Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Кислородное обеспечение тканей, микроциркуляция, перекисное окисление липидов у больных гипертонической болезнью и медикаментозная коррекция выявленных нарушений

министерство здравоохранения рсфср свердловский государственный ордена трудового красного знамени медицинский институт

На правах рукописи

эонов олег александрович

кислородное обеспечение тканей, микроциркуляция, пере-кисное окисление лигощов у больных гипертонической болезнью и медикаментозная коррекция выявленных нарушений.

14.00.06 - кардиология

автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Свердловск - 1991

Работа выполнена в Шрмском государственном медицинском институте

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор А. В. ТУЕВ

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

профессор И. Е. Оранский доктор медицинских наук : профессор Я.И.КОЦ Ведущая организация: 2-й Московский ордена Ленина медицинский институт им. ЕИ. Пирогова

Защита диссертации состоится "_"_1992 г.

в _ часов на заседании Специализированного Совета

К 084.10.02. в Свердловском государственном ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте по адресу: 620219, г.Свердловск, ул.Репина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Свердловского медицинского института по адресу: г.Свердловск, ул. Ермака, 17.

Автореферат разослан "_"__1991 г.

Ученый секретарь Специализированного совета доктор медицинских наук

профессор Е. Д. РОЖДЕСТВЕНСКАЯ

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. Гипертоническая болезнь /ГБ/ является весьма распространенным заболеванием (И. И. Алмазов и соаЕт. ,1986; И. К. Шхвацабая 1982; А. С. Quyton, 1980). Проблемам патогенез^, диагностики и лечения ГБ пссеящэно большое количество исследований. Известно, что в становлении симптоматики артериальной гипертензии / АГ / существенная роль принадлежит гипоксическим сдвигам (В. А. Алмазов и соавт. ,1981; В. А. Березовский, 1983; С. А. Берштейн,1989; Н. С. Заноздра и соавт., 1987). Развитие и прогрессирование патологии органов-мишеней при этом заболевании также во многом обусловлено дисфункцией транспорта кислорода (Е. С. Атрощенко, 1988; В. Г. Вогралик и соавт. , 1S84; А. С. Ибрагимова, 1985; В. И. Козловский, 1983; М.А. Лис и соавт., 1989; R.J.Cody et al., 1986; A. Kermit et al., 1987). Данная система весьма чувствительна к дезорганизации диффузионных процессов, контролируемых, в частности, состоянием микроциркуляции и диффузионного барьера

При первичной АГ выявлен системный дефект структуры и функции клеточных мембран, проявляющийся нарушением ряда систем транспорта катионов, в первую очередь кальция (О. В. Постное и соавт., 1987; С. Е Орлов и соавт., 1981 ; D. A. f.fcCarron et al., 1987; R.B.Singh et al., 1987). Одной из причин подобных нарушений принято считать снижение активности натрий-калиевой и магний-кальциевой АТФ-аз.

Важнейшим структурно-модифицирующим влиянием на клеточные мембраны обладают процессы перекисного окисления липидов / ПОЛ /. Известно, что при нестабильном течении АГ возникает тенденция к нарушению активности процессов ПОЛ (Е а Мирончик, 1983; А.А.Сюрин и соавт., 1989,1990; Л.И.Кетовая и соавт. ,1987; В. Papies et al., 1987; M.Uysal et al., 1986) . Сочетание первичного мембранного дефекта с аномальным течением процессов свободнорадикального окисления липидов создает реальные предпосылки для усугубления дисфункции клеточных мембран с прогрессированием микроциркуляторных, гипоксических и органопатологических изменений.

Нарушения тканевого газорбмена и микроциркуляции /МКЦ/ происходят уже на ранних стадиях ГБ . По мере прогрессирова-

ния заболевания эти расстройства усугубляются, что приводит к развитию выраженной гипоксии. Ранее было установлено, что при гипоксических состояниях происходит активация процессов ПОЛ (Е. Е. Дубинина и соет. , 1989; А. И. ДжафароЕ И соавт. ,1989; М.В. Биленко, 1989; Т. Е Березкина и соавт. , 1989; Ф. 3. Меерсон и соавт., 1988; A.W. Girotti, 1985; R. J. Gruglewski, 1987).

Кроме того, установлено, что применение антигипертензив-ных препаратов различных групп оказывает дополнительное негативное влияние на кислородное обеспечение тканей /КОТ/ и их перфузию (И. К Шхвацабая, 1983; J. M. Cruickshank et al. ,1987).

Соотношения КОТ, ПОЛ и МКЦ у больных ГБ изучены недостаточно. Неизвестно также о влиянии антиоксидантов /АО/ на кислородное обеспечение тканей, их микроциркуляцию, а также эффективность гипотензивной терапии у больных ГБ. Работ, направленных на изучение влияния антагонистов кальция на КОТ, ПОЛ и антиокислительную активность / АОА / в доступной литературе нам встретить не удалось. Нуждаются в разработке критерии величины гипотензивного эффекта, не оказывающего отрицательного влияния на кислородный обмен, МКЦ тканей в виде снижения перфузии и кислородообеспечения последних.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение некоторых показателей кислородного обеспечения тканей, микроциркуляции, а также системы ПОЛ-АОА крови у больных гипертонической болезнью и возможности коррекции нарушений в этих системах антиоксидантами, нифедипином и их сочетанием.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить состояние кислородного обеспечения тканей, микроциркуляции и системы ПОЛ-АОА у здоровых лиц и больных ГБ.

2. Установить возможность гипотензивного действия антиоксидантов и коррекции ими нарушений кислородного обеспечения тканей, процессов ПОЛ-АОА у больных ГБ.

3. Проследить динамику кислородного обеспечения тканей, микроциркуляции, процессов ПОЛ-АОА под влиянием терапии нифе-

дипином. .

4. Разработать критерии степени снижения АД у больных гипертонической болезнью с учетом поддержания тканевого газообмена на оптимальном уровне.

5. Оценить возможность использования антиоксидантов на фоне терапии нифедипином для потенцирования гипотензивного эффекта и коррекции нарушений кислородного обеспечения тканей, микроциркуляции, процессов ПОЛ-АОА.

Научная новизна работы. Впервые в клинических условиях Еьивлено, что у больных ГБ П стадии КОТ и локальный кровоток до начала гипотензивной терепии не отличается от уровня этих показателей здоровых лиц, но при проведении нагрузочных функциональных проб выявляется снижение утилизации кислорода тканями, интенсивности тканевого метаболизма, а также ухудшение капиллярно-тканевой диффузии, транспорта кислорода на микро-циркуляторном уровне. При проведении биохимических исследований выявлена интенсификация процессов ПОЛ и незначительное снижений АОА крови у больных со стабильным течением ГБ при одновременном повышении атерогенных фракций липидов.

Впервые установлена определенная рассогласованность функционирования систем КОТ, ЩЦ и ПОЛ у больных ГБ, в виде уменьшения корреляционных связей между этими показателями по сравнению со здоровыми людьми.

Установлено, что при однократном применении нифедипина происходит уменьшение реакции МКЦ русла на температурные воздействия, скорости постишемической реперфузии, ухудшение транспорта кислорода на МКЦ уровне, уменьшение исходно сниженной у больных ГБ утилизации кислорода тканями, интенсивности тканевого метаболизма, капиллярно-тканевой диффузии, кислородного запроса тканей, что в итоге способствовует снижению рО тканей. В отличие от однократного применения препарата, курсовое его использование способствует снижению вазо-констрикции МКЦ русла в ответ на охлаждение тканей, улучшает капиллярно-тканевую диффузию, повышает кислородный запрос тканей, интенсивность поглощения ими кислорода.

Определено ингибирующее влияние нифедипина на интенсив-

ностъ процессов ЮЛ в виде уменьшения содержания МЦА плазмы и гемолизата и повышения АОА крови, а также снижения атероген-ного потенциала сыворотки крови больных ГБ за вчет снижения уровней общХС, Ь-ХС и увеличения фракции альфа-ХС.

Впервые установлен гипотензивный эффект комплекса ьвдо- ■ и жирорастворимых АО при их курсовом использовании у больных ГБ. Определено их влияние на 1!ОТ и МКЦ, выражающееся улучшением транспорта кислорода на МКЦ уровне, капиллярно -тканевой диффуеии, снижением утилизации кислорода тенями и уменьшением вазоконстрикции артериол.

Выявлено негативное влияние гипотензивной терапии ниф^-дипином на КОТ. Определена возможность коррекции этих нарушений комплексным применением АО. Представлены критерии оптимального снижения АД, рассчитать которые позволило выявление прямой корреляционной связи между стёпенью снижения АД и степенью снижения КОТ.

Практическая ценность работы заключается в том, что в ней содержатся научно-клиническое обоснование и. конкретная фактическая информация по оценке терапевтической эффективности АО, нифедипина и их совместного применения у больных ГБ. Разработаны критерии расс'чета степени снижения АД, не вызывающей ухудшения КОТ под действием нифедипина, изучена возможность коррекции и профилактики этих нарушений комплексом АО.

На защиту выносятся следующие положения : -1. ГБ сопровождается дисбалансом системы ПОЛ-АОА крови, проявляющимся повышением уровня МДАпл. и МДАгем. при некотором снижениии АОА кроЕИ. В определенной мере это обусловлено скрытыми нарушениями КОТ, МКЦ, выявляемыми при проведении функциональных проб, а такхе рассогласованностью функциониро-г- чия систем КОТ, МКЦ, ПОЛ, в' виде уменьшения корреляционных связей между этими показателями по сравнению со здоровыми людьми.

2. При проведении гипотензивной терапии нифедипином выявлено его отрицательное влияние на кислородный гомеостаз тканей, которое в некоторой степени обусловлено взаимосвязью мьжду степенью снижения АД и рО тканей, что следует учитывать

при проведении гипотензивной терапии. Комплексное применение АО нормализует КОТ посредством улучшения транспорта кислорода на МКЦ уровне, ка[рш1ярио-тканевой диффузии, снижения утилизации кислорода тканями.

3. Нифедипин, наряду с гипотензивным зффгктом, обладает ингибирующим эффектом на процессы ПОЛ в Еиде уменьшения содержания МДАпл. и МДОгем. исследуемых при одновременном повышении АОА крови, а также снижает атерогенный потенциал сыворотки крови больных ГБ за счет снижения уровней общХС, b-ХС и увеличения Фракции альфа-XG. Применение АО с целью коррекции мембранных нарушений, имеющихся при ГБ, вызывает гипотензивный эффект посредством уменьшения вазоконстрикции артериол.

Реализация работы. Решение поставленных задач осуществлялось на кафедре госпитальной терапии N 1 Пермского государственного медицинского института, в кардиологическом отделении Пермской ордена Знак Почета областной клинической больницы и в Пермском областном кардиологическом диспансере.

Результаты исследования внедрены в работу отделений кардиологии, функциональной диагностики и лабораторного отделе- • ния Пермской ордена "Знак Почета" областной клинической больницы, Пермского областного кардиологического диспансера.

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации доложены на заседаниях Пермских научных медицинских обществ терапевтов и-кардиологов в 1991 г. и опубликованы в тезисах докладов III съезда терапевтов Пермской области " Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики заболеваний внутренних органов", Пермь, 1989; тезисах докладов выездного заседания президиумов правлений Всероссийских научных обществ терапевтов, кардиологов, невропатологов "Гипертоническая болезнь и сосудистые заболевания мозга", Пермь, 1990. Апробация диссертации состоялась 15 ноября 1991 г. на совместном заседании кафедр госпитальной терапии N I, N 2 и научной проблемной комиссии "Физиология и патология сердечно-сосудистой системы" Пермского государственного медицинского института

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введе-

ния, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов, списка литературы, приложения. Объем диссертации 160 страниц машинописного текста содержит 17 таблиц и 28 диаграмм Указатель литературы включает 280 источников, из них 164 работы отечественных и 116 работ иностранных авторов.

^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Обцая характеристика обследованных больных и использованиих методов. Обследовано 137 больных ГБ И стадии. Возраст-больных - от 17 до бОлет. Средний возраст - 42,3+10,38 года. Длительность заболевания варьировала от одного года до 15 лет. Средняя продолжительность заболевания - 8,6 + 4,22 лет.

Диагноз гипертонической болезни устанавливался по классификации ВОЗ /1980/ на основании изучения анамнеза, результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования.

22 человека без отклонений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем составили контрольную группу. Все лица, вошедшие в контрольную группу, были в возрасте от 20 до 49 лет. Средний возраст - 30,28 + 6=10,4 лет.

Распределение больных ГБ по группам проведено в зависимости от примененной им лечебь~й программы. Больные первой группы получали лечение в виде ¡-ифедипина, второй - комплекса АО, третьей - нифедипина и АО, четверой - плацебо.

Распределение больных по группам, полу, возрасту, представлены в таблице 1.

Группа Кол-во больных Мужчин Женщин Средний возраст

Контроль 22 12 10 30,28 + 6=10,4

Первая 80 43 37 42,3 + 6=10,3

Вторая 25 18 7 37,08 + 6=12,7

Третья 32 16 16 43,03 + 6=9,09

Четвертая' 7 4 3 39,81 + 6=11,4

Комплекс обследования включал общеклинические методы.

- ? -

исследование кислородного режима тканей и локального кровото-' ка с применением функциональных проб, исследование ПОЛ крови по уровню малонового диальдегида плазмы и эритромассы (МДАпл, МДАгем), а также общей антиокислительной активности плазмы и эритромассы (АОАпл, АОАгем) и липопротеидного спектра кроЕИ (ЛС). Обследование проводилось до и после лечения.

Функциональное состояние микроциркуляторного русла определяюсь также по изменению кислородного режима тканей и местного кожного кровотока через 30 минут после острой сублинг-вальной пробы с нифедипином в дозе 10 мг.

Исследование кислородного режима тканей и местного капиллярного кровотока проводилось у здоровых людей и больных ГБ полярографическим методом ( Е Г. Вогралик и соавт., 1977; А. А. Дзизинский, 1975; Б. Г. Кобулия, 1979; И. И. Алмазов и соавт. ,1986; R. Huch et al. ,1974) в хроноамперомэтрическом режиме с помощью чрескожного датчика типа "Clark" и транскутанно-го оксимонитора ТСМ-2 /"RADIOMETER", Дания/.

Одновременно с чрескожным определением рО регистрировали местный кровоток кожи термоэлектрическим методом, с помощью того же прибора и датчика ( Е Я. Хсдас и соавт. , 1387; Б. Г. Кобулия, 1979; A. Huch et al., 1973). Во время мониторирования проводились следующие функциональные пробы:

1. Термопроба, которая заключалась в регистрации изменений парциального давления кислорода транскутанно во время быстрого нагревания электродом кожи с 37 до 45"С, инициируя вазодилатацию, и последующего быстрого охлаждения с 45 до 37"С (В. И. Козловский, 1984; G.A.Rooth et al., 1976).

2. Ингаляция 100£ увлажненного кислорода через маску ( И. И. Алмазов и соавт., 1986).

3. Создание регионарной ишемии на исследуемой руке, создаваемой путем наложения на плечо, выше расположения электрода, манжеты от аппарата Рива-Роччи и поддержание'в ней давления на 60 мм. рт. ст. выше систолического артериального давления, измеренного предварительно ( И. IL Алмазов и соавт., 1986; Л. Л. Куличенко и соавт. ,1988).

Определяли следующие параметры: Р исх. - исходное парци-

алыгае давление кислорода (рО) и локальный кровоток тканей при 44 и 45 градусах Цельсия ("С); % изм. рО- процент изменения рО тканей после острой фарм. пробы или курсового лечения; р 37 - уровень рО при охлаждении электрода с 45 до 37"С; t37-ьремя, за которое достигается показатель р 37; р45-37 - разница показателей рО при 45 и 37"С; %р37 - X изменения рО при 37"С lio отношению к рО 45"С; V - 37 - скорость снижения рО до 37"С за первые 30 сек; Vcp. 37 - средняя скорость снижения рО с 45 до 37"С; р45 - уровень рО при нагревании электрода до45"С, t45 - время достижения показателя р45; р37-45 - разница показателей рО при 37 и 45"С; %р45 - 7. увеличения рО при 45"С по отношению к исходному рО при 37"С; V-45 - скорость повышения рО тканей при нагревании электрода до 45"С за первые 30 секунд; Vcp. 45 - средняя скорость повышения рО тканей при нагревании с 37 до 45"С; L - латентное время от начала ингаляции 100%-го увлажненного кислорода до начала подъема показателя тракскутанного рО ; . VI- скорость, прироста рО в первую минуту ингаляции кислорода; ККЕ - коэффициент кислородной емкости, равный отношению максимального уровня рО тканей при ингаляции О к исходному рО; tpO ггахвремя нахождения рО на максимальном уровне после прекращения ингаляции кислорода; УДК скорость утилизации добавочного кислорода; V2cko-рость понижения рО после наложения манжеты; 1 время от снятия манжеты до начала восстановления рО; р50- период полувосстановления рО после регионарной икемии; рЮО - период восстановления рО до исходного уровня; V3 - начальная скорость восстановления рО; Н - уровень кровотока /в мватт/.

Пареккоше скксяенкэ лнпвдрв оценивали по ТЕК-тесгу (К. Д. Стальная, Т. Г. Гаришвили, 1977; ЕБ. Гаврилов, 1985), оп-ре^ляя ВДАпл и ВДАгем. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре C¡^-46. Исследоание выполняли в дуплетах. АОА r-.азмы и эритромассы определяли по степени ингибирования ГОЛ в модельной системе (суспензия липопротеидов желтка куриных яиц), в качестве маркера пероксидации использовали МДА (А. И. Марзоев и соавт., 1985).

^гпидный спестр крозя Общий холестерин (общХС) опреде-

ляли по методу Илька (В. Г.Колб, 1982), альфа-холестерин (альфа- ХС) (В. Г. Колб, 1982), триглицериды исследовали с помощью стандартных наборов фирмы "Lachema" (ЧССР). ДЛП фенотипирова-ли согласно методическим рекомендациям А. Н Климова с соавт. , 1584.

Программ лэченж!. Проведено лечение пс четырем программам:

Первая программа предусматривала назначение антагониста кальция нифедипика,(фирма "Germer", ГДР) а течение трех недель, в дозе 30 ifг per os.

Вторая - применение антиоксидантного комплекса виде апь-фатокоферола 300 мг/д, ретинола - 35 мг/д, аскорбиновой кислоты - 250 мг/д в течение трех недель парентерально (внутри-, мышечно).

Третья лечебная программа включала в себя комплексное использование нифедипяна и вышеназванного антиоксидантного комплекса в течение того же периода времени.

Четвертая - применение "плацебо" в виде физиологического раствора хлорида натрия парентерально также в течение трех недель.

Математическая обработка материала прогедена методом вариационной статистики (Л. С. Каминский, 1964; а В. Власов, 1988) с применением ПК IBM PC XT, на языке BASIC. В работе использован пакет статистических nporpsiai'Statffraphlcs.V: 2.0,1986".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 'А ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Показателя кжвородного обеспечения ттаией, мхярогрф-куляции, парегсксного скксления дкпкноз у адорогых лодэй. У здоровых людей напряжение кислорода в тканях изменялось незначительно во всех возрастных группах . Показатели рО при температуре электрода 45"С варьировали от 70 до 127 мм. рт. ст. Средняя величина рО-83,27 + 6-24,2 мм. рт. ст.

Изучение реакций микрососудов на локальное воздействие повышенной температуры и прекращение воздействия этого фактора выявило достаточную мобильность ЫКЦ русла Эквивалент локального кровотока, регистрируемый при температуре электрода 45"С был в пределах 264-352 мВт со средней величиной 278,31

+ 6=70,1 мйг.

Исследование липидного спектра здоровых лиц выявило следующие величины: содержание триглицеридоз /ТГ/ в сыворотке крови - 1,16 + 6=0,61 ммоль/л /от 1,03 до 2,7 ммоль/л/, уровень общХС также не выходил за пределы возрастной нормы и был равен 4,97 + 6=1,38 ммоль/л; содержание альфа-ХО составило 1, 58 + 6=0,59 ммоль/л, пре-Ь-ХС - 0,49 + 6=0, 28 ммоль/л, Ь-ХС - 2,84 + 6=0, 98 ммоль/л. Коэффициент атерогенности /КА/ - 2, 3 + 6=0,85.

Определение концентрации ВДА выявило следующие значения: в плазме - 5,24 + 6=0,83 нмоль/мл /пределы концентрации МДА в данной группе от 3,57 до 7,17 кмоль/ мл/, в гемолизате -15,43 + 6=5,65 нмоль/мл /от 8,01 до 28,15 нмоль /мл/.

Результаты рассчета АОА представлены следующими величинами: в плазме - 45,07 + 6=14,44%, варьируя от 19,62 до 72,13 %;а в гемолизате - 39,74 + 6=1$,37% /5,22 -71,49%/. Статистически достоверной разницы показателей перекисного окисления липидов в зависимости ст пола и возраста не отмечено.

Показатели кислородного обеспечения тканей, микроциркуляции, перекисного окисления шющзл у больных гипертонической болезнью. У больных ГБ исходное среднее АД составило 125, 09 + 2,3 мм. рт. ст. и достоверно снижалось до 110,9 + 1,7 мм. рт. ст. /р= 0,000006/ после острой пробы с нифедипином или нз 11,55 + 6,29% от исходного уровня. ^

Показатели рО находились в пределах 5з4 - 123 мм. рт. ст. и в среднем составили 84,0 + 1,96 мм. рт. ст. при температуре электрода 45"С , что было примерно равно показателю рО у здо-рсзых людей - 83,27 + 5,21 мм. рт.ст. После фармакологической пробы уровень рО при 45"С достоверно снизился до 77,14 +1,84 мм. рт. ст. /р-0,01/.

У больных ГБ до лечения достоверно снижена кислороднот-раяспорткая функция ' ШЦ русла, а также кислородный запрос тканей по результатам нагрузочных проб; результаты их влияния на показатели КОТ, ШЦ представлены в таблице N 2.

Выявлены нарушения как в абсолютных величинах, так и в соотношении липопротеидов сыворотки крови у больных ГБ по

Таблица 2. Динамика показателей липидного спектра и лере-кисного окисления липидов у больных ГВ при курсовом лечении нифедипином, (М + ш).

Показатель Исходный фон Курс нифеди-пина п=80 Курс АО. п=25 Курс А0+ Н. п=32

общ. ХС 5. 93 + 0.18 5.15 + 0.14 ~ #Я - 4. 78 + 0. 25 - ## 5.05 + 0.25 *

ТГ 2. 02 + 0. 22 1.73 + 0.15 * 1.63 1 0-28 * 1. 41 + 0.18 *

альфа-ХС 1. 32 + 0. 05 1. 54 + 0. Об 1.93 + 0.1 ~ пи 1.92 +0.1 ПК

пре-Ь-ХС 0.89 + 0.1 0. 77 + 0. 07 * 0. 74 + 0.13 * 0.61 + 0.03 *

Ь-ХС 3. 72 + 0.19 2. 73 + 0. 15 ~ Л? 2. 05 + 0. 25 ~ ## 2. 55 + 0. 22 ~ ##

КА 3. 95 + 0. 29 г. 35 + о. 16 1.59 + 0.18 ~ п 1. 68 + 0.14 ##

МДА пл. 6. 52 + 0. 23 5. 71 + 0. 28 # 5.69 + 0.32 А 6.0 + 0.39 *

УМ гем. 30. 0 + 2. 2 18.79 + 1.39 - ## 18.04 +2. 78 # 20.72 + 2.26 ~ и

АОА пл. 35. 71 + 2. 77 50.77 + 2.45 ~ ¿У 52.32 +4.49 ~ ¿У 45. 77 + 4.26 *

АОА гем. 35. 53 + 2. 85 45. 57 + 2. 56 _ # 50.83 +4.09 ## 51. 95 + 3. 3 ~ и

Примечание: д - р < 0,05; ## - р < 0,01; * - р > 0,05

Таблица 3. Динамика показателей кислородного обеспечения тканей и микроциркуляции 5' больных ГБ под влиянием лечения (М + т).

Показа тель Исходный фон Курс Нкфе-дипин п=80 Курс Н.+ АО п=32 Курс АО. п=25

АД ср. 125.0 +2.3 111.75+1.8 "" Я 103.9 +1.7 ~ * 94. 24+5. 01 ~ $

^снижен. АД ср. перв. о. пр. 11.55+0.79 12.6 +1.66 13. 43+1. 22 Д 7. 46+1. 47

%изм. рО -6.2 +2.0 -5.25+2. 9 — * +7. 95+4. 34 # +0,39+2.2 ~ #

Р37-45 44.18+1. 6 42. 94+2. 68 * 39.13+1.43 * 41.8 +3.19 *

г Р45 52. 08+0. 96 52.0 +0.99 * 50. 77+0.86 Не 49. 64+2. 79 *

У45 1.05+0. 04 0. 97+0. 06 * 0. 94+0. 03 * 1.01+0.09 *

Р45-37 43.58+1.1 36.15+3. 38 40.6 +1.34 * 41.14+2. 67 и

% Р 37 49. 48+2. 8 51. 91+0. 97 * 51. 81+1.13 * 49.36+2.73 ~ *

V 37 0.7 +0.02 0. 63+0. 03 ~ # 0.78+0.18 А 0.65+0. 04 *

V 2 0. 95+0. 03 0.91 +0.06 * 0.92 4 0.04 * 1.06 +0.07 *

Р 50 24. 39+0. 67 23. 24+0. 96 * 21. 6 +0. 77 * 19.8 +1.31 *

V 3 1.25+0.04 1. 24+0.07 — * 1. 24+0. 07 * 1. 43+0.1 *

1 20. 83+0. 72 22.12+1.08 ~ * 21.1 +1.18 * 19.85+1 ^ 43 *

V 1 0. 95+0.06 1. 26+0.14 ~ # 0. 94+0. 09 * 0.94+0.12 *

ККЕ 1.96+0.08 2. 37+0. 2 ~ К 2.32+0.14 * 2.00+0.15 *

уда 0. 93+0. 07 1.18+0.15 * 0.82+0.1 * 0. 79+0.12 ~ #

Н-45 280.2 +3.81 278. 4 +5.5 * 279.6 +4.35 * 274.8 +15.2 *

Примечание: в - р < 0,05; * - р > 0,05

еравнению со здоровыми людьми: уровень ТГ- 2,02 + 0,22 ммоль/ л, что достоверно выше уровня ТГ здоровых - 1,16 +0,13 «моль /л /р=0,023/; общХС - 5,93 + 0,18 ммоль/л такте превышая аналогичный показатель в контрольной группе - 4,97 + 0,3 шоль/л /р=0,007/; достоверно ниже было содержите альфа-ХС - 1,32 + 0,05 ммоль/л и 1,58 + 0,05 мюль /л /р=0,033/; содержание пре -Ь-ХС составляло 0,89 + 0,1 ммоль /л, превышая этот паракзтр у здоровых - 0,49 + 0,06 ммоль/л / р=0,023/; эта ле тенденция наблюдалась при сравнении уровня Ь -Ж - 3.72 + 0,19 шоль/л и 2,84 + 0,21 ммоль/л /р=0,011/, КА - 3,95 + 0,29 и 2,3 + 0,18 /р=0,0013/.

При исследовании процессов ПОЛ у больных ГЕ выявлена их интенсификация в виде увеличения МДА как в плазме, так и в гешлизате при незначительно сниженной АОА: уровень МДА пл. превышал аналогичный показатель у здоровых лиц - 6,52 + 0,28 нмоль /мл и 5, 24 + 0,18 нмоль/мл , /р=0,028/; МДА гем. - 30, О + 2,2 нмоль/мл и 15,43 + 1,23 нмоль/мл у здоровых людей, /р =0,0004/. Имелась тенденция к сникеиию АОА крови в опытных группах: АОАлл. у больных составила 35,71 + 2,77%, а у здоро-еых - 45,07 + 3,15%, /р > 0,05/, АОАгем. - 35,53 + 2,85 % в опытных группах и 39,74 + 4,22% в контрольной, /р > 0,05/.

Данные о показателях процессов перекисного окисления ли-пндов суммированы в таблице N.

Динашка пс:сазателей ккслородиога сбеенэча^ет -лакей, кифоцкркуляции, переккского окисле.чкя дкпидов у больных ги пертоннческой болеа;ап при лгчглпн кк$эдпп:Е:си Лечение этим препаратом больных ГБ оказывало отчетливый гипотензивный эффект - среднее АД снизилось со 125, 09 +2, 3 до 111,75 + 1,8 мм. рт. ст. /р = 0,0004/, или на 12,6% +1,66 от исходного среднего АД. Степень снижзния АД после курсового приема препарата не отличалась от этого показателя при использовании острой фармакологической пробы перед началом лечения - на 11, 55 % +0, 79. Но гипотензивный эффект от приема нифедипика после курсового его использования снижался: если перед началом лечения он понижал среднее АД на 11,55% + 0,79, то в конце курсового приема лишь на 8,03% + 0,73 /р = 0,027/.

Показатель эквивалента локального крозотока под воздейс- . твкем лечения значительно не изменялся - 280,2 + 3,81 мВт и 278,42 + 5,5 мВт /р > 0,05/.

У больных ГВ отмечено снижение КОТ при снижении системного АД под действием нифедипина: в окончании курса лечения, уровень рО тканей до приема препарата по сранению с исходным фоном был несколько снижен - 34,0 + 1,96 мм.рт.ст. и 78,5 + 2,31 мм. рт. ст. /р > 0,05/, а после употребления разовой дозы нифедипина достоверно снижался до 72,05 + 4,93 мм.рт.ст. /р -0,01/, а при 44"С - до 65,6 + 4,44 мм. рт. ст. /р = 0,005/, то есть значительно ниже возрастной нормы. Величина снижения рО в процессе курсового лечения составила 5,25% +2,9 , а после дополнительной острой пробы - на 6, 48% + 4,07 к исходному уровню, при этом степень снижения рО была подобна таковой после исходной острой фармакологической пробы - 6,2 % ±2,0.

Корреляционный анализ связи степени снижения АД и рО позволил нам рассчитать формулу прогнозирования изменения рО в зависимости от изменения уровня АД:

У = - 14,1 - 1,63 х X где У - процент изменения рО тканей,

X - процент изменения уровня среднего АД.

Шд действием препарата наблюдалось уменьшение сужения артериол в ответ на охлаждение электрода и связанное с этим снижение рО тканей: р45-37 уменьшилось с 43, 58 + 1,4 мм. рт. ст. до 36,15 + 3,38 мм.рт. ст./р » 0,023/, что связано со снижением скорости реагирования артериол (Уср37 снижалась с 0,47 + 0,01 мм. рт. ст./сек. до 0,43 + 0,02 мм. рт. ст./сек./р-0,049/.

Отмечено увеличение и показателей доставки кислорода и кислородного-запроса тканей: VI увеличивалась с 0,95 + 0, 06 мм. рт. ст./сек. до 1,26 + 0,14 мм. рт. ст./сек./р - 0, 024/, ККЕ'увеличился с 1,96 + 0,08 до 2,37 + 0,2 /р - 0,032/; УДК имела тенденцию к повышению с 0,93 + 0,07 мм. рт. ст/сек. до 1, 18 + 0,15 мм. рт. ст./сек.

Влияние нифедипина на липидный спектр крови выразилось в снизижении обшХС с 5,93 + 0,18 ммоль/л до 5,15 + 0,14 ммоль/ /л /р = 0,0011/, Ь-ХС с 3,72 £ 0,19 ммодь/л до 2,73 + 0,15

ммоль/л /р=0,00014/, уровень альфа-ХС возрос с 1,32 + 0,05 ммоль/л до 1,64 + 0,06 ммоль/л /р = 0,0002/, КА уменьшился с 3,95 + 0,29 до 2,35 + 0,16 /р = 0,00001/.

Применение нифедипина больным ГБ оказывало положительное влияние на процессы ПОЛ в виде достоверного снижения уровней НДА пл. и ВДА гем., повышении АОА как в плазме, так и гемоли-зате.

Эффективность АО-те ралли у больных гипертонической болезгав.

Антиоксиданты в виде монотерапии, вызывали снижение среднего системного АД со 107,5 + 1,94 мм. рт. ст. до 94,24 + 5,02 мм. рт. ст. /р = 0,015 /, или на 7,46 + 1,47£, кроме того АО способствовали большей гипотензивной активности нифедипина: если первичная фарм. проба этим препаратом снижала среднее АД снижала на 10,15 + 1,49%, то в конце проведенного лечения АО, нифедипин снижал среднее АД уже на 13,39 + 2,172 /р = 0,025/.

Локальный кровоток тканей и уровень рО тканей при лечении АО существенно не снижались. Кроме того, если первоначальная фарм. проба нифедипином снижала рО на 5,0 + 2,58£ , то после АО лечения снижение рО происходило лишь на 2,39+1,75%/р=0,049 /; по данным пробы с охлаждением электрода АО уменьшали способность артериол к сокращению: показатель р45-37 уменьшался с 47,95 + 2,36 мм. рт. ст. до 41,14 + 2,67 мм.рт.ст./р =-0,05/, скорость снижения рО за первые 30 сек охлаждения электрода несколько уменьшалась с 0,76 + 0,03 мм. рт. ст./сек. до 0, 65 + 0,04 мм. рт. ст./сек. /р > 0,05/; кроме того, комплекс АО экономизировал энергетику тканей в виде снижения УДК с 1,19 + 0,16 мм. рт. ст. /сек. до 0,79 мм. рт. ст. /сек. + 0,12 /р = 0,05/.

Комплекс АО оказывал положительное влияние на ЛО крови больных га наблюдалось снижение уровня общХС с 5, 7 + 0,23 ммоль/л до 4,78 + 0,25 ммоль/л,/р = 0,009'/; Ь-ХС с 3,4 + 0,24 ммоль/л до 2,05 + 0,25 ммоль/л,/р = 0,0004/. Отмечено повышение уровня альфа-ХС с 1,5 +0,11 ммоль/л до 1,93 + 0,1 ммоль/ л /р = 0,006/. КА уменьшился с 3,25 + 0,33 до 1,59 +0,18 /р= 0,00006/.

АО в определенной степени ингибировали исходно повышен-• ные процессы ПОЛ у больных ГБ: МДА гем. снижался с 27,92 + 2,

97 нмоль/мл до 18,04 + 2,78 нмоль/ мл /р « 0,018/, ЩАпл. также имел тенденцию к снижению - с 6,39 + 0,26 нмоль/мл до 5,69 + 0, 32 нмоль/мл /р > 0,05/. АОА в равной степени повышалась как в плазме - с 30,72 + 4,14% до 52.32 + 4,49% /р -0,0009/, так и в гемолизате - с 33,11 + 3,42% до 50,83 +4,09 % /р - 0,0017/.

Влияние курсового лечения нмфедюмном к антиоксидангами на показатели RDI, ЫКЦ, ЮЛ у больных ГБ. Комплексное лечение способствовало снижению среднего АД со 121,4 + 2,65 мм.рт.ст. до 103,9 + 1,7 мм.рт.ст. /р = 0,0000002/, или на 13,43 + 1,22 % от исходного уровня среднего АД. При использовании повторной острой фарм. пробы в конце комплексного лечения ср. АД снижалось до 99,04 + 1,77 мм. рт. ст. /р - 4,29 х (-10)/, а % снижения АД к исходному составил уже 19,33 + 1,36% /р -0,00001 /.

Показатели локального кровотока и уровень рО тканей при снижении АД не изменялись. Если в начале применение нифедипи-на вызывало снижение рО тканей на 6,53 + 1,15%, то при курсовом его назначении совместно с АО рО тканей повысилось на 7,95 + 4, 34% / р = 0,0014/ и при использовании повторной фарм. пробы с нифедипином снижалось всего на 0,39 + 2,1% /р = 0,007/. ^

При оценке показателей нагрузочных проб у больных ГБ под воздействием комплексного лечения не выявлено достоверных их изменений. Полученные данные свидетельствуют, что совместное применение нифедипина и АО комплекса, оказывая гипотензивный эффект, не ухудшает при этом КОТ.

Изменение липидного спектра от проводимого комплексного лечения не выявило существенных преимуществ перед раздельным применением АО и нифедипина: отмечено снижение уровня b-ХС с 3,47 + 0,24 ммоль/л до 2,55 + 0,22 ммоль/л /р - 0,007/ и повышение альфа-ХС с 1,45 + 0,1 ммоль/л до 1,92 + 0,1 ммоль/л / р - О, 0018/. В итоге этих изменений достоверно понизился КА с 3,07 + 0,22 до 1,68 + 0,14 /р - 3,0 х (-6)/.

Эффективность проводимого комплексного лечения на процессы ПОЛ в болыдей степени проявлялась в гемолизате, нежели

ДИАГРАММА 1. ЭФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕБНЫХ ПРОГРАММ

АНТИОКСИДАН-Ы НИФЕДИПИН НИФ.+ АО

ДИАГРАММА г. ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ НА РО ТКАНЕЙ

1

£ С* X

5

7.9* , яя

ШША

Я

-S.lt

нифедипин АНТИОКСИДАНТЫ НИФ.+ АО

ДИАГРАММА 3. ГИПОТЕНЗИВНАЯ АКТИВНОСТЬ НИФСДИПИНА

ПЕРВАЯ ФАЯМ. ПРОБА ПОСЛЕ КУРСА НИФЕДИПИНА ПОСЛЕ КУРСА АО

в плазме больных ГБ: ИДА пл. снизился с 7,47 + 0,68 кмоль/мл до 6,0 + 0, 39 нмоль/мл /р > 0,05/; МДА гем. с 28,66 + 2,42 нмоль/мл до 20, 72 + 2,26 нмоль/мл /р = 0,019/. АОА ПЛ. имела тенденцию к увеличению с 36,36 + 3,99% до 45,77 +4,26 % /р > 0,05/; повышение АОА гем. было более значительным - с 36,7 + 4,12% до 51,95 + 3, 3% /р = 0,0054/.

фи проведении плацебо-лечения больным ГБ достоверных изменений средних величин не получено.

ВЫВОДЫ

1. У больных ГВ II стадии имеют место скрытые нарушения кислородного обеспечения тканей и микроциркуляции, выявляемые с помощью нагрузочных проб, а также атерогенные изменения в липидном спектре сыворотки крови и интенсификация процессов ПОЛ.

2. Нифедипин при курсовом приеме является эффективным гипотензивным средством. Однако, его применение закономерно сопровождалось угнетением транспорта кислорода на уровне мик-роциркуляторного русла, снижением показателей капиллярно-тканевой диффузии, кислородного запроса тканей и темпа потребления кислорода

3. Курсовое применение нифедипина у больных ГБ оказывает ингибирующий эффект на процессы ПОЛ в виде снижения уровня ЫДА и повышения АОА гемолизата и плазмы крови больных, а также вызывает положительные сдвиги в липидном спектре больных, снижая уровень атерогенных и повышая содержание антиатероген-ных фракций липидНого спектра сыворотки крови. 1

4. Комплекс.. жиро- и водорастворимых антиоксидантов при курсовом парентеральном применении оказывает гипотензивный эффект у больных ГБ II стадии, не нарушая при этом кислородное обеспечение тканей, а также изменяет реактивность микро-циркуляторного русла в виде уменьшения степени вазоконстрик-ции по результатам нагрузочных проб.

5. Представленный антиоксидантный комплекс оказывает выраженный ингибирующий эффект на процессы ПОЛ, нормализуя их у

больных ГБ, положительно влияет на соотношение сывороточных фракций липидов и снижает их атерогенный потенциал.

6. Применение антиоксидантного комплекса совместно с ни-федипином потенцирует гипотензивный эффект последнего, а также способствует восстановлению снижающейся при курсовом использовании нифедипина чувствительности к препарату.

7. Совместное использование АО комплекса и нифедипина предотвращает нарушения КОТ, возникающие при снижении системного АД у больных ГБ, но не имеет преимуществ во влиянии на систему ПОЛ-АОА крови перед отдельным применением препаратов.

8. Проведение пробы с нифедипином с большой достоверностью прогнозирует изменения рО тканей при курсовом использовании препарата. Степень снижения рО тканей тесно связана со степенью снижения системного АД, что позволяет прогнозировать изменения КОТ от гипотензивной терапии с помощью уравнения регрессии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели КОТ, МКЦ, ПОЛ и АОА плазмы и гемолизата могут быть критериями, на которые следует ориентироваться клиницистам при оценке состояния больных ГБ, выборе медикаментозного лечения и оценке его эффективности.

2. Выявленное снижение интенсивности процессов ПОЛ, уменьшение атерогенных свойств сыворотки крови, реакции сокращения артериол во время проведения нагрузочных проб иод влиянием нифедипина могут быть дополнительными критериями для назначения этого препарата и оценки эффективности его применения.

3. Обнаруженный гипотензивный эффект, уменьшение интенсивности процессов ПОЛ, повышение АОА плазмы и гемолизата, уменьшение степени вазоконстрикции, снижение атерогенного потенциала сыворотки крови под влиянием комплекса АО дает основание для его применения с гипотензивной целью, а также для нормализации процессов ПОЛ и липидного спектра крови у больных ГБ.

- 20 -

-4. Выявленное потенцирующее действие АО комплекса на гипотензивный эффект нифедипина и предотвращение нарушений КОТ, возникающие при снижении АД у больных ГБ, может явиться предпосылкой для назначения АО при снижении чувствительности к нифедипину, имевшей место в конце его курсового использования, а также для сохранения КОТ.

5. Установленная корреляция меаду степенью снижения системного АД и КОТ тканей позволяет рекомендовать предложенное нами уравнение регрессии для прогнозирования динамики КОТ от проводимой гипотензивной терапии.

6. Определение большой достоверности прогнозирования изменения парциального давления кислорода тканей при курсовом приеме нифедипина с помощью острой фармакологической пробы дает основание к ее применению перед началом курсовой гипотензивной терапии больных ГБ этим препаратом.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. К методике изучения тканевого газообмена // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики заболеваний внутренних органов. Тез. докладов Ш съезда терапевтов Пермской области. Пермь, 1989.- С. 113-115 ( соавторы: Василец Л. М.).

2. фшамика показателей тканевого газообмена у больных гипертонической болезнью в период кризового повышения артериального давления под влиянием лечения // Медицинская наука -практическому здравоохранению. Тез. докладов объединенной научной конференции молодых ученых, специалистов и студентов. Махачкала, 1990. - С. 94.

3. Биохимические аспекты ангиоксидантной терапии больных гипертонической болезнью и в сочетании с ИБС // Гипертоническая болезнь и сосудистые заболевания мозга Тез.докладов ёы-ездного заседания президиумов правлений Всероссийских научных обществ терапевтов, кардиологов, невропатологов. Пермь, 1990. - С. 125-126 ( соавторы: Василец Л. М.).