Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Клиническая фармакология ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР

КИЕВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ИМ. АКАДЕМИКА А. А. БОГОМОЛЬЦА

На правах рукописи

НАСИРОВ ШАМУРАТ

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ АН-ГИОТЕНЗИНКОНВЕРТИРУЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (ФАРМА-КОКИНЕТИКА, ФАРМАКОДИНАМИКА И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С КАРДИОТРОПНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ)

14.00.42 — Клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Киев - 1991 г.

Работа иыполнена в ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова п в Ташкентском ордена Трудового Красного Знамени институте усовершенствования врачей.

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор, лауреат Государственном премии В. Г. Кукес.

Член-корр. АМН СССР, профессор К. Ю. Юлдашеп. Доктор медицинских наук Г. Я. Шварц.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук А. П. Викторов.

Доктор медицинских наук, профессор II. С. Заноздра.

Доктор медицинских наук, профессор В. И.Петров.

Ведущая организация: 2-й Московский медицинский институт им. Н. И. Ппрогова.

Защита диссертации состоится "_■_ 1991 г.

в часов на заседании специализированного Совета Д. 0S8.13.08.

при Киевском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте пи. акад. А. А. Богомольца по адресу: 252004, г. Киев, ул. Л. Толстого, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского ордена Трудового Красного Знамени медицинского института им. акад. А. А. Богомольца (г. Киев, ул. Зоологическая 1).

Автореферат разослан "_ " _ 1091 г.

Ученый секретарь специализированного Совета

доктор медицинских паук В. Г. Мандашшк

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ

Актуалъяодтъ проблемы. Интенсивное изучение патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний способствовало соалашш большого количества новых лекарственных средств, воздействующих на разные звенья патологического процесса. В частности, благодаря установлению сходства рада патогенатетеских механизмов гипертонической болезни и хронической недостаточности кровообращения (изменение водно-электролитного обмена, кальциевая перегрузка клеток, состояние симпатако-адреналопой системы) о большим успехом для лечонил этих больных стали применять диуретики, антагсшсгн калыюя и бл ежа торы бета-адренорецепгоров.

Известно, что взаимосвязь мелщу водно-солевым гома ос газом и параметрами центральной и периферической гемодинамики осуществляется ронин-ангиотанзин-альдостероповой системой, которая играет весомую роль в формировании отечного и гияэртен знойного синдромов. Креме того, арп гипертонической болезни и недостаточности кровообращения чрезмерная активность этой системы может стать причиной резистентности организма к традиционный методам терапии, в чаотносгя к лечении диуретиками ( а.л.Ыао Qregor, 1978; Ьео-neticci , 1978) И антагонистами кальция (J.Keia al., 1976; L,Pasternak et al., 1977). Но, с другой стороны, укаааннуга систему вследствие ее высокой активности ыояно было бы использовать как "мишень" для воздействия лекарственных средств. Однако этот аспект патогенеза до недавнего времени не был доступен фармакологическому воэдейотшт.

Пробел в этой области был заполнен благодаря синтезу в 1973 г. в Институте медицинских исследований Squibb в США первого перорального ингибитора акгиогензшшреврадшющего фермента

(Alffi) - каптопркла. Результаты клинического исследования и опит применения каптоприла показали высокую эффективность препарата в лечении больных с артериальными гииаргэнзиямя в хронической недостаточностью кровообращения различной этиологии. В частности установлено, что ингибиторы А® в отличие от традиционно применяемых периферических ваз сипла га торов способны ловшать не только выживаемость (W.II.lee et al.,I9B6; J.Holta , 1986; H.H. Hilger , 1989), но и качество жизни больных артериальными гипзр-тензиями п хронической недостаточности) кровообращения (В.Реа-ßano I j al. , 1989).

Однако опыт применения ингибиторов АШ еша невелик, а многие положения фарш;:отерашш ингибиторами А1Е> остаются спорней. В частности, до настоящего времени не уточнен механизм действия лекарств этой группы при различной активности решш-шгиотензин-адьдостероновой системы, не определены критерии отбора больных для лечения, эффективность препаратов при длительном применении, побочные действия и причины "ускользания" эффекта. Многие.аспекты регуляции нейрссгуморальной системы в условиях артериальной гинертензни и недостаточности кровообращения, взаимоотношения этой системы, с параметрами центральной и периферической гемодинамики, ¡электролитного состава крови на фоне лечения ингибиторами АШ не изучены.

Для повышения эффективности лечения ингибиторы АДЗ> нередко сочетают с диуретиками, антагонистами кальция и бета-адренобло-катораш. Однако клинические показания, при которых комбинированная терапия оказывается оптимальной или недостаточно эффективной, на выяснены. Не изучено также влияние комбинаций эпос лекарств на активность' регаш-ангиотензин-альдостероновой системы, что важно для коррекции системы найрогуыоральной регуляции

гемодинамики.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось изучение фармакокипетики, фармакодшамики и гуморальных эффектов ингибиторов AID у большее с недостаточностью кровообращения, артериальной и легочной гипертэнзией путем исследования центральной и периферической гемодинамики, функционального состояния сердца и почек, функции внешнего дыхания, гуморальных (факторов регуляции артериального давления, а также определение клинической ценности ингибиторов АШ (каптоприла, теизиомина, рамипршю, маги оприла) в качестве средства монотерапии, решение вопроса о показаниях к применению ингибиторов А® и выбор оптимального ларнан-га комбинированной терапии их с другими кардоотрошгаш препаратами с учета/ юшнико-патофизиологических вариантов течения заболевания.

В работе били поставлены следушпо задачи:

1. Изучение фармадокинетических параметров каптоприла поело однократного приема и длительной ыонотерапии у больных с артериальной гипертензиай, хронической недостаточностью кровообращения и хронической почечной недостаточностью для разработки оптимальных методов и схем лечения.

2. Исследование состояния гуморальных факторов регуляции артериального давления после однократного приема и длительной ионотерапии каптоприлш у больных с артериальными гипертензияш и хронической недостаточностью кровообращения при различной исходной активности ранин-ангаотепаяк-альдостероновой системы с целью уточнения механизмов действия и причин "ускользания'* эффекта ингибиторов Alii.

3. Исследование параметров центральной и периферической гемодинамики у больных о артериальными гипертензинми и хронической недостаточностью кровообращения а легочной гипертензией нос-

ло однократного и курсового применения ингибиторов А1Й (капто-црила, тещзиомкиа, рамкарила, ыегаоприла) для определения времени начала терапевтического действия препаратов, выраженности и продолжительности их эффекта с целью оптимизации лечения ингибиторами А1В.

4. Экспериментальное изучение влияния антагонистов кальция и бста-адранобдокаторов на состояние ренин-екгпотензин-альдосте-роновой системы для вияснзния механизмов, позволяших обосновать или ограничить применение этих препаратов с ингибиторами лШ>.

5. Изучение фармакодинамического взаимодействия каатоприла с гипотаазидом, антагонистом кальция форидоноы, бега-адранобло-каторрчи и антагонистом альдостерона версшпироном для уточнения факторов усиления или ослабления эффективности указанных комбинаций препаратов, что даот возможность разработать рациональные варианта комплексной гараши.

6. Изучение зависимости клинического эффекта каптоприла от содержания в крови свободного гепарина - естественного ингибитора АПЪ - с целью поиска путей повышения эффективности лечения ангибиторамн АП5.

7. Изучение влияния каатоприла на коронарное кровообращение, функцию почак и коагуляциоанне свойства крови для выявления возможных побочных действий препарата.

Каучнач новизна работа. Впервые фармакакинатичоские параметры кастоприла у больных о артериальными гипертензшши и хронической недостаточность® кровообращения представлены в зависимости от стадии заболевания, функционального состояния почек и продолжительности лечения, установлено влияние этих факторов на увеличение полупериода жизни препарата. Изучена клиническая эффективность ионотерапии ингибиторами АШ> у больных с гипертонической болезнью в зависимости от суточной дозы препаратов, а

у больных с хронической недостаточностью кровообращения - от стадии патологического процесса и исходного уровня артериальио-го давления. Впервые получены клинико-эксперимонталыше дошгае, позволяющие обосновать рациональность комбинированной терапии ингибиторами АШ с селективными ) ^-адреноблокаторамп, антагонистами кальция и альдостарона; определены критерии отбора больных для проведения кагдого из описанных вариантов комплексной терапии. Также впервые представлена целостная картона гуморалышх факторов регуляции артериального давления на фоне лечения ингаляторами А®, указана роль этих факторов в стабилизации гипер-тензионного и отечного синдромов. В частности, установлено преобладание в ряде случаев неренинових механизмов в стимуляции секреции альдостарона и пути их коррекции; определены причины отсутствия эффекта при проведении острой фармакологической пробы с ингибиторами АШ, а также проанализированы факторы, привсдя-шо к "ускользанию" эффекта в процессе курсового лечения, указаны пути преодоления згого феномена. Впервые установлены причины ухудшения в ряде случаев состояния больных с хронической недостаточностью кровообращения в связи с применением ингибиторов АШ. Методом корреляционного анализа впервые выявлены прямые связи мовду выраженностью гипотензивного эффекта капгоприла и активностью противосвертаваютай системы крови, а такие меяиу последней и степенью подавления активности АЛФ.

Практическая ценности рабоуц. Показана высокая эффективность ингибиторов АШ> в лечения больных о артериальными гипертвнзияъш, хронической недостаточностью кропооЗрашь-Гия и гипертонией мяло-го круга кровообращения. На основании оценки фарыакакинетических параметров разработан оптимальный режим дозирования при курсовом я длительном применении калтсарила у больных с артериальными

гшшртензияш, хронической недостаточностью кровообращения и хронической почечной недостаточностью. Предложены методы рационализации терапии ингибиторами ЛП& в сочетании с гипотиазвдом, бата-адреноблокатораш, антагонистами кальшя и альдостерона. Биохимически к фармакодкнамически обоснованы показания для выбора оптимальной комбинации ингибиторов AI© с указанными препаратами. Установлены причины отсутствия и "ускользания" эффекта ингибиторов АЖ>, предложены пути предупредивши и устранения "ускчпь ~ зания". Обоснована возаонность длительного лечения капгопрклом больнк.. с артериальными гипертензияки и недостаточностью крово-обрашания, с коронарной и почечной недостаточностью. Проанализированы побочные действия ингибиторов АП5, клинические проявления этих действий, факторы, способствующие их возникновению, пути профилактики и устранения этих осложнений.

Заявите подлежат слелушие положения данной работа.

1. У больных с хронической недостаточностью кровообращения ПБ-С ст. и хронической почечной недостаточностью достоверно изменяются исходные фармакокинатические параметры капгоприла, что свидетельствует об увеличении пслупериода низни препарата. У больных с гипертонической болезнью аналогичные изменения фарыа-кокинетшиг кангопрюш возникают в процессе курсового и длительного лечения. Выраженность этих изменений зависит от продоляиталь-носги лечения и суточной дозы препарата. Установленные закономерности позволяют выбрать оппшальную его дозу для больных с нарушением выделительной функции почек, застойными изменениями во внутренних Органах, а также больных нуждающихся в длительной терапии.

2. Больным с артериальными гиаертензиями необходимо проведение острой фармакологической пробы с однократным применением ингибиторов АШ> которая у S0& из них кожет прогнозировать эф-

фективность курсового лечения. Изменение гуморальных факторов регуляции артериального давления, а также зависимость быстроты развитая и выраженности гипотензивной реакции от исходной активности ренина в плазме крови свидетельствуют о гш, что фармакологическое действие ингибиторов AIEJ при одноразовой пробе обусловлено подавлением синтеза ангиотенаина-П. Другие механизш гипотензивного эффекта при острой фармакологической пробе суше-стзшшой роли нэ играют.

3. Эффективность ингибиторов ADS при курсовом (4 недели) и длительном их применении у больных с артериальными гапертензия-ш и недостаточностью кровообращения обусловлена не только подавлением "синтеза антиотэнзина-П, но и снижением концентрации альдостерона, ловипшшаи активности калликрэин-кишшовой системы и содержания ионов далия в плазме крови, а также его натрий- и диуретическим действием.

4. Направленность гемодинашческих эффектов ингибиторов АШ у больных с артериальными гипертензнями и недостаточность!) кровообращения сходна и проявляется уменьшением общего и регионарного сопротивления сосудов, снияением их тонуса, уменьшением размеров полостей сердца, увеличением кровотока в тканях и венозной емкости сосудов, улучшением насосной и сократительной функций шокарда, а при легочных гипертенаиях - снижением давления и в малоы круге кровообращения. На функцию внешнего дыхания ингабиторы AIIS при хронических несдвцифических заболеваниях легких непосредственного влияния не оказывают.

5. Применение ингибиторов АШ цокарчно при недостаточности кровообращения 1Ш и Ш ст. Больным с начальными стадиями хронической недостаточностью кровообращения (I-IIA ст.), особенно в фазе образования отеков и асцита, ингибиторы A1Ö относительно противопоказаны, гак как нередко у этих больных препараты визы-

вают побочные действия (резкая гипотония, нарастание признаков дексьшвнсацап), связанные с повышением при указанных состояниях активности ренина в плазме крови. Кроме того, венодилатируший айрект ингибиторов AIS обусловливает снижение давления напшше-1шя желудочков, высокий уровень которого в начальных стадиях недостаточности кровообращения выполняет компенсаторную функцию.

■ б. Рвшшсгимуяируший и гипоальдостероначсский эффекты антагонистов калышя, обнаруженные наш в эксперименте на крысах со спонтанной гипертензией и в клинике у больных с артериальными гидертепзиями, а также результаты сочвтайного приискания капто-прила с антагонистом кальция - форидоном позволяют рекомендовать для ш-^окого применения указанную комбинацию препаратов с целью . потенцирования фармакодинакического действия ингибиторов AID. Обнаружена высокая эффективность сочетанного применения капто-прила с гипоттазндш, которая такие обусловлена ренинстимулирую-шш свойства/, последнего. Оба варианта комбинированной терапии особенно показаны больным с низкой активностью ренина в плазме крова.

7. Селективные /ij-здраноблокаторн обладают способностью -аотенцкровать гипотензивное действие каптопршга, а песелективные бета-адреноблокаторы лишены этого свойства вследствие того, что, как показали наши клинкко-эксперименталънкв исследования, несе-лектквные бета-адреноблокаторы, в часгкосги лрояраначад, подавляют, а селективные J^-адреноблокатори, например етенолод, умеренно повышают активность ренина в глазыв крови. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что бета-адрекорецвпторы юкстагло-шрулярного аппарата почек, ответственные за секрецию ренина, относятся к ^-адренорецептораы. Следовательно, при комбинированной терапии ингибиторов ABS с бета-адреноблокаторами необходимо учитывать влияние 'последних на секрецию ренина в почках.

8. У больных с гиперэльдостероновой Формой артериачышх гапергаизкй и хронической недостаточностью кровообрашения секреция альдостерона происходит в основном за счет нерешпговых механизмов. Об эгид свидетельствует повышение концентрации альдостерона в плазме крови при применении кяптолрияа у больных с исходно высоким содержанием альдостерона в крови, что часто приводит к "ускользанию" эффекта. В этих случаях шпнглчаский эффект от применения калтоприла достигается при сочетанпом его применении с антагонистами альдостерона, в частности с версшли-роном.

S. Степень подавления активности Л1Ю каптоприлда зависит о от содержания в крови естественного ингибитора А© - гепарина. Об этом свидетельствуют выявлениив нага высокие степени корреляции между указанию,и показателями, а такие мехщу выраженностью гипотензивного эффекта каптоприла и содержанием свободного гепарина в крови.

10. Отсутствие гипотензивного эффекта при проведении острой фармакологической пробы с ингибиторами AID при артериальных гипертвнзиях мояет быть связано с гиперкинетаческим типом кровообращения при нормальных величинах общего периферического сопротивления сосудов, а также с депрессией активности протавосвер-тывашей системы крови. В процессе курсового лечения ингибиторами АПЛ нередко отмечается "ускользание" гипотензивного аффекта. У 1/3 больных наблюдается временное "ускользание" эффекта, связанное с волнообразным характера/, снижения артериального давла-ния на первой наделе лечения. Стойкое "ускользание" гипотензивного эффекта, как правило, наблвдаегся со второй недели ионотерапии, что кшэт быть обусловлено следующими факторами: а) рефлекторные повышением сердечного выброса в ответ на снижение пери барического сосудистого сопротивления; б) компаисаторшш по-

вышением активности А® крози в ответ на подавление ее ингибиторами АШ>; в) повышением концентрации альдостерона в плазме крови в процессе лечения ингибиторами MD у больных с гиперальдосте-ронпческой формой заболевания.

II. Сопоставление фармакологического действия различных групп ингибиторов AID показало, что: а) тензяоыкн (кадтоприл производства "ЕГОТ", £ííP) по своим фармакокинетическим и фарыа-кодкнашческим параметрам пе уступает каптопрзлу фирмы " Squibb " (Англия); б) при применении рашшркла - пролонгированного ингибитора AID ъ каптоприла у бальных с гипертонической оодезныо наблюдается одинаковая частота внявляеыости гипотензивного эффекта. Однако снижение артериального давления после однократного и курсового применения ра\шприла менее выражено, чем при лечении каптоприлш в связи с тем, что гукоралышв эффекты рашприла, обеспечивающие гипотензивное действие, по выраженности уступают аналогичным эффектам каптоприла; в) метиоприл (отечественный ингибитор AIS) по фарыакоданашгческиы эффектам аналогичен капто-прилу, но в отличие от последнего при недостаточности кровообращения обладает более выраженным диуретическим эффектом, что связано с большей активацией под его действием калликрзин-кининовой системы. Крале того, у больных с недостаточностью кровообращения и нормальным исходным артериальным давлением гипотензивный эф--фект штиоприла менее выражен, чем у каптоприла.- В связи с этим у больных с тяжелой степенно недостаточности кровообращения побочные действия препарата, обусловленные снижением артериального давления, наблюдаются реже, чем при применении каптоприла.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на симпозиуме "Новые данные по клиническому использованию капотена, ингибитора ФХА" (М., 1987), на У1 Всесоюзном съезде фармакологов "Фармакология и научно-технический

прогресс" (Ташкент, 1988), на советско-финском семинаре дал практических врачей (М.. 1988), на Х1У симпозиуме по клинической фармакологии (Берлин, 1989), на объединенных научных конференциях кафедры клинической фармакологии Московской медицинской академии, а также на заседании Совета терапевтического факультета Ташкентского института усовершенствования врачей.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, полный перечень которых приведен в конце автореферата.

Объем работы. Диссертация представлена на 381 странице машинописи и состоит из введения, 9 глав, обсуждения, заклюй чения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 138 отечественных и 446 зарубежных источников Иллюстративный материал представлен в виде 64 таблиц и 42 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В клинических испытаниях ингибиторов АГ1Ф (каптоприла, тензиомина, меткэприла и рамиприла) принимали участие 345 боль-, mir, находившихся на стационарном лечении в 10-м и 11-м терапевтических отдалениях 23-й клинической больницы им. "Медсан-груд" г.Москва. Среди обследоЕанвнж били 171 мужчина и 174 аенщины в возраста от 26 до 75 лет.

Гипертонической болезнь» страдали 199 больных. Согласно классификации ВОЗ (I9S2), гипертоническая болезнь II ст; установлена у 124 больных, III ст. - у 75. Нефрогеняяя гипертония была у 34 больных, аз них о первичным пиелонефритом - у 16, о каяысу-

лазным (вторичным) пиелонефритом - у 6, с гипертонической фошой хронического гясшрулонефрита - у 8, с полккистозш почек - у 4. Из 18 больных с хронической почечной недостаточность» причиной; ее у 8 больных оказалась гипертоническая болезнь, у 7 - хронический гломерулонефрит, у 3 - хронический пиелонефрит.

Хроническая недостаточность кровообрашения имелась у 58 больных, в тш числе в сочетании с гипертонической болезнью - у 22. Ревматические пороки сердца выявлены у 20 бальных, ишеыяческая болезнь сердца (исключая остри!* инфаркт миокарда) - у 75, далата-ционная дардасмиопаш? - у 3. Инфаркт ьнокавда в прошлом перенесен 30 бояьнши. У всех обследованных имела место типичная картина хронической недостаточности кровообращения. Согласно классификация К.Д.Стракеско а Б.Х.Василенко (1235), хроническая недостаточность П А ст. установлена у 18 человек (18,4,1), П Б ст. - у 51 (52,П сг. - у 29 (29.б£).

Влияние каптопрвла на ыалый и большой круг кровообращения и ка функшв внепнего дыхания было изучено у 14 больных с легочной пшвртензией на фоне хронических наспецифических заболеваний легких и ссоутствушей гипергошчаской балэзпи. Основным показанием к назначению каптопшла эиш бальный было стойкое повышение (более 30 ш рт.ст.) систолического давления г легочной артерии в покое.

2 исследования да не валючали больных, икавших клинико-элекгрокардаографичаские признаки стенокардии, эндокринные заболевания, а также лиц ы слоге 25 и старше 75 лет. В период длительной ионотерапии больные находились на амбулаторном режиме и выполняли привычную работу.

Обследование больных проводили г течение трех дней, ори этой лекарственные средства ша назначали по жизненным показаниям.

Показатели внутрисердечной и системной гемодинамики оирадо-ляли с помошыо зхокардиографического аппарата ¡53H-40A фирмы "Toshiba " (Япония) в соответствии с общепринятыми рекомендациями Н.М.Мухарлямова и Ю.Н.Беленкова (1981), Показатели центральной гемодинамики изучали, кроиа того, с помощью тетраподярной грудной рзографии по методу Kubicek в модификации Пушкаря (1977) на отечественных реографах РДГ 2-02 и РПГ 2-03. В качестве регистрирующего устройства применяли 6-канальнкй электрокардиограф У$К-б (ГДР). Регионарное кровообращение предплечья исследовали по методу Gutman на венозно-окклюзионном плетизмографе модели "Пери-квант-3500" (ФРГ) с помощью ртутных датчиков, заключенных в специальные браслеты. Минимальное среднее дниашчаское давление в системе легочной артерии определяли косвенным методом, предло-неиным И.И.Сивковым, Н.С.Чебышевыы и В.П.Невздоровым (1974). Систолическое давление в легочной артерии вычисляли по формуле Хике-ма (Н.СЛебыиев с соавт. ,1979). Функцию внешнего дыхания исследовали на аппарате "Боди-скрин 1Г фирмы "Aeger " (ФРГ).

Концентрацию кяпгоприла в крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе "Вескал-II0A". Количественный анализ капгоприла в плазме крови проводили методом внутреннего стандарта. Для расчета фармакокинетических параметров использовали однокамерную модель со всасыванием.

Активность Allí в крови определяли радиоиммунологическим к а -тодом с набором реактивов фирш "АиегвЬаш " (Англия), содержание калликрвина - набором фирмы "Bochringer " (¿РГ), активность ренина к концентрацию альдостерона в пла^о крови - набором фирмы "OJ3 " (4рашшя), активность антидиуретического гормона и содержание аигиогвнзина-11 - наборе« фирмы "Süblmaim Laboratories " (Швейцария). Содержание ионов натрия и калия я плазме крови и

моче определяли на аппарате " nic.roi.yto " фирмы " Копе " (Финляндия). Из показателей коагулограмда изучали время рекальцификвции плазмы (по Бергоф-Рока), толе ранги ость плазмы к гепарину (по Иол-лору), содержание свободного гепарина в крови (по Сирмаи).

Полученные данные обработаны статистически по Стьюденту. Яри сравнении средних величин статистически достоверной считали разность, превышавшую в 2 и 3 раза свою ошибку (Р^ 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСОВДОВАШИ И ИХ 0БСУВДШ1Е

Изучение фармакоклнетаческих параметров посла приема первой дозы (25 мг) каптолрила показало, что при гипертонической болетни, независимо от активности ренина в плазме крови, кинетическая активность препарата по сравнению с показателями контрольной группы существенно не изменяется. Препарат быстро всасывается через желудочно-кишечный тракт. Максимальная концентрация каптоприла в крова устанавливается в среднем через 1,67-0,17 ч.

Достоверное изменение фарыакокинеткческих параметров капто-прила у больных с гппертоническсй болезнью при суточной дозе 75 мг наступает в конце четвертой недели монотерапш: и характеризуется увеличением полупериеда казни препарата, а именно периода нолувыведения, увеличением площади под фармакошшетаческой кривой п максимальной концентрации препарата, уменьавниеы облего клирвн-оа, что позволяет перейти с пятой недели лечения на 2-разовое (по 25 мг) назначение каптоприла в сутки. В дальнейшем фармако-кинетическая активность препарата в течение длительного времени (до двух лег и более) достоверных изменений не претерпевает.

Изучение концентрации каптоприла у больных с гипертонической болезнью показало, что при суточной дозе 75 мг равномерная кон-

центрания его в крови устанавливается к концу первой нодели лечения, достоверно повышается с 6-го месяца и остается на этом уровне длительное время. Увеличение суточной дозы препарата до 200-300 от способствует более быстрому (1-2 недели) нарастанию исходной концентрации его в крови, по сравнению с длительным лечением стабильной, но меньаей дозой. Концентрация каптоприла в крови у бальных с гипотензивным эффектам и без него достоверно не. отличается. Это свидетельствует о том, что отсутствие гипотензивного эффекта при приеме каптоприла у бальных с гипертонической болезнью но связано с концентрацией препарата в крови.

Достоверное изменение исходных фармакоюшоттческих параметров каптоприла отмечается у больных с хронической недостаточностью кровообращения, начиная со П Б ст. заболевания. Белее выраженные изменения, характеризующиеся увеличением времени достижения максимальной яонцентрапни, периода пехлувыведения и алошади под фармаяоканегической кривой, наблюдаются у больных с недостаточностью кровообращения Ш ст., а также у болышх с хронической почечной недостаточностью, что гребуот уменьшения суточной дозы каптоприла при длительном лечении до 25-50 мг.

При изучении фармакокипетичвеккх параметров каптоприла (производства " йциъъ", Англия) и твнзисыпна ("ЕШТ",Ы1Р), нашедших широкое применение в нашей страна, выявлена полна л сопоставимость полученных результатов, что дазт оснсвата считать эти препараты взаимозаменяемыми как при проведении острой фармакологической пробы, так и при курсовом лечении больных с артери-альныш гипзртензияыи и хронической недостаточностью кровообращения .

Результаты исследования $>армакодинамяческих эффектов каптоприла у ^8 пациентов с гипертонической болезнью после приема пер-

вой дозы (25 мг) и ока за ли, что гипотензивный эффект начинается на 30 минута, достигает максимума в среднем на 90 минуте и продолжается до 5 ч. Эффективность первой дозы препарата при гипертонической болезни высока - до 91,4$. При этом выраженность гипотензивной реакции и скорость ее наступления находятся в прямой зависимости от исходной активности ренина в плазме крови. Срэги многообразных гуморальных эффектов каптоприла главным, обеспечивающим гипотензивную реакцию при приеме первой дозы, является блокада образования вазопрессора - ангиотензина-П. Об этом свидетельствует высокая степень корреляции (.-?=0,88) между выраженностью гипотензивного эффекта и степенью уменьшения ангиотензина-П в крови. Другие ыеханиамы гипотензивного эффекта каптоприла при приеме первой доза существенной роли не играют. Снижение артериального давления после первой дозы каптоприла было связано с уменьшенном обшего периферического сосудистого сопротивления, сопровождавшимся снижением функциональной напряженности миокарда и улучшением периферической гемодинамики, что свидетельствует о преимущественно артериалодилатируюшем действии препарата.

После одноразовой фармакологической пробы, когда гипотензивный эффект обнаружился у 91,4$ больных с гипертонической болезнью, в конце первой недели курсового лечения каптоприлом в • суточной доза 75 мг эффективность препарата снижалась до 41,0%, а в конце второй недели - до 28,6$, то есть в процессе курсового лечения происходило "ускользание" эффекта. Оно наиболее часто (56,6$ бальных) возникало на пбрвой неделе, относительно реже (26,4$ бсдьяых) - на второй неделе лечения. При этом на первой недоле лечения среди больных с "ускользанием" эффекта преобладали пащшнгы с низко- и норкорз неновой формой гипертонической

болазяи, а ка второй падала - с высакорениновой формой. Однако следует отметить, что у 7 балыпк (23.3,5) с "ускользанием" эффекта на первой наделе лечояия гипотензивное действие капго-прила лрл той ка доза (75 мг/сут) восстанавливалось в течение второй недоли, то есть "ускользание" эффекта било временным, что связано с волнообразным характером действия препарата. Если "ускользание" эффекта возникало на второй надела лечения, то оно, как правило, било постоянным, то есть гипотензивный эффект при той же суточной дозе не восстанавливался.

Б дальнейшем, начиная с третьей недели, 40 больным с "ускользанием" гипотензивного эффекта и 3 больным с отрицательной разовой пробой увеличивали суточную дозу капгоприла до 150 мг, что способствовало достижении эффекта у 13 больных, в том числе у 2 с отрицательной разовой пробой. На четвертой наделе 27 бальным с отсутствием эффекта на суточную дозу каптоприла 150 мг, доза препарата была повышена до 300 мг/сут; гипотензивный эффект достигнут у 0 бальных, в том числе у одного с отрицательной разовой пробой.

Таким образом, к исходу 4-недельной ионотерапии капгоприлом гипотензивный эффект бил достигнут у 67,9$ бальных. При этом для 28,6$ бшшшх эффективная доза каптонрила составила 75, для 23,2% - 150, для 16,1% - 300 мг/сут. Однако при увеличении дозы каптоприла до 300 иг/сух, наряду с на знача тельным нарастанием терапевтического эффекта отыачано явное увеличение случаев побочного действия препарата. У 32,1% больных, несмотря на увеличение дозы до 300 ur/сут, гипотензивный эффект при монотарашы капто-прилои не бил достигнут.

Изучение параметров центральной гемодинамики 8 конце курса лечения у больных о гипотензивным эффектом показало достоверное

снижение ОПСС, КСО, 2010, ДО, повышение УО, УИ, <ЗВ , УС£ . Изые-НСНИ9 периферической гемодинамики характеризовалось снияаниеы сопротивления сосудов в покое и при максимальной вазсдялатации, уменьшением их тонуса, увеличением кровотока в тканях и венозной емкости крови.

Больные с "ускользанием" эффекта в зависимости от изменения геиодвшкиче скнх показателей бит распределены на 2 группы. У больных первой груши, нэсмотря на отсутствие гипотензивного эффекта чарамегры центральной и периферической гемодинамики были изменены аналогично таковым у больных с гипотензивным эффектом, а по некоторым параметрам, в частности по приросту сердечного выброса, даже превосходили их. Отсутствие гипотензивного эффекта у этих больных было связано с рефлекторным включением яардковас-кулярной системы контррегуляции.

У больных второй группы артериальное давление, показатели центральной и периферической гемодинамики по сравнению с исходными достоверных изменений не претерпевали, то есть отсутствовали как гипотензивные, так и гемодинамические эффекты каптсорила (тас$л.1).

Но результатам исследования гуморальных эффектов каптоприла в конце курса лечения выявлено 2 варианта изменения активности ренина в длззме крови. При первсы варианте под действием капто-прила активность ренина повышалась, при втором - существенно на изменялась. Среда больных с гиаотензивным эффектом у 75% был первый, у 25% - второй вариант изменения гдгивносга ренина в плазме крови. При отсутствии гипотензивного эффекта эти варианта отмечены соответственно у 1/3 и 2/3 больных.

Степень повышения активности ренина в плазме крови не зависела ог суточной дозы препарата и продолжительности лечения. По-

Таблица I

Гемодияамичоскиа агента каптоприла посла четырехнедельной ионотерапии у болышх с гипертонической болезнью с наличием и "ускользанием" гипотензивного аффекта

(М i а )

Показатели Исходные С гипотензивным эффектом С "ускользашсвм" эффекта

с геиодпна- шчоской реакцией без гемоди- нм.игчосяой реакции

ЧСС (уд. в 1 мин) САД (мм РГ.СТ.) ДАД, мм рг.ст. едд, ММ рг.ст. УО (}.'Д) 60,0^2,7 191, 'ó-S ,9 112,2-3,0 I38,G±3,7 68,I¿2,2 74,2±2,Г 156,7-2,3** 97.1-1,4** Ilr/,4~L,6* 74.2-1,2 * 75,G±2,8~ 175,4¿7,5~ 104,7*3,7" 127,9*4,3" 76,5*2,4* 7Й,4*3,4~ 17»,7*8,7~ 108,1*4,3" 131,4-5,8" 69,3*2,3"

УИ (мл/м2) 37,8±I,2 41,4-1,0 * 42,6*1,4* 38,7*1,1"

мое Шиш) 5,42±0,22 5,54*0,21" 5,82*0,27" 5,37*0,37"

СИ (л/мин*о м) ОПСС.доп/ с/см у) W0 (мл) 3,03±0,I3 3,l'0±0,ir 3,28*0,13" 2,93*0,23"

2141,6^99,7 1694,3-72,5* 1758,3*77,4 1958,6*110,7"

63,4-6,0 49,7-3,4 x 53,5*4,6" 60,2*6,4"

ФВ (.%) 59,7-4,4 7I,3±3,IX 70,3-5,8" 60,2*5,5"

лЗ (%) 25,0±I,6 29,I-I,9" 28,5*1,8" 26,4*2,1"

Vcf (с-1) 0,09-0,05 0,89*0,07** 0,81-0,06 0,72-0,05"

ДП (усл.ед.) 152,9-7,1 , »* 116,6*4,0 132,1*5,4** 140,3-5,7"

КД0 (,«л) 122,8*7,3 105,4-4,Iх 109,1*6,4" 115,3*7,2"

Примечание. ~ -Р 7 0,05; Х-Р<0,05;

" - Р 0,02; " - Р ¿.0,01; **-Р А 0,001

выиение суточной дозы каптопрпла приводило лишь к увеличению числа больных о первым вариантом изменения активности ренина в плазыо крош. Параллелизма ыезду ростом активности ренина и выраженностью гипотензивного эффекта не обнаруноно. При длительном применении каптоарила не выявлено также характерной для первой дозы зависимости мезду исходной активностью рзнина в плазме крови и выраженностью гипотензивного эффекта.

В первые дни курсового лечения каптоприлом у больных о ги-поргоилеской болезнью достоверно снижалась активность ЛП> крови с последующим повышением к кокну первой недоли, и это колебание часто совпадало с волнообразной реакцией артериального давления на прием препарата. В дальнейшем, начиная со агорой недели лечения, под действием каятопршга активность AHÍ крови у большинства больных с гипотензивным эффектом снизалась. В некоторых случаях выраженный гипотензивный эффект при применении каптоприла достигался пра умеренном снижении активности АП2> крови. Снкяоняе артериального давления в этих случаях, по-видимому, связано с ЕЯГЕбирйваниеы активности тканевого АЮ. Следовательно, можно предполагать, что активность А® крови не единственный опрадаяшзай фактор гипотензивного действия каптопрйла при длительно:.] его применении- у больных с гипертонической болезнью. Кроме того, у отдельных больных каптоприл способствовал компенсаторному повыпенлю активности АП5 крози, что приводило к "ускользанию" у них гипотензивного эффекта. Увеличение в этих случаях суточной дозы препарата до 150-300 мг способствовало подавлению активности AHÍ крови и восстановлению гипотензивного эффекта. 3 целом число больных с подавлением активности АГО крови возрастало с увеличением суточной дозы препарата и продолжительности лечения.

Содержите ангиогензина-П в плазме коови в первые 3 недели лечения капголрилом в суточной доза 75-150 ?,т у больных с гипотензивным эффектом и первым вариантом "ускользания" эффекта снижается, а у больных со вторым вариантом "ускользания" - сушост-венных изменений не претерпевает. При .илл тельном применении каптоприла, особенно при назначении больших доз (300 мг/сут), выявляются случаи несоответствия мезду выраженностью пшотензив-ного эффекта и степенью снижения концентрации ангиогензина-П в хиазме крови. Корреляциохшая связь меаду эти показателям! была менее выраженной (г =0,53), чем после однократного приема препарата. В частности, в отдельных случаях гипотензивная реаюдая но каптоприл наблвдалась при незначительном снижении концентрации ангиогензина-П в плазма крови. Видимо, при длительном применении каптоприла или при назначении больших его доз не столько блокируется ренпн-ангиотензииовая система крова, сколько подавляется ее активность в тканях, в частности в сосудистой.

Кроме того, следует полагать, что активность ренин-ангиотан-

. иг

зиновой системы - это единственный путь реализации гипотензивного действия каптоприла. Возможно, при длительном применении препарата преобладает другой механизм его действия, а именно аккумуляция иы брадшиша. В частности, у 5 больных, у которых гипотензивный эффект был достигнут без существенного снижения содержания ангиотензина-П, обнаружено более значительное повышение концентрации кадаакрзина в плазме крови. В целом частота выявляемое!« гиперкалликреинемии при 4-недельной ионотерапии капто-прилом была следующей; при применении яптоприла в течение двух недель (при суточной дозе 75 мг) - в 64,3£ случаев, после трехнедельного лечения (при дозе 75-150 мг/сут) - 75,0$, после четвертой надели (при дозе 75-300 мг/сут) - 80,4;». Повииецда «сц-

пенграции калликрекна в плазма крови наблюдалось в основном среди больных с гипотензивным эффектом и первым вариантом его "ускользания".

Длил кие каптоприла на концентрацию альдостерона в плазме крови зависело от исходного содержания посланного. У больных с гипертонической болезные, выевших до приема каптоприла нормальное содерпаниэ альдостерона в плазме крови, наблюдалось достоверное уменьшение его. У больных с исходно высокой концентрацией альдостерона капгокрял способствовал умеренному повышению содержания его в плазые крови, причем достоверно - только у больных с низкорениноБоЛ формой гипертонической болезни. Именно этот фактор - повышение концентрации альдостерона при лечении каптоприлом - б\л наиболее частой причиной (7 из 8 больных) "ускользания" гипотензивного эффекта при низкорениновой форме гипертонической болезни с высоким исходным содержанием альдостерона в плазме крови. Механизм этого "ускользания" эффекта при применении каптоприла, по-видимому, объясняется преобладанием в указанных случаях нервнинозых механизмов секреции альдостерона.

Содержание антидиуретического гормона в плазме крови в конце четырехнедельной ионотерапии каптоприлом у 45,0,3 Зольных было повышенным, у остальных пациентов оставалось без существенных изменений. Содержание гормона чаше повышалось у больных с исходно высоким коотчестваи его в крови, к в большинстве случаев это повышение совпадало с нарастанием концентрации альдостерона в плазме крови. Как правило, в этих случаях калтоприл не увеличивал активности ренина в плазме крови. Из 18 больных с отсутствием гипотензивного эффекта к концу курса лечения у 17 было повышено содержание аптидиуретического гормона в плазме крови. Следовательно, увеличение количества этого гормона при лечении каптопри-

лом мояет слуяить одной из причин нарастания концентрации альдо-стерона и подавления активности роняна в плазме крови. Бее эти 3 фактора как в совокупности, гак и в отдельности могут приводить к "ускользанию" гипотензивного эффекта кйптоприла.

Содеоханиа ионов хсалия при ионотерапии каптогсрилом в течете четырех недель достоверно повышалось в среднем на 10,8;?. При этом увеличение уровня ионов катая обратно зависело от исходного их содержания в плазме крови, го есть чем меньше была исходная концентрация этих ионов, тем больше был прирост. Поэтому, несмотря на достоверное повшеша содержания ионов калия в плаз-ив крови, гипврияиквмип не наблюдалась. Содурзание ионов натрия в плазма крови скиталось достоверно, но в меньшей степени - в среднем на 2,1% 0,05) и таккэ в пределах нормальных величин - без гипонатркемии. Тяким образом, влияние монотзрапии капто-прилом на электролитный состав плазмы крови заключалось в нормализации имевшихся нарушений.

При длительной (в среднем в течение 12,0±1,0 месяца) монотерапии гипертонической болезни каптоприлом в суточной дозе 75100 мг гемодинаыические и гуморальные эффекта препарата'сикают-ся, а сохраняются на уровне курсового лечения. При хорошем отбора болышх, который должен проводиться на основании оценки эффективности курсового лечения, в течение длительной ионотерапии "ускользания" гипотензивного эффекта не наблюдается. В нолю: исследованиях при длительной терапии каптоприлсм не были выявлены также побочные действия препарата, что объясняется применением небольших и средних его доз. "Ускользание" эффекта и побочные действия препарата наблюдались в основной в первые 2 недели лечения.

Изучение зависимости гипотензивного эффекта каптоприла и

состояния цроглЕосвертивагс'ШЭй систеш крова показало наличие прямой корреляционной связи мевду указанныии показателями. Чем больше била активность противосвертывашей систеш (т.е. содержание свободного гепарина в крсзи), тем более выраженной была эффективность препарата. И наоборот, низкая активность противосвертывашей системы крови 6:та одной из причин отсутствия гипотензивного эффекта каптоприла у больных с гипертонической болезнью. Как показали каш исследования, в основа указанной закономерности лежит взаимосвязь мезду степенью ингибировання АЛЭ калтоприлом и содержанием свободного гепарина - естественного ингибитора АП5 в крови. Мезду последними двумя показателями также имелась прямая корреляционная связь. По-видимому, эффективность искусственного ингибитора АШ - каптоприла в значительной степени определяется содержанием в крош естественного ингибитора - гепарина.■ Бцсокоа содержание последнего в крови, вщшмо, потенцирует фармакологическое действие каптоприла, и наоборот, при низком содержании гепарина в крови эффективность каптоприла снижается. Крала того, показатели системы гемостаза на фоне курсового лечения каптоприлом сищегельсгвовали о благоприятном влиянии препарата на свертываемость крови, что выражалось в тенденции к снижению выраженности гапе^коагуляции.

Результаты исследовалия гипотензивного эффекта каптоприла у большее с нефрогенной гипертонией показали, что препарат при указанной форме гипертонии менее эффективен, чем при гипертонической болезни. При этом эффективность каптоприла уступала не только по выраженности гипотензивного эффекта, но и по числу больных с положительным клинич^ошм эффектом. В частности, при нофрогйяной гипертонии гипотензивный эффект был достигнут у 47,1%, а при гипертонической б^пазни - у 67,9% больных. Измена-

низ гуморальных аффектов ка-топрпла' по своей направленности совпадало с таковым при лечении бсдышх с гипертонической болезнью. Но сна&аша содержания ангиотензино-П, ольдостерона, активности АЙ5 у больных с потроганной гипертонией было менее выражено.

При '¿-недельном применении у больных с артериальными гипер-тензиями и хронической почечной недостаточность» каптопрпл ( а суточной дозя 75-150 мг) в целом не оказывал отрицательного влияния на функциональное состояние почек. Лишь у 4 из 18 больных отмечено незначительное нарастание протаинурш и умеренная гипер-калиемия при исходно высоком содержании конов калия в крови. Следовательно, лечение больных с хронической цочечноУ недостаточность» каптопрглом дслзно проводиться под Контролем биохимических' показателей крови и мочи.

Сравнительное и перекрестное изучение офйект: вности капто-прила и танзисшна у больных с гипартсотесдой болезнью показало, что гемо,динамические и гуморальные эффекты этих препаратов аналогичны не только по своей направленности, но и по выраженности сдвигов, следовательно, их применение как взаимозаменяемых препаратов при проведении разолой пробы и курсового лечения возможно.

При изучении фаркакодиншических эффектов ргшпрзла (5-10 ыг/сут) у больных с гипер-онической болезнью выявлено пролонгированное дэйстзиз препарата. Посла однократного призма препарата максимальный эффект достигается через 4 и продолжается до 24 ч. При этом по эффективности (то есть по частоте выявляемосги гипотензивного эффекта) первой дозы раяшрил несколько уступает кал-толрилу. Однако при курсовом применении обоих препаратов частота выявляем оста гипотензивного эффекта одинакова. Кроме того, снижение артериального давления после однократного и курсового лаче-

ния рашприлом менее вырааено, чем при лечении каптоприлоы, в связи с тем, что рашприл по выраженности гуморальных эффектов, обеспечивающих гипотзнзишута реайдию (снижение концентрации ая-гиотензина-П, альдосторона и активности А®), уступает каптопри-лу. Следует отметить гакже, что пролонгированное действие рами-прила способствовало более активному включению компенсаторной реакции, которая проявляется большей степенью повышения сердечного выброса. Установлено также, что в основе отсутствия или "ускользания" эффекта при применении пролонгированного ингибитора АШ рамиприла легат те же гуморальные механизма, которые были знявлены при лечении каптоприлоы.

Напомним, что эффективность ионотерапии калгоприлом гипертонической болезни в наших исследованиях составила 67,8$. С целью усиления гипотензивного действия капгоприла изучено взаимодействие его с другими гипотензивными препаратами - гипогиазадом, антагонистом кальция - форвдоном и бета-блокатораш.

После присоединения гипотиаззда к каптоприлу число больных с гипотензивным эффектом увеличилось на 31,8* (с 40,9$ яри ионотерапии каптоприлоы в суточной дозе 75-150 мг до 72,7$ при комбинированной терапии с гипотиааидоы в доза 50 мг/сут). Следует отметить, что в этой группе преобладали больные с низкорешшсвой формой заболевания. Назначение гияотиааида тем больным, у которых имелся гипотензивный эффект на монотерапию каптоп рилом, приводило к усилению гипотензивной реакции. Отсутствовал эффект при указанной комбинации препаратов у 27,3$ больных.

Изменение содержания гуморальных факторов после добавления гипотмазида характеризовалось тенденцией к дальнейшему росту активности ренина, калликреина, снияешш активности АПЗ в крови, что свидетельствует о потенцировании фармакологического действия

каптоприла гипотиазвдом. Крале того, аосле присоединения вшо-тиазвда снижалось содержание ионов .калия в плазме крови, что следует рассматривать как положительный фактор, так как при этш монет швслироваться хиперкаллешгчаский эффект каптопрма. Однако гиаотиазяд способствовал недостоверному увеличению вазо-проссина и концентрации альдостероиа в плазме крови, чиз worseт стать причиной "ускользания" эффекта. О последнем необходимо помнить при назначении указанной комбинации препаратов больным с исходно ЕЫС01СЛЫ содертанием вазопресслна и альдостероиа в плазма крови.

Данные литературы о ызяша антагонистов кальция и бата-адренобл ока торов на состояние ренкн-ангиотензин-альдостароновой системы малочисленна и противоречива. Поэтому изучение данного вопроса вначале проводилось в условиях эксперимента на белых крысах со спонтанной гипертензпей. Лслучонные в ходе эксперимента результаты свидетельствуют о тем, ч^о антагонисты кальция обладает гиперренинеметаским и гшоаладостеронкчесгсим эффекта?,®..Длкяние неселактивного бете-адреноблскатора дропрзнолола на регаш-ангиотензкн-альдостероновую систему проявлялось торможенном секреции ренина, б то вромя как селективный /'j-адрено-блокатор атанслол бал лишен этого свойства. Как пропракодол, трк и атонслсл не'оказывали существенного щ^шния на содерхсание альдостероиа в плазме крови.

Присоединение антагониста кальция форидона к каптопрклу прп лечении больных с гипертонической болезнью, резистентных к монотерапии каптоприлом, способствовало достияешю гипотензивного эффекта у 70,6% пациентов. Для 2S,4;2 больных указанная комбинация препаратов оказалась кеэфЗзктивкой. Поста присоединения форидона отмечалось более значительное по сравнению с мокогерапией

каптоприлом снижение концентрации ангиотензина-Ц, вазопрессина, альдосгерона, активности АГО и повышение активности ренина и калликреина в плазме крови. Эти изменения весьма хаъ ктерны для гуморального эффекта каптоприла, ч;о дает основание считать достижение гипотензивного эффекта при сочзганнсы действии препаратов результатом потенцирования фармакологического действия каптоприла, которое обусловлено ренинсгиизтеирушим действием антагониста кальция.

Следует помнить, чзо при применении антагонистов кальция повышение активности ренина в плазме крови может способствовать увеличею® концентрации ангиотензина-И и тем самым приводить к "ускользанию" гипотензивного эффекта (.ККе!!,! ее а1., 1276; ь. Напзвоп et а1., 1985). Соча тайное же исследование антагонистов кальция с каптоприлом должно способствовать устранению и этого механизма "ускользания" гипотензивного эффекта.

Присоединение дропранодола при .лечении больных с гипертонической багсезньа, резистентных к монотерапии каптоприлом, не способствовало достижению гипотензивного аффекта. При индивидуальны.! анализе клинический эффект был выявлен у 2 всльны: ( 12,5$) с гиперкинвтичеекзш типом кровообращения. Снижение артериального давления у них достигалось аа счет значительного уменьшения сердечного выброса. У 5 больных (31,3$) с низкой активностью ренина в плазма крова посла присоединения лыпранолсад отмечалось некоторое повышение артериального давления. При атом изменение гуморальных факторе® в крови характеризовалось достоверным скяяакиаы активности ренина а плазме крови а тенденлдай к повшешш содержания ангиотензкна-П, вазопрессина, альдосгерона и активности ■ АШ в крови. Направленность этих изменений указывает на нивелировании гуморальных аффектов каатолрида пропранололоы.

У больных, получав-лих каптоприл с атенодолсм, наблюдались протизоподожнче изменения - повышение активности ренина, калли-креина, снижение содержания ангиотшшна-П, ольдостерона и активности AID в крови, что связано с потенцированном фармакологического действия каптоприла а то налогом. При комбинации этих препаратов гипотензивный эффект был достигнут у 77,85? болышх с гипертонической болезнью, резистентных к ионотерапии капгоприлом. Таким образом, совместное применение кадтолрйла с атенололом у больных со стойками формат гипертонической болозни оказалось

ВЫСОКОЭффСКГКБНЫМ.

Сочетание каптоприла с прояранололом в большинства случаев такого эффекта не даеу. Умеренный гипотензивный эффект .v. он от быть достигнут лишь у часта больных с высокой активностью ренина в плазме крови и гиперкинегическим типом кровообращения. В ряде случаев, особенно у больных с низкой активностью ренина в крови, указанная комбинация препаратов монет способствовать даже некоторому повызшга» артериалььоп давления.

Обнаруженные намл различия в механизмах гипотензивной реакции продрана/гола и агенслола при совместном юс применен! с каа-топрилом связаны с особе^юстямя влияния этих бета-адреноблока-торов на активность ренин-ангаотензин-альдостеронопой системы, в частности на секреции ренина в юксгагломерулярнш аппарате почек.

Осложнения при прямей ешш каптоприла обнаружены у 16 из 122 больных с артериальными гипертепзиями (13,1%). Аллергическая реакция в виде кожной сыпи оплачена у 3 пациенте® (2,5^), тахикардия - у 2 (1,7,1), тошнота - у 3 (2,Г$), нарастание про-геинурии - у 4 {,3,3%), ишеркагсившя - у 4 (3,3#). Ортостагичес-кой гипотонии и резкого снижения артериального давления мы не

наблюдали. Данные ЭКГ и субгаигивнна озушшгля боль^-х свидетельствовали об отсутствии отрицательного влияния курсового лечения каптопрялом на состояние коронарного кровообращения. .

Изучение йармакодинашгчооих эффектов каптоприла у больных при начальных стадиях хронической недостаточности кровообрашения показало, что эффективность его, в частности при II А ст., незначительна, а нередко отрицательна: после двухнедельного лечв!шя каптоприлом (в дозе 75 кг/сут) больных с недостаточность» кровообрашения П А ст. пслояительный эффект был достигнут лишь у 25% пациоентов, у 43,8;2 общее сосюякие ухудшилось - насколько усилились симптомы декомпенсации. Одной из причин отрицательного клинического эп^юкта оказалось значительное снижение артериального давления в связи с назначением каптоприла в нестабильной стада нарушения кровообращения - в $азе образования отеков.

Образованна-отеков и асцита, как известно, сопровождается снижением артериального давления, приводит к резкому нарастанию активности ренина в плазме крови. Регуляция артериального давления в условиях нарушения кровообрашения осуществляется в основном решшзавлсимывд механизмами (Я.Ю.Еагров, Ю84); кадтоприл же, блокируя образование ангиотензина-П, препятствует развитию компенсаторной реакции и на фоне высокой активности ренина в плазма крови привадит к билее значительному падению артериального давления и, следовательно, снижения клубочковой фильтрац и и прогресскрованию симптомов декомпенсации. Последнему, кроме того, способствует более значительное снижение сердечного выброса пра применении каптоприла в начальных стадиях недостаточности кровообращения. Как извостно, одним из ранних механизмов компенсации сердечной недостаточности является повышение тонуса венозных сосудов и связанное с нем уовлзчониа притока крова к сердцу.

При назначении каптоприла блокада образования ангиотензине-П и аккумуляция брадикинина, способствуя дплагации венозных сосудоп, приводят к снижению давления наполнения желудочков и падению сердечного выброса.

У больных с недостаточностью кровообршения ПБ-Ш ст. и нормальным антериальным давлением после 4-нэдельного лечения каптоприлом псяатателышй эффект был достигнут у 59,1% больных, у 113,2^ состояние сушествонно не изменялось, у 22,7$ (5 больных) несколько ухудпклось - усилились симптомы декомпенсации. Из 5 больных у 2, имевших высокую акглвность ре1шна в плазме крови, отрицательный эффект был связан со значительным снижением артериального давления, у 3 - с нарастанием концентрации альдостеро-на в плазме крови в процессе лечения. Яри полонительном эффекте отечалось достоверное увеличение натрий- и диуррза.

Несмотря на различие в гемодинамнчоских эффектах каптоприла у больных с недостаточностью кровообрапеш*я ДА и ПБ-Ш ст. гуморальные эффекты у этих больных существенно не отличались и характеризовались повышением активности ренина, калликреина, снижением активности АШ, содерлания ангиотанзина-Д, ионов натрия и альдостаропа в плазме крови (табл.2).

При лечении больных с хронической недостаточностью кровооб-ррпзния ПБ-Ш ст. с повышенным артериальным давлением полоктальный эффект был выявлен у 75#, у 2Ь% не' удалось достигнуть собственного улучшеши состояния.

Полученные результаты свидетельствуют, что у больных с недостаточностью кровообращения ПБ-Ш ст. при исходно повышенном артериальнил давлении эффективность каптоприла выше, чем при исходно нормальной, артериальном давления. При этом высокая эффективность препарата заключалась не только в частоте ее выявления.

' Таблица 2

Гуморальные эффекты каптоприла после однократного приема и четырехнедельного лечения у больных с хронической недостаточностью кровообращения ПБ-Ш ст. при нормальном и высоком содержании альдостерона в плазма крови (Min)

Показатели Исходные После однократного приема После 4_н0- дельного приема

Активность ренина плазмы (нг/млА) норм, выо. 1,24*0,12 5,76-0,62 2,32*0,21** 8,27*0,76 хзс 3,87*0,34** 9,64*0,83**

Альдостерон (пг. ыл) норм. 229,5*14,2 211,4*14,4 ~ 162,7*12,6**

выс. 457,3*26,4 442,6*26,8" 472,1*26.5"

Ангиотензин-П (пгД'л) Вазопрессин (пг/мл) 25,3*2,8 14,7*2,3 16,2*2,1* 14,3*2,Г 13,5*1,6** 16,8*2,3"

Калликреин (WM 103,5*8,1 106,7*7,8" 136,3*8,3-*

А® (Е/мл) • 71,4*5,8 56,8*4,3х 51,3*4,1*.

Na+ в плазма (мэкв/л) К+ в шазые (мэкв/л) Диурез (ил/сут) 143,7*1,4 4,31-0,13 724,1*62,4 143,4*1,3" 4,33*0,12" 140,2*1,2" 4,61*0,13" 1046,2*87,8*

Na+ - урэз (мэкв/л) 12',5-5,7 - 142,3*6,4х

К+-урэз (мэкв/л) 39,2*4,3 — 46,1*4,8"

но и в ее выраженности.

Как было указано выше, у больных с гипертонической болезнью и недостаточностью кровообращения, имевших высокоо исходное со-дешиние альдостерона в плазме крови, нередко развивается резистентность к ионотерапии наптоприлом вследствие отсутствия в этих случаях гдпоальдостеронгаеского аффекта препарата. У части этих больных каптоприл вызывал противоположные изменения - повкпение концентрации альдостерона в плазме крови, что нередко служило причиной "ускользания" эффекта.

У 22 больных с хронической недостаточностью крозообрашенпя ПВ-Ш ст. с исходно высокой концентрацией альдостерона в плазме крозя комбинированная терапия каптонрило» с вергасыропом поиза-да высокую эффективность этого сочетания препаратов при тапер-альноствронемичвсдои варианта недостаточности кровообращения. Дри этсы клинический арфект был достигнут у 72,7;? больных, у 18,2% эфйект отсутствовал, у 9,1% отмечалось некоторое нарастание симптомов декомпенсации, не связанное с назначением варсппи-рона. Указанное сочетание препаратов способствовало значительному приросту диуреза и натрпйуреза, снккеншэ концентрации альдостерона в плазме крови. . ' .

(Ьлозненкя при применении каптоорила наблюдались у 18 из 78 (23,1;*) больных с хронической недостаточность» кровообращения. У большинства больных они были связаны с назначением препарата в начальной стадии недостаточности кровообращения. В целом в группе больных с недостаточностью кровообращения, яслучавших каптоприл, аллергические реакции в виде когней сыпи отмечены у 2 человек (2,6$), головокружение в связи со снижением артериального давления у 2 (2,&%), нарастание скштомов декомпенсации -у 14 (17,9|).

Изучение фарыакединаглических эффектов ыетирприла у больных с недостаточностью кровообращения ПБ-Ш ст. доказало, что препарат по своему действию аналогичен каптодрилу, но в отличие от последнего обладает более выраженным диуретическим эффектов, который, как показали наши исследования, связан с более значительной аккумуляцией калликреян-кикнновой системы под действием метиоприла. Кроме того, гипотензивный эффект последнего при недостаточности кровообращения, протекающей с исходно нормальным артериальным давлеккеы меназ выракзн, чем у капгоприла. Эти особенности метиоприла дозволяют с успехом применять его при ле-чвнии больних с хронической недостаточностью кровообращения ПБ-Ш ст., особенно в случаях, когда другие ингибиторы АП5 могут вызвать побочниа действия, связанные с резким снижением артериального давления.

Изучение фармаксцшнамических параметров каитоприла у бсяь-ных с легочной гйпертензиай щ фоне хронических нзспецифических заболеваний легких с сопутствующей гипертонией показало, что каптоприл воздействует как на малый, так и на большой круг кровообращения. При этш влияние каптоприла на малый круг кровооб-рапения находится в обратной зависимости от давности легочной патологии: у больных с длительностью заболевания более 5 лет -давление в малой круге кровообращения слипалось г/ало или вообще не изменялось. Каптокрил не влиял на показатели функции впешнего дыхания. Достоверно снижалось лишь сопротивление дыхательных путей, причем олооредшьно - за счет уменьшения обааго легочного сопротивления и улучшения гемодинамики малого круга кровообрашзния.

' выводы

1. Основные Фармакокинетнческне параметры каптоприла у больных с гипертонической болезнью близки к показателям у здоровых лиц. Период подуабсорбцик составляв? в среднем <10 мин, время достижения ыакаш&льноЗ концентрации препарата в крови - 100 мин, что свидетельствует о хоросей всасываемости его через желудочно-кишечный тракт. У больных с гипертонической болезнью достоверные изменения фар1лакокшетач0ских параметров каптоприла при суточнсй дозе 75 fir наблюдаются в конце четвертой недели ионотерапии и характеризуются увеличением "плошали под фаршкоклнетической кривой", периода полувыведения, концентрации препарата в крови и уменьшением обаего клиренса. Достигнутая кинетическая активность препарата при гостоянной суточной дозо 75 да сохраняется длительное время (до дгух лет и более).

У больных с хронической недостаточностью кровообращения ПБ-Ш ст. и хронической почечной недостаточностью аналогичные изменения фармакскикетической активности каптоприла наблюдаются с начала лечения.

2. При однократном приема каптоприла клинический эффект у больных с артериальными гипертензияш и недостаточностью кровообращения обусловлен подавлением синтеза ангиотензина-П. При длительной ионотерапии гемодинамический эффект каптоприла связан

не только с уменьшением содержания ангиотензина-П, но и со снижением концентрации альдостерона, ионов натрия и повышением активности яалликреина и уровня ионов калия в плазме крови.

3. Фармакодонамичвскив эффекты ингибиторов АГО у больных с артериальной гипертензией и недостаточностью кровообращения проявляются уыенызенЕвм обиего периферического сосудистого сопротив-

лення, что приводит к улучшению насосной и сократив «льной функций миокарда. Изменение показателей периферической гемодинамики характеризуется снижением регионарного сопротивления и обшего тонуса сосудов, увеличением кроьотока в тканях и венозной емкости сосудов. 1 больных с недостаточностью кровообращения отмечается также увеличение натрий- и диуреза.

4. Элективноеть ионотерапии каптоприлсм у больных с гипертонической болезнью при дозе 75 мг/сут составляет 2В,6%, при суточной доза 150 ыг возрастает до 5I.8JS, при 300 мг/сут - до 67,S/j. При назначении высота г.оз (200 мг/сут и более) эффективность препарата повышается незначительно, но при этом заметно усиливавтсь побочные действия каптоприла.

При нефрогенной гипертонии ионотерапия каптоприлом менее эффективна. Частота выявляеыости гипотензивного эффекта (47,1$) и степень снижения артериального давления при этом уступают аналогичным показателям при гипертонической болезни.

5. Ингибиторы AGS в основном показаны больным с недостаточностью кровообращения ПБ-111 ст., у них стабильный гемодинаыи-чеекггй эффект достигается в 60,? случаев. Высокая эффективность каптоприла (75$) отмечается у больных с недостаточностью кровообращения ПБ-Ш ст. к повышенным артериальным давлением. Эффективность каптоприла в начш-ьных стадиях недостаточности кровооб-рашения (I-1IA) незначительна (у 25$), нередко отрицательна (у 43,8£), что в ряде случаев объясняется назначением препарата в

-■фазе образования отеков и асшта, которые способствуют повышена» активности ренина в плазме крева и в связи с этим обусловливают значительное снижение артериального давления. Кроме того, ванодзш. дцзуиой эффакт ингибиторов АЙ& в начальных стадиях де-ясшенсацин иоаог приводить к уменьшению притока крови к сердцу

и, следовательно, к снижегшо сердечного выброса и прогроссирова-шпо симп томов недостаточности кровообращения.

6. У большее с легочной гипертонией на фоне хронических не-спешфических заболеваний легких однократный и длительный приом каптоприла оказывает гипотензивное действие как на малый, так и на большой круг кровообращения. Препарат опосредованно злияет на функция внешнего дыхания, снижая сопротивление дыхательных путей.

7. Высокая эффективность сочеганного применения каптоприла с антагонистами кальция и гипотиазидом у больных с гипертонической болезнью достигается в результате на только аддитншззнии

фармакологического действия^ препаратов, но и, что особенно вак-

иХ-

но, благодаря способности потенцировать гипотензивное действие" ингибиторов Л®. В основе этого аффекта лежит ренинспшулирующве свойство диурагаков и антагонистов кальция.

8. При комплексной фарыакотерашп больных с артериальными гипертензияш ингибиторами АШ и бвтг-адр«шоблокаторамк необходимо учитывать влияние последних на секрецию ренина. Препаратами выбора для сочотанного применения с ингибиторами А1К> должны быть селективные ^-адреноблокат^ры (в частности атенсяол), которые умеренно повышают активность ренина в плазма крови. Несалектиз-

. ные адрекоблокаторы (в частности пропранолол) подавляют секрецию ринина, поэтому сочзтаннсе применение их с ингибиторами AID часто приводит к нивелированию гипотензивного действия последних.

9. У больных с артериальными гипертензиями и недостаточностью кровообращения, имевших исходно высокое .содержание альдосте-рона в плазме крови, ингибиторы AID могут способствовать его дальнейшему потштнию, что, по-видимому, связано с преобладанием в этих условиях изрениновых механизмов стимуляции синтеза альдо-стерона. Сочетоннов применение ангпбиторсв АШ> с антагониста!.®

альдостерона, в частности версшпироном, при указаны' варианта заболевания значительно повышает эффективность лечения.

10. Причиной отсутствия гипотензивного аффекта у больных с артериальными гипертенаияш при г.ров здании острой фармакологической пробы с ингибиторами АШ могут быть пшеркинетический тип гемодинамики с нормальным периферическим сосудистым сопротивлением и низкое содержание свободного гепарина в крови. "Ускользание" гипотензивного эффекта при монотерапии ингибиторами AID монет наблюдаться в результате: а) рефлекторного повышения сердечного выброса в ответ на снижение сосудистого сопротивления; б) компенсаторного повышения активности AID крови в ответ на подавление ее ингибиторами АШ>; в) повышения в плазме крови концентрации альдостерона, а в ряде случаев и вазопрессина при применении ингибиторов AID у бальных с гиперальдостероно-вазопрессиновой формой артериальных гипертензий и недосгаточностью кровообращения; г) депрессии активности противосвертывающей системы крови, то есть при низком содержании свободного гепарина - естественного ингибитора AI1S крови, о чем свидетельств}®! установленная наш большая степень прямой корреляту меаду гипотензивным эффектом каптоприла и активностью протавосвертывашей системы крови, а также между последней и степенью подг~шения активности А11Э в плааме крови.

11. Сопоставление фарыакодинашческих эффектов различных групп ингибиторов AI15 показало следующее: а) танзиошн (каптоприл

'производства "ЫП1Т", ВНР) по своим фармакокинетическим и (£армако-динамачеиюш параые граы аналогичен кяптоирилу фирмы "Sauibb " (Англия). В связи о этим при прг едеюш разовой пробы и курсового лечения оба препарата ыохно считать взаимозаменяемыми; б) раш-аряж - вншбитор АШ) продонгирог-щного действия - у больных с

гилергонической болезнью ао частоте выявляемое®! гипотензивного эффекта аналогичен каптоприлу, но по выраженности гуморальных эффектов (сшшэнпе активности АШ, содержания ангиотензина-П и альдостерона в плазме крови) и гипотензивного действия уступает ему; в) мотлопрнл по выраженности фаркакодинамических эффектов у бсльднх с недостаточностью кровообращения идентичен капотопри-лу, однако в отличие от него обладает более выражонннм диуретическим эффектом, что связано с большей активизацией под его действием калликраин-кининовой системы. Кроме того, в отличие от каптодрила кзтаоприл при недостаточность кровообращения редко оказывает добочнче действия, связанные о резким снижением артериального давления.

12. Длительная ионотерапия ингибиторами AHB не сопровождается нарушением коронарного кровотоке, системы гемостаза и функционального состояния почек. Лишь в отдельных случаях у больных с хронической почечной недостаточностью могут наблюдаться умеренная тапаркалиемия и нарастание протеинурии. Другие побочные действия (тахикардия, тешнота, аллергическая реакция) также встречаются редко и быстро исчезают при уменьшении суточной дозы или обмене препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЖШВДЩШ

I. Для решения вопроса об эффективности ингибиторов АШ при лечении больных с артериальными гидертензиями рекомендуется проведение однократной фармакологической пробы с каптопрплом и тон-зиомином в дозе 25, рамипрялоы - 5, метиоприлом - 50 мг. По степени снижения артериального давления при острой пробе в SO% случаев молото прогнозировать эффективность лечения. Если результаты

фармакологической пробы отрицательны, то при курсовом лечении назначение более высоких доз препаратов (каптоприла и тоязиоми-на - до 100-150, раыиприла - до 10 кг/сут, метиоприла - до 150200 мг/сут) мата г способствовать достижению гипотензивного аффекта.

2. Эффективная и безопасная доза каптоприла составляет 75150 ыг/сут. Однако яри исследовании фармаксшшегических параметров капгопрчла у большее с недостаточностью кровообращения ПБ-

111 ст. и хронической почечной недостаточностью, а также при длительном (белее 4 недель) назначьшш ^^еяарага пациентам с ганар-токичоской болезнью выявлено удлинение периода жизни его, что позволяет назначать в указанных случаях небольшие дозы препарата (до 50-100 кг/сут).

3. При курсовом лечении капголрилом больных с артериальной гипертензией начальная доза должна составлять 75 мг/сут. В процессе лечения возможно "ускользание" гипотензивного аффекта. У 1/3 больных оно возникает на первой неделе лечения, что связано

с волнообразным характером снижения артериального давления. Гипотензивный эффект в этих случаях восстанавливается самостоятельно в течение второй недели, поэтому в первые 2 недели лечения не рекомендуется увеличивать суточную дозу каптоприла.

4. Эффективность ингибиторов АШ значительно повышается при сочетанием применении их с антагонистами кальция или гипотиази-дш. Эти комбинации препаратов рекомендуется применять в случаях неэффективности монотерапии или для потенцирования гипотензивного эфТекта ингибиторов АП$, особенно у больных с низкой активностью ренина в пдаэдо крови. Поскольку не во всех лечебных учреждениях активность ренина в штзыв крови определяется, практически йогно ечктагь, что его акгавнооть нивка у больных полилого

возраста, при большой длительности заболевания и при высоком содержании ионов натрия в плазме крови.

5. У больных с артериальными пшертензияш с гиперккнети-ческим типом гемодинамики лучший эффект достигается при сочетании ингибиторов АЯ5 с бета-адреноблокагорами. При этом препаратами выбора являются селективные /j-алранойлокаторы, в частности атенслол. Сочетание ингибиторов А1Е> с неселакгавныш бета-адреноблокаторами, например пропранололом, малоэффективно из-за способности последних подавлять секрецию ренина.

6. Ингибиторы АШ> эффективны при лечении больных с хронической недостаточностью кровообращения ПБ-'J ст., особенно в тех случаях, когда она протекав? на фоне потзь~зннсго артериального давления. Для бсльных с начальной стадной недостаточности кровообращения (1-П ст.) ингибиторы AID малоэффективны, кроме того, они нередко способствуют прогресскрованио симптомов декомпенсации.

7. При применении ингибиторов АП$ у больных с артэриальны-ми гипертензияш "ускользание" эффекта мотет возникать в результате: а) рефлекторного повышения сердечного выброса в ответ на снижзгото обшего периферического сосудистого сопротивления; в этих случаях рекомендуется сочетание ингибиторов AID с бета-рдреноблокаторами; б) компенсаторного повшения активности А1Е> крови в ответ на подавление ее ингаби'торами, что требует увеличения суточной дозы препарата; в) депрессии активности прогово-свертывагаей системы крови, то есть низкого содержания свободного гепарина - естественного ингибитора АШ - в крови, что требует коррекыи системы гемостаза; г) повышения концентрации альдо-стерона и вазопрессина в плазме крови у больных с гиперальдо-стероно-вазопрессиновой формой артериальных гипертензий и хро-

нической недостаточности кровообращения. Клинический эффект в этих случаях достигается сочатанныы применением ингибиторов ЛШ> , с антагоиистами альдостерона, в частности с версии., joh ом. Практически высакоэ содеряшше альдостерона в плазме крови можно предполагать при гипокалиешга, а также при резистентных к лечению гипертензиях и отеках.

8. Эффективность и безопасность каптоприла в умеренных и средних дозах (50-IC0 мг/сут) сохраняются в течение продолжительного времени (до двух лет п более). Осложнения при применении каптоприла в основном возникают в начале лечения - наиболее часто в первые 2 недели, раже - до 4 недель и проявляются тошнотой, тахикардией, аллергической резтцией, а у больных с недостаточностью кровообращения иногда может возникать резкое снижение артериального давления.

СШСОК РАБОТ, 011УШКСШШХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гемоданемичаские эффекты периферических вазсшилататоров //Хроническая сердечная недостаточность: Тез.докл.науч.конф. -Оренбург, И68. - С.24-25 (Соавт. В.Г.Кукес, Б.Р.Альперович, А.В.Отданенов, Т.А.Абдуназаров).

2. Применение каптоприла при лечении тяиалой сердечной недостаточности //Там же. - С.36-37 (С^авт. Е.В.Шагако, З.И.Волче-нок, Е.А.Топорова).

3. К водросу о взаимодействии каптоприла с форядоном /Дар-глкслогия и научно-технический прогресс: Теэ.докл.П Всесоюз. съезда фармакологов. - Ташкент, 1988. - С.269-270. (Соавт. Б.Р. Альперошч, Л.И.Светый).

4. Фармакадвнамическиа эффекты периферических вазодилатато-

ров у больных легочной гипертензией /Длинич.мед. - 1989. - № 5,-С.52-56 (Соавт. З.Г.Кукес, А.Н.Цой, Л.Г.Абросимов).

5. Применение каптоприла и бета-адреноблокаторов при гипертонической болезни //Мед.журнал Узбекистана. - 1989. - 3 12. -С.30-33.

6. Применение каптоприла у больных с легочной гипертензией //Актуальные вопросы терапии: Сб.науч.тр. - Часть I. - Ташкент, 1989. ■ C.II0-II3.

7. Pharmacokinetics, plasma renin activity and clinical offectivneos of Captopril in patients witb high blood pressure //14th Symposium of Clinical Pharmacology. - Berlin, 1989« -

S.16 /V.G.Kukea, E.A.Toporova, V.J.Volchenok, S.I.Ordybova, A.P. Rygenkova, T. A. Abduna sarov.

8. Влияние нифедипина и верапамила на активность ренина, уровень ионизированного кальция и альдостерока в шшзма крази и показатели гемодинамики у крыс со спонтанной гипертензией //^ар-экология и токсикология. - 1980. - й I. - С.32-35 (Соавт. Г.Я.Швзрц, В.Г.Кукес, И.'Ф.Оаермарк, Р.Д.Сюбавв).

9. Клиническая фармакология и эффективность нового отечественного антагониста калышя форйдона //Тер.архив. - 1990. - Д 10.-С.138-142 (Соавт. В.Г.Кукес, А.С.Румянцев, Б.Р.Альперович, Л.И. Светый, Т.В.Таратута).

10. Фармакодинамика, фармакокпнетика и клиническая эффективность каптоприла у больных гипертонической болезнью //"Кардиология. - 1990. -ЯЗ.- С.28-32 (Соавт. В.Г.Кукес, В.И.Волченок, Е.А.Топорова, Т.А.Абдуназаров),

11. Применение ВЭЖХ. для определения каптоприла в биологических жидкостях /Лим.фармац.журиал. - 1989. - й II. - C.I404-I406 (Соавт. А.II.Арзамасцев, В.И.Волченок, С.К.Ордабаева, А.П.Ршшко-

ва, Г.Я.Шварц)

12. Применение тензиошта (каптоприла.) при артериаль-ннх гипертензиях (,Цап. в ВШШШ 1989, 1516869 - 21, соавт. ЕЛ.Топорова). ••

13. Ингибиторы ангиотензинконвертируицаго фермента в лечении больных артериальными гипертензиями: Методические ре комендоцш. - 9 с. (Соавт. А.М. Убайдуллаев, К. Ю. Юлдашев).

14. Лечение иронической недостаточности кровообращения ингибиторами ангиотензинконвертируащего фермента: Методические рекомендации. - Ташкент, 1991. - 8 с. (Соавт. К.Ю. Пвдашев, А.М.Убайдулляев).

Подписано о печать 2706 !//. Заказ 40 . Тира* ЮО вкэ.

Отпечатано на ротапринте

* ИК с ВЦ НПО "Кибернетика" АН УэССР 700125, г.Ташквнт-125, ул.Ф.Ходжаеаа, 34