Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние нарушений суточного профиля артериального давления на развитие кардиоцеребральных поражений и их динамика на фоне антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией

На правах рукописи

КОЛОДИНА МАРГАРИТА ВИТАЛЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ НАРУШЕНИЙ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ НА РАЗВИТИЕ КАРДИОЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ И ИХ ДИНАМИКА НА ФОНЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2004

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Мордовии Виктор Федорович Научный консультант:

кандидат медицинских наук Лукьяненок Павел Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дудко Виктор Александрович кандидат медицинских наук Боровкова Наталья Васильевна

Ведущая организация:

Новосибирская государственная медицинская академия

Защита состоится

Ж

сентября 2004 года в 9 часов на заседании

диссертационного совета Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан

июля 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечнососудистой системы. По данным ВОЗ до 20-30% взрослого населения развитых стран мира страдает эссенциальной артериальной гипертонией. В России распространенность АГ составляет среди мужчин 39,2%, а среди женщин - 41,1% (Константинов В.В. с соавт., 1994). При этом АГ занимает одно из первых мест среди причин заболеваемости, инвалидности и смертности людей трудоспособного возраста (Оганов Р.Г., 1996, 1999).

В наши дни для классификации АГ, прогнозирования исходов и определения лечебной тактики недостаточно ограничиваться только определением уровня артериального давления (АД), необходимо распознать степень органных поражений. Стратификация больных по степени риска основывается на традиционной оценке поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений. К числу основных признаков поражения органов-мишеней относятся: гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), сужение сосудов сетчатки, микроальбуминурия, нарушения функционального и морфологического состояния магистральных и церебральных сосудов. Наличие этих признаков органных поражений существенно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений при любом уровне АД (Рекомендации ВОЗ/МОАГ, 1999; ДАМ, 2000). Известно, что АГ является ведущим фактором риска нарушений мозгового кровообращения (Верещагин Н.В.,1997). Изменения в головном мозге в виде гипертонической ангиоэнцефалопатии возникают уже на ранних стадиях АГ и по мере прогрессирования приводят к дистрофическим изменениям мозговой ткани (Гогин Е.Е.,1997).

Современные методы диагностики, такие как суточное мониторирование АД (СМАД), ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца и сосудов, перфузионная сцинтиграфия и магнитно-резонансная томография головного мозга, позволяют обнаружить начальные признаки поражения сердца, сосудов и мозга, а также сопоставить выявленные нарушения с изменениями суточного профиля АД.

В настоящее время доказано, что назначение гипотензивной терапии достоверно снижает риск развития мозговых катастроф у больных АГ. По результатам анализа 9 проспективных исследований, охватывающих 420 тысяч мужчин и женщин (длительность наблюдения составляла 6-25 лет), было показано, что длительное лечение, сопровождающееся снижением диастолического АД, уменьшает риск смерти от мозгового инсульта в среднем на 37%: среди молодых пациентов на 43°/-------------- на 34%

(S. McMahon, 1989). В результате мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований было установлено, что применение диуретиков при АГ позволяет снизить смертность от сердечнососудистых осложнений на 30-50% (Psaty В. et al., 1997). Среди диуретиков особое место занимает индапамид, относящийся к числу тиазидоподобных диуретиков второго поколения. По основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие. Проведенные исследования показывают не только высокую клиническую эффективность индапамида, но и возможность его влияния на органы-мишени, в частности, на гипертрофию левого желудочка (Sheridan D. et al., 1995).

Завершенные в 2000 году рандомизированные исследования показали, что ингибиторы АПФ не уступают диуретикам в способности предотвращать поражение органов-мишеней. Так, по сводным данным плацебо-контролируемых исследований, ингибиторы АПФ снижают риск инсульта в среднем на 30% (Randomized trials. - Lancet, 2000; Staessen J. et al., 2000).

Несмотря на то, что широкомасштабными исследованиями доказана способность данных групп препаратов снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ, возможность их влияния на начальные проявления гипертензивной энцефалопатии, а также вопросы динамических взаимосвязей поражения органов-мишеней в процессе антигипертензивной терапии остаются недостаточно изученными. Поэтому, как в практическом, так и научном аспекте, важным представляется изучение динамики клинических, функциональных и структурных изменений сердца, церебральных артерий и головного мозга на фоне гипотензивной терапии и изменений параметров суточного профиля АД у больных эссенциальной артериальной гипертонией.

Цель исследования

Изучить роль нарушений суточного профиля АД в развитии кардиоцеребральных поражений у больных эссенциальной АГ; определить функциональную динамическую взаимосвязь параметров АД, выраженности поражения органов-мишеней в процессе антигипертензивного лечения индапамидом и эналаприлом.

Задачи исследования

1. Определить соотношение нарушений суточного профиля АД и структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, сонных и средних мозговых артерий, перфузии и структуры головного мозга у больных эссенциальной гипертонией.

2. Изучить взаимосвязи между структурно-функциональным состоянием миокарда левого желудочка, церебральной гемодинамикой, перфузией и нарушениями ликвородинамики головного мозга.

3. Изучить влияние 6-месячной монотерапии индапамидом и эналаприлом на клинические проявления АГ и результаты суточного мониторирования АД, структурно-функциональные показатели ЛЖ, скорость кровотока и тонус сонных и средних мозговых артерий, результаты перфузионной сцинтиграфии и МР-томографии головного мозга.

4. Изучить влияние 6-месячной антигипертензивной терапии на динамику взаимосвязей между нарушениями суточного профиля АД и состоянием миокарда ЛЖ, церебральных артерий, перфузии и структуры головного мозга.

Научная новизна исследования

Показано, что несмотря на отсутствие выраженных клинических признаков сердечной и цереброваскулярной недостаточности, у больных АГ гипертрофия левого желудочка выявлена в 51,6%, тогда как признаки гипертонической энцефалопатии различной степени выраженности наблюдались у 98,4% обследованных пациентов. Нарушения ликвородинамики были обнаружены - в 87,5% случаев, симптомы внутричерепной гипертензии - у 90,6% больных, лакунарные инфаркты мозга - у 9,4% пациентов, признаки фокального повреждения белого вещества мозга - в 93,8% случаев. Установлено, что выраженность гипертензивной энцефалопатии в большей степени зависит от величины, индекса времени и вариабельности диастолического АД.

Обнаружено, что снижение скорости кровотока по сонным и средним мозговым артериям сопровождается увеличением количества гипоперфузируемых секторов головного мозга и суммарных признаков гипертонической энцефалопатии.

Эффективная антигипертензивная терапия, снижая системное артериальное давление, уменьшает церебральное сосудистое сопротивление, что способствует увеличению мозгового кровотока, как в крупных церебральных артериях (внутренней сонной и среднемозговой), так и на уровне микроциркуляции, что выражается в уменьшении количества гипоперфузируемых секторов в условиях покоя и при пробе с АТФ. Улучшение состояния церебрального кровообращения в процессе терапии сопровождается позитивными изменениями морфофункциональных показателей головного мозга, в частности уменьшением линейных размеров ликворопроводящей системы. Снижение вариабельности АД под влиянием терапии играет

самостоятельную роль в уменьшении размеров субарахноидальных пространств.

Практическая значимость работы

Учитывая самостоятельную патогенетическую роль вариабельности АД в формировании поражений органов-мишеней, для разработки тактики своевременной и адекватной гипотензивной терапии при АГ целесообразно определение индивидуального суточного профиля АД. При этом особого внимания требуют параметры диастолического АД, которые в большей степени связаны со структурно-функциональными изменениями сердца, сосудов и головного мозга, а также вариабельности АД.

Выявленная связь между ГЛЖ и церебральными нарушениями позволяет выделить группу лиц с АГ и повышенным риском сердечнососудистых осложнений. Полученная взаимосвязь между выраженностью ГЛЖ, изменением систолической и диастолической функций ЛЖ и степенью нарушения перфузии головного мозга, а также степенью нарушений ликвородинамики позволяет использовать показатели эхокардиографии для прогнозирования степени выраженности церебральных изменений.

При изучении влияния индапамида и эналаприла на зхокардиографические показатели выявлено, что антигипертензивная терапия у больных АГ уже через б месяцев терапии приводит к улучшению функциональных показателей и к снижению выраженности структурных нарушений миокарда ЛЖ. В то же время антигипертензивная терапия оказывает модулирующее влияние на объемные и скоростные параметры кровотока в магистральных артериях головы, направленное на стабилизацию экстрацеребрального гемодинамического режима.

Монотерапия индапамидом в течение 6 месяцев приводит к достоверному снижению признаков гипертонической энцефалопатии по данным МРТ головного мозга. В связи с этим при назначении антигипертензивной терапии у больных АГ с церебрососудистыми нарушениями препаратами первой линии являются диуретические лекарственные средства из группы тиазидовых производных.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации

1. Нарушения суточного профиля АД являются определяющим фактором формирования структурно-функциональных изменений миокарда ЛЖ, церебральных артерий, перфузии и структурных изменений мозга при артериальной гипертонии.

2. При артериальной гипертонии структурные изменения мозга развиваются параллельно с гипертрофией левого желудочка и

утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий, отражая системность процесса ремоделирования органов-мишеней. 3. Эффективная антигипертензивная терапия, оказывая влияние на динамику величины и индексов времени АД, приводит к уменьшению массы миокарда левого желудочка, улучшению перфузии головного мозга и снижению степени выраженности нарушений ликвородинамики и перивентрикулярного отека.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику научной и лечебной деятельности отделения артериальных гипертоний НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Полученные данные используются в лекционном материале для курсантов факультета последипломного образования Сибирского государственного медицинского университета.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного совета при диссертационном совете Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (протокол №203 от 28.06.04). Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения диссертации доложены на: региональной конференции «Диуретики и артериальная гипертония: мифы и реальность» (г. Томск, 2002 г.), 5-м ежегодном семинаре «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы» (г. Томск, 2004 г.).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 2/6 печатных страницах, содержит 67 таблиц, 12 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 249 источника, из них 73 отечественных и 176 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На базе ГУ НИИ кардиологии (директор - академик РАМН Р.С.Карпов) Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, отделения артериальных гипертоний (руководитель - профессор В.Ф.Мордовин) обследовано 64 больных артериальной гипертонией (мужчин - 33, женщин - 31). Все пациенты были распределены на две клинические группы (табл. 1), в которых проводили тематическую терапию в строгом соответствии с протоколом исследования.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных артериальной гипертонией, ____рандомизированных в группы_

Показатель 1-я группа 2-я фуппа

(п =32) (п = 32)

Пол:

мужчины 14(43%) 19(59%)

женщины 18(56%) 13(40%)

Возраст, лет 48,6±6,6 48,7±6,7

Масса тела, кг 80,3±13,0 83,0±11,3

Рост, см 166,4 ±7,8 167,1 ±8,2

Индекс масса/тело, кг/м2 28,9±3,7 29,7±4,2

Диагноз:

Стадия ГБ:

• первая (1) 9 6

• вторая (II) 20 24

• третья (III) 3 2

Степени АД:

• первая (1-я) 5 4

• вторая (2-я) 23 18

• третья (3-я) 4 10

Курение: 9 (28%) 10(31%)

длительность курения, лет 23,0±9,8 25,8±7,5

Давность установления диагноза АГ: 7,8±6,9 10,4±8,6

Прием гипотензивных препаратов до

включения в исследование: 25 (78%) 26(81%)

Офисное САД, мм рт.ст. 167±18 173±24

Офисное ДАД, мм рт.ст. 104±11 104±15

Биохимический анализ крови:

Глюкоза, мМоль/л 5,13±0,67 5,28±0,64

Мочевина, мМоль/л • 5,18±1,12 5,51 ±1,31

Креатинин, мкМоль/л 78,4±9,9 79,8±8,0

Натрий, мМоль/л 145,5±2,1 146,6±3,4

Калий, мМоль/л 4,64 ±0,54 4,45±0,56

Холестерин, мМоль/л 5,85±1,46 6,13±0,96

Исследование состояло из двух этапов (рис. 1). Первый этап -элиминационный, длительностью 14 дней, в течение которого пациентам проводилось общеклиническое обследование. При этом пациенты не получали гипотензивной, сосудистой и ноотропной терапии, после чего осуществлялась рандомизация пациентов в группы методом случайных чисел. Второй этап - лечебный. Первой группе - 32 пациента (14 мужчин и 18 женщин, средний возраст 48,6±6,6) назначали индапамид-ретард (арифон-ретард, Servier, Франция) в дозе 1,5 мг в сутки в течение 24 недель. Второй группе - 32 пациента (19 мужчин и 13 женщин, средний возраст 48,7±6,7 лет) назначали эналаприл (эднит, Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 5-20 мг в сутки в течение 24 недель. Промежуточный контроль гипотензивного эффекта осуществлялся через 12 недель по данным суточного

мониторирования артериального давления (СМАД). Всем пациентам исходно и через 6 месяцев от начала терапии проводили СМАД, УЗИ сердца, сонных и средних мозговых артерий, магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга. Перфузионная сцинтиграфия головного мозга была проведена 35 пациентам (16 больных 1-й группы и 19 больных 2-й группы).

Общекли-

ническое Элиминац

обследо- период

вание

СМДД

Эхо-КГ

УЗИ ВСА

иСМА

ОЭКТ

головного

мозга

МРТ головы

Индапамид-

ретард 1,5

мг/сут (п=32)

Рандоми

зация

Эналаприл 5-20

мг/суг

(п=32)

СМАД

Эхо-КГ

УЗИ ВСА

иСМА

ОЭКТ

головного

мозга

МРТ головы

2 недели

24 недели терапии

Рис. 1. Дизайн исследования

Суточное мониторирование АД проводили при помощи портативной системы "SpaceLabs Medical" 90207 (США) и АВРМ - 02 (Meditech, Венгрия). Показатели суточного мониторирования АД регистрировали каждые 15 минут в дневное и в ночное время. Ночной период определялся с 23 до 7 часов, но корректировался по дневникам мониторирования. Учитывались данные, включавшие в себя не менее 80% эффективных измерений. По данным СМАД анализировали следующие показатели: средние значения САД, ДАД, ЧСС, среднее гемодинамическое АД за 24 часа, день (время бодрствования) и ночь (время сна). "Нагрузку давлением" оценивали по индексу времени (ИВ) который определялся процентом измерений, при которых значения АД превышали 130/80 мм рт. ст. за сутки, 140/90 мм рт. ст. в дневные часы и 120/80 мм рт.ст. в ночные часы. Степень ночного снижения АД определялась по формуле

(среднее дневное АД - среднее ночное АДЫ00% СНС АД, % = среднее дневное АД.

На основании оценки степени ночного снижения АД выделяли следующие группы: 1) дипперы: 10 < СНСАД < 20%; 2) недипперы: 0 < СНСАД < 10%; 3) найтпикеры: СНСАД > 0; 4) овердипперы: СНСАД>20%.

Вариабельность САД и ДАД в разные периоды суток оценивалась по стандартному отклонению от средней величины, например:

.тсу-отсад-сэд)' 1 /-1_

SDcp.-сут.САД = п ,где SD - стандартное

отклонение, САД1 - текущие измерения делаемые прибором в течение суток, п - общее количество измерений за сутки

Для оценки эффективности гипотензивного эффекта лечения использовали следующие критерии: снижение офисного ДАД на 10 мм рт.ст. от исходного; по данным суточного мониторирования АД -снижение среднесуточного ДАД на 5 мм рт.ст. и более от исходного.

Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование выполняли в отделении функциональной и лабораторной диагностики (руководитель - профессор ВАДудко) на эхокамере "UItramark-9 HDI CV " (ATL, США) по общепринятой методике из парастернального и апикального доступов в 2-, 4- и 5-камерном сечении с помощью анулярного датчика, имеющего частоту 2,5 МГц, с одновременной регистрацией ЭКГ. Рассчитывали массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по формуле, предложенной R. Devereuxn N. Reichek:

ММ ЛЖ = 1.04х[(ЗС ЛЖ + МЖП ЛЖ + КДР)3-(КДР)3]-13.6, где ЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка в диастолу; МЖП ЛЖ - толщина межжелудочковой перегородки левого желудочка в диастолу; КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка.

Признаки гипертрофии миокарда левого желудочка оценивали по индексу массы миокарда (ИММ ЛЖ) в соответствии с PENN-методом. Гипертрофию ЛЖ констатировали при наличии двух или трех ее признаков: ТМЖП ЛЖ и/или ТЗС ЛЖ в конце диастолы -1 1 мм и более и ИММ ЛЖ > 134 г/м2 для мужчин и значения ИММ ЛЖ > 110 г/м2 для женщин.

Ультразвуковое исследование магистральных артерий головы (МАГ) проводили, используя эхокамеры 'Ultramark-9 HDI С\Г (ATL, США) с линейным датчиком 7,5 MHz и фазированным датчиком 2,5 MHz, а также "SSD-280" (Aloka, Япония) с линейным датчиком 7,5 MHz.

Оценка церебральной гемодинамики включала: 1) линейное В-сканирование сонных артерий; 2) ультразвуковую допплерографию с цветным картированием кровотока; 3) транскраниальную допплерографию с цветным картированием кровотока в средних мозговых артериях.

Линейное В-сканирование сонных артерий выполняли в двух проекциях: продольной и поперечной, что позволяло визуализировать атеросклеротические бляшки с определением степени стенозирования просвета сосуда. Кроме того, измеряли толщину бляшки в мм, диаметр сосуда в мм, толщину комплекса интима-медия (ТИМ) общей сонной артерии в мм.

Методом ультразвуковой допплерографии в общих (ОСА) и внутренних (ВСА) сонных артериях определялись следующие показатели:

- пиковая систолическая скорость кровотока (PSV, см/с) -максимальная величина скорости в фазе систолы;

- конечная диастолическая скорость кровотока (EDV, см/с) -минимальная величина скорости в фазе диастолы;

- объёмная скорость кровотока (VBF, мл/с), вычисляемая по формуле: VBF = MV * S, где S- площадь сечения сосуда, MV- средняя линейная скорость;

- индекс резистивности (RI, у.е.) - его величина равна отношению разности пиковой систолической и конечной диастолической скоростей кровотока к пиковой систолической скорости кровотока: RI = (Vpsv - Vedv)/Vpsv;

- пульсационный индекс (PI, у.е.) - является отношением разности между пиковой систолической скоростью и конечной диастолической скоростью кровотока к усреднённой по времени максимальной (или средней) скорости кровотока: PI = (Vpsv - Vedv)/TAMX.

Транскраниальнуюдопплерографию среднихмозговыхартерий (СМА) осуществляли, используя секторный датчик, генерирующий импульсные колебания с частотой 2,0 MHz через темпоральный доступ по стандартной методике. При этом определяли скоростные и спектральные характеристики кровотока по СМА: пиковую систолическую скорость кровотока (PSV, см/с); конечную диастолическую скорость (EDV, см/с); резистивный индекс (RI, у.е.); пульсационный индекс (PI, у.е.).

Радиоизотопные исследования мозгового кровотока проводили в лаборатории радионуклидных методов исследования (руководитель - член-корр. РАМН Ю.Б. Лишманов) ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) головного мозга проводилась на гамма-камере «Омега 50о» ("Technicare", США-ФРГ) с использованием 99т-Тс-гексаметилпропиленаминоксима (ГМПАО), коммерческое название Церетек ("Amersham Ltd.", Великобритания). При этом воздействие зрительных и слуховых раздражителей на пациента стремились свести к минимуму. Сцинтиграфию проводили в 60 проекциях, в матрицу 64*64 пиксела, с радиусом вращения детектора 25-30 см в течение 25 минут. Исследование проводилось в покое и после внутривенного введения АТФ. Анализ изображений производился с использованием компьютерной системы «Сцинти» производства НПО «Гелмос» (Россия). Для оценки и интерпретации результатов формировали 12-16 поперечных срезов толщиной 12 мм, охватывающих последовательно весь головной мозг. Для полуколичественной оценки мозгового кровотока выбирали три

сулратенториальных томосреза, на каждом из которых выделяли шесть симметричных зон интереса (ЗИ). За относительно гипоперфузируемые сектора принимали ЗИ со снижением накопления индикатора более чем на 5% по сравнению с контралатеральным участком.

Магнитно-резонансную томографию головного мозга применяли для оценки состояния церебральных структур и выявления очагов ишемического повреждения головного мозга. Исследование выполняли на низкопольном МР-томографе Magnetom-Open (Siemens Medical) с напряжённостью магнитного поля 0.22Т. Во всех случаях протокол проведения МР-томографии головного мозга был неизменным и включал обязательное получение изображений в аксиальных, фронтальных и сагиттальных плоскостях с помощью импульсной последовательности *Spin-Echo" Т1 - (TR6 450 ms/TE6 25 ms) и Т2 - (TR6 6000 ms/ТЕ6 117 ms), с толщиной срезов 6,5 мм.

Анализ томограмм заключался в определении наличия МРТ-признаков внутричерепной гипертензии, нарушения ликвородинамики и участков цереброваскулярной ишемии. Признаками внутричерепной гипертензии являлись: перивентрикулярный отёк, расширение борозд головного мозга и нарушение дифференциации белого и серого веществ головного мозга. Нарушение ликвородинамики определялось в оценке линейных размеров ликворопроводящих структур, включавшее в себя измерение в аксиальной плоскости в режиме Т2 поперечных размеров тел, передних и задних рогов боковых желудочков, тела третьего желудочка и субарахноидальных пространств во фронтальных, париетальных и окципитальных областях. За нормальные размеры структур головного мозга принимались данные группы здоровых лиц по результатам исследования Н.Н.Абрамовой, 1994, где в норме ширина боковых желудочков не превышала 1,5 см, а поперечный размер субарахноидальных пространств составлял не более 0,25 см.

Полученные цифровые данные обрабатывали на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ "Microsoft Excel" и "STAT1STICA", ver. 6.0 (StatSoft Inc., США). Результаты представлены в виде M±SD. Нормальность распределения выборки проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении достоверность межгрупповых различий средних величин оценивали при помощи критерия t Стьюдента, достоверность динамики показателей - при помощи парного критерия t. В случаях, когда выборочное распределение отличалось от нормального, использовали непараметрический критерий Манна-Уитни и Уилкоксона. Достоверность различий качественных признаков оценивали с помощью критерия согласия х2- Различия величин оценивали как достоверные при р<0,05. В работе использовали также корреляционный анализ с вычислением парного коэффициента

корреляции Пирсона. Для непараметрических переменных был применен анализ с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмана.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Связь между нарушениями суточного профиля АД и изменениями миокарда, церебральных артерий, перфузии и структуры головного мозга

Суточное мониторирование АД проведено у всех 64 больных АГ. Исходно средние значения дневного и ночного систолического и диастолического АД были повышены. Обращает на себя внимание повышение индексов времени систолического и диастолического АД в дневное и ночное время. Таким образом, у больных АГ отмечалось исходное повышение средних значений дневного и ночного САД и ДАД. Кроме того, у 55% обследованных пациентов отмечалась недостаточная степень ночного снижения САД и ДАД, а у 42% больных - повышение вариабельности САД и ДАД.

Корреляционный анализ результатов СМАД и эхокардиографических данных у больных АГ до назначения антигипертензивного лечения (таблица 2) показал наличие тесных прямых и достоверных связей между выраженностью повышения АД в течение суток и увеличением толщины МЖП, ММЛЖ.

Таблица 2

Корреляционный анализ результатов СМАД и показателей эхокардиографического исследования у больных АГ до лечения

Показатель ^—корреляции Пирсона ЯП МЖП ММЛЖ ИММЛЖ (рост) ИММЛЖ (Э)

Ср.-сут. САД 0,420*** 0,326** 0,318* 0,313*

Ср.-сут. ДАД 0,289* 0,251* 0,267*

Ср.- сут. ИВ САД 0,299*

Ср.-сут. вар-тьДАД 0,269* 0,270* 0,291* 0,247*

Ср.-дн. вар-ть ДАД 0,270* 0,298* 0,255*

Ср.-ноч. вар-ть ДАД 0,282* 0,309* 0,274*

Примечание: Статистическая значимость корреляции: * - р<0,05; ** - р<0,01; ***-р<0,001.

Из представленных данных следует, что нагрузка давлением приводила к утолщению стенок сердца, увеличению ММЛЖ. При этом самостоятельную патогенетическую роль для повышения ММЛЖ (и, следовательно, развития ГЛЖ) играла вариабельность как систолического, так и диастолического АД.

Корреляционный анализ результатов СМАД и данных перфузионной сцинтиграфии головного мозга у больных АГ показал наличие достоверных прямых связей между количеством гипоперфузируемых участков в затылочной области мозга в покое и суточными индексами САД (г=0,396; р=0,040) и ДАД (г=0,440; р=0,021). В условиях нагрузочного тестирования количество гипоперфузируемых секторов, главным образом в теменных и височных долях мозга, четко коррелировало со средними значениями как САД (г=0,447; р=0,021), так и ДАД (г=0,412; р=0,036), а также с индексом времени, преимущественно ДАД (г=0,449; р=0,021).

С помощью метода ранговой корреляции Спирмана установлена тесная связь между показателями суточного профиля АД и проявлениями гипертензивной энцефалопатии. Обращает на себя внимание полученная достоверная связь между средними значениями диастолического АД и степенью внутричерепной гипертензии (Я=0,265; р=0,034), перивентрикулярного отека (Я=0,261; р=0,036) и суммарными признаками гипертонической энцефалопатии (Я=0,246; р=0,049). Показано также, что менее специфический признак ГЭ - расширение борозд головного мозга - тесно коррелировал с показателями вариабельности, как САД (Я=0,279; р=0,026), так и ДАД (Я=0,358; р=0,018), а суммарный объем желудочковой системы головного мозга -с показателями среднесуточной вариабельности САД (г=0,319; р=0,009) и ДАД (г=0,238; р=0,019). Таким образом, результаты нашего исследования показали, что между структурно-функциональными признаками гипертензивной энцефалопатии и результатами СМАД, в основном, показателями вариабельности АД, имеется тесная корреляционная связь.

Вполне закономерными представляются результаты примененного нами метода ранговой корреляции Спирмана при изучении связей между показателями контрактильной и релаксационной активности ЛЖ и кровоснабжением головного мозга. Так, установлены достоверные прямые корреляции между количеством гипоперфузируемых секторов в головном мозге и ухудшением сократительной функции сердца в виде увеличения КСР (Я=0,427; р=0,041) и снижения фракции выброса ЛЖ (Я= -0,446; р=0,032). Более того, состояние диастолической функции ЛЖ также имело достоверные, но обратные корреляционные связи с нарушением перфузии головного мозга (корреляция пиковой скорости Е и количества гипоперфузируемых секторов в теменной области, Я= -0,710; р<0,001). Наличие указанных корреляций служит дополнительным доказательством существования тесных кардиоцеребральных функциональных взаимосвязей.

В ходе проведения корреляционного анализа Спирмана выявлена прямая связь между ГЛЖ и большинством признаков гипертензивной энцефалопатии. Показатели ИММЛЖ коррелировали

с расширением желудочков (Я=0,290; р=0,019), перивентрикулярным отёком (Я=0,338; р=0,006), степенью гипертензивной энцефалопатии (Я=0,317;р=0,010).

При изучении корреляций между характеристиками кровотока во внутренних сонных, средних мозговых артериях и данными перфузионной сцинтиграфии головного мозга были получены результаты, свидетельствующие о том, что повышение сопротивления (величина резистивного индекса - Я=0,714; р=0,001) и снижение диастолической скорости кровотока в ВСА (Я= -0,487; р=0,040) способствовали ухудшению перфузии головного мозга, в частности увеличению количества гипоперфузируемых секторов в затылочной области и увеличению суммарной величины зон интереса с обеднением кровотока. Увеличение толщины интимо-медиального комплекса также сопровождалось ухудшением перфузии головного мозга, в частности увеличением количества гипоперфузируемых секторов в теменной области (Я=0,616; р=0,008). Снижение объемной (Я= -0,367; р=0,009), пиковой (Я= -0,300; р=0,028) и диастолической (Я= -0,402; р=0,002) скоростей кровотока в ВСА связаны и с увеличением тяжести гипертензивной энцефалопатии. Проявления перивентрикулярного отека и внутричерепной гипертензии чаще наблюдались у пациентов со сниженными значениями скоростных показателей кровотока в ВСА. Увеличение резистивного индекса имело самостоятельное значение для увеличения степени перивентрикулярного отека (Я=0,272; р=0,050), внутричерепной гипертензии (Я=0,373; р=0,006), а также суммарного количества баллов ГЭ (Я=0,337; р=0,014).

Вполне закономерным представляется увеличение количества гипоперфузируемых секторов при снижении пиковой систолической (Я= -0,588; р=0,020) и конечно-диастолической (Я= -0,570; р=0,010) скоростей кровотока в СМА, а также наличие прямой корреляции между резистивным (справа г=0,511; р=0,025; слева г=0,636; р=0,003) и пульсовым (справа г=0,46б; р=0,044; слева г=0,583; р=0,009) индексами и обеднением кровотока на ипсилатеральной стороне.

Та же закономерность имела место и при сопоставлении характеристик кровотока в СМА с линейными размерами ликворопроводящей системы, что подтверждено полученной корреляцией между снижением пиковой систолической (г= -0,427; р=0,009), конечно-диастолической (г= -0,434; р=0,007) скоростей кровотока, повышением сопротивления СМА (г=0,384; р=0,018) и увеличением размеров субарахноидальных пространств и цистерн мозга.

Нарушения микроциркуляции в мозговой ткани (по данным перфузионной сцинтиграфии) достоверно коррелировали с признаками гипертонической энцефалопатии. Наиболее тесная прямая корреляция наблюдалась между количеством гипоперфузируемых

секторов в теменной и височной долях и проявлениями внутричерепной гипертензии ^=0,604; p=0,002), гипертонической энцефалопатии ^=0,663; p=0,0005). Суммарное количество гипоперфузируемых секторов имело высоко достоверную прямую корреляцию со всеми проявлениями гипертензивной энцефалопатии: нарушением ликвородинамики ^=0,670; p<0,001), перивент-рикулярной гиперинтенсивностью (R=0,471; р=0,023), внутричерепной гипертензией ^=0,604; p=0,002) и собственно, степенью гипертензивной энцефалопатии ^=0,663; p<0,001).

Полученные данные позволяют говорить о своеобразной универсальности артериальной гипертонии в качестве основного патогенетического фактора в развитии поражения органов-мишеней.

2. Влияние антигипертензивной терапии на динамику взаимосвязей между суточным профилем АД, результатами УЗИ сердца, показателями церебральной гемодинамики и данными МР-томографии головного мозга

Монотерапия индапамидом была назначена 14 мужчинам и 18 женщинам, эналаприл получали 19 мужчин и 13 женщин. В исходном состоянии женщины имели недостоверно более высокие цифры систолического АД, тогда как у мужчин отмечалась тенденция к более высоким значениям диастолического АД.

Проведение гипотензивной терапии индапамидом уже к концу 1-го месяца лечения приводило к улучшению самочувствия больных. К концу 6-го месяца терапии лишь 6 (19%) больных продолжали жаловаться на головную боль, и у 7 (22%) пациентов сохранялось головокружение. Неспецифические церебральные симптомы, такие как шум в ушах, бессонница, слабость, одышка наблюдались у единичных больных. У больных АГ, получавших монотерапию эналаприлом, также отмечалась положительная динамика клинических симптомов, проявлявшаяся в субъективном уменьшении головной боли, головокружения, одышки. Клинический эффект антигипертензивной терапии закономерно нарастал от 1-го к 3-му и б-му месяцу лечения.

При оценке влияния монотерапии индапамидом на показатели систолического и диастолического АД в условиях офисного измерения установлен вполне ожидаемый гипотензивный эффект препарата. Так, если в исходном состоянии уровень САД составлял 163+14 мм рт.ст., то уже к концу 1-го месяца лечения отмечено его снижение до 151±15 мм рт.ст. (р<0,01), а к концу 6-го месяца терапии уровень САД составлял 138±16 мм рт.ст. (р<0,001). У пациентов данной группы такая же динамика прослеживалась и со стороны офисных измерений диастолического АД, которое понижалось от 105±9 до 91±12 мм рт.ст. (р<0,001). В группе больных АГ, получавших терапию эналаприлом, также наблюдался отчетливый гипотензивный эфефект,

проявлявшийся снижением САД со 161±18 до 142±14 мм рт.ст. (р<0,001), ДАД со 104±12 до 94+11 мм рт.ст. (р< 0,001) поданным офисных измерений.

По результатам суточного мониторирования АД наблюдалось достоверное снижение средних значений САД и ДАД в дневное и ночное время, отмечено достоверное уменьшение индекса времени САД и ДАД в дневное и ночное время, снижение вариабельности систолического и диастолического АД (рис. 2).

Рис.2. Динамика среднесуточного САД и средненочной вариабельности САД на фоне терапии индапамидом и эналаприлом: *-р<0,05;***-р<0,001

Влияние индапамида на суточные индексы АД проявлялось в достоверном повышении суточных индексов САД и ДАД (р<0,05) уже через месяц терапии и их сохранении до 6-го месяца наблюдения. Терапия эналаприлом сопровождалась достоверным повышением СИ САД (р<0,01) и ДАД (р<0,05) только через 6 месяцев лечения.

После проведения 6-месячной монотерапии индапамидом по данным ЭхоКГ обнаружена тенденция к уменьшению толщины МЖП. Масса миокарда ЛЖ уменьшилась на 5,8% (р<0,05). При оценке влияния терапии зналаприлом на структурно-функциональные показатели ЛЖ установлено достоверное снижение толщины МЖП через 6 месяцев лечения, тенденция к уменьшению массы миокарда ЛЖ Кроме этого, наблюдалось достоверное увеличение фракции выброса ЛЖ у женщин. Таким образом, при изучении влияния индапамида и эналаприла на структурно-функциональные параметры ЛЖ показано, что антигипертензивная терапия у больных АГ уже через 6 месяцев терапии приводила к улучшению функциональных показателей и к снижению выраженности структурных нарушений миокарда ЛЖ.

Анализ результатов УЗИ внутренних сонных артерий показал, во-первых, широкий диапазон колебаний абсолютных величин объемной скорости кровотока (ОСК) от 108 до 856 мл/мин, в исходном состоянии

до лечения, и, во-вторых, разнонаправленные изменения ОСК после антигипертензивной терапии. Преобладающей тенденцией этих изменений являлось увеличение объемной скорости кровотока. Так, при лечении индапамидом у 9 (28%) больных наблюдалось достоверное снижение ОСК и у 23 (72%) пациентов - не менее достоверное ее увеличение. В группе больных АГ, получавших терапию эналаприлом в 10 (31%) случаях выявлено уменьшение ОСК (р<0,05) и у 22 (69%) пациентов через б месяцев лечения наблюдалось увеличение этого показателя (р<0,001). Таким образом, можно предположить, что антигипертензивная терапия оказывает стабилизирующее влияние на объемные и скоростные параметры кровотока в магистральных артериях головы.

Изучение влияния терапии индапамидом и эналаприлом на динамику скоростных показателей кровотока и индексов сопротивления средних мозговых артерий у больных АГ показало тенденцию к увеличению систолической и конечно-диастолической скоростей под воздействием как индапамида, так и эналаприла. Наряду с этим имело место достоверное уменьшение резистивного индекса СМА под влиянием индапамида.

При сравнительном анализе динамики кровотока в средних мозговых артериях на фоне терапии диуретиком и ингибитором АПФ установлено, что оба препарата способствовали снижению сосудистого сопротивления СМА (рис. 3), однако лечение индапамидом вызывало снижение резистивного индекса на 11-15%, тогда как энапаприл приводил к уменьшению резистивного индекса не более чем на 7,3%, либо даже к его увеличению на 1,68% (р < 0,05).

I СЗИндзпамид ОЭиалаприп!

Рис. 3. Динамика резистивного индекса средних мозговых артерий под влиянием индапамида и эналаприла

По результатам перфузионной сцинтиграфии головного мозга участки гипоперфузии в покое были выявлены у всех пациентов. Обращало на себя внимание, что участки со сниженной аккумуляцией индикатора определялись во всех регионах головного мозга, причем наибольшее количество зон гипоперфузии было в височных областях - 73 (у 89,7% больных), несколько меньшее количество - в теменных -

■1в

справ*

слева

41 (у 82,8%), лобных областях (рис.4).

47 (у 82,8%) и затылочных - 34 (у 72,4%)

Рис. 4. Частота встречаемости зон гипоперфузии по регионам головного мозга

Проба с внутривенным введением АТФ имела характерные межгрупповые отличия у больных с различной степенью АГ. Так у больных с 1-й степенью АГ выявлено уменьшение количества гилоперфузируемых секторов, у пациентов со 2-й степенью АГ их суммарное количество практически не изменилось. В группе больных с 3-й степенью АГ после введения АТФ обнаружено увеличение зон гипоперфузии головного мозга, причем в затылочной доле такое увеличение оказалось достоверным ^=2,21; p<0,05). Описанная закономерность свидетельствует о том, что по мере нарастания тяжести клинических проявлений АГ наблюдается прогрессирующее ухудшение состояния механизмов ауторегуляции церебральной гемодинамики.

На фоне терапии индапамидом получено уменьшение зон гипоперфузии во всех регионах головного мозга, суммарное их количество снизилось с 93 до 69, в затылочной доле уменьшение зон с обеднением кровотока было достоверным ^=2,27; p<0,05). При исследовании результатов перфузионной сцинтиграфии головного мозга после лечения энапаприлом у больных АГ обнаружена выраженная тенденция к уменьшению суммарного количества гипоперфузируемых секторов мозга, как в условиях покоя со 102 до 92, так и при пробе с АТФ. В теменной и височной долях эта тенденция носила наиболее выраженный характер. Кроме того, обнаружено достоверное уменьшение степени суммарного обеднения кровотока условиях покоя и в левой гемисфере при пробе с АТФ. Полученные данные свидетельствовали об улучшении мозгового кровообращения под влиянием антигипертензивной терапии.

Таблица 3

Влияние индапамида и энапаприла на результаты перфузионной

_сцинтиграфии головного мозга_

Индапамид (п= 16) Эналаприл (п = 19)

Показатель До лечения После лечения До лечения После

лечения

Покой АТФ Покой АТФ Покой АТФ Покой АТФ

Количество гипоперфузируемых секторов

Лобная 24 29 17 20 23 32 28 27

Теменная 16 13 13 22 25 16 20 15

Височная 33 31 28 28 40 28 33 22

Затылочная 20 19 11* 14 14 20 11 15

Всего 93 92 69 84 102 96 92 79

ЗИ с асимметрией кровотока (%), М±т

Правая 12,6 14,3 13,3 11,6 11,5 9,3 9.4 16,3

гемисфера ±3,1 ±3,9 ±2,4 ±2,6 ±2,4 ±2,4 ±2,1 ±3,3

Левая 17,7 17.8 12,3 15,1 19,4 16,0 11,2 7,1*

гемисфера ±2,9 ±3,8 ±3,1 ±2.9 ±3,5 ±3.8 ±4,2 ±2,8

Суммарно 30,3 26,7 25,6 26,7 30,9 25,2 20,6* 23,4

±3,7 ±4,1 ±3,5 ±3,1 ±4,5 ±3,3 ±4,2 ±3,3

Примечание: *-р<0,05 Достоверность различий указана по сравнению с

исходными значениями.

Результаты МРТ головного мозга, проведенной до назначения антигипертензивной терапии, показали, что практически у всех пациентов имели место те или иные признаки гипертонической энцефалопатии. Так, увеличение объема желудочков мозга было обнаружено у 71,9% больных, расширение субарахноидальных пространств (САП) у 81,2%, нарушения ликвородинамики (НЛД) - в 87,5% случаев. Симптомы внутричерепной гипертензии (ВЧГ) были диагностированы у 58 (90,6%) больных. Лакунарные инфаркты мозга были обнаружены у 6 пациентов, тогда как признаки фокального повреждения белого вещества (ФПБВ) мозга удалось обнаружить в 60 (93,8%) случаев. В целом, МР-симптомы гипертонической энцефалопатии различной степени выраженности наблюдались у 63 (98,4%) обследованных пациентов.

Оценка влияния индапамида на степень гипертонической энцефалопатии в целом по группе показала достоверное уменьшение как суммарного количества признаков гипертонической энцефалопатии, так и отдельных ее проявлений, а именно, частоты выявления расширения САП (^=4,32; р=0,038), степени выраженности ПВО ^=2.28; р=0,004) и степени ВЧГ ^=2,41; p=0,015). Ингибитор АПФ эналаприл оказал достаточно умеренное положительное влияние на показатели гипертонической энцефалопатии, достоверно уменьшив

только признаки расширения желудочков (к2=6,62; Р=0,01). Линейные размеры ликворопроводящей системы достоверно уменьшались под влиянием и индапамида и эналаприла (рис.5).

Да После До После

лечения лечения лечения лечения Тело боковых Большая желудочков цистерна

[□Индапамид ОЭн«п«прил |

Рис. 5. Динамика линейных размеров ликворопроводящей системы и субарахноидальных пространств под влиянием терапии индапамидом и эналаприлом

При сравнительном анализе влияния индапамида и эналаприла на степень выраженности перивентрикулярного отека (рис. 6) было выявлено, что монотерапия индапамидом через 6 месяцев лечения привела к уменьшению инсивности сигнала в правом полушарии мозга в среднем на 1,73%, слева - на 2,94% и в целом - на 2,44% Лечение эналаприлом, наоборот, сопровождалась увеличением интенсивности сигнала справа на 4,29% (р=0,026), слева - на 3,44% (р=0,042) и в среднем - на 3,78% (р=0,024).

Рис. 6. Влияние индапамида перивентрикулярнго отека

и эналаприла на динамику

Исходя из этих данных, можно заключить, что применение тиазидового диуретика индапамида в лечении больных АГ сопровождается достаточно выраженной положительной динамикой МР-показателей состояния головного мозга.

При проведении анализа динамики взаимосвязи между показателями СМАД и изменениями миокарда получена вполне закономерная корреляционная связь между степенью снижения абсолютных значений ДАД (г=0,284; р=0,045), временного индекса САД (г=0,311; р=0,028) и ДАД (г=0,310; р=0,027) и степенью уменьшения толщины стенок сердца и массы миокарда ЛЖ. Увеличение степени ночного снижения АД тесно коррелировало с регрессией гипертрофии ЛЖ: динамика СИ САД и ДАД обратно пропорциональна регрессии толщины МЖП (г= -0,395; р=0,004 для САД и г= -0,417; р=0,002 для ДАД) и ММЛЖ (г= -0,331; р=0,016 для САД и г= -0,334; р=0,013 для ДАД). На фоне терапии улучшение суточного индекса САД произошло у 44 (69%) пациентов, ДАД - у 41 (64%) пациентов. Под улучшением понималась нормализация суточного индекса до значений 10-20%, а также переход из группы найтпикеров в группу недипперов. Ухудшением суточного индекса считался переход из группы дипперов в группу недипперов и овердипперов. При этом динамика ММЛЖ в этих группах достоверно различалась. Так, в группе с улучшением суточного индекса масса миокарда ЛЖ уменьшалась на 8,1%, а в группе с ухудшением - даже недостоверно увеличивалась на 4,5% (р=0,01). Такие же отличия получены и при сравнении динамики индексов массы миокарда по росту и площади поверхности тела (рис. 7).

ММЛЖ ИММЛЖ (рост) иммлж (площадь

____поверхности

| Оуяумшвнид В ухудшение | тала)

Рис. 7. Отличия динамики ММЛЖ у пациентов с улучшением и ухудшением суточного профиля САД

В ходе исследования было выявлено, что улучшение мозговой перфузии прямо пропорционально степени снижения АД на фоне терапии, о чем свидетельствовала полученная достоверная корреляция между уменьшением среднедневного индекса времени САД ^=0,427; p=0,026) и ДАД ^=0,459; p=0,011) и количеством

гипоперфузируемых секторов в затылочной области. Снижение средненочной вариабельности САД способствовало уменьшению количества секторов со сниженным накоплением индикатора в лобной области ^=0,468; p=0,011).

Снижение практически всех средних показателей мониторирования АД, таких как среднесуточное, среднедневное, средненочное САД и ДАД, среднесуточный, среднедневной и средненочной индекс времени САД и ДАД способствовало уменьшению выраженности нарушений ликвородинамики. Самостоятельное значение для уменьшения размеров задних рогов боковых желудочков имело уменьшение среднесуточной вариабельности ДАД (г=0,387; р=0,004). Динамика средненочной вариабельности ДАД коррелировала с уменьшением размеров субарахноидальных пространств во фронтальной (г=0,356; р=0,006) и париетальной (г=0,310; р=0,020) областях.

Снижение выраженности ГЛЖ, улучшение сократительной активности сердца в процессе лечения сопровождалось положительной динамикой кровоснабжения мозга и редукцией проявлений гипертонической энцефалопатии. Так, снижение КСР левого желудочка коррелировало со снижением резистивного индекса СМА (г=0,450; р=0,031), уменьшение КДР - с уменьшением гипоперфузируемых секторов в мозге (г = 0,484; р = 0,016), повышение ФВ ЛЖ отрицательно коррелировало с размерами субарахноидальных пространств (г= -0,312; р=0,027) и квадригеминальных цистерн (г= -0,287; р=0,048).

Эффективное лечение артериальной гипертонии, сопровождавшееся увеличением систолической и диастолической скорости кровотока в средних мозговых артериях, улучшало кровоснабжение головного мозга, что проявлялось в снижении асимметрии кровотока как в условиях покоя (г= -0,583; р=0,036 для систолической, г= -0,645; р=0,017 для диастолической), так и во время аденозинового теста (г= -0,560; р=0,046), а также в уменьшении количества гипоперфузируемых секторов -0,712; р=0,006).

Таким образом, антигипертензивная терапия, снижая системное артериальное давление и расширяя резистивное сосудистое русло, уменьшала церебральное сосудистое сопротивление, что способствовало увеличению мозгового кровотока как в крупных церебральных артериях, так и на уровне микроциркуляции.

Уменьшение напряжения сосудистой стенки интрацеребральных артерий, идентифицируемое по снижению пульсового индекса в СМА, способствовало уменьшению линейных размеров субарахноидальных пространств на ипсилатеральной стороне мозга: во фронтальной (справа г=0,440; р=0,040), париетальной (справа г=0,444; р=0,038) и затылочной (справа г=0,502; р=0,020; слева г=0,476; р=0,029) областях, а также снижению интенсивности сигнала в перивентрикулярной области слева (г=0,506; р=0,019).

Улучшение церебральной микроциркуляции и улучшение перфузии, происходившие под влиянием терапии индапамидом и эналаприлом, способствовали уменьшению выраженности признаков гипертензивной энцефалопатии. Так, уменьшение количества гипоперфузируемых секторов в лобной области коррелировало с уменьшением степени расширения желудочков ^=0,418; p=0,026), a уменьшение суммарного количества зон гипоперфузии способствовало снижению проявлений нарушения дифференциации ^=0,400; p=0,034) и нарушений ликвородинамики ^=0,436; p=0,020). В свою очередь, снижение асимметрии кровотока и уменьшение количества гипоперфузируемых секторов способствовало уменьшению линейных размеров ликворопроводящей системы, без четкого совпадения локализации по полушариям и областям головного мозга (табл. 4).

Таблица 4

Динамика взаимосвязей между показателями перфузионной сцинтиграфии головного мозга и изменениями линейных размеров ликворопроводящей системы по данным МРТ под влиянием

Показатель Бокс желу эвые дочки Цистерны Субарахноидальн. пространства

Пер рог Зад. рог Квадригем Фронтальная обл.

справа справа поперечн. справа | слева

Количество гипоперфузируемых секторов (покой)

Височная 0,429*

Теменная Я 0,422*

Затылочная В 0,377*

ЗИ с асимметрией кровотока (%

Левая гемисфера, АТФ 1 г(Х,У) 0,390* 0,426*

Суммарно, покой | г(Х,У) 0,496** 0,411*

Примечание: г(Х,У>козффициент корреляции Пирсона; - коэффициент ранговой корреляции Спирмана. Статистическая значимость корреляции: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Таким образом, эффективная антигипертензивная терапия с использованием тиазидоподобного диуретика индапамида и ингибитора АПФ эналаприла, приводившая к снижению системного АД и улучшению его суточного профиля, сопровождалась редукцией выраженности поражения органов-мишеней, а именно, уменьшением степени ГЛЖ, сосудистого сопротивления, нарушений перфузии и структурных изменений головного мозга.

выводы

1. Повышенная вариабельность АД у больных артериальной гипертонией является независимым фактором прогрессирования гипертрофии левого желудочка, а также структурных изменений головного мозга.

2. Увеличение количества гипоперфузируемых секторов головного мозга и увеличение суммарных признаков гипертензивной энцефалопатии прямо пропорционально снижению линейной скорости кровотока по сонным и средним мозговым артериям.

3. Терапия индапамидом через 6 месяцев приводит к регрессии структурных нарушений левого желудочка, а терапия эналаприлом способствует улучшению его функциональных показателей.

4. Монотерапия индапамидом в течение 6 месяцев приводит к достоверному уменьшению структурных признаков гипертензивной энцефалопатии, преимущественно уменьшению степени перивентрикулярного отека.

5. Улучшение суточных профилей АД под влиянием терапии диуретиками и ингибиторами АПФ способствует улучшению перфузии головного мозга и уменьшению степени выраженности структурных признаков поражения головного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Всем больным артериальной гипертонией, независимо от уровня офисного АД может быть рекомендовано проведение суточного мониторирования АД для выявления группы больных, имеющих риск поражения органов-мишеней (ГЛЖ, сосудистое ремоделирование, гипертоническая энцефалопатия).

2. При оценке нарушений суточного профиля артериального давления необходимо учитывать выраженность изменений диастолического АД и повышения вариабельности АД, что позволяет определять степень поражения органов-мишеней и проводить адекватную антигипертензивную терапию.

3. При лечении больных АГ с выявленными признаками поражения органов-мишеней в виде гипертрофии левого желудочка и гипертонической энцефалопатии предпочтение следует отдавать тиазидовым диуретикам, в частности индапамиду.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности гипотензивного действия эднита по данным суточного мониторирования артериального давления. // Сибирский медицинский журнал. - 2000.- №4. - С. 13-15. (соавт. Мордовии В.Ф., Рипп Т.М., Пекарский С.Е., Семке Г.В., Шахматов М.А., Трисс СВ.).

2. Способ точного автоматического определения степени ночного снижения артериального давления по данным суточного мониторирования на основе выявления фактического периода ночного отдыха по суточному профилю частоты сердечных сокращений. Российский национальный конгресс кардиологов. Санкт-Петербург, 8-11 октября 2002 г. (соавт.: С.Е. Пекарский, В.Ф. Мордовии)

3. Влияние индапамида на уровень артериального давления и сосудистую реактивность у пациентов с эссенциальной гипертензией// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002; 1: 27-29.(соавт.: Мордовии В.Ф., Рипп Т.М., Пекарский С.Е., Соколов АА, Семке Г.В., Трисс СВ.)

4. Изменение ауторегуляции артерий и регрессия гипертрофии левого желудочка под влиянием гипотензивной терапии// Сибирский медицинский журнал. - 2003. - №1-2. - С70-73. (соавт.: Рипп Т.М., Мордовии В.Ф., Белокопытова Н.В.)

5. Влияние гипотензивной терапии на церебральные нарушения у больных артериальной гипертонией // Материалы 5 ежегодного семинара «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы». Томск. 2004. С.28-30.

6. Mean 24-hr and daytime values of systolic blood pressure-heart rate product and evaluation of hypertension. // 9th European Meeting on Hypertension. Abstract Book. June 11-15, 1999. (co-aut: Semke G., Pekarski S, Mordovin V, Triss S, Shahmatov M).

7. Correct Automatic Estimation Of Daytime And Nighttime Blood Pressure Based On Analysis Of Diurnal Blood Pressure Profile. Hypertension 2000; Vol 36(N 4):678. (co-aut PekarskiS, Mordovin V, Triss S, Semke G, Shahmatov M)

8. Correct Automatic Estimation Of Daytime And Nighttime Blood Pressure Based On Analysis Of Diurnal Blood Pressure Profile. 5th Annual Meeting of European Council on Blood Pressure and Cardiovascular Research. Leewenhorst Congress Centre (Netherlands) October 13-15,2000. Poster No PF.2. (co-aut: Pekarski S, Mordovin V, Triss S, Semke G, Shahmatov M).

9. New Independent Ambulatory Blood Pressure Index for Evaluation of Hypertension. Hypertension 2001; Vol 38(N 4):964. (co-aut: S.E Pekarski, V.F. Mordovin, S.V. Triss, G.V. Semke, N.L Afanaseva).

10. New Independent Index for Evaluation of Hypertension Based on Ambulatory Blood Pressure // 6th Annual Meeting of European Council for Blood Pressure and Cardiovascular Research 26-28 October, 2001. Noordwijkerhout, Netherlands, (co-aut.: Semke G.V., S.E. Pekarski, V.F. Mordovin, S.V. Triss, N.L. Afanaseva.).

11. Improved automatic analysis of ambulatory blood pressure data based on precise detection of individual night-time from diurnal profile of heart rate. Blood Press Monit. 2002 Apr;7(2):117-22. (co-aut: Pekarski S.; Mordovin V.; Triss S.; Semke G.).

12. Association of brain structural changes revealed by mri with left ventricular hypertrophy and geometry in hypertensive patients. Journal of Hypertension 2003, 21(Suppl. 4):S18. (co-aut: GV Semke, VF Mordovin, SE Pekarski, TM Ripp, NL Afanaseva)

13. Attenuation of circadian blood pressure rhythm and changes of vascular and heart structure, endothelial functioni // 4 European Congress of Hypertension 13-17 June, 2004, Paris, (co-aut: Ripp T, Mordovin V, Pekarski S, Karpov R.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ВСА - внутренняя сонная артерия

ВЧГ- внутричерепная гипертензия

ГЭ - гипертензивная ангиоэнцефалопатия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое АД

ИММ - индекс массы миокарда

ЛЖ - левый желудочек

МАГ - магистральные артерии головы

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОСК - объемная скорость кровотока

ОЭКТ- однофотонная эмиссионная компьютерная томография ПВО - перивентрикулярный отек САД - систолическое АД САП - субарахноидальное пространство СМА - средняя мозговая артерия СМАД - суточное мониторирование АД ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка ЧСС - частота сердечных сокращений ЭхоКГ - эхокардиография

НИ 4 3 2 О

Тираж100. Заказ822. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники пр. Ленина, 40

Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно-сосудистой системы. По данным ВОЗ до 20-30% взрослого населения развитых стран мира страдает эссенциальной артериальной гипертонией. В России распространенность АГ составляет среди мужчин 39,2%, а среди женщин -41,1%. При этом АГ занимает одно из первых мест среди причин заболеваемости, инвалидности и смертности людей трудоспособного возраста [44].

В наши дни для классификации АГ, прогнозирования исходов и определения лечебной тактики недостаточно ограничиваться только определением уровня АД, необходимо распознать степень органных поражений. Стратификация больных по степени риска основывается на традиционной оценке поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений. К числу основных признаков поражения органов-мишеней относятся: гипертрофия левого желудочка, сужение сосудов сетчатки, микроальбуминурия, нарушения функционального и морфологического состояния магистральных и церебральных сосудов. Наличие этих признаков органных поражений существенно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений при любом уровне АД [52,243].

Известно, что АГ является ведущим фактором риска нарушений мозгового кровообращения [16]. Изменения в головном мозге в виде гипертонической ангиоэнцефалопатии возникают уже на ранних стадиях АГ и по мере прогрессирования приводят к дистрофическим изменениям мозговой ткани [19].

Современные методы диагностики, такие как суточное мониторирование АД, ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца и сосудов, перфузионная сцинтиграфия и МР-томография головного мозга, позволяют обнаружить начальные признаки поражения сердца, сосудов и мозга, а также сопоставить выявленные нарушения с изменениями суточного профиля АД.

В настоящее время доказано, что назначение гипотензивной терапии достоверно снижает риск развития мозговых катастроф у больных артериальной гипертонией. По результатам анализа 9 проспективных исследований, охватывающих 420 тысяч мужчин и женщин, при наблюдении в течение 6-25 лет, было показано, что длительное лечение, сопровождающееся снижением диастолического АД, уменьшает риск смерти от мозгового инсульта в среднем на 37%: среди молодых пациентов на 43%, среди пожилых - на 34% [171].

К настоящему времени лучше всего изучена антигипертензивная эффективность тиазидных (и тиазидоподобных) диуретиков и Р-адреноблокаторов. В результате мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований было установлено, что их применение при АГ позволяет снизить смертность от сердечно-сосудистых осложнений на 30-50% [208].

Среди диуретиков особое место занимает индапамид, относящийся к числу тиазидоподобных диуретиков второго поколения. По основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие. Проведенные исследования показывают не только высокую клиническую эффективность индапамида, но и возможность его влияния на органы-мишени, в частности, на гипертрофию левого желудочка [216].

Недавно завершенные рандомизированные исследования показали, что ингибиторы АПФ не уступают диуретикам в способности предотвращать поражение органов-мишеней. Так, по сводным данным плацебо-контролируемых исследований, ингибиторы АПФ снижают риск инсульта в среднем на 30% [89 219].

Несмотря на то, что широкомасштабными исследованиями доказана способность данных групп препаратов снижать риск развития сердечнососудистых осложнений при АГ, возможность их влияния на начальные проявления гипертрофии левого желудочка, гипертензивной энцефалопатии, а также вопросы динамических взаимосвязей поражения органов-мишеней в процессе антигипертензивной терапии остаются недостаточно изученными. Поэтому, как в практическом, так и научном аспекте, чрезвычайно важным представляется изучение динамики клинических, функциональных и структурных изменений сердца, церебральных артерий и головного мозга на фоне гипотензивной терапии и изменений параметров суточного профиля АД у больных эссенциальной артериальной гипертонией.

Цель исследования

Изучить роль нарушений суточного профиля АД в развитии кардиоцеребральных поражений у больных эссенциальной АГ; определить функциональную динамическую взаимосвязь параметров АД, выраженности поражения органов-мишеней в процессе антигипертензивного лечения индапамидом и эналаприлом.

Задачи исследования

1. Определить соотношение нарушений суточного профиля АД и структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, сонных и средних мозговых артерий, перфузии и структуры головного мозга у больных эссенциальной гипертонией.

2. Изучить взаимосвязи между структурно-функциональным состоянием миокарда левого желудочка, церебральной гемодинамикой, перфузией и нарушениями ликвородинамики головного мозга.

3. Изучить влияние 6-месячной монотерапии индапамидом и эналаприлом на клинические проявления АГ и результаты суточного мониторирования АД, структурно-функциональные показатели ЛЖ, скорость кровотока и тонус сонных и средних мозговых артерий, результаты перфузионной сцинтиграфии и МР-томографии головного мозга.

4. Изучить влияние 6-месячной антигипертензивной терапии на динамику взаимосвязей между нарушениями суточного профиля АД и состоянием миокарда ЛЖ, церебральных артерий, перфузии и структуры головного мозга.

Научная новизна исследования

Показано, что несмотря на отсутствие выраженных клинических признаков сердечной и цереброваскулярной недостаточности, у больных АГ гипертрофия левого желудочка выявлена в 51,6%, тогда как признаки гипертонической энцефалопатии различной степени выраженности наблюдались у 98,4% обследованных пациентов. Нарушения ликвородинамики были обнаружены - в 87,5% случаев, симптомы внутричерепной гипертензии - у 90,6% больных, лакунарные инфаркты мозга - у 9,4% пациентов, признаки фокального повреждения белого вещества мозга - в 93,8% случаев. Установлено, что выраженность гипертензивной энцефалопатии в большей степени зависит от величины, индекса времени и вариабельности диастолического АД.

Обнаружено, что снижение скорости кровотока по сонным и средним мозговым артериям сопровождается увеличением количества гипоперфузируемых секторов головного мозга и суммарных признаков гипертонической энцефалопатии.

Эффективная антигипертензивная терапия, снижая системное артериальное давление, уменьшает церебральное сосудистое сопротивление, что способствует увеличению мозгового кровотока, как в крупных церебральных артериях (внутренней сонной и среднемозговой), так и на уровне микроциркуляции, что выражается в уменьшении количества гипоперфузируемых секторов в условиях покоя и при пробе с АТФ. Улучшение состояния церебрального кровообращения в процессе терапии сопровождается позитивными изменениями морфофункциональных показателей головного мозга, в частности уменьшением линейных размеров ликворопроводящей системы. Снижение вариабельности АД под влиянием терапии играет самостоятельную роль в уменьшении размеров субарахноидальных пространств.

Практическая значимость работы

Учитывая самостоятельную патогенетическую роль вариабельности АД в формировании поражений органов-мишеней, для разработки тактики своевременной и адекватной гипотензивной терапии при АГ целесообразно определение индивидуального суточного профиля АД. При этом особого внимания требуют параметры диастолического АД, которые в большей степени связаны со структурно-функциональными изменениями сердца, сосудов и головного мозга, а также вариабельности АД.

Выявленная связь между ГЛЖ и церебральными нарушениями позволяет выделить группу лиц с АГ и повышенным риском сердечнососудистых осложнений. Полученная взаимосвязь между выраженностью ГЛЖ, изменением систолической и диастолической функций ЛЖ и степенью нарушения перфузии головного мозга, а также степенью нарушений ликвородинамики позволяет использовать показатели эхокардиографии для прогнозирования степени выраженности церебральных изменений.

При изучении влияния индапамида и эналаприла на эхокардиографические показатели выявлено, что антигипертензивная терапия у больных АГ уже через 6 месяцев терапии приводит к улучшению функциональных показателей и к снижению выраженности структурных нарушений миокарда ЛЖ. В то же время антигипертензивная терапия оказывает модулирующее влияние на объемные и скоростные параметры кровотока в магистральных артериях головы, направленное на стабилизацию экстрацеребрального гемодинамического режима.

Монотерапия индапамидом в течение 6 месяцев приводит к достоверному снижению признаков гипертонической энцефалопатии по данным МРТ головного мозга. В связи с этим при назначении антигипертензивной терапии у больных АГ с церебрососудистыми нарушениями препаратами первой линии являются диуретические лекарственные средства из группы тиазидовых производных.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации

1. Нарушения суточного профиля АД являются определяющим фактором формирования структурно-функциональных изменений миокарда ЛЖ, церебральных артерий, перфузии и структурных изменений мозга при артериальной гипертонии.

2. При артериальной гипертонии структурные изменения мозга развиваются параллельно с гипертрофией левого желудочка и утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий, отражая системность процесса ремоделирования органов-мишеней.

3. Эффективная антигипертензивная терапия, оказывая влияние на динамику величины и индексов времени АД, приводит к уменьшению массы миокарда левого желудочка, улучшению перфузии головного мозга и снижению степени выраженности нарушений ликвородинамики и перивентрикулярного отека.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику научной и лечебной деятельности отделения артериальных гипертоний ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Полученные данные используются в лекционном материале для курсантов факультета последипломного образования Сибирского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Материалы работы доложены на региональной конференции «Диуретики и артериальная гипертония: мифы и реальность» (г. Томск, 2002 г.) и 5-м ежегодном семинаре «Актуальные вопросы фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечнососудистой системы» (г. Томск, 2004 г.).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 216 печатных страницах, содержит 67 таблиц, 12 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 249 источника, из них 73 отечественных и 176 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Повышенная вариабельность АД у больных артериальной гипертонией является независимым фактором прогрессирования гипертрофии левого желудочка, а также структурных изменений головного мозга.

2. Увеличение количества гипоперфузируемых секторов головного мозга и увеличение суммарных признаков гипертензивной энцефалопатии прямо пропорционально снижению линейной скорости кровотока по сонным и средним мозговым артериям.

3. Терапия индапамидом через 6 месяцев приводит к регрессии структурных нарушений левого желудочка, а терапия эналаприлом способствует улучшению его функциональных показателей.

4. Монотерапия индапамидом в течение 6 месяцев приводит к достоверному уменьшению структурных признаков гипертензивной энцефалопатии, преимущественно уменьшению степени перивентрикулярного отека.

5. Улучшение суточных профилей АД под влиянием терапии диуретиками и ингибиторами АПФ способствует улучшению перфузии головного мозга и уменьшению степени выраженности структурных признаков поражения головного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным артериальной гипертонией, независимо от уровня офисного АД может быть рекомендовано проведение суточного мониторирования АД для выявления группы больных, имеющих риск поражения органов-мишеней (ГЛЖ, сосудистое ремоделирование, гипертоническая энцефалопатия).

2. При оценке нарушений суточного профиля артериального давления необходимо учитывать выраженность изменений диастолического АД и повышения вариабельности АД, что позволяет определять степень поражения органов-мишеней и проводить адекватную антигипертензивную терапию.

3. При лечении больных АГ с выявленными признаками поражения органов-мишеней в виде гипертрофии левого желудочка и гипертонической энцефалопатии предпочтение следует отдавать тиазидовым диуретикам, в частности индапамиду.