Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и функции эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью, эффекты бета-адреноблокаторов

На правах рукописи

ДЕНИСОВА ИРИНА ДАВИДОВНА

СОСТОЯНИЕ ВНУТРИСЕРДЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ, СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ЭФФЕКТЫ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

14.00.06 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа - 2005

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Закирова Аляра Нурмухаметовна

Загидуллин Шамиль Зарифович Дмитриев Вячеслав Леонидович

Ведущая организация - Государственное общеобразовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «t0¡> Е 2005 г. в_часов на заседании диссертационного

совета К 208.006.02 при Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «<S» I* 2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Г.В .Бабушкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является наиболее распространенным, прогрессирующим и прогностически неблагоприятным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний, определяющим высокий уровень инвалидизации и смертности населения. Это диктует необходимость дальнейшего поиска оптимального решения вопросов, связанных с патогенезом, диагностикой и эффективным лечением данной патологии (Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев, 2004; J. McMurray, S. Stewart, 2000).

В настоящее время, наряду с традиционно значимыми в развитии ХСН нарушениями гемодинамики и нейро гуморальной активацией, важная роль отводится эндотелиальной дисфункции, которая оказывает существенное воздействие на тонус, тромбогенность сосудистой стенки, показатели различных звеньев гемостаза, способствует усугублению ремоделирования сердца и сосудистого русла (С.Н. Терещенко, 2003; B.F. Becker, В. Heindl, 2000). Известно, что пациента с ХСН принадлежат к группе высокого тромбогешюго риска и нуждаются в антиагрегантной протекции, однако имеются лишь отдельные работы по изучению нарушений в системе гемостаза у больных ХСН шпемического генеза в зависимости от тяжести течения заболевания, не определены взаимосвязи гемодинамических параметров с показателями агрегационной активности тромбоцитов, изменениями уровней фактора Виллебранда и Р-селектина.

В литературе имеются сведения о том, что эндотелии-1 (ЭТ-1), являющийся мощным вазоконстриктором эндотелиального происхождения, потенцирует действие других нейрогормонов (ангиотензина-П, альдостерона и др.), способствует повышенному выбросу в кровь катехоламинов (Ю.А. Карпов, 2002; Н. Rasche, 2001). Предполагается, что одной из причин прогрессирования ХСН является доминирование активации вазоконстрикторов, в том числе ЭТ-1, над вазодилататорами, приводящее к увеличению пред- и постнагрузки (Л.И. Ольбинская, 2002; L. Denver, 2000). В то же время недостаточно исследований по оценке уровня ЭТ-1 у больных ХСН в зависимости от функционального класса (ФК) ХСН и глубины перенесенного инфаркта миокарда (ИМ).

Важным аспектом проблемы ХСН является поиск и разработка новых подходов к лечению больных с использованием средств, эффективно влияющих на нейрогуморальную активацию, способствующих коррекции системы гемостаза и эндотелиальной функции. В последние годы внимание исследователей привлекает возможность регулирования повышенной активности симпато-адреналовой и ренин-

ЮС. НАЦИОНАЛ! н, БИБЛИОТЕКА

ангиотензин-альдостероновой систем с помощью неселективного р-адреноблокатора (БАБ) карведилола с aj-адреноблокирующей активностью, обладающего вазодилатирующим, антиоксидашлым, антипролиферативным эффектами (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 2002; Р.А. Poole-Wilson, К. Swedberg, 2003), и высокоселективного pi-адреноблокатора небиволола с модулирующим действием в отношении высвобождения оксида азота с последующей вазодилатацией (В.С. Задионченко, А.П. Сандомирская, 2002; B.R. Brehm, S.C. Wolf, 2002).

Значительная часть выполненных работ по карведилолу и небивололу направлена на исследование клинической и прогностической эффективности препаратов, между тем недостаточно изучено их влияние на сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз, эндотелиальную функцию и состояние внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН ишемического генеза во взаимосвязи с тяжестью течения заболевания и глубиной поражения миокарда, что обосновывает необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования. Оценить состояние внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и функции эндотелия сосудов у больных ХСН ишемического генеза в зависимости от тяжести течения заболевания и глубины поражения миокарда, определить возможности коррекции выявленных нарушений с помощью Р-адреноблокаторов карведилола и небиволола.

Задачи исследования.

1. Исследовать изменения показателей внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН ишемического генеза в зависимости от ФК и глубины поражения миокарда.

2. Оценить состояние эндотелиальной функции у больных ХСН в зависимости от ФК и глубины поражения миокарда.

3. Изучить состояние сосудисто-тромбоцитарно го и коагуляционного звеньев системы гемостаза в зависимости от тяжести течения ХСН и глубины поражения миокарда.

4. Определить взаимосвязи параметров, характеризующих состояние системы гемостаза и функции эндотелия, с клинико-гемодинамическими показателями у больных ХСН.

5. Оценить влияние неселективного БАБ карведилола на клинико-гемодинамические параметры, показатели гемостаза и состояние функции эндотелия у больных ХСН II-III ФК ишемического генеза.

6. Изучил, воздействие терапии селективным р 1 -адреноблокатором небивололом на состояние внутрисердечной гемодинамики и системы гемостаза, параметры эндотелиальной функции у больных ХСН П-Ш ФК.

Научная новизна. На основании комплексного изучения показателей внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и эндотелиальной функции у больных ХСН НУ ФК ишемического генеза и определения их взаимосвязи с тяжестью течения заболевания получены новые данные, указывающие на важную роль дисбаланса дилатационных и констрикторных свойств эндотелия сосудов, активации сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза в развитии и прогрессировании данной патологии. Показано, что изменения параметров эндотелиальной функции и системы гемостаза сопряжены с нарушениями внутрисердечной гемодинамики, тяжестью течения заболевания, глубиной поражения миокарда и наиболее выражены при ХСН 111-1У ФК после перенесенного <3-ИМ.

Доказано позитивное воздействие длительной терапии БАБ на состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза, функцию эндотелия у больных ХСН П-ГО ФК, перенесших ИМ. Впервые дала сравнительная оценка влияния длительной терапии неселекгивным БАБ карведилолом и селективным Р^адреноблокатором небивололом на показатели системы гемостаза, эндотелиальную функцию и параметры внутрисердечной гемодинамики при ХСН ишемического генеза.

Выявлено преимущество карведилола в ослаблении процессов ремоделирования миокарда за счет коррекции диастолических параметров ЛЖ, в ингибировании прокоагулянтной активности системы гемостаза, вследствие более значимого, чем при терапии небивололом, снижении содержания Р-селектина, фактора Виллебранда, фибриногена и РФМК в плазме крови у больных ХСН П-Ш ФК.

Практическая значимость. Установленные взаимосвязи между показателями системы гемостаза и эндотелиальной дисфункции с клиническими проявлениями ХСН позволяют использовать определение индуцированной агрегации тромбоцитов, уровень содержания эндотелина-1, Р-селектина, фактора Виллебранда в качестве диагностических тестов оценки тяжести течения заболевания и контроля эффективности проводимой терапии.

Результаты исследования обосновывают целесообразность включения в комплексную схему лечения ХСН ишемического генеза БАБ карведилола и небиволола как эффективных препаратов, благоприятно влияющих не только на состояние внутрисердечной гемодинамики, но и оказывающих существенное

воздействие на ЭЗВД, содержание эндотелина-1 в плазме крови, реологические свойства крови и течение ХСН ишемического генеза.

Выявлено, что длительное применение карведилола и небиволола наиболее оправдано у больных ХСН, у которых исходно отмечается эндотелиальная дисфункция и высокий тромбогенный потенциал системы гемостаза.

Показано преимущество длительного использования карведилола у больных ХСН Ш ФК после перенесенного О-ИМ как препарата, гемодинамические и гемореологические эффекты которого более значимы, чем действие небиволола.

Основные положения диссератации, выносимые иа защиту:

1. ХСН ишемического генеза характеризуется дисфункцией сосудистого эндотелия, которая ассоциируется с нарушениями внутрисердечной гемодинамики, тяжестью течения заболевания, глубиной поражения миокарда и наиболее выражена при ХСН П1-ГУ ФК после <3-ИМ.

2. В формировании клинического течения ХСН важная роль принадлежит активации тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, депрессии антикоагулянтной системы, взаимосвязанных с тяжестью ХСН и глубиной перенесенного ИМ.

3. Длительная терапия Р-адреноблокаторами (карведилолом или небивололом) у больных ХСН П-Ш ФК наряду с отчетливым клинико-гемодинамическим эффектом, улучшает функциональное состояние эндотелия сосудов за счет снижения ЭТ-1 и увеличения ЭЗВД сосудов, уменьшает тромбогенный потенциал, стабилизирует состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза.

4. Неселективный БАБ карведилол, оказывая однонаправленный с селективным Р1 -адреноблокатором небивололом эффект на эндотелиальную функцию, имеет более значимое воздействие на конечные диастолические параметры левого желудочка, состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза.

Внедрение. Результаты исследований применены в лечебной работе Республиканского кардиологического диспансера и Республиканской клинической больницы имени Г.Г.Куватова. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре кардиологии и функциональной диагностики Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации. Основные результаты работы представлены на Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004),

I Всероссийском съезде и V ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2004). Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии по кардиологии Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, январь, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, который содержит 107 отечественных и 99 зарубежных источников. Работа изложена на 165 листах компьютерного набора, иллюстрирована 39 таблицами и 24 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных. В основу работы положены результаты комплексного обследования 185 мужчин, больных ХСН в возрасте 37-70 лет (средний возраст 57,1 ± 10,3 лет), у которых отмечалось стабильное течение заболевания. Диагноз ХСН устанавливали в соответствии с клинической классификацией NYHA. В исследование были включены мужчины с ХСН I-IV ФК, из них 31 пациент (16,8%) с I ФК ХСН, 56 (30,3%) - II ФК, 70 (37,8%) - Ш ФК и 28 человек (15,1%) - IV ФК ХСН. У всех больных причиной развития ХСН явились ИБС и перенесенный ИМ (давностью не менее 6 месяцев).

Контрольную группу составили 36 здоровых мужчин в возрасте 35-65 лет (средний возраст 53,6 ± 9,2 лет) без гиперлипидемии и ИБС.

Больные ХСНП-ШФК, не имевшие противопоказания к назначению БАБ, в зависимости от режима лечения были разделены на 3 группы конвертным методом. В первую группу вошли 47 пациентов, принимавших неселективный БАБ карведилол (кардив ас, «Сан Фармасьютикл»). Начальная доза препарата составила 3,125 мг 2 раза в сутки, каждые две недели дозу увеличивали до достижения максимально переносимой (12,5-50 мг/сутки). Пациенты второй группы (44 человека) получали селективный БАБ небиволол (небилет, «Берлин-Хеми») в начальной дозе 2,5 мг/сутки, а через 10-14 дней - в поддерживающей дозе 5 мг/сутки. При исходной гипотонии проводилось более медленное титрование данного препарата, а начальная доза была равна 1,25 мг в сутки. Третья группа - сравнения, составлена из 35 больных, не получавших БАБ. В качестве бизисной терапии больные ХСН получали ИАПФ, диуретики, сердечные гликозиды, антагонисты альдостерона.

Группы были сопоставимы по возрасту, полу, глубине перенесенного ИМ и клинико-гемодинамической характеристике. Контроль состояния больных и переносимости проводимой терапии осуществлялся в стационаре ежедневно, а на амбулаторном этапе каждые две недели, после окончательного подбора дозы -ежемесячно. Через 16 недель лечения в амбулаторных условиях проведено контрольное исследование клинико-гемодинамических, иммуноферментных, биохимических и коагулологических показателей.

Методы исследования. Параметры внутрисердечной гемодинамики изучали по данным эхокардиографии на аппарате «SONOS-2500» фирмы Hewlett Packard (США) и «HDI5000» (фирма Philips, Голландия) по стандартной методике Американской ассоциации эхокардиографии (ASE). Систолическая функция ЛЖ оценивалась по следующим показателям: КДР, КДО, КСР, КСО, УО, ФВ, ФУ. Значения КДО и КСО были получены при количественной оценке двухмерных эхокардиограмм с использованием модифицированного метода Simpson (метод дисков), основанный на планиметрическом определении и суммировании площадей 20 дисков, представляющих собой своеобразные поперечные срезы ЛЖ на разных уровнях (N.B. Shiller, 1991).

Для характеристики функции эндотелия анализировали уровень ЭТ-1 • иммуноферментным методом с применением тест-систем фирмы «Biomedica» (Австрия) и исследовали ЭЗВД по приросту расширения диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией с помощью линейного датчика 7,5 МГц на ультразвуковом аппарате высокого разрешения «Siemens HDI 5000» (D.S. Celermajer, 1992).

Для оценки состояния сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза иммуноферментным методом определяли уровни растворимого Р-селектина (с использованием тест-систем фирмы Bender MedSystems, США) и фактора Виллебранда (с применением наборов «AXIS», Норвегия). Анализ индуцированной коллагеном и АДФ агрегации тромбоцитов проводили на лазерном агрегометре фирмы «Биола 230-LA» (Москва) по времени появления видимых агрегатов после добавления к исследуемой пробе индуктора агрегации в различных концентрациях (A.JI. Берковский, С.А. Васильев и др., 2004).

Состояние коагуляционного звена гемостаза оценивали по показателям РФМК, фибриногена, активированного парциального тромбопластинового времени, протромбинового индекса, тромбинового времени. Содержание антикоагулянта AT-III определяли биохимическим методом на анализаторе-

автомате «Hitachi-912», уровень РФМК изучали с помощью паракоагуляционного ортофенантролинового теста, а анализ остальных параметров проводили стандартными коагулогическими методами с использованием богатой тромбоцитами плазмы крови (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001).

Статистическую обработку полученных результатов проводили на ПК «Pentium III 550» с использованием стандартной программы «Microsoft Excel-98» и пакета стандартных статистических программ «Statistika for Windows» с установлением достоверности различий по группам с помощью t-критерия Стьюдента. Результаты считались достоверными при р < 0,05. Коэффициенты корреляции рассчитывались методом непараметрической статистики Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Состояние внутрнсердечной гемодинамики, функции эндотелия и системы гемостаза при ХСН. Установлено, что у больных ХСН I ФК величины объемных характеристик ЛЖ соответствовали контрольным уровням, а по мере возрастания ФК заболевания прослеживалось существенное увеличение их значений. При ХСН ПФК средние величины КДО и КСО превысили показатели здоровых лиц соответственно на 30,4% и 68,5% (р < 0,05), при ХСН Ш ФК - на 70,1% и в 3,0 раза (р < 0,01). Максимальные значения этих гемодипамических параметров отмечены при ХСН IV ФК, которые были выше контроля соответственно па 80,9% и в 3,2 раза (р<0,01). У больных ХСН III-IV ФК величины КДО и КСО значимо превысили величины в ipyime ХСН П ФК - в среднем на 34,6% и 84,9% (р < 0,05).

По мере увеличения ФК заболевания наблюдалось прогрессирующее снижение ФВ ЛЖ, При ХСН I ФК ее значения соответствовали нижней границе контроля, при ХСН П ФК были ниже нормы на 26,7% (р < 0,05), по тем не менее существенно выше, чем у пациентов с ХСН III ФК (на 27,7%, р < 0,05) и IV ФК (53,2%, р < 0,02).

Обнаружена зависимость структурных и функциональных характеристик ЛЖ от глубины поражения миокарда: у больных ХСН, перенесших не-Q-HM, значения объемных параметров ЛЖ оказались значительно ниже, а ФВ - выше, чем при ХСН того же ФК с Q-ИМ в анамнезе (табл. 1). Величины данных показателей, сопоставимые с контролем, наблюдались у пациентов с ХСН I ФК, перенесших не-Q-ИМ, между тем при ХСН IV ФК с Q-ИМ в анамнезе были выявлены максимальные отклонения от контрольных уровней.

Таким образом, результаты анализа состояния внутрнсердечной гемодинамики показывают, что у больных ХСН ишемического генеза по мере увеличения ФК и

Таблица 1

Показателя внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН в зависимости _от тяжести перенесенного инфаркта миокарда (М ± ш)_

Группы больных ХСН N КДО(мл) КСО (мл) ФВ(%)

1ФК - не-О-ИМ 16 109,6 + 5,58 38,7 ±2,60 60,4 ±3,17

-О-ИМ 15 137,2 ± 7,63" 52,4 ± 4,02а 55,2 ± 2,43

II ФК - не-0-ИМ 24 120,5+6,51 50,6 ±2,93 6 54,3 ±3,16

-О-ИМ 32 161,8 + 8,67'® 83,2 ± 5,18аб 45,8 ±2,27"6

ШФК -не-О-ИМ 27 153,1 ±7,01' 86,7 ±5,13" 44,3 ±2,53"

-О-ИМ 43 202,5 ±8,80" 131,4 ±6,62" 35,9 ±2,08"

IV ФК - не-О-ИМ 14 174,6 ± 8,49г 117,6+6,28г 36 Д ± 1,94г

-О-им 14 208,5 ±9,98" 134,2+7,43" 29,5 ± 1,64аг

Примечание: * - различия с не-О-ИМ; при одинаковой глубине поражения миокарда: 6 - с ХСН I ФК, " - ХСН П ФК,г - ХСН Ш ФК при р < 0,05.

глубины поражения миокарда значимо возрастают объемные параметры ЛЖ, а ФВ ЛЖ существенно снижается.

Характеризуя состояние эндотелия у больных ХСН, мы планировали ответить на вопрос, сопряжены ли изменения его функции с тяжестью течения заболевания. Изучение содержания ЭТ-1 в плазме крови в зависимости от ФК заболевания выявило существенное повышение его уровня уже при ХСН I ФК (на 80,0%, р < 0,01), а при ХСН П-1У ФК его величины превысили контрольные показатели соответственно в 2,8, 5,0 и 6,8 раза (р < 0,001). При этом значения данного параметра у больных ХСН более высокого ФК достоверно отличались от величин при ХСН предыдущего ФК.

Обнаружен достоверно более высокий уровень ЭТ-1 у больных ХСН с О-ИМ в анамнезе по сравнению с данными у пациентов с ХСН того же ФК, перенесших не-О-ИМ (табл. 2). Минимальное содержание ЭТ-1, превышающее контроль на 40,0% (р < 0,05), установлено при ХСН I ФК после не-О-ИМ, а максимальные величины, которые были выше его величин у здоровых мужчин в 7,2 раза, определены у больных ХСН IV ФК, перенесших О-ИМ.

У всех больных ХСН отмечалось значимое снижение величины ЭЗВД, прогрессирующее по мере возрастания ФК заболевания. При ХСН 1-1У ФК ее значения были ниже контроля соответственно на 63,8%, 85,2%, в 2,2 и 2,6 раза (р < 0,01). Важно отметить, что показатели ЭЗВД у больных ХСН 1-1П ФК после

Таблица 2

Показатели эндотелиальной i |ункцки у больных ХСН (М ± ш)

Группы больных ХСН N ЭТ-1 (фмоль/мл) ЭЗВД(%)

I ФК -не-Q-HM 16 0,7 ± 0,05 7,9 ±0,41

-Q-ИМ 15 1,3 + 0,13" 6,0 ±0,32"

ПФК -не-Q-HM 24 1,0+ 0,07 6 6,5 + 0,34®

-Q-ИМ 32 1,8 + 0,12а6 5,7 ± 0,291

ШФК - не-Q-HM 27 2,1 ±0,13 6 5,6 ±0,32 6

-Q-ИМ 43 2,9 ± 0,26 "6 4,8 ±0,26" 6

IV ФК - не-Q-HM 14 3,1 ±0,19® 4,4 ±0,27 9

-Q-ИМ 14 3,6 ±0,28 6 3,9 ± 0,24 е

Примечание; "-различия с не-(2-ИМ.; 6-различия с одинаковой формой ИМ в группе ХСН предыдущего ФК при р < 0,05.

Q-ИМ, оказались существенно ниже, чем у больных ХСН того же ФК с не-Q-HM в анамнезе (табл. 2). В то же время при ХСН IV ФК эти различия также имели место, но носили характер тенденции (на 12,8%, р > 0,05).

Таким образом, результаты анализа состояпия эндотелиальной функции при ХСН свидетельствуют о выраженном дисбалансе констрикторных и дилатационных свойств эндотелия, при этом степень нарушений увеличивалась по мере возрастания тяжести клинических проявлений заболевания и была наиболее значимой у больных ХСН IV ФК, перенесших Q-ИМ. Следует полагать, что при ХСН шпемического генеза длительное воздействие повреждающих факторов (атеросклеротические изменения сосудистой стенки, воспаление, гемодинамические перегрузки и т.д.), по-видимому, приводит к постепенному истощению и извращению компенсаторной вазодилатирующей функции эндотелия, и преимущественным ответом на обычные стимулы становится вазоконстрикция (Л.И. Ольбинская, 2002; L. Denver, 2000).

Анализ состояния сосудисто-тромбоцигарного звена гемостаза установил, что у больных ХСН происходит существенное усиление агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов (табл. 3). Так, при ХСН I ФК степень индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов превысила контрольные значения на 17,3%, (р < 0,05), при ХСН II ФК - на 27,9%, Ш ФК - на 34,2% и при ХСН IV ФК - на 38,9% (р < 0,01). Показатель агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, у пациентов с ХСН I ФК не отличался от величин здоровых лиц, тогда как при ХСН II, П1 и IV ФК его

Таблица 3

Показатели системы гемостаза у больных ХСН (М ± ш)_

Показатели Контроль (п = 36) Больные ХСН

I ФК (п = 31) ПФК (п = 56) ШФК (п = 70) IV ФК (п = 28)

Агрегация с коллагеном (%) 65,8 ± 3,42 77,2 ± 4,26* 84,2 ± 5,07* 88,3 + 5,21* 6 91,4 ± 5,32 аб

Агрегация с АДФ(%) 63,1 ± 3,27 70,8 + 4,39 72,6 ± 4,11 а 77,4 ± 4,87а 89,3 ± 5,44"

Р-селектин (нг/мл) 196,2 ± 11,46 390,1 ± 23,74® 519,3 ± 36,8216 637,9 ± 46,05"" 685,7 ± 51,26 "в

Фактор Вилле-бранда (%) 107,3 ± 6,52 124,6 ± 6,94" £ ^ ел 1л « н- 158,6 ± 7,7216 183,7 ± 9,38"г

Фибриноген (г/л) 3,1±0,18 3,6±0,20а 3,9±0,22" 4,4±0,27°6 4,6+0,23 ав

РФМК (х10"2г/л) 2,8+0,09 3,6±0,16а 4,7±0Д4аб 5,5±0,21ав 6,7±0,34аг

АТ Ш (%) 92,6±4,11 91,2+5,73 88,5+4,36 85,1+4,98 80,6±4,53аб

Примечание:" - различия с контролем, 6 - с ХСН I ФК, " - с ХСН П ФК,г - с ХСН Ш ФК при р < 0,05.

значения были существенно выше контроля на 15,1%, 22,7% и 41,5% (р < 0,05). В то же время степень агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном и АДФ, не имела зависимости от глубины поражения миокарда.

Содержание растворимого белка клеточной адгезии Р-селектина - маркера активации тромбоцитов, у больных ХСН оказалось значимо выше, чем у здоровых лиц, и достоверно увеличивалось по мере возрастания ФК заболевания (табл. 3). Так, при ХСН I ФК его уровень возрос по сравнению с контролем в 1,9 раза (р < 0,001), а при ХСН II ФК параметры Р-селектина достоверно превысили значения не только у здоровых (в 2,6 раза, р < 0,001), но и их величины у больных ХСН I ФК (на 33,1%, р < 0,05). При ХСН ПЫУ ФК показатель Р-селектина возрос в 3,3 и 3,5 раза (р < 0,001), причем у больных ХСН Ш ФК они оказались значимо выше, чем при ХСН II ФК (на 22,8%, р < 0,05). Прослеживается ассоциация показателей Р-селектина с глубиной поражения миокарда (рис. 1). Минимальные его значения, превышающие контроль на 74,9% (р < 0,01), отмечались у больных ХСН1ФК с не-<5-ИМ в анамнезе, а максимальные, превышающие величины у здоровых лиц в 3,8 раза (р < 0,001), - у больных ХСН IV ФК, перенесших С>-ИМ.

У пациентов с ХСН1-ГУ ФК содержание фактора Виллебранда в плазме крови повышалось по мере возрастания ФК заболевания и существенно превышало значения контроля - соответственно на 16,1%, 44,8%, 47,8% и 71,2% (р < 0,05), а при ХСН IV ФК его величины оказались достоверно выше, чем при ХСН 1-Ш ФК на 47,4%, 18,2% и 15,8% (р < 0,05) (табл. 3). У больных ХСН [-IV ФК, перенесших не-<2-ИМ, уровень фактора Виллебранда был ниже, чем при ХСН того же ФК с <3-ИМ в анамнезе, на 35,6%, 14,8%, 15,7% и 20,3% (р < 0,05) (рис. 1).

Таким образом, степень активации Р-селектина и фактора Виллебранда сопряжена с тяжестью ХСН и глубиной поражения миокарда, наибольшие значения данных показателей выявлены при ХСНПЫУФК с С^-ИМ в анамнезе (рис. 1). Следовательно, исследованные параметры могут быть расценены как маркеры нарушения данного звена гемостаза, отражающие высокий тромбогенный риск при ИБС, осложненной ХСН.

Оцепка состояния коагуляционного звена гемостаза (табл. 3) выявила, что при ХСН 1-1У ФК содержание фибриногена существенно превышает значения у здоровых на 16,1%, 25,8%, 41,9%, и 48,4% (р < 0,05). У пациентов с ХСН МП ФК после не-(2-ИМ содержание фибриногена было ниже, чем при ХСН того же ФК с <2-ИМ в анамнезе соответственно на 18,2%, 13,9%, 17,1% (р < 0,05), тогда как при ХСН IV ФК значения этого показателя были достаточно высокими и независимыми от глубины инфаркта миокарда. Максимальные параметры фибриногена, превышающие

Р-селектин (нг/мл)

8°0<1 Пне-О-ИМ

\Q-HM 592_4,

687,8*

Фактор Виллебранда (%)

□ и е-О-ИМ

ШО-ИМ 193,9*

15^0* 148,8 Р" ^

I ФК II ФК III ФК IV ФК

I ФК II ФК ШФК IV ФК

Рис. 1. Динамика уровня Р-селсктина и фактора Виллебранда в плазме крови у больных ХСН П-Ш ФК в зависимости от глубины поражения миокарда (* - различия с не-О-ИМ при р < 0,05).

значения у здоровых на 58,1% (р < 0,01), наблюдались у больных ХСНIV ФК после О-ИМ, минимальные величины, соответствующие значениям контроля, определены при ХСН I ФК с не-<3-ИМ в анамнезе.

Обнаружено существенное повышение содержания РФМК в плазме крови у больных ХСН, при этом их значения были сопряжены с ФК заболевания (табл. 3) и тяжестью перенесенного ИМ. При ХСН П ФК показатели РФМК были выше, чем у пациентов с ХСН I ФК на 30,6% (р < 0,03). Различия между группами больных ХСН П и Ш ФК составили 17,0% (р < 0,05), а между ХСН Ш и IV ФК - 21,8% (р < 0,05). При ХСН 1П-1У ФК с О-ИМ в анамнезе уровень РФМК существенно превысил значение у больных ХСН того же ФК, перенесших не-<3-ИМ, - на 13,7% и 19,4% (р < 0,05). Высокие показатели РФМК в настоящее время рассматриваются в качестве маркеров активации внутрисосудистого свертывания и тромбинемии (З.С. Баркаган, 1999). Следовательно, полученные результаты указывают на активацию свертывающей системы крови и высокий риск тромбоза при ХСН, ассоциирующиеся с тяжестью клинических проявлений заболевания.

При исследовании содержания АТШ в плазме крови - основного компонента противосвергывающей системы, выявлена тенденция к снижению его уровня по мере увеличения ФК сердечной недостаточности (табл. 3). При ХСН 1-П1ФК средние значения АТ Ш соответствовали контролю, и лишь у больных ХСН IV ФК они оказались значимо ниже, чем в группе здоровых лиц (на 14,9%, р < 0,05).

Корреляционный анализ, проведенный у больных ХСН 1-ГУ ФК между параметрами внутрисердечной гемодинамики, эндотелиальной функции и системы гемостаза определил их взаимосвязи. Выявлены взаимосвязи показателя КСО с уровнем Р-селектина (г = 0,47, р < 0,05) и ЭТ-1 (г = 0,60, р<0,05). Установлены зависимости между КДО и содержанием ЭТ-1 (г = 0,44, р < 0,05). Значимые обрагаые корреляции параметров КСО и КДО выявлены с величиной ЭЗВД (г = -0,51, г = -0,52, р < 0,05). В то же время не определена зависимость величины ФВ ЛЖ с исследованными параметрами. При сопоставлении показателей эндотелиальной функции и системы гемостаза обнаружена прямая корреляционная связь между концентрацией ЭТ-1 и содержанием Р-селектина (г = -0,76, р < 0,05).

Результаты проведенных исследований и данные корреляционного анализа свидетельствуют о том, что в формировании клинического течения ХСН ишемического генеза важная роль принадлежит нарушениям внутрисердечной гемодинамики, дисфункции эндотелия сосудов и дестабилизации отдельных звеньев системы гемостаза.

Влияние карведилола и небиволола на показатели внутрисердечной гемодинамики, эндотелиальной функции и системы гемостаза при ХСН. Во

всех группах исходные значения исследованных параметров были сопоставимы. У больных ХСНП-ШФК после долгосрочной терапии БАБ наблюдалось значимое улучшение структурно-функциональных характеристик ЛЖ (рис. 2). Карведилол способствовал достоверному уменьшению параметров КДО и КСО (12,2%, 21,5%, р < 0,05), и значимому увеличению ФВ ЛЖ на 19,0% (р < 0,05). Гемодинамический эффект небиволола оказался менее значимым, под его влиянием отмечено уменьшение величины КСО (на 17,8%, р < 0,05) и увеличение ФВ (на 14,3%, р < 0,05) при отсутствии воздействия на КДО ЛЖ.

При сравнении динамики показателей внутрисердечной гемодинамики в зависимости от вида терапии установлено преимущество карведилола, назначение которого больным с ХСН П-Ш ФК способствовало более значимым, чем при лечении без БАБ, положительным сдвигам в значениях КДО, КСО и ФВ (на 12,6%, 11,7% и 12,5%, р < 0,05). В группе больных ХСН, принимавших небиволол, только величина КСО оказалась существенно ниже значений у пациентов, не получавших БАБ (на 12,8%, р< 0,05).

Результаты исследования согласуются с данными литературы, указывающими на улучшение внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН на фоне терапии карведилолом (В.П.Терентьев, А.И.Чесникова, 2004; М.Раскег, 2001) и небивололом

КДО (мл)

КСО (мл)

ФВ (%)

до лечения ч/з 16 иед. □ карведилол

до лечения ч/з 16 нсд. ■ небиволол

до лечения ч/з 16 нед. ■ контроль

Рис. 2. Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН 11-ГО ФК при длительной терапии БАБ.

(Н.М.Коломеец, 2001; B.RJBrehm, S.C.Wolf, S.Gorner, 2002). В литературе отсутствуют сведения, касающиеся сравнительного анализа эффективности исследованных нами БАБ при ХСН. В то же время в многоцентровом исследовании COMET показана более высокая клиническая эффективность длительного приема карведилола по сравнению с действием другого селективного БАБ метопролола тартрата (А.К. Рылова, A.B. Розанов, 2003; P.A. Poole-Wilson, К. Swedberg, J.G.F. Cleland et al., 2003).

При оценке влияния карведилола и небиволола на состояние эндотелиальной функции у больных ХСН П-Ш ФК выявлено, что длительный прием БАБ приводит к существенному снижению уровня ЭТ-1, соответственно, в 2,9 и 2,7 раза (р < 0,001), и увеличению величины ЭЗВД на 16,7% и 14,3% (р < 0,05) (табл. 4).

Анализ сопряженности эффекта БАБ с ФК заболевания показал, что у больных ХСН П ФК на фоне длительной терапии карведилолом содержание ЭТ-1 снизилось до 0,4 фмоль/мл (в 3,5 раза; р < 0,001) и достигло значений здоровых лиц, а при лечении небивололом, несмотря на снижение его уровней до 0,6 фмоль/мл (в 2,5 раза, р < 0,001), их величины остались значимо выше контроля и данных в группе карведилола (на 50,0%, р < 0,01). Различий в действии данных препаратов на ЭЗВД не обнаружено: у больных ХСН П ФК, принимавших карведилол, ее величина возросла на 18,0% (р < 0,05), а у получавших небиволол - на 19,4% (р < 0,05).

Значимые изменения концентрации ЭТ-1 отмечены при ХСН Ш ФК. Длительная терапия карведилолом и небивололом способствовала существенному уменьшению содержания до 0,9+0,06 и 0,8+0,04 фмоль/мл, тем не менее, его значения остались достоверно выше данных здоровых лиц (в 2,3 и 2,0 раза, р < 0,001) и больных ХСН П

Таблица4

Показатели эндотелиальной функции у больных ХСН при длительной терапии БАБ (М + ш)

Группы N ЭТ-1 (фмоль/мл) ЭЗВД (%)

Исходно Через 16 нед. Исходно Через 16 нед.

Контроль 36 0,4 ± 0,05 11,3 ±0,17

Карведилол 47 2,0+0,18а 0,7+0,09а 6" 5,4±0,28' 6,3±0,33а6

Небиволол 44 1,9±0,12а 0,7±0,06а6в 5,6±0,28а 6,4±0,31а6

Без БАБ 35 2,1+0,34" 1,2±0,19а6 5,5±0,27" 5,9±0,32а

Примечание:а -различия с контролем, 6 - с исходными данными; ' - с группой без БАБ при р< 0,05.

ФК (в 2,3 раза и на 33,3%, р < 0,01). Лечение БАБ в течение 16 недель не оказало значимого влияния на показатели ЭЗВД у пациентов с ХСН ГО ФК, величины которых были равны в среднем 5,5%, что в 2,1 раза меньше контроля (р < 0,001).

Однонаправленный эффект данных БАБ на показатели функции эндотелия выявлен при разделении больных ХСН на группы с различной глубиной поражения миокарда (рис. 3). Прием карведилола и небиволола вызвал уменьшение уровня ЭТ-1 при не-О-ИМ в анамнезе в среднем до 0,5 фмоль/мл (в 2,9 раза, р < 0,001), при Q-ИМ -до 0,8 фмсль/мл (в 3,7 раза, р < 0,001). Величина ЭЗВД не зависила от тяжести перенесенного ИМ и увеличилась в группе карведилола до 7,1% (на 18,6% по сравнению с исходными значениями, р < 0,05), а в группе небиволола до 5,8% (на 16,0%, р< 0,05).

Полученные результаты согласуются с данными литературы, указывающими на ингибирование БАБ секреции ЭТ-1 и благоприятном их влиянии на вазомоторную функцию сосудистого эндотелия (Р.И. Усманов, Н.Б. Нуритдинова, Е.Б. Зуева, 2002; М. Packer, 2001).

На фоне терапии БАБ у больных ХСН обнаружено значимое снижение активности сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза (табл. 5). Лечение карведилолом способствовало существенному снижению индуцированной агрегации тромбоцитов и содержания Р-селектина до контрольных величин, независимо от

ЭТ-1 (фмоль/л)

до ч/з 16 до ч/з 16 лечения нед. лечения нед.

□ карведилол

ЭЗВД(%)

12

до ч/Ъ1б до ч/з 16 лечения нед лечения нед

[небиволол -♦-контроль

Рис. 3. Динамика показателей эндотелиальной дисфункции у больных ХСН П-Ш ФК при длительной терапии БАБ (* - различия с исходными значениями при р < 0,05).

Таблица 5

Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных ХСН при длительной терапии БАБ (М ± ш)

Карведилол Небиволол Без БАБ

Контроль (п = 47) Си- 44) (п= ■35)

(п= 36) Исход- Через Исход- Через Исход- Через

Параметры но 16нед. но 16 нед. но 16 нед.

Агрегация с 65,8 ± 87,1 ± 58,5 + 85,4 ± 63,7 + 86,2 ± 76,4 ±

коллагеном (%) 4,58 4,92" 3,166г 4,23 а 3,83 6 г 4,57 а 4,03 "

Агрегация с 63,1 ± 74,9 ± 59,7 ± 75,8 ± 59,0 ± 75,0 ± 70,1 +

АДФ (%) 3,77 4,29 а 3,32 6 г 3,61а 3,18 6г 3,80" 3,74"

Р-селектин 196,2 + 576,1± 221,8 ± 581,2± 230,3 ± 573,3± 367,3 ±

(нг/мл) 11,46 29,78* 16Д06г 35,78 а 17,06 6 г 37,22" 24,53"

Фактор Вилле- 107,3 156,5 ± 114,6 + 157,4 + 126,8 ± 157,7 ± 145,7 ±

бранда (%) + 6,52 7,41 а 5,27 6г 7,27 а 634.б.г 8,10" 8,66"

Примечание: * -различия с контролем, 6-с исходными данными, " -с группой карведилола,г - с группой без БАБ при р< 0,05.

тяжести ХСН и глубины поражения миокарда (рис. 4). При терапии небивололом отмечалась стабилизация агрегации тромбоцитов и более чем двукратное снижение уровня Р-селектина, однако при <3-ИМ в анамнезе содержание Р-селектина осталось выше контроля (26,5%, р < 0,05), причем его величина существенно превышала достигнутый уровень в группе карведилола (на 10,4%, р < 0,05) (рис. 4).

Анализ параметров фактора Виллебранда показал, что длительный прием карведилола способствовал более значимому, чем терапия небивололом, снижению его концентрации (на 10,6%, р< 0,05) (табл. 5). В группе карведилола содержание, соответствующее контролю, было достигнуто при ХСН П (108,2±5,80%) и ШФК (119,7+6,16%). На фоне лечения небивололом у пациентов с ХСН Ш ФК показатели фактора Виллебранда были равны 131,4±6,42% и остались существенно выше, чем у здоровых лиц (на 22,5%, р < 0,05) и у больных ХСН Ш ФК, принимавших карведилол (на 12,8%, р < 0,05). При изучении сопряженности значений фактора Виллебранда с глубиной поражения миокарда на фоне терапии карведилолом у пациентов с не-С?-ИМ в анамнезе выявлены показатели в пределах контроля, а при 0-ИМ - выше величин у здоровых на 11,6% (р < 0,05). У больных ХСН, перенесших

Р-селектин (нг/мл)

800 не-Ц-ИМ (¿-ИМ

656,1 647,2

до ч/з 16 до ч/з 16 лечения нед. лечения нед

□ карведилол

Фактор Виллеб ранда (%)

до ч/з 16 до ч/з 16 лечения нед. лечения нед. ВШЛ иебиволол —контроль

Рис. 4. Динамика содержания Р-селектина и фактора Вшшебранда в плазме крови у больных ХСН П-ТП ФК при длительной терапии БАБ (* - различия с исходными значениями при р < 0,05).

не-О-ИМ или С>-ИМ, принимавших небиволол, они существенно превышали значения контроля (на 10,4% и 22,9%, р < 0,05) (рис. 3).

Полученные результаты согласуются с данными литературы, указывающими на позитивное влияние БАБ на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза обусловленное нейрогуморальной коррекцией и благоприятным воздействием на функцию эндотелия (В.С. Задионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомйрская, 2002; М. Баклаги, В. Ипа1сЦ( В. В'А§оз1шо е1а1., 2001).

Анализ динамики показателей коагуляционного звена гемостаза выявил, что у больных ХСН при длительной терапии карведилолом происходит значимое снижение содержания фибриногена в плазме крови (на 20,6%, р < 0,03), а в группе небиволола изменения данного показателя оказались статистически незначимыми (табл 6). При исследовании уровня фибриногена у больных ХСН ИЛИ ФК с разной глубиной поражения миокарда установлено, что длительный прием карведилола сопровождался существенным уменьшением его значений при не-С>-ИМ и С?-ИМ в анамнезе на 15,8% и 22,2% (р < 0,05), а применение небиволола существенно влияло на этот показатель лишь у пациентов, перенесших С?-ИМ (10,9%, р < 0,05) (рис. 5). Показано, что через 16 недель лечения карведилолом концентрация фибриногена была значимо ниже, чем после длительного приема небиволола (для не-(3-ИМ - на 12,5%, для О-ИМ - на 17,1%, р < 0,05).

Таблица 6

Показатели коагуляциониого гемостаза и внутрисосулистого свертывания _у больных ХСН при длительной терапии БАБ (М ± т)__

Группы N Фибриноген (г/л) РФМК (х 10~2г/л)

Исходно Через 16 нед. Исходно Через 16 нед.

Контроль 36 3,1 ±0,18 2,8 ± 0,09

Карведилол 47 4,1 ± 0,22а 3,4 ±0,17® 5,3 + 0,25" 3,7 ±0,18*®

Небиволол 44 4,2 ± 0,21 а 3,9±0,19а" 5,1 + 0,27а 4,4 ±0,2146'

Без БАБ 35 4,2 ± 0,23а 4,0 ±0,22" 5,2 ± 0,26а 4,8 + 0,23"

Примечание: а -различия с контролем, 6 - с исходными данными, " - с группой карведилола при р < 0,05.

Стабилизирующее влияние БАБ на процессы внутрисосудистого свертывания при ХСН П-Ш ФК подтверждается динамикой показателей РФМК (табл. 6, рис. 5). При длительном приеме карведилола эти параметры снизились у больных ХСН с не-<2-ИМ и (}-ИМ в анамнезе на 36,1% и 44,7% (р < 0,01). Лечение небивололом привело к уменьшению уровня РФМК у пациентов, перенесших не-С}-ИМ и (}-ИМ, в среднем на 17% (р < 0,05), однако его значения были значимо выше данных в труппе • карведилола (соответственно на 13,9%, 21,1%, р < 0,05). Следует отметить, что после 16 недель терапии БАБ содержание РФМК во всех группах больных ХСН осталось значимо выше контроля (рис. 5).

Прием карведилола и небиволола не оказал значимого влияния на показатели АТ-П1 в плазме крови во всех группах больных, независимо от ФК ХСН и глубины поражения миокарда.

Нами установлено, что длительная терапия БАБ карведилолом или небивололом у больных ХСН П-Ш ФК, наряду с отчетливыми позитивными клинико-гемодинамическими эффектами, существенно стабилизирует гемореологические сдвиги и улучшает функцию эндотелия. У больных ХСН П-Ш ФК с (}-ИМ в анампезе неселективный БАБ карведилол оказывает более значимое положительное действие на структурные характеристики ЛЖ и показатели гемостаза по сравнению с действием высокоселективного (31-адреноблокатора небиволола.

Таким образом, в результате проведенного нами исследования обнаружены существенные изменения в системе гемостаза (возрастание адгезии и агрегации тромбоцитов, активация процессов свертывания крови, депрессия антикоагулянтной активности) и нарушение эндотелиальной функции (снижение эндотелийзависимой

Фибриноген (г/л) РФМК (10-2 г/л)

до ч/з 16 до ч/з 16 до ч/з 16 до ч/з 16

лечения нед. лечения нед. лечения нед лечения нед.

□ карведилол НИнебиволол -»—контроль

Рис. 5. Динамика уровней фибриногена и РФМК в плазме крови у больных ХСН П-III ФК при длительной терапии БАБ (* - различия с исходными значениями при р <

0.05..

вазодилатации, увеличение в плазме крови содержания ЭТ-1), которые сопряжены с клинико-гемодинамическими показателями. Выраженность этих изменений зависит от тяжести ХСН и глубины поражения миокарда: с увеличением функционального класса и при О-ИМ в анамнезе происходит возрастание тромбогенного потенциала, усиливается вазоконстрикциия и прогрессирование процессов ремоделирования миокарда. Долгосрочная терапия БАБ оказывает позитивное воздействие на параметры внутрисердечной гемодинамики, стабилизирует показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляцио иного гемостаза и благоприятно влияет на функциональное состояние эндотелия.

ВЫВОДЫ

1. При хронической сердечной недостаточности иптсмического генеза выявлены существенные нарушения внутрисердечной гемодинамики, которые ассоциируются с тяжестью сердечной недостаточности, глубиной поражения миокарда и наиболее выражены у больных хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса, перенесших (}-инфаркт миокарда.

2. Хроническая сердечная недостаточность характеризуется нарушениями эндотелиапьной функции, проявляющимися увеличением уровня эндотелина-1 и

значимым снижением эндотелийзависимой вазодилатации сосудов. Выраженность эндотелнальной дисфункции сопряжена с функциональным классом сердечной недостаточности и глубиной инфаркта миокарда.

3. Формирование хронической сердечной недостаточности на фоне перенесенного инферкта миокарда сопровождается активацией сосудисто-тромбоцитарного (повышение атрегагационной активности тромбоцитов, значений Р-селектина и фактора Виллебранда) и коагуляционного (увеличение показателей фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов) звеньев гемостаза в сочетании со снижением уровня антитромбина-Ш. Наиболее значимые гемореологические сдвиги выявлены при сердечной недостаточности высокого функционального класса и наличии (^-инфаркта миокарда в анамнезе.

4. Установлены корреляционные взаимоотношения показателей, характеризующих состояние функции эндотелия, сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, с кпинико-гемодинамическими параметрами.

5. Длительная терапия бета-адреноблокаторами способствует коррекции функционального состояния эндотелия, существенно снижая концентрацию эндотелина-1 и повышая эндотелийзависимую вазодилатацию, стабилизирует показатели гемостаза, ингибируя индуцированную агрегацию тромбоцитов, ■ уменьшая содержание Р-селектина, фактора Виллебранда и прокоагулянтную активность крови, улучшает состояние внутрисердечной гемодинамики.

6. Длительное применение карведилола при хронической сердечной недостаточности Ш функционального класса с (^-инфарктом миокарда в анамнезе оказывает более значимое влияние на ослабление процессов ремоделирования миокарда и стабилизацию показателей системы гемостаза по сравнению с эффектами небиволола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели эндотелина-1, эндотелийзависимой вазодилатации сосудов и гемостазиологических параметров (индуцированная агрегация тромбоцитов, содержание Р-селектина, фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, фактора Виллебранда) могут быть использованы в качестве информативных тестов оценки тяжести течения заболевания и определения эффективности проводимой терапии при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза.

2. При лечении больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза представляется целесообразным использование в составе комплексной терапии бета-адреноблокаторов. Рекомендуется применение карведилола по следующей схеме: начальная доза - 3,125 мг 2 раза в сутки с последующим титрованием каждые 2 недели до максимально переносимой дозы - 12,5- 50 мг дважды в сутки; небиволола: начальная доза - 1,25-2,50 мг 1 раз в сутки с последующим титрованием каждые 2 недели до максимально переносимой дозы -2,5- 10,0 мг 1 раз в сутки.

3. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью П1 функционального класса, перенесших (^-инфаркт миокарда, наиболее оправдано применение карведилола, оказывающего более значимый положительный эффект на клинико-гемодинамические параметры и показатели системы гемостаза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эндотелиальная дисфункция у больных хронической сердечной недостаточностью. // Мат.Всерос.конф. «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности». - М., 2003.-С.116. (Соавт.: А.Н. Закирова, И.М. Карамова, К.В. Червякова).

2. Применение небиволола в комплексной терапии больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью.// Мат.Всерос.конф. «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности». - М., 2003.-С.97. (Соавт.: И.М. Карамова, А.Н. Закирова, К.В. Червякова, И.Г. Валесв).

3. Некоторые маркеры эндотелиалыюй дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью.// Здравоохранение Бапхкортостана.-2004.-№2.-С.58-60. (Соавт.: А.Н. Закирова).

4. Эффективность применения карведилола и метопролола у больных ХСН.// Мат. Рос.нац.конгр.кардиол. «Российская кардиология: от центра к регионам». - Томск, 2004. - С.138. (Соавт.: А.Н. Закирова, И.М. Карамова, И.Р. Тимершина).

5. Гемостазиологические нарушения у больных с хронической сердечной недостаточностью.// Мат.Рос.нац.конгр.кардиол. «Российская кардиология: от центра к регионам». - Томск, 2004. - С. 477. (Соавт.: И.Р. Тимершина, И.М. Карамова, Л.И. Хисамутдинова).

6. Влияние медикаментозного лечения на диастолическую функцию миокарда левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью.// Мат. Рос. нац. конгр. кардиол. «Российская кардиология: от центра к регионам».- Томск, 2004.-С.519-520. (Соавт.: К.В. Червякова, И.М. Карамова, А.Н. Закирова).

7. Уровни эндотелина у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью. // Мат.1 Всерос. съезд, спец. серд. недост.-М, 2004. - С.27. (Соавт.: А.Н. Закирова, И.М. Карамова, A.B. Панкратов).

8. Изучение эндотелийзависимой вазодилатации у больных хронической сердечной недостаточностью. // Мат.1 Всерос. съезда спец. серд. недосг. -М, 2004. - С.27. (Соавт.: И.М. Карамова, А.Н. Закирова, К.В. Червякова).

9. Нарушения тромбоцитарного гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. // Мат.1 Всерос. съезда спец. серд. недост.

- М, 2004. - С. 96 (Соавт.: А.Н. Закирова, И.М. Карамова, P.P. Г'абидуллш).

10.Особенности агрегации тромбоцитов при ХСН у больных с постинфарктным кардиосклерозом. // Мат.1 Всерос. съезд.а спец. серд. недост. -М, 2004. - С. 98. (Соавт.: И.М. Карамова, А.Н. Закирова, И.Р. Тимершина). 11 .Мониторирование ЭКГ на фоне приема карведилола у больных хронической сердечной недостаточностью. // Мат.1 Всерос. съезда спец. серд. недост -М, 2004.

- С. 99. (Соавт.: P.P. Габидуллин, Е.Р. Фахретдинова, А.Н. Закирова).

12.Опыт применения карведилола в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. // Мат.1 Всерос. съезда, спец. серд. недост.-М, 2004. - С. 99. (Соавт.: А.Н. Закирова, P.P. Габищуллин, И.М. Карамова).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ-Ш - антитромбин III БАБ - бета-адреноблокаторы

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда

КДО, КДР - конечный диастолический объем, размер

КСО, КСР - конечный систолический объем, размер

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭТ-1 - эндотелии-1

ДЕНИСОВА ИРИНА ДАВИДОВНА

СОСТОЯНИЕ ВНУТРИСЕРДЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ, СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ЭФФЕКТЫ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 02.09.05 г. Формат 60x84 '/|б Бумага белая 80 г/м Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,375 Тираж 100 экз. Заказ № 595

ПД№ 7-0159 от 25.05.01 г. Отпечатано в ООО «Виртуал» с готового оригинал-макета 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 14/16 Тел. 73-31-49, тел./факс 73-14-40

V

г

» 1 5 7 1 9

РНБ Русский фонд

2006-4 12722

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является наиболее распространенным, прогрессирующим и прогностически неблагоприятным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний, определяющим высокий уровень инвалидизации и смертности населения. Это диктует необходимость дальнейшего поиска оптимального решения вопросов, связанных с патогенезом, диагностикой и эффективным лечением данной патологии [67, 160].

В настоящее время, наряду с традиционно значимыми в развитии ХСН нарушениями гемодинамики и нейрогуморальной активацией, важная роль отводится эндотелиальной дисфункции, которая оказывает существенное воздействие на тонус, тромбогенность сосудистой стенки, показатели различных звеньев гемостаза, способствует усугублению ремоделирования сердца и сосудистого русла [91, 139]. Известно, что пациенты с ХСН принадлежат к группе высокого тромбогенного риска и нуждаются в антиагрегантной протекции, однако имеются лишь отдельные работы по изучению нарушений в системе гемостаза у больных ХСН ишемического генеза в зависимости от тяжести течения заболевания, не определены взаимосвязи гемодинамических параметров с показателями агрегационной активности тромбоцитов, изменениями уровней фактора Виллебранда и Р-селектина.

В литературе имеются сведения о том, что эндотелии-1 (ЭТ-1), являющийся мощным вазоконстриктором эндотелиального происхождения, потенцирует действие других нейрогормонов (ангиотензина-П, альдостерона и др.), способствует повышенному выбросу в кровь катехоламинов [33, 179]. Предполагается, что одной из причин прогрессирования ХСН является доминирование активации вазоконстрикторов, в том числе ЭТ-1, над вазодилататорами, приводящее к увеличению пред- и постнагрузки [64, 125]. В то же время недостаточно исследований по оценке уровня ЭТ-1 у больных ХСН в зависимости от функционального класса (ФК) ХСН и глубины перенесенного инфаркта миокарда (ИМ).

Важным аспектом проблемы ХСН является поиск и разработка новых подходов к лечению больных с использованием средств, эффективно влияющих на нейрогуморальную активацию, способствующих коррекции системы гемостаза и эндотелиальной функции. В последние годы внимание исследователей привлекает возможность регулирования повышенной активности симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем с помощью неселективного Р-адреноб локатора карведилола с ai-адреноблокирующей активностью, обладающего вазодилатирующим, антиоксидантным, анти-пролиферативным эффектами [84, 121], и высокоселективного блокатора Pi-адренорецепторов небиволола с модулирующим действием в отношении высвобождения оксида азота с последующей вазодилатацией [25, 133].

Значительная часть выполненных работ по карведилолу и небивололу направлена на исследование клинической и прогностической эффективности препаратов, между тем, недостаточно изучено их влияние на сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз, эндотелиальную функцию и состояние внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН ишемического генеза во взаимосвязи с тяжестью течения заболевания и глубиной поражения миокарда, что обосновывает необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования. Оценить состояние внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и функции эндотелия сосудов у больных ХСН ишемического генеза в зависимости от тяжести течения заболевания и глубины поражения миокарда, определить возможности коррекции выявленных нарушений с помощью Р-адреноблокаторов карведилола и небиволола.

Задачи исследования. 1. Исследовать изменения показателей внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН ишемического генеза в зависимости от ФК и глубины поражения миокарда.

2. Оценить состояние эндотелиальной функции у больных ХСН в зависимости от ФК и глубины поражения миокарда.

3. Изучить состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза в зависимости от тяжести течения ХСН и глубины поражения миокарда.

4. Определить взаимосвязи параметров, характеризующих состояние системы гемостаза и функции эндотелия, с клинико-гемодинамическими показателями у больных ХСН.

5. Оценить влияние неселективного Р-адреноблокатора карведилола на клинико-гемодинамические параметры, показатели гемостаза и состояние функции эндотелия у больных ХСН II-III ФК ишемического генеза.

6. Изучить .воздействие терапии селективным ргадреноблокатором небивололом на состояние внутрисердечной гемодинамики и системы гемостаза, параметры эндотелиальной функции у больных ХСН II-III ФК.

Научная новизна. На основании комплексного изучения показателей внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и эндотелиальной функции у больных ХСН I-IV ФК ишемического генеза и определения их взаимосвязи с тяжестью течения заболевания получены новые данные, указывающие на важную роль дисбаланса дилатационных и констрикторных свойств эндотелия сосудов, активации сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза в развитии и прогрессировании данной патологии. Показано, что изменения параметров эндотелиальной функции и системы гемостаза сопряжены с нарушениями внутрисердечной гемодинамики, тяжестью течения заболевания, глубиной поражения миокарда и наиболее выражены при ХСН III-IV ФК после перенесенного Q-ИМ.

Доказано позитивное воздействие длительной терапии р-адреноблокаторами на состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза, функцию эндотелия у больных ХСН II-III ФК, перенесших ИМ. Впервые дана сравнительная оценка влияния длительной терапии неселективным

Р-адреноблокатором карведилолом и селективным Pi-адреноблокатором небивололом на показатели системы гемостаза, эндотелиальную функцию и параметры внутрисердечной гемодинамики при ХСН ишемического генеза.

Выявлено преимущество карведилола в ослаблении процессов ремоделирования миокарда за счет коррекции диастолических параметров ЛЖ, в ингибировании прокоагулянтной активности системы гемостаза, вследствие более значимого, чем при терапии небивололом, снижении содержания Р-селектина, фактора Виллебранда, фибриногена и РФМК в плазме крови у больных ХСН II-III ФК.

Практическая значимость. Установленные взаимосвязи между показателями системы гемостаза и эндотелиальной дисфункцией с клиническими проявлениями ХСН позволяют использовать определение индуцированной агрегации тромбоцитов, содержания эндотелина-1, Р-селектина, фактора Виллебранда в качестве диагностических тестов оценки тяжести течения заболевания и контроля эффективности проводимой терапии.

Результаты исследования обосновывают целесообразность включения в комплексную схему лечения ХСН ишемического генеза Р-адреноблокаторов карведилола и небиволола как эффективных препаратов, благоприятно влияющих не только на состояние внутрисердечной гемодинамики, но и оказывающих существенное воздействие на ЭЗВД, содержание эндотелина-1 в плазме крови, реологические свойства крови и течение ХСН ишемического генеза.

Выявлено, что длительное применение карведилола и небиволола наиболее оправдано у больных ХСН, у которых исходно отмечается эндотелиальная дисфункция и высокий тромбогенный потенциал системы гемостаза.

Показано преимущество длительного использования карведилола у больных ХСН III ФК после перенесенного Q-ИМ как препарата, гемодинамические и гемореологические эффекты которого более значимы, чем действие небиволола.

Основные положения диссератации, выносимые на защиту:

1. ХСН ишемического генеза характеризуется дисфункцией сосудистого эндотелия, которая ассоциируется с нарушениями внутрисердечной гемодинамики, тяжестью течения заболевания, глубиной поражения миокарда и наиболее выражена при ХСН III-IV ФК после Q-ИМ.

2. В формировании клинического течения ХСН важная роль принадлежит активации тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, депрессии антикоагулянтной системы, взаимосвязанных с тяжестью ХСН и глубиной перенесенного ИМ.

3. Длительная терапия (3-адреноблокаторами (карведилолом или небивололом) у больных ХСН II-III ФК наряду с отчетливым клинико-гемодинамическим эффектом, улучшает функциональное состояние эндотелия сосудов за счет снижения ЭТ-1 и увеличения ЭЗВД сосудов, уменьшает тромбогенный потенциал, стабилизирует состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза.

4. Неселективный (3-адреноблокатор карведилол, оказывая однонаправленный с селективным Pi-адреноблокатором небивололом эффект на эндотелиальную функцию, имеет более значимое воздействие на конечные диастолические параметры левого желудочка, состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза.

Внедрение. Результаты исследований применены в лечебной работе Республиканского кардиологического диспансера и Республиканской клинической больницы имени Г.Г.Куватова. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре кардиологии и функциональной диагностики Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета.

ВЫВОДЫ

1. При хронической сердечной недостаточности ишемического генеза выявлены существенные нарушения внутрисердечной гемодинамики, которые ассоциируются с тяжестью сердечной недостаточности, глубиной поражения миокарда и наиболее выражены у больных хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса, перенесших Q-инфаркт миокарда.

2. Хроническая сердечная недостаточность характеризуется нарушениями эндотелиальной функции, проявляющимися увеличением уровня эндотелина-1 и значимым снижением эндотелийзависимой вазодилатации сосудов.

Выраженность эндотелиальной дисфункции сопряжена с функциональным классом сердечной недостаточности и глубиной инфаркта миокарда.

3. Формирование хронической сердечной недостаточности на фоне перенесенного инфаркта миокарда сопровождается активацией сосудисто-тромбоцитарного (повышение агрегагационной активности тромбоцитов, значений Р-селектина и фактора Виллебранда) и коагуляционного (увеличение показателей фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов) звеньев гемостаза в сочетании со снижением уровня антитромбина-Ш. Наиболее значимые гемореологические сдвиги выявлены при сердечной недостаточности высокого функционального класса и наличии Q-инфаркта миокарда в анамнезе.

4. Установлены корреляционные взаимоотношения показателей, характеризующих состояние функции эндотелия, сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, с клинико-гемодинамическими параметрами.

5. Длительная терапия бета-адреноблокаторами способствует коррекции функционального состояния эндотелия, существенно снижая концентрацию эндотелина-1 и повышая эндотелийзависимую вазодилатацию, стабилизирует показатели гемостаза, ингибируя индуцированную агрегацию тромбоцитов, уменьшая содержание Р-селектина, фактора Виллебранда и прокоагулянтную активность крови, улучшает состояние внутрисердечной гемодинамики.

6. Длительное применение карведилола при хронической сердечной недостаточности III функционального класса с Q-инфарктом миокарда в анамнезе оказывает более значимое влияние на ослабление процессов ремоделирования миокарда и стабилизацию показателей системы гемостаза по сравнению с эффектами небиволола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели эндотелина-1, эндотелийзависимой вазодилатации сосудов и гемостазиологических параметров (индуцированная агрегация тромбоцитов, содержание Р-селектина, фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, фактора Виллебранда) могут быть использованы в качестве информативных тестов оценки тяжести течения заболевания и определения эффективности проводимой терапии при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза.

2. При лечении больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза представляется целесообразным использование в составе комплексной терапии бета-адреноблокаторов. Рекомендуется применение карведилола по следующей схеме: начальная доза - 3,125 мг 2 раза в сутки с последующим титрованием каждые 2 недели до максимально переносимой дозы - 12,5- 50 мг дважды в сутки; небиволола: начальная доза -1,25-2,50 мг 1 раз в сутки с последующим титрованием каждые 2 недели до максимально переносимой дозы - 2,5- 10,0 мг 1 раз в сутки.

3. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III функционального класса, перенесших Q-инфаркт миокарда, наиболее оправдано применение карведилола, оказывающего более значимый положительный эффект на клинико-гемодинамические параметры и показатели системы гемостаза.