Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние моно – и комбинированной терапии гипотензивными препаратами, обладающими ангиопротективными свойствами на состояние центральной и периферической гемодинамики и основные показатели гемостаза у

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Минздрава России

04201356957 да Правах рукописи

Харченко Андрей Викторович

ВЛИЯНИЕ MOHO - И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ГИПОТЕНЗИВНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ, ОБЛАДАЮЩИМИ АНГИОПРОТЕКТИВНЫМИ СВОЙСТВАМИ НА СОСТОЯНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОСТАЗА У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ.

14.01.05 - КАРДИОЛОГИЯ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Е.М. Евсиков.

МОСКВА - 2013

Оглавление

Введение с.07

Глава 1. Обзор литературы с. 12

1.1. Эпидемиология с. 12

1.2. Классификация артериальной гипертонии с. 12

1.3. Лечение артериальной гипертонии с. 16

1.4. Роль БРА и ДПАК в улучшении упруго-эластических свойств сосудистой стенки артерий с.21

1.5. Роль БРА и ДПАК в снижении диастолической дисфункции левого желудочка с.23

1.6. Роль БРА и ДПАК в регрессе гипертрофии миокарда

левого желудочка с.26

1.7. Роль БРА и ДПАК в изменении показателей системы гемостаза с.29 Глава 2. Характеристика материалов и методов исследования с.31

2.1. Клиническая характеристика исследованных пациентов и распределение их на группы с.31

2.2. Методы исследования с.33

2.2.1. Дизайн исследования с.34

2.2.2. Оценка упруго-эластических свойств лучевой артерии и аорты с.35

2.2.3. Оценка диастолической функции левого желудочка с.35

2.2.4. Оценка показателей системы гемостаза с.35

2.2.5. Оценка гипотензивного эффекта с.39

2.3. Статистическая обработка полученных данных с.39 Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Влияние моно- и комбинированной терапии на показатели упруго-эластические свойства сосудов эластического типа с.40

3.2. Влияние моно- и комбинированной терапии на показатели диастолической функции левого желудочка с.46

3.3. Влияние моно- и комбинированной терапии на показатели системы гемостаза с. 5 6

9

3.4. Влияние moho- и комбинированной терапии в снижении цифр

артериального давления с.61

3.5. Клинические примеры с.65

Глава 4. Обсуждение полученных результатов с.84

Выводы с.95

Практические рекомендации с.96

Список литературы с.97

Принятые сокращения

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АМФ - аденозинмонофосфат

АКС - ассоциированные клинические состояния

АК - антагонисты кальция

АТ II - ангиотензин II

АТШ - антитромбин

АЧТВ - частично активированное тромбопластиновое время

БАБ - бета-блокаторы

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина

ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ГХТ - гидрохлортиазид

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДЛП - давление в левом предсердии

ДК - длительность кровотечения

ДПАК - дигидропиридиновые антагонисты кальция

ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КДО - конечный диастолический объем

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

Л ПИ II - липопротеиды низкой плотности

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МНО - международное нормализованное отношение

МС - метаболический синдром

ОИМ - инфаркт миокарда

ОХ - общий холестерин

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения Пер.АД - периферическое АД

ПН ДФЛЖ - псевдо нормальная диастолическая функция левого желудочка

ПОМ - поражение органов мишеней

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РААС - ренин ангиотензин альдестероновая система

РАС - ренин ангиотензиновая система

РКМФ - растворимые комплексы фибрин-мономера

РФ - Российская Федерация

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СНС - симпатическая нервная система

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

ССЗ - сердечнососудистые заболевания

ССО - сердечнососудистые осложнения

ТВ - тромбиновое время

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТИМ - толщина интимы медиа

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФП - фибрилляция предсердий

ФК - функциональный класс

ФР - фактор риска

ХЗП - хронические заболевания почек

ХОБЛ - хронические обструктивные заболевания легких

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦАД - центральное артериальное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

А - максимальная скорость предсердной систолы

А! - площадь под кривой во время предсердной систолы

СА8Р - центральное аортальное систолическое кровяное давление

ОТ - время замедления кровотока раннего диастолического наполнения

левого желудочка

Е - максимальная скорость раннего пика Е/А - индекс максимальных скоростей

Е1 - площадь под кривой раннего диастолического наполнения Е1М1 - индекс площадей

1УЯТ - время изоволюметрического расслабления левого желудочка

N0 - оксид азота

РИТ - временной интервал

гА1 — радиальный индекс увеличения

гАР - радиальное увеличение давления

Введение

Актуальность темы

Во всем мире артериальной гипертонией (АГ) страдают около 1 мрд. людей.К 2025 году, по оценкам ВОЗ, их количество достигнет 1560 миллионов человек [131].

В Российской Федерации в целом стандартизованная по возрасту распространенность АГ составила 39,5% (среди женщин выше, чем среди мужчин - 40,4% против 37,2%). Лечатся 59,4% населения (женщины - 63,1% против 53,1% среди мужчин), причем эффективно 21,5% (22,5% женщин и 20,5% мужчин) [102].

В седьмом докладе Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного артериального давления (АД) указано, что начиная с уровня АД 115/75 мм рт. ст., повышение АД на каждые 20/10 мм рт. ст. увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в два раза [115].

Стойкая АГ является одним из основных факторов риска для нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), инфаркта миокарда (ОИМ), сердечной недостаточности (ХСН), хронической почечной недостаточности (ХПН). Даже умеренное повышение АД ведет к сокращению продолжительности жизни, что было показано во Фремингемском исследовании [38] .

По мнению Чазовой И.Е (2010 год): «основной целью лечения больных с АГ является максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска, предупреждение или уменьшение выраженности поражения органов-мишеней, лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний» [88]. Такая тактика лечения АГ описана и рекомендуется в крупнейших современных российских руководствах по кардиологии [88], а также в международных рекомендациях по лечению АГ [87].

Еще в 2002 году, профессор Маколкин В.И., на основе анализа данных о взаимосвязи АГ с риском заболеваемости и смертности от разных форм ССЗ, пришел к заключению: «Ситуация в лечении АГ изменилась в значительно лучшую сторону с введением новых, более эффективных гипотензивных препаратов, таких как ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента (иАПФ), обладающих, помимо гипотензивного эффекта, способностью оказывать выраженное органопротективное действие, связанное с воздействием на тканевые механизмы ренин ангиотензин альдестероновую систему (РААС) различных органов. С полным основанием последнюю четверть 20 века можно назвать «эрой иАПФ» [ 63].

Однако с 2003года в Рекомендациях Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов основной акцент делается на новый класс гипотензивных препаратов - б локаторов ангиотензиновых рецепторов -сартаны (БРА) и дигидропиридиновые антагонисты кальция (ДПАК), обладающих многосторонним положительным влияниям на разные органы и системы организма [3,23,99].

Эффективность перечисленных препаратов связана со способностью тормозить процессы атерогенеза за счет коррекции эндотелиальной дисфункции (ЭД), активации антиоксидативных механизмов, снижении диастолической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ), положительного влияния на липидный и углеводный обмены и др. Благодаря перечисленным эффектам, помимо гипотензивного действия, данные препараты обладают ангиопротективным, кардиопротективным, нефропротективным свойствами [1, 4,5,27, 64,125], что позволяет дополнить применение данных лекарственных средств такими показаниями, как хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий (ФП), метаболический синдром (МС), сахарный диабет II типа (СД) [6,24,42,72].

Все это стало возможным благодаря проведению целого ряда крупномасштабных клинических исследований, которые подтвердили

неоспоримые преимущества БРА и ДПАК при вышеперечисленных клинических ситуациях. Кроме того, частота применения препаратов увеличилась благодаря отличной приверженности к терапии, которая стала одним из определяющих факторов при назначении лечения у пациентов с АГ [29,32,90].

Также, необходимо акцентировать внимание, что в рекомендациях РМОАГ/ВНОК, ESH/ESC, ASH 2007-2010 гг. препараты первой линии, такие как БРА и ДПАК и их комбинация с каждым годом занимают все большее значение в лечении АГ, благодаря своему выраженному органопротективному действию и эффективному снижению АД [42,49,65,101].

В настоящее время остается малоизученным влияние БРА (на примере лозартана), ДПАК (на примере амлодипина) и их комбинации на упругоэластические свойства сосудов эластического типа, диастолическую функцию левого желудочка, функциональное состояния тромбоцитов и плазменный уровень гемостаза, у пациенток с АГ, что определило цель и задачи данного исследования.

Цель исследования

Изучить действие БРА - лозартана и ДПАК - амлодипина в виде моно- и комбинированной терапии, сопоставить между группами, а также оценить изменения до и после лечения в каждой группе при исследовании функционального состояние упруго-эластических свойств сосудов эластического типа, диастолической функции левого желудочка, агрегационной активности тромбоцитов и показателей системы гемостаза, у женщин с АГ.

Задачи исследования

1.Оценить влияние лозартана и амлодипина и их комбинацию на функциональное состояние упруго-эластических свойств сосудов эластического типа у женщин с АГ.

2.Оценить влияние указанных препаратов и их комбинацию на показатели

диастолической функции левого желудочка у женщин с АГ.

3.Оценить влияние указанных препаратов и их комбинацию на показатели

агрегационной активности тромбоцитов у женцин с АГ.

4.Оценить влияние лозартана и амлодипина и их комбинации на показатели

системы гемостаза у пациенток с АГ.

Научная новизна

Впервые выявлено, что после проведенного лечения в группе комбинированной терапии отмечается снижение агрегационной активности тромбоцитов. При назначении моно терапиии лозартаном также отмечается достоверное снижение функциональной активности тромбоцитов, в сравнении с терапией амлодипином. После проведенного лечения в трех группах не было выявлено достоверной динамики при исследовании основных показателей системы гемостаза.

На фоне комбинированной терапией в проведенном исследовании впервые было зарегистрировано снижение ДДЛЖ у пациенток с АГ. Однако в группе амлодипина выявлена наибольшая динамика в улучшении ДФЛЖ, чем в группе лозартана.

Выявлено, что после 30-ти дневного лечения у женщин с АГ лозартаном и амлодипином и их комбинации отмечается улучшение упруго-эластических свойств сосудов эластического типа, в наибольшей степени в группе комбинированной терапии, однако моно терапия амлодипином в большей степени оказывала положительный эффект на жесткость сосудистой стенки, чем моно терапия лозартаном.

Практическая значимость работы

Данное исследование позволило оценить целесообразность применения лекарственных препаратов в лечении АГ. не только со стороны гипотензивного эффекта. Полученные в работе данные, позволяют рекомендовать использование моно- и комбинированной терапии лозартаном и амлодипином пациентам страдающим АГ 1-2 степени ,1-2 стадии, риск ССО 2-3 с нарушением упруго-эластических свойств сосудов эластического типа, диастолической функцией миокарда левого желудочка для профилактики возможных ССО и смерти. Также благодаря проведенному исследованию мы выявили способность лозартана и комбинированной терапии подавлять агрегационную способность тромбоцитов. Это рекомендуется учитывать при совместном назначении с антиагрегантными препаратами, у пациентов с АГ высокого сердечно-сосудистого риска.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе консультативно диагностического центра и 2 кардиологическом отделении ГКБ №15 им. О.М.Филатова г. Москвы, а также в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова Минздрава России.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология

Среди смертности от ССЗ лидирующую позицию возглавляет ишемическая болезнь сердца (ИБС) - 55,8% и цереброваскулярные заболевания - 32,9%. По прогнозу ВОЗ, к 2020 году смертность от ССЗ возрастет до 37% [2,16]. Одно из ведущих мест среди ССЗ занимает АГ. Данное заболевание является независимым фактором в развитии терминальной нефропатии, формировании облитерирующего атеросклероза и ХСН, что позволяет считать АГ одним из главных факторов в развитии мультифакториальных и ССЗ [19, 102, 122.]. Перечисленные аспекты и значительная распространенность АГ в общей популяции объясняют, почему в отчете ВОЗ повышенное АД названо основной причиной общей смертности [19].

В Российской Федерации (РФ) и в развитых странах АГ является одной из главных медико-социальных проблем. Обусловлено это глобализацией населения, недостаточным контролем АД и высоким риском осложнений. Контроль АД достигается менее чем у 30% населения проживающих в странах Запада и 17,5 % у женщин и 5,7% у мужчин в РФ. В ряде крупных и многоцентровых исследованиях снижение и достижение целевых показателей АД приводит к увеличению продолжительности жизни населения [20].

1.2. Классификация артериальной гипертонии.

«Под термином «артериальная гипертония» подразумевают синдром повышения АД при «гипертонической болезни» и « симптоматических артериальных гипертониях». Термин «гипертоническая болезнь» (ГБ), предложенный Г.Ф. Лангом в 1948г, соответствует употребляемому в других странах понятию «эссенциальная гипертония». Под ГБ принято понимать хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является АГ, не связанная с наличием патологических процессов, при которых повышение АД обусловлено известными, в современных условиях часто устраняемыми причинами (симптоматические АГ).

«В силу того, что ГБ - гетерогенное заболевание, имеющее довольно отчетливые клинико-патогенетические варианты с существенно различающимися на начальных этапах механизмами развития, в научной литературе вместо термина ГБ часто используется понятие АГ» [19].

Классификация АГ (определение степени повышения АД). Если значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) попадают в разные категории, то степень тяжести АГ оценивается по более высокой категории. Так САД и ДАД (мм рт. ст.) соответствует для: оптимальных значений <120 и <80; нормальных значений 120- 129 и/или -84; высокого нормального 130139 и/или 85-89; I степени АГ 140-159 и/или 90-99; II степени АГ 160-179 и/или 100-109; III степени АГ >180 и/или >110 изолированного систолического АГ* >140 и <90 (Примечание: ИСАГ должна классифицироваться на 1, 2, 3 степени согласно уровню САД).

Наиболее точно степень АГ может быть определена только у пациентов с впервые диагностированной АГ и у больных, не принимающих гипотензивные препараты.

Следует иметь ввиду, что критерии повышенного АД в значительной мере являются условными, поскольку между уровнем АД и риском ССЗ существует прямая связь, начиная с величины 115/75мм рт. ст. Однако, использование классификации величины АД упрощает диагностику и лечение АГ в повседневной практике.

Факторы, влияющие на прогноз; оценка общего (суммарного) сердечнососудистого риска. Величина АД является важнейшим, но далеко не единственным фактором, определяющим тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит от величины АД, а также наличия или отсутствия сопутствующих факторов (ФР), поражения органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированных клинических состояний (АКС).

К ФР относят: величина пульсового АД (у пожилых); возраст (мужчины> 55 лет; женщины> 65 лет); курение; диагностика дислипидемии: общий

холес�