность аффективных Фаз/приступов, на 21,17. снижается их частота при одновременном увеличении доли аффективных фаз субклинического уровня, почти вдвое урежается количество госпитализаций (на 4!,б£).

3.2. Противорецидивное действие нифедипина направлено, в пернув очередь, на редукцию маниакального полюса фаз/приступов, но обнаруживается также, хотя и в меньшей степени, в отношении рецидивов депрессивных фазовых расстройств.

4. Побочные эффекты превентивного лечения нифедипином имеют место лишь у пятой части больных (в 19Х), развиваются на всех этапах профилактического лечения, но не носят характера осложнений и не требуют изменения режима лечения.

5. Нифедипин как средство превентивной терапии аффективных Фаз/приступов большую эффективность обнаруживает при биполярном аффективном психозе по сравнению с монополярным его типом и шизоаффективнам психозом, и может рекомендоваться как при преобладании в картине болезни аффективных расстройств маниакального полюса, так и при равномерной представленности в динамике болезни маниакальных и депрессивных Фаз/приступов.

С. Превентивные свойства нифедипина и малая токсичность позволяют рекомендовать его в случаях недостаточной профилактической эффективности, резистентности и непереносимости традиционных норыотимиков -солей лития и карбаыазеиина, и повысить их низкий профилактический эффект на 65.4 и 42,97. соответственно .

0.1. При переводе больных на профилактическое лечение нифедипином частота побочных эффектов по сравнению с таковыми при превентивной терапии карбонатом лития и карбамазепином снижалась соответственно на 42,3 и 28,!.)Х, а их выраженность -па 12,5 и 21,что обеспечивает в этих случаях преимущество ни-федипину перед указанными нормитимиками и определяет его выбор.

7. В качестве клинических показателей положительного превентивного эффекта нифедипина могут рассматриваться нозологическая принадлежность к аффективному психозу, биполярный тип те-

чения с преобладанием маниакальных Фаз/приступов, относительно небольшая их суммарная длительность на предшествующих этапах болезни, отсутствие или слабая выраженность приобретенных личностных изменений перед назначением нифедипина.

7.1. По эффекту нифедипина в первые полгода профилактического лечения можно предположить характер противорецидивного ответа в дальнейшем: отсутствие превентивного эффекта нифедипина в первые полгода терапии скорее всего может информировать о нецелесообразности ее продолжения.

7.2. Еолее высокая концентрация в плазме нифедипина и его метаболита нитропиридина у респондеров по сравнению с нон-рес-пондераыи предполагает возможность привлечения фарнакокинети-ческих показателей в качестве предикторов положительного профилактического ответа нифедипина.

8. Противорецидивные свойства нифедипина позволяют оптимизировать поиск новых методов превентивной терапии аффективных Фазовых расстройств и расиирить номенклатуру класса тимостаби-лизаторов в классификации психотропных соединений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ЛО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1.0собенности динамики аффективных состояний в процессе профилактической терапии нифедипином.//В сб."Профилактика нервно-психических заболеваний. Материалы конференции с международным участием." Томск, 1993 г.,с.197-199.

2.Некоторые подходы к оптимизации методов профилактической терапии аффективных психозов.(в соавт. с Г.П.Пантелеевой, й.А.Раюшкиным).// Материалы ХП с"езда психиатров России. М., 1395г.. г..542-543.

3. Using of nifedipine in the Relapses Prevention of Affective and Schizoaffective Psychoses ( uith G. Panteleyeva). //Neiiropsyctiophar-macnl ot;y, v.10. N 3S/part 2. Hay 1994. XIX CINP, Washington Ü.C.. Sappleannt, part 2. p-174-131 . p.24íi S.

4. Influence of Nifedipine, nil the clinical picl.iirn nf

endogenous affective disorders (uith G.P.Panteleyeva). // european Psychophflrmacolnßy (special issue of the Uli ECNP. Jerusalem, Israel), v.l. N 3. 1994. p-l-3, p.289.

5. Опыт применения Олокатора кальциевых каналов нифедипина для профилактики рецидивов аффективного и »изоаффективного психозов.// Еурн. иеврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1996, К i. с.61-66.

R.Использование антагонистов кальция в качестве тиыостабили-заторовДв соавт. п Г.П.Пантелеевой, В.Й.Равикиным).// Материалы I Национального Конгресса "Человек и лекарство". М., 1936.(в печати ).