Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оптимизация антигипертензивной терапии в комплексном санаторном лечении больных гипертонической болезнью с учетом состояния окислительного метаболизма препарата-маркера пиридинолкарбамата

РГб ОА

2 3 !ШН '

На правах рукописи

ПАВЛОВ СЕРГЕЙ ПАВЛОВИЧ

УДК 616.12-008.331.1:615.834

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ САНАТОРНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ С УЧЕТОМ СОСТОЯНИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА ПРЕПАРАТА-МАРКЕРА ПИРИДИНОЛКАРБАМАТА

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1997

Работа выполнена в Курской государственном медицинской университете и санатории "Марьино" Медицинского центра Управления делами Преаидента РФ

Научные руководители: Академик РАМН,

Доктор медицинских наук, профессор В.С.Гасилин Доктор медицтюких наук, профессор Н.Г.Филиппенко

Официальные оппонент:

Доктор медицинских наук В.М.Шамарин

Доктор медицинских наук, профессор В.С.Задионченко

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится " (З^ъ^* 1897г. в_часов на заседании

диссертационного Совета Д.084.08.01 при Московском медицинском стоматологическом институте.

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке Московского медицинского стоматологического института (ул. Вучетича, 10а)

Автореферат разослан "_"_1997

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор Л.Л.Кириченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. ■

Актуальность темы диссертационной работы Несмотря на достижения современной кардиологии в лечении гипертонической болезни (ГБ) остается актуальной проблема оптимизации антигипертензивной терапии, правильного сочетания медикаментозных и немедикаментозных методов лечения (Арабидзе Г.Г., Метелица В. И., 1996).

На санаторно-курортном этапе реабилитации больных ГБ лечение проводится преимущественно курортными факторами, однако значительная часть пациентов со стабильной артериальной гипертензией одновременно получает антигипертензивные препараты. Тактика соче-танного применения курортных факторов и антигипертензивных средств, режимы медикаментозного лечения на фоне санаторно-курортного лечения разработаны недостаточно и требуют дальнейшего изучения (Сорокина Е.И., 1990).

В последние годы различную антигипертензивную эффективность препаратов стали связывать с неоднородностью человеческой популяции по способности метаболизировать эти препараты (Ьеппагй, 1985). Изучение фармакокинетики препаратов является сложной дорогостоящей процедурой. Использование препарата-маркера пиридинол-карбамата , имеющего аналогичные пути биотрансформации с рядом антигипертензивных средств (блокаторы кальциевых каналов), может позволить выделять больных ГБ с различной скоростью окислительного метаболизма и прогнозировать антигипертензивную эффективность препаратов у конкретного больного.

Цель исследования Изучить клиническую эффективность лекарственной монотерапии больных "гипертонической болезнью блокаторами кальциевых каналов (пролонгированной формой верапамила - изоптином-240 и нифедипи-ном). в сочетании с курортными факторами и разработать подходы к ее оптимизации с учетом фенотипа окислительного метаболизма пациента.

Задачи исследования 1. Провести сравнительное изучение антигипертензивного эффекта курсовой терапии изоптином-240 и нифедипином у больных ГБ с использованием курортных факторов в различных режимах лечения (постоянная монотерапия, прерывистая терапия).

. 2. Изучить особенности влияния курсового приема блокаторов кальциевых каналов (БКК) различных классов на центральную гемодинамику и мозговой кровоток.

3. Исследовать полиморфизм распределения больных гипертонической болезнью по скорости биотрансформации пиридинолкарбамата .(пармидина).

4. Изучить взаимосвязь фенотипа окисления, определенного с помощью тест-препарата пармидина, с выраженностью антигипертензивного эффекта изоптиНа-240 и нифедипина у больных гипертонической болезнью и на этой основе возможность прогнозирования результатов лечения у конкретного больного.

Научная новизна исследования В работе установлена более высокая антигипертензивная эффективность сочетания лекарственной монотерапии изоптином-240 с лечебными курортными факторами по сравнению с монотерапией изоптином-240 без применения курортных факторов у больных гипертонической болезнью 2 стадии. Результаты сочетанного применения курортных .лечебных факторов и курсовой монотерапии изоптином-240 оказались выше, чем при его прерывистом использовании на фоне аналогичной курортной терапии.

" Выявлено, что на фоне применения курортных факторов антигипертензивная эффективность средних терапевтических доз изопти-на-240 выше эффективности средних терапевтических доз нифедагаша.

В исследовании установлено, что исходный тип гемодиномики больного не оказывал влияния на конечные результаты лечения изоптином-240 и нифедипином.

•Проведено сравнительное изучение антигипертензивной эффективности БКК во взаимосвязи с метаболическим "профилем", определенным с помощью препарата-маркера пиридонолкарбамата. Обосновано использование пиридинолкарбамата для оценки вероятного антигипер-тензивного эффекта БКК, подвергающихся окислительному метаболизму. На основании проведенных исследований выявлено разделение' больных ГБ на три группы по скорости окислительных процессов (с быстрым, медленным и очень медленным метаболизмом) с существенным различием в эффективности фармакотерапии изучавшимися препаратами (более высокой эффективности изучавшихся БКК у больных с медленным и очень медленным типом метаболизма по сравнению с больными с быстрым типом метаболизма).

Практическая значимость работы Определенная в работе более высокая эффективность монотерапии изоптином-240 по сравнению с прерывистым " его назначением в сочетании с курортными факторами позволяет рекомендовать тактику курортного лечения больных ГБ с включением монотерапии изоптином-240 в дозе 240 мг препарата в сутки. Выявленная в работе зависимость эффективности терапии БКК. подвергающимися окислительному метаболизму, от фенотипа окисления позволяет оптимизировать лечение больных ГБ препаратами данной группы. Больным ГБ можно назначать БКК независимо от исходного типа гемодинамики и параметров мозгового кровотока.

Внедрение результатов в практику Результаты работы внедрены в санатории "Марьино" Медицинского центра Управления делами президента РФ, Городской клинической больнице N 1 г.Курска.

Апробация работы Фрагменты исследования докладывались на научно-практической конференции по курортологии (Кисловодск, 1995), на первом Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), на Всеросийской научной конференции: современные аспекты артериальных гипертензий (С.Петербург, 1995), на конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996).

Апробация диссертации состоялась 14 марта 1997г. на совместном заседании кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, внутренних болезней N 1, - внутренних болезней N 2, внутренних болезней N 3 Курского государственного медицинского университета.

Структура и обьем диссертации

Работа изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 12 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (97 отечественных и 108 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследование были включены 116 больных ГБ 2 ст. с мягкой и умеренной формой артериальной гипертензии. Все больные были мужчины, в возрасте от 30 до 59 лет (средний возраст составил 48,6±2,15 года), некурящие, без сопутствующих заболеваний печени и других органов, требущих перманентной медикаментозной терапии. Диагноз ГБ устанавливался в соответствии с критериями ВОЗ. Средняя длительность заболевания составила 11,45±1,13 лет. Мягкая форма АГ (ДАД от 95 до 104 мм рт.ст.) диагносцирована у 36 больных (31%), умеренная форма АГ (ДАД от 105 до 114 мм рт.ст.) - у 80 больных (69%).

Наиболее частыми жалобами у больных были: головные боли (79,3%), кардиалгии (76,6%). сердцебиение (46,5%). Из сопутствующей патологии наиболее часто встречались: нарушение жирового обмена (74,1%), остеохондроз позвоночника (72,4%), хронический фарингит (18,1%).

94 больных (81.1%) получали медикаментозную терапию находясь на санаторно-курортном лечении. 22 больных (18,9%) - амбулаторно без применения курортных факторов.

В ходе исследования больные были разделены на 4 сопоставимые группы: 1 группа - 32 больных, получавших фиксированную дозу пролонгированного верапамила (изоптин-240 по 240 мг/сут.) в течении 23 дней на фоне комплексного курортного лечения;

2 группа - 22 больных, получавших фиксированную дозу пролонгированного верапамила (изоптин-240 по 240 мг/сут) в амбулаторных условиях в течении 23 дней.

3 группа - 20 больных, получавших фиксированную дозу ни-федипина (коринфар по 30 мг/сут.) в течении 23 дней на фоне комплексного курортного лечения.

4 группа - 42 больных, получавших фиксированную дозу верапамила (изоптин-240 по 240 мг/су(т.) в прерывистом режиме (5.1 дней в среднем за 23 дня санаторно-курортного лечения). ■

Увеличения или уменьшения дозы препаратов в процессе лечения не проводилось, что связано с задачей изучения роли курортных факторов в комплексном лечении ГБ.

В комплекс фонового курортного лечения входили: диета N10, индивидуально подобраный двигательный режим, углекислые ванны с концентрацией углекислоты 2 г/л, гидротермотерапия (лечебный душ - сауна - контрастные ванны), массаж воротниковой зоны. Процедуры отпускались по общепринятым методикам (Е.Н.Сорокина, 1989)

Основными группами наблюдения были первая и вторая группы, группами сравнения - третья и четвертая.

Сравнимость групп по клиническим признакам оценивали при помощи критерия Пирсона "хи-квадрат".

Проводились следующие исследования:

- общее клиническое обследование (с измерением АД на правой руке троекратно в положении сидя, в утреннее время);

- общий анализ крови и мочи;

- биохимические исследования крови: сахар крови, протромби-новый индекс, липиды крови (общие липиды, холестерин, В-липопро-теиды), креатинин, мочевина;

- ЭКГ в покое в 12 стандартных отведениях на электрокардиографе "Кардимакс" (Япония);

- велоэргометрия (ВЭМ) в начале курса лечения, по непрерывной ступенчатовозрастающей методике с продолжительностью на каждой ступени 3 мин. на велоэргометре Тунтури ЕЬ-400 (Финляндия); по данным ВЭМ анализировалась мощность нагрузки (в ваттах), ЧСС, АД, "двойное произведение" (ДП);

- тетраполярная грудная реография по КиМсек в модификации Пушкаря Ю.Т. (1977) реоплетизмографом РПГ-2-02; рассчитывали показатели - сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), удельное переферическое сопротивление (УПС);

- реоэнцефалография в двух стандартных отведениях на реогра-фе Р4-02; определяли величину калибровочного индекса (К), амплитуду реографической систолической волны (А), .реографический систолический индекс (РИ=А/К);

- определение концентрации пиридинолкарбамата (пармидина) в слюне выполняли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на микроколоночном хроматографе "Милихром"; показатели фарма-кокинетики пармидина рассчитывали на основании одночастевой кинетической модели с учетом всасывания первого порядка; фенотип окисления оценивали по периоду полувыведения пармидина.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональной ЭВМ IBM с помощью методов параметрической и непараметрической статистики, дисперсионного, регрессионного и корреляционного анализа с использованием программы STATGRAPHICS v.3.0.

Результаты и их обсуждение

При проведении курсового лечения изоптином-240 и нифедипином было зарегистрировано достоверное снижение АД в каждой из четырех исследуемых групп. Статистически значимое уменьшение ЧСС наблюдалось только у больных 1 и 3 групп (табл.1). При сравнительном анализе более выраженное снижение САД было зарегистрировано у пациентов 1 группы, получавших помимо медикаментозной терапии (изоптин-240) комплексное санаторно-курортное лечение. ДАД также в большей мере снижалось у больных 1 группы. Монотерапия изоптином-240 на фоне санаторно-курортного лечения у больных 1 группы сопровождалась достоверным уменьшением ЧСС по сравнению с динамикой этого показателя в остальных группах (рис.1).

Частота суммарного (полного и частичного) эффекта статистически значимо не различались в изучаемых группах, в то же время, полный антигипертензивный эффект чаще наблюдался в 1 группе по сравнению с 2, 3 и 4 (рис.2).

Таким образом, наиболее выраженный антигипертензивный эффект получен у больных 1 группы, в которой изоптин-240 сочетался с комплексом курортных факторов, что подтверждает важность курортного этапа реабилитации больных ГБ.

Нами была изучена эффективность различных режимов терапии изоптином-240 на фоне санаторно-курортного лечения. Результаты

Таблица 1.

ДИНАМИКА АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ЧИСЛА СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ В ПРОЦЕССЕ КУРСОВОЙ" МОНОТЕРАПИИ И30ПТИН0М-240 И НИФЕДИПИНОМ. ( М±ш)

Время исследования САД (мм. рт. ст.) ДАД ( мм.рт. ст.) чсс ( уд. мин.)

1 группа

До лечения 173,6±2,18 109,1+1,35 81, 8±1,46

После лечения 144,3±1,28*" 85,1±0,93"* 71,310,89"*

2 группа

До лечения 170, 4+4, 0 104, 9+1,58 73,0±2,34

После лечения 156,2±2,36'* * 94,6±1,77* * * 72,0±1, 91

3 группа

До лечения 168, 0±2,93 104,0±1,82 77,8±1,06

После лечения 140, 0±2,19*** 88,3±1,51*** 73,7±0,93* *

4 группа

До лечения 171,4±1,46 103,2±2,13 79,5±1,23

После лечения 146, 2±2, И*** 87,4+1,45"* 75,6±1,94

Примечание: достоверность различий по сравнению с исходными показателями * - р < О,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001.

1 ГРУППА

2 ГРУППА

3 ГРУППА 4 ГРУППА

•35-

А

Рио.1 Сравнительная антигипертензивная активность курсовой ионотерапии изоптином-240 и нифедипином в четырех изучаемых группах больных гипертонической болезнью. Примечание. Звездочки - достоверность различий показателей между группами: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001. | [ - степень снижения САД ЕШ - отепень снижения ДАД - степень снижения ЧСС

Рио.2 Частота полного и частичного гипотензивного эффекта при курсовой монотерапии изоптином-240 и нифедипином у больных гипертонической болезнью. Примечание. Звездочки - достоверность различий между группами по полному или частичному гипотензивному эффекту: а - р < 0,05; ** - р < 0,001; *** - < 0,001. | [ - полный гипотензивный эффект

§Щ - частичный гипотензивный эффект

- отсутствие гипотензивного эффекта

традиционно применяющейся в санатории прерывистой терапии оказались хуже постоянной монотерапии (рис. 1,2). Важным аргументом подтверждающим этот вывод является лучшая переносимость курортного лечения (отсутствие метео- и бальнеореакций) больными, получавшими постоянную монотерапию изоптином-240 по сравнению с больными, получавшими препарат прерывисто.

В работе было проведено изучение антигипертензивного эффекта препаратов в зависимости от наличия или отсутствия у больных ГБ гипертрофии левого желудочка. Статистически значимых различий между препаратами по степени гипотензивного эффекта и по количеству больных с полным и частичным антигипертензивным эффектом в группах больных с ГЛЖ и без нее не было получено.

В нашем исследовании не выявлено значимой зависимости частоты гипотензивного эффекта изоптина-240 и нифедипина от формы ГБ.

Мы изучали влияние монотерапии изоптином-240 и нифедипином на параметры центральной и мозговой гемодинамики. Достоверных изменений показателей центральной гемодинамики под влиянием изучавшихся БКК в целом по группе не выявлено. Снижение АД в группах больных с гипер-, эу- и гипокинетическим типами кровообращения было статистически достоверным как при лечении изоптином-240, так и при лечении нифедипином.

При сравнении гипотензивного эффекта (как полного, так и частичного), полученного у больных с разными типами гемодинамики, а также при сравнении частоты эффекта между препаратами при однотипных вариантах кровообращения не было выявлено статистически достоверных различий. Также не выявлено статистически значимых изменений параметров мозгового кровотока у больных с различными типами гемодинамики как при монотерапии изоптином-240, так и ко-

ринфаром. Это подтверждает данные литературы • об относительном значении реографических методов исследования центральной гемодинамики и мозгового кровотока в индивидуализации фармакотерапии больного ГБ.

Учитывая, что большое количество гипотензивных лекарственных препаратов, в том числе и БКК подвергается окислительному метаболизму, существенное практическое значение имеет оценка роли фенотипа окисления в реализации конечного терапевтического эффекта препаратов (Lennard, 1990).

Нами изучалась взаимосвязь фенотипа окисления, определяемого с помощью тест-препарата пармидина, с выраженностью антигипертен-зивного эффекта монотерапии изоптином-240 и нифедипином у больных ГБ в условиях санатория.

С этой целью проведено фенотипирование 74 больных ГБ 2 стадии. Расчет фармакокинетических параметров производился с помощью программы "FARMACO-SERVIS 5.00", позволяющей рассчитать все-основные фармакокинетические параметры тест-препарата. Анализ pa.cn-ределения больных ГБ по фенотипу окислительного метаболизма, определенного по Т 1/2 пармидина показал распределение последних на группы с быстрым, медленным и очень медленным фенотипом (рис.3). Распределение больных по Т 1/2 тест-препарата было тримодальним и обусловлено генетически детерминированным различием в скорости метаболического окисления пармидина в организме человека.

При проведении антигипертензивного медикаментозного лечения изоптином-240 и нифедипином нами проанализирована зависимость степени гипотензивного эффекта от исходного фенотипа окисления.

Степень снижения САД и ДАД при использовании изоптина-240 у "медленных окислителей" достоверно превышала аналогичные показатели в группе "быстрых окислителей". Так 23-х дневная монотерапия

Т1/2

¡10 13 116 19 22

48

Т1/2

19 22 25 28

Рис.3 Гиотограмма распределения больных гипертонической болезнью по периоду полуэлиминации пармидина в группах, получавших монотерапию нифедипином (А) и изоптином-240 (Б).

Примечание. Пунктирными линиями отмечены границы разделения больных на фенотипические группы. В процентах указано количество пациентов с определенным фенотипом окисления от общего числа наблюдений в каждой группе (А - п=20; Б - п=54).

изоптином-240 привела к статистически достоверному снижению САД на 30,4±2,68 мм рт. ст. .ДАД на 19,2±1,53 мм рт.ст. и достоверно превышала аналогичный показатель в группе больных с высокой скоростью окислительных процессов - 20,9+2.74 мм рт.ст. и 14.4+1.81 мм рт.ст. соответственно (табл.2).

При использовании коринфара подобная зависимость прослеживается только в отношении ДАД. Так монотерапия коринфаром в течении 23 дней привела к статистически достоверному снижению ДАД на 16,5±2,11 мм рт.ст. в группе "медленных окислителей" и достоверно превышала аналогичный показатель в группе больных с высокой скоростью окислительных процессов - 9,0±2.13 мм рт. ст. В отношении САД такая зависимость не выявлена (табл.2).

Таким образом, у больных ГБ с разной активностью моноокси-дазных ферментов печени наблюдалась различная - степень снижения АД при приеме одинаковых доз этих препаратов.

После завершения курсовой монотерапии БКК проводилось сопоставление эффективности гипотензивного лечения-с исходным фенотипом окисления. Выявлено достоверное преобладание больных с полным и частичным антигипертензивным эффектом изоптина-240 и нифедипина у больных с медленным и очень медленным фенотипами окисления по сравнению с быстрым (рис.4,5).

Корреляционный анализ также выявил достоверную зависимость средней степени САД. ДАД и Т 1/2 пармидина только при лечении изоптином-240 (6,7).

На основании вышеизложенного представляется правомерным считать фенотип окисления одним из важных факторов, обуславливающих выраженность гипотензивного эффекта у больных ГБ при терапии изоптином-240 и нифедипином, подвергающихся биотрансформации сис-

Таблица 2.

ЗАВИСИМОСТЬ СТЕПЕНИ СНИЖЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ ОТ ФЕНОТИПА ОКИСЛЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПРИ МОНОТЕРАПИИ И30ПТИНОМ-24О И НИФЕДИПИНОМ. (М±т)

Подгруппы больных Изоптин-240 Нифедипин

АСАД ( мм.рт. ст) АДАД (мм.рт. ст) АСАД (мм.рт. ст) АДАД (мм.рт. ст)

А.Пациенты с быстрым фенотипом окислительного метаболизма 20,9+2,74 14,4+1.81 26.0±3.05 9,0±2.13

Б.Пациенты с медленным и очень 30,4±2,68* медленным фенотипом окислительного метаболизма 19,2+1,53* 30.0+3,87 16,5+2,11*

Примечание. Звездочки - достоверность различий показателей между подгруппами А и Б: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001.

1 (11-10)

67%

100*

Рис.4 Зависимость гипотензивного аффекта нифедипина от фенотипа окислительного метаболизма. Примечание. Звездочки - достоверность различий между фенотипами по суммарному (полному и частичному) гипотензивному аффекту: * - р< 0,05; ** - р< 0,01; *** - р < 0,001; нд. - различия недостоверны.

1 - быстрые окислители

2 - медленные окислители

3 - очень медленные окислители

[ | - полный гипотензивный аффект ШЛ - частичный гипотензивный эффект Ц| - отсутствие гипотензивного эффекта

Рис.5 Зависимость гипотензивного аффекта иэоптина-240 от фенотипа окислительного метаболизма. Примечание. Звездочки - достоверность различий между фенотипами по суммарному (полному и частичному) гипотензивному эффекту: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** -р < 0,001.

1 - быстрые окислители

2 - медленные окислители

3 - очень медленные окиолители

| [ - полный гипотензивный эффект

- частичный гипотензивный эффект ШШ - отсутствие гипотензивного аффекта

ЛСАД

во -

50 -40 30 4 20 <о 4 о

■■

т ш

—-

п=0.38** У"14(06+1,22'Х

-Т1/2

10

16

20

25

Рис.6 Зависимость степени снижения САД от периода полуэлиминации пармидина при монотерапии иэоптином-240. Примечание. Звездочки - достоверность коэффициента парной корреляции: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001.

г - коэффициент парной корреляции. В уравнении линейной регрессии: у=ДСАД, х=Т1/г

т

40.

35-

30-

25-

го.

15-

10-

5-

0-

И),50*** у*6.81+0.97-х

■ ■ а

.Т1/2

10

15

20

25

Рис.7 Зависимость отепени снижения ДАД от периода полуэлиминации пармидина при монотерапии изоптином-240. Примечание. Звеэдочки - достоверность коэффициента парной корреляции: * - р < 0,05; ** - р < 0,001; *** - р < 0,001.

г - коэффициент парной корреляции. В уравнении линейной регрессии: у=ДДАД, х=Т1/2

темой монооксигеназных ферментов печени.

Проведенный анализ влияния различных факторов на эффективность антигипертензивной терапии приводит к выводу о том, что фенотип окислительного метаболизма, определенный по препарату-маркеру пармидину, является одним из ведущих факторов, прогнозирующих гипотензивный эффект препаратов, подвергающихся полностью или частично окислению в печени. Наличие у больного быстрого фенотипа окисления по препарату-маркеру предполагает выбор гипотензивного препарата малозависимого от окислительного метаболизма. Наличие медленного и очень медленного фенотипа окисления прогнозирует оптимальный гипотензивный эффект окисляющимися БКК (изоп-тин-240. нифедипин). При очень медленном фенотипе окисления показано уменьшение общепринятых средних доз препаратов для исключения их побочного действия.

Представляется практически важным внедрить в клиническую практику, в том числе в санаторно-курортных учреждениях массовое "фенотипирование" больных, прежде всего с ГБ,- требующей длитель-яой, часто пожизненной фармакотерапии. Наличие простого, необременительного для больного метода, позволяет использовать фенотип экислительного метаболизма, как действенный фактор оптимизации медикаментозного лечения ГБ.

ВЫВОДЫ

1. Антигипертензивный эффект монотерапии изоптином-240 у Зольных мягкой и умеренной формами гипертонической болезни 2 стащи в сочетании с курортными лечебными факторами был достоверно зыше. чем при применении изоптина-240 в аналогичной дозе в амбу-

латорных условиях без сочетания с курортными лечебными факторами.

2. Постоянное ежедневное применение изоптина-240 на санаторно-курортном этапе реабилитации больных гипертонической болезнью 2 стадии по частоте полного антигипертензивного эффекта превосходило результаты лечения больных в режиме прерывистой терапии.

3. У больных с мягкой и умеренной формами артериальной ги-пертензии монотерапия изоптином-240 в дозе 240 мг/сут. на фоне применения курортных лечебных факторов была более эффективной, чем монотерапия нифедипином в дозе 30 мг/сут. (соответственно у 86% и у 70% больных, р<0,05).

4. Монотерапия изоптином-240 и нифедипином в достоверно большем числе случаев приводила к развитию полного и частичного антигипертензивного эффекта у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией с медленным фенотипом окислительного метаболизма по сравнению с больными, имевшими высокую скорость окисления.

5. Установлено, что фенотип окислительного метаболизма, определяемый по показателям фармакокинетики препарата-маркера пар-мидина, является важным фактором, обусловливающим степень выраженности гипотензивного эффекта БКК, подвергающихся биотрансформации системой монооксигеназ печени.

6. Терапия блокаторами кальциевых каналов, как в сочетании с санаторно-курортными факторами, так и без них оказывала корреги-руещее влияние на показатели центральной гемодинамики, зависящие от их исходного уровня. Тип кровообращения не являлся определяющим фактором в реализации антигипертензивного эффекта изоптина-240 и нифедипина. Достоверных изменений мозгового кровотока в процессе лечения изовтином-240 и нифедипином не получено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При проведении санаторно-курортного этапа реабилитации больных гипертонической болезнью со стабильной мягкой и умеренной артериальной гипертензией рекомендуется постоянный курс лечения изоптином-240 в комплексе с курортными факторами.

2. Блокаторы кальциевых каналов можно назначать больным артериальной гипертензией без учета типа гемодинамики, поскольку выраженность антигипертензивного эффекта не зависит от данного фактора.

3. Целесообразно широкое внедрение в клиническую практику лечебных, в том числе санаторно-курортных учреждений метода оценки фенотипа окислительного метаболизма у больных гипертонической болезнью на основании определения фармакокинетических параметров пармидина с целью осуществления рационального выбора гипотензивных препаратов и оптимального режима их дозирования.

4. Наличие периода полувыведения пармидина более 9 часов позволяет ожидать удовлетворительный антигипертензивный эффект терапии артериальной гипертензии средними суточными дозами вера-памила и нифедипина. Наличие периода полувыведения пармидина менее 9 часов предполагает ставить вопрос о выборе препаратов других групп.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Индивидуализация антигипертензивной терапии изоптином-240 т фармакокинетическим параметрам на санаторном этапе. // Клинич. зестник,- 1995. -N4,- С.14-15. (В соавт. с Ф.Я.Байбуриным, 1. Г. Лисовым).

2. Антигипертензивная профилактика антагонистом кальция -

верапамилом и фармакокинетические подходы к ее оптимизации.// Тез. докл. Всерос. науч. конф. 19-21 дек.1995г.- С.Петербург., 1995.- С.210-211. (В соавт. с Н.Д.Дементьевой. И.Ю.Смирновой, Д.Г.Лисовым).

3. Фармакокинетические подходы к оптимизации антигипертен-зивной профилактики антагонистами кальция.// Тез. докл. I Съезда Рос. науч. общ. фарм. 9-13 окт. 1995г. - Волгоград., 1995. - С.457. (В соавт. с Н.Г.Филиппенко, Д.Г.Лисовым, Н.Д.Дементьевой).

4. Характеристика методов оценки окислительного метаболизма в клинической практике.// Актуальные вопросы науки и практики: Сб. науч. работ.- Орел, 1995.- С.160-162. (В соавт. с И.Ю.Смирновой, Д.Г.Лисовым).

5. Прогнозирование антигипертензивного эффекта изоптина-240 по фармакокинетическим показателям тест-препарата пармидина.// Тез. докл. III Рос. конгр. "Человек и лекарство". 16-20 апр. 1996г.- Москва, 1996,- С.179. (В соав.- с Ф. Я. Байбуриным, И. Ю. Смирновой).