Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние милдроната и мексикора на эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных артериальной гипертенизией

На правах рукописи

Хлебодаров Федор Евгеньевич

Влияние милдроната и мексикора на эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных артериальной гипертензией

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Михин Вадим Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бойцов Сергей Анатольевич доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита состоится Iх О^ 2005 г. в час. о-э мин, на

заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Автореферат разослан « а? 7» с-»3 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

O^Ot Актуальность проблемы

Проблема лечения артериальной гипертензии, несмотря на наличие в настоящее время большого арсенала гипотензивных средств, по-прежнему остается актуальной. Одним из основных направлений клинических исследований в этой области является совершенствование методов гипотензивной терапии с учетом особенностей молекулярно-клеточных патогенетических механизмов развития болезни и фармакодинамики препаратов. Особое внимание связано с оценкой функции эндотелия сосудистой стенки, играющего важную роль в поддержании адекватного тонуса кровеносных сосудов в норме и при различных патологических состояниях [Бова A.A. и соавт., 2001].

Повышение АД у больных гипертонической болезнью обычно сочетается с выраженной эндотелиальной дисфункцией, в результате чего нарушается образование сосудистых факторов гемостаза, чувствительность рецепторного аппарата эндотелия, генерация ряда вазоактивных веществ, в частности, оксида азота. Развивающийся при этом дисбаланс эндотелийзависимых вазодилатирующих и вазопрессорных систем усугубляет тяжесть артериальной гипертензии, существенно снижает эффективность гипотензивных средств, реализующих свои фармакологические свойства через эндотелиальные механизмы регуляции сосудистого тонуса [Грацианский H.A., 1998, Манухина Е.Б. и соавт., 2003].

Другим важным патогенетическим фактором, способствующим прогрес-сированию артериальной гипертензии, является усиление активности процессов свободнорадикального окисления в организме больных. Высокая концентрация пероксидов ускоряет деградацию оксида азота, уменьшая его концентрацию в крови, что снижает вазодилатирующие возможности эндотелия сосудистой стенки [Голиков А.П. и соавт., 2003].

Одними из эффективных средств, способствующих коррекции дисфункции эндотелия, являются ингибиторы АПФ. Они подавляют активность АПФ, снижая продукцию ангиотензина II, служащего одним из индукторов окислительного стресса, и уменьшают распад брадикинина, дефицит которого приводит к угнетению синтеза вазодилатирующих факторов, в том числе оксида азота [Агеев Ф.Т. и соавт., 2001]. тт

Г -УЯЦЦ

На сегодняшний день в коррекции эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью перспективным считают использование препаратов, оптимизирующих клеточный энергообмен и уменьшающих содержание липопероксидов в сосудистой стенке и крови. В основе оптимизации энергетического метаболизма лежит способность ряда цитопротекторов стимулировать окисление глюкозы, как наиболее выгодный с точки зрения экономии кислорода путь генерации АТФ. Одними из перспективных в этом отношении средств являются препараты мексикор и милдронат, обладающие, наряду с цитопротективными, антиоксидантными свойствами, что позволяет использовать их для улучшения энергетического метаболизма в клетках эндотелия, коррекции последствий оксидативного стресса, ведущего к ускоренному распаду оксида азота. В отличие от милдроната, мексикор не влияет на липидный баланс клетки и стимулирует сукцинатдегидрогеназный путь окисления глюкозы и цитохромную цепь [Голиков А.П. и соавт., 2003, Карпов P.C. и соавт., 2000].

Учитывая особенности механизмов реализации фармакодинамики ингибиторов АПФ, логично ожидать повышение их гипотензивной эффективности при сочетанном применении с цитопротекторами, что косвенно подтверждается рядом работ о позитивном влиянии мексикора в составе комплексной терапии на течение гипертонических кризов [Голиков А.П. и соавт., 2003]. При этом, учитывая различия между ингибиторами АПФ по водо- и жирорастворимости (лизиноприл, эналаприл), можно ожидать неоднозначного изменения их гипотензивной эффективности при сочетанном применении с милдронатом или мексикором, различным образом влияющих на внутриклеточный баланс жирных кислот.

Цель исследования: изучить влияние милдроната и мексикора на клиническую эффективность жирорастворимых и водорастворимых ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента у больных первичной (эссенциальной) артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Изучить особенности влияния сочетанной терапии ингибиторами ан-гиотензинпревращаюШего фермента с мексикором или милдронатом на пара-

метры суточного профиля артериального давления у больных с эссенциальной артериальной гипертензией.

2. Выявить характер воздействия комбинированного лечения мексикором или милдронатом с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на параметры эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией при эссенциальной артериальной гипертензии.

3. Оценить влияние комплексной терапии мексикором или милдронатом в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на содержание в крови первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов и малонового диальдегида) у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией.

4. Провести сравнительную оценку эффективности воздействия мекси-кора и милдроната при их сочетанном применении с водорастворимыми и жирорастворимыми ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на суточный профиль артериального давления, эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии, параметры свободнорадикальных процессов крови.

Научная новизна

В работе впервые показано, что применение в сочетании с ингибиторами АПФ у больных с эссенциальной артериальной гипертензией препаратов мек-сикор и милдронат, способствует более эффективной коррекции показателей СПАД, улучшению функции эндотелия артериальных сосудов, проявляющемуся позитивными сдвигами в параметрах ЭЗВД плечевой артерии, снижению концентрации продуктов ПОЛ в плазме крови. Доказано, что мексикор при использовании с ингибиторами АПФ у больных эссенциальной артериальной гипертензией в большей степени, чем милдронат, улучшает параметры СПАД, ЭЗВД плечевой артерии, ПОЛ крови. Мексикор одинаково эффективен в сочетании как с жирорастворимыми, так и с водорастворимыми ингибиторами АПФ (эналаприл, лизиноприл). Позитивное влияние милдроната на показатели СПАД в большей степени проявляется при его применении с водорастворимыми ингибиторами АПФ (лизиноприл).

Практическая значимость

Доказана целесообразность применения у больных с эссенциальной ги-

пертензией в сочетании с ингибиторами АПФ цитопротекторов мексикор и милдронат. Сочетанное применение мексикора или милдроната вместе с ингибиторами АПФ ускоряет нормализацию и коррекцию СПАД, показателей ЭЗВД плечевой артерии и ПОЛ крови, что позволяет повысить качество медицинской помощи этой категории больных, снизить сроки временной утраты трудоспособности. Показано, что использование в сочетании с ингибиторами АПФ мексикора у больных с эссенциалъной артериальной гипертензией представляется более целесообразным, чем применение милдроната.

Внедрение в практику и связь с планом НИР

Результаты работы используются в практической деятельности Госпиталя клинического с поликлиникой при УВД Курской области, Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи» г. Курска, Федерального государственного лечебно-профилактического учреждения «Областная больница Управления Федеральной службы исполнения наказаний России по Курской области». Работа выполнена в соответствии с планом НИР Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», номер государственной регистрации 01.0.40 001258.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента с мексикором или милдронатом у больных с эссенциальной артериальной гипертензией способствует более эффективной коррекции суточного профиля артериального давления, улучшению эндотелийзависимой вазодила-тации плечевой артерии, снижению содержания продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови.

2. Мексикор при сочетанном применении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в большей степени, чем милдронат, оказывает влияние на показатели суточного профиля артериального давления, эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и перекисного окисления липидов.

3. Способность мексикора при его сочетанном применении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента ускорять нормализацию артери-

ального давления и его суточного профиля, уровня липопероксидов крови, улучшать функцию эндотелия не зависит от гидро- и липофильности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл, эналаприл). Милдронат более эффективен при комбинированном применении с водорастворимым лизиноприлом.

Апробация диссертации состоялась 12 апреля 2005 г. на совместном заседании кафедр терапевтического профиля Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», врачей Госпиталя клинического с поликлиникой при УВД Курской области, Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи» г. Курска. Основные результаты работы были представлены на 6-м Российском научном форуме «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов» (Москва, 2004 г.), 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004 г.), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.), 69-й межвузовской конференции студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2004 г.), юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005 г).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 163 страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками и 19 таблицами. Библиографический указатель включает 214 источников, из них 81 отечественный и 133 зарубежных.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ. Содержание работы Характеристика больных, включенных в исследование

Работа выполнена на базе Госпиталя клинического с поликлиникой при

УВД Курской области. Под наблюдением находилось 120 больных эссенциаль-ной артериальной гипертензией. Критериями включения в исследование являлись: уровень АД, определенный при трехразовом казуальном измерении, 160/100 мм рт. ст. и выше; наличие поражений органов-мишеней (гипертрофии миокарда левого желудочка, генерализованного или фокального сужения артерий сетчатки - согласно рекомендаций ВОЗ-МОГ, 1999 г.); отсутствие регулярного приема гипотензивных препаратов до начала исследования; добровольное информированное согласие пациентов на проведение исследования. Критериями исключения служили: вторичная (симптоматическая) артериальная гипертензия; инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения менее чем за 3 месяца до начала исследования; наличие стойких функциональных нарушений со стороны нервной системы вследствие перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения; выраженная недостаточность кровообращения (стадия НПБ и выше); почечная недостаточность; печеночная недостаточность; ожирение IV степени (индекс массы тела > 40 кг/м2); наличие противопоказаний или гиперчувствительности к эналаприлу, лизиноприлу, мексикору, милдронату; явная неэффективность ингибиторов АПФ (отсутствие снижения САД или ДАД на 10% и более в течение трех суток после начала терапии). Средний возраст больных, включенных в исследование, составлял 48,7±2,5 лет (от 36 до 59 лет), длительность заболевания - 7,8±1,3 лет (от 3 до 14 лет). Половой состав обследованных: 98 мужчин, 22 женщины.

Характеристика лекарственной терапии В зависимости от используемых препаратов, больные были рандомизиро-ваны в шесть групп по 20 человек. Критериями рандомизации служили возраст и степень тяжести артериальной гипертензии. Не менее чем за десять дней до начала лечения больные не принимали антигипертензивных препаратов. Пациентам первой группы была назначена терапия эналаприлом и мексикором, второй - эналаприлом и милдронатом, третьей - лизиноприлом и мексикором, четвертой - лизиноприлом и милдронатом. Пятая и шестая группы (контрольные) принимали, соответственно, только эналаприл или лизиноприл. Препараты назначались перорально. Эналаприл назначался в суточной дозе 10-40 мг два раза в сутки, лизиноприл - 5-20 мг один раз в сутки. Оценка эффективности терапии

и коррекция доз ингибиторов АПФ осуществлялась в первые двенадцать суток исследования под контролем казуального измерения АД и СМАД. Критерием эффективности терапии являлось снижение САД или ДАД на 10% и более в течение трех суток. При отсутствии эффекта доза ингибиторов АПФ увеличивалась. Явная неэффективность ингибиторов АПФ служила основанием для исключения больного из исследования. Суточная доза мексикора составляла 300 мг, милдроната 750 мг. Оба препарата назначались три раза в сутки. Длительность терапии составляла тридцать суток.

Методы обследования До начала исследования, на десятые и тридцатые сутки лечения больным проводилось СМАД, и осуществлялся забор крови для определения содержания продуктов ПОЛ. До начала лечения и на тридцатые сутки терапии исследовалась ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией. СМАД осуществлялась аппаратом МДП-НС-01 (ООО «ДМС Передовые Технологии», Россия) осциллометрическим методом в течение 24 часов. Дневной период был определен с 7-00 до 23-00. Интервал измерений составлял 15 минут в дневное время, 30 минут - в ночное. С целью оценки состояния ЭЗВД плечевой артерии у больных проводилась проба с реактивной гиперемией. Исследование осуществлялось с использованием аппарата Sonoline G50 («Siemens», Германия), ос-нашенного датчиком с частотой 7,5 МГц. Измерения проводились с 8 до 10 часов утра. Окклюзия плечевой артерии осуществлялась манжетой сфигмомано-метра в течение 5 минут при давлении 300 мм рт. ст. Определялся диаметр плечевой артерии до окклюзии, через 60 секунд после прекращения компрессии, вычислялось изменение диаметра артерии. Прирост диаметра плечевой артерии менее 10% от исходного считался недостаточным. Для оценки содержания продуктов ПОЛ в плазме забор крови производился из локтевой вены утром натощак. Уровень ДК определялся на спектрофотометре СФ26 при длине волны 233 нм после предварительной экстракции смесью гептан-изопропанол (1:1). Содержание МДА оценивалось после реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой с последующим определением количества образовавшегося триметинового комплекса на спектрофотометре СФ26 при длине волны 532 нм. Уровень ДК и МДА в плазме кр<"" мражали в нмоль/л. Обработка полученных результатов

осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000, Statistica 6.0 с использованием методов математической статистики,

2

рассчитывались критерии Стьюдента разностным методом, % , Вилкоксона, использовался корреляционный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение До начала исследования по основным исследуемым показателям СПАД, ЭЗВД плечевой артерии и ПОЛ группы достоверно не отличались друг от друга.

Динамика среднего суточного САД у больных, получавших эналаприл с мексикором или милдронатом, представлена на рисунке 1. Снижение показателя во всех рассматриваемых группах отмечалось уже к десятым суткам исследования и составило 15,6% при лечении эналаприлом и мексикором, 15,0% -эналаприлом и милдронатом, 9,2% - эналаприлом (р<0,001). К тридцатым суткам терапии уровень среднего суточного САД уменьшился в соответствующих группах на 25,2%, 23,2%, 16,6%. У больных, получавших комбинированное лечение, значение указанного параметра было ниже, чем в группе сравнения, как на десятые, так и на тридцатые сутки терапии (р<0,001 )

До лечения 10-е сутки 30-е сутки

■ Эналаприл

□ Эналаприл и мексикор

■ Эналаприл и милдронат

Рисунок 1. Изменение среднего суточного САД у больных, получавших эналаприл с мексикором или милдронатом (% от исходного).

Анализ динамики среднего суточного ДАД показал (рис. 2), что его уровень к десятым суткам исследования уменьшился у больных, получавших эна-

лаприл и мексикор на 17,5% (р<0,001), эналаприл и милдронат - на 16,3% (р<0,001), эналаприл - на 5,2% (р<0,05), к тридцатым суткам снижение составило, соответственно, 25,4%, 21,9%, 11,3% (р<0,001). Уже к десятым суткам в группах, где проводилось комбинированное лечение, среднее суточное ДАД было ниже, чем в группе сравнения (р<0,05).

У пациентов, получавших вместе с эналаприлом мексикор или милдронат, отличий в характере изменения среднесуточного САД и ДАД в процессе лечения не обнаружено (р>0,05).

До лечения 10-е сутки 30-е сутки

■ Эналаприл

□ Эналаприл и мексикор

■ Эналаприл и милдронат

Рисунок 2. Изменение среднего суточного ДАД у больных, п шучавших эналаприл с мексикором или милдронатом (% от исходного).

К десятым суткам лечения снижение суточного индекса времени САД составило 48,7% при использовании эналаприла и мексикора, 51,3% - эналаприла и милдроната, 25,9% - эналаприла, к тридцатым суткам, соответственно, -89,9%, 84,7%, 65,7% (р<0,001). У пациентов, получавших комбинированную терапию, суточный индекс времени САД стал ниже, по сравнению с контролем, уже к десятым суткам исследования (р<0,001). Снижение суточного индекса времени ДАД к десятым суткам терапии составило 48,7% у пациентов, принимавших эналаприл и мексикор, 39,2% - эналаприл и милдронат (р<0,001). В контрольной группе достоверного уменьшения показателя не произошло (р>0,05). К тридцатым суткам суточный индекс времени ДАД снизился на 72,2% при лечении мексикором и эналаприлом, на 66,6% - эналаприлом и мил-

дронатом, на 37,1% - эналаприлом (р<0,001). По сравнению с контролем, суточный индекс времени ДАД был ниже как у больных, принимавших мексикор, так и милдронат на десятые и на тридцатые сутки лечения (р<0,05). У пациен тов, получавших комбинированную терапию, снижение суточных индексов времени САД и ДАД не зависело от типа использовавшегося цитопротектора.

При лечении эналаприлом и мексикором, суточный индекс площади САД уменьшился к десятым суткам терапии на 77,7%, эналаприлом и милдронатом - на 76,0%, эналаприлом - на 56,5% (р<0,001). К тридцатым суткам снижение составило, соответственно, 97,1%, 91,7%, 86,0%. У больных, принимавших мексикор, суточный индекс площади САД был ниже, чем в группе сравнения, как к десятым (р<0,01), так и к тридцатым (р<0,001) суткам исследования. При терапии милдронатом величина суточного индекса площади САД к тридцатым суткам не отличалась от контрольной группы (р>0,05) и была, соответственно, больше, чем при лечении мексикором (р<0,05).

При приеме эналаприла и мексикора суточный индекс площади ДАД на десятые сутки терапии снизился на 76,6% (р<0,001), эналаприла и милдроната -на 72,4% (р<0,001), эналаприла - на 31,7% (р<0,05). К тридцатым суткам терапии указанные цифры стали, соответственно, 92,3%, 87,5%, 64,7% (р<0,001). На всех этапах исследования суточный индекс площади ДАД, по сравнению с контролем, был ниже как у лечившихся мексикором, так и у принимавших милдронат (р<0,05). При сравнении показателя между группами, где проводилось комбинированное лечение, достоверных отличий ни к десятым, ни к тридцатым суткам исследования выявлено не было (р>0,05).

В целом, анализируя динамику показателей СПАД при лечении эналаприлом с мексикором или милдронатом, видно, что прием на фоне эналаприла цитопротекторов способствовал более выраженной и быстрой коррекции АД. На фоне комбинированной терапии эналаприлом и мексикором в большей степени, чем в контрольной группе, снизился не только уровень АД, но и показатели нагрузки давлением. Сочетанное применение эналаприла с милдронатом оказывало однонаправленное, но менее выраженное воздействие на ряд параметров СПАД (дневной индекс времени САД, суточный и ночной индекс площади САД, число лиц с повышенными ночными показателями АД,

вариабельность САД), что свидетельствует о большей способности мексикора ускорять нормализацию АД и его суточного профиля.

Изменение среднего суточного САД у больных, лечившихся лизинопри-лом с мексикором или милдронатом, представлено на рисунке 3, из которого видно, что уже к десятым суткам терапии отмечалось снижение указанного параметра на 15,3% у получавших лизиноприл и мексикор, на 18,5% - лизиноприл и милдронат, на 10,4% - лизиноприл (р<0,001). К тридцатым суткам уровень среднего суточного САД уменьшился, соответственно, на 24,8%, 26,1%, 19,0%. У пациентов, получавших комбинированную терапию, степень снижения среднего суточного САД не зависила от характера использовавшегося ци-топротектора и была ниже, чем в контрольной группе, как на десятые, так и на тридцатые сутки лечения (р<0,001).

% юо.о юо,о 100,0

До лечения 10-е сутки 30-е сутки

■ Лизиноприл

□ Лизиноприл и мексикор

■ Лизиноприл и милдронат

Рисунок 3. Изменение среднего суточного САД у больных, получавших лизиноприл с мексикором или милдронатом (% от исходного).

Снижение уровня среднего суточного ДАД (рис.4) у больных, лечившихся лизиноприлом с мексикором, к десятым суткам исследования составило 13,2%, лизиноприлом и милдронатом - 18,7%, лизиноприлом -10,5%, к тридцатым суткам, соответственно, - 22,9%, 25,5%, 19,1% (р<0,001). Включение в терапию цитопротекторов сопровождалось более выраженным снижением показателя как на десятые, так и на тридцатые стуки терапии (р<0,01). При сравнении среднего суточного ДАД в группах, где проводилась

комбинированная терапия, достоверных отличий не выявлено (р>0,05).

Суточный индекс времени САД к десятым суткам лечения уменьшился на 54,7% у пациентов, принимавших лизиноприл и мексикор, на 58,7% -лизиноприл и милдронат, на 30,8% - лизиноприл. К тридцатым суткам снижение составило, соответственно, 89,8%, 91,5%, 73,9% (р<0,001). Как у больных, лечившихся мексикором и лизиноприлом, так и милдронатом и лизиноприлом и на десятые, и на тридцатые сутки терапии, по сравнению с контролем, отмечался более низкий уровень указанного параметра (р<0,001). В группах, где проводилось комбинированное лечение, достоверных отличий суточного индекса времени САД выявлено не было (р>0,05).

% 100,0 100,0 100,0

100 "I ^ 1 ИЙИ 89,5

■ Ы « ' 81,3 80,9

П ¡1 а

50 -I—■■-■■—I—-—I—

До лечения 10-е сутки 30-е сутки

■ Лизиноприл

□ Лизиноприл и мексикор

■ Лизиноприл и милдронат

Рисунок 4. Изменение среднего суточного ДАД у больных, получавших лизиноприл с мексикором или милдронатом (% от исходного).

Снижение суточного индекса времени ДАД к десятым суткам исследования составило 41,0% - при терапии мексикором и лизиноприлом, 46,7% - милдронатом и лизиноприлом, 19,5% - лизиноприлом, к тридцатым суткам, соответственно, - 80,5%, 78,3%, 56,1% (р<0,01). У пациентов, лечившихся с использованием мексикора или милдроната, суточный индекс времени ДАД изменялся однонаправлено и был ниже, чем в группе сравнения и на десятые, и на тридцатые сутки терапии (р<0,01).

У больных, принимавших мексикор и лизиноприл, суточный индекс площади САД к десятым суткам исследования уменьшился на 82,4%, милдронат и

ц.

лизиноприл - на 85,4%, только лизиноприл - на 65,5%, к тридцатым суткам, соответственно, - на 97,9%, 98,5%, 89,9% (р<0,001). Снижение суточного индекса площади ДАД к десятым суткам терапии составило 72,4% при использовании мексикора и лизиноприла, 80,5% - милдроната и лизиноприла, 57,3% - лизино-прила, к тридцатым суткам показатель уменьшился, соответственно, на 93,9%, 95,6%, 83,6% (р<0,001). У пациентов, лечившихся мексикором, и у больных, получавших милдронат, суточные индексы площади САД и ДАД достоверно не отличались (р>0,05) и были ниже, чем в группе сравнения, как на десятые, так и на тридцатые сутки терапии (р<0,01).

Анализируя динамику показателей СПАД в группах, где использовался лизиноприл, можно заключить, что моно- и сочетанная терапия лизиноприлом была достаточно эффективна у больных артериальной гипертензией: отмечалось выраженное снижение как уровня АД, так и показателей нагрузки давлением. Однако при монотерапии лизиноприлом менее эффективно корригировались средние показатели АД, показатели максимального АД, индексы времени и площади, показатели ночного снижения АД. У больных, получавших комбинированную терапию с использованием мексикора, к концу исследования максимальное ДАД было ниже, чем у лиц, лечившихся с применением милдроната.

Сравнение СПАД у пациентов, лечившихся мексикором и энапаприлом, и у больных, принимавших мексикор и лизиноприл, не выявило отличий в отношении большинства параметров. Комбинированная терапия милдронатом и лизиноприлом оказала более выраженное позитивное влияние на показатели СПАД (суточные, дневные, ночные индексы нагрузки давлением, максимальное САД, среднее ночное ДАД, некоторые индексы вариабельности АД, число лиц с повышенным САД и ДАД), чем сочетанное лечение милдронатом и энапаприлом.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение у больных эссенциальной артериальной гипертензией препаратов мексикор и милдронат в сочетании с ингибиторами АПФ ускоряет нормализацию параметров СПАД. Способность мексикора усиливать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ не зависит от характера их водо- или жирорастворимое™ (лизиноприл, эналаприл). Милдронат в большей степени влияет на параметры

СПАД при сочетанием применении с гидрофильными ингибиторами АПФ (лизиноприл).

Состояние параметров ЭЗВД у больных при лечении эналаприлом или лизиноприлом в сочетании с цитопротекторами мексикором или милдронатом представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Показатели ЭЗВД плечевой артерии у обследованных больных

Группы больных в зависимости от проводимой терапии До лечения После лечения

Прирост диаметра плечевой артерии, М±ш (%) Доля лиц с недостаточной ЭЗВД (%) Прирост диаметра плечевой артерии, М±ш (%) Доля лиц с недостаточной ЭЗВД (%)

Эналаприл 5,2±1,4 100 9,4±1,3* 60'

Эналаприл и мексикор 5,2±1,6 95 13,4±1,2* 10*

Эналаприл и милдронат 4,9±1,5 100 11,9±1,1* 25*

Лизиноприл 5,0±1,4 100 11,0±1,4* 35*

Лизиноприл и мексикор 4,9+1,3 100 14,2+1,0* 5+

Лизиноприл и милдронат 5,1±1,5 100 12,3±1,1* 15*

Достоверность отличий по сравнению с исходными показателями: * - р<0,05.

В группах, где проводилось лечение с использованием эналаприла, отмечалось улучшение ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией -увеличился прирост диаметра плечевой артерии, сократилось число лиц с недостаточной ЭЗВД (прирост диаметра плечевой артерии <10%). У пациентов, получавших комбинированное лечение эналаприлом с мексикором или милдронатом, к тридцатым суткам прирост диаметра плечевой артерии был больше, чем в группе сравнения, а число лиц с недостаточной ЭЗВД - меньше (р<0,001) Характер изменения указанных показателей в процессе лечения не отличался у больных, лечившихся мексикором, и у пациентов, принимавших милдронат (р>0,05).

В группах, где в лечении использовался лизиноприл, также отмечалось увеличение прироста диаметра плечевой артерии и сокращение доли лиц с недостаточной ЭЗВД. У больных, получавших мексикор и лизиноприл, к тридцатым суткам прирост диаметра плечевой артерии был больше, а число лиц с недостаточной ЭЗВД - меньше, чем в двух других группах (р<0,05). У пациентов,

принимавших милдронат, по сравнению с контролем, достоверных отличий ЭЗВД плечевой артерии на тридцатые сутки выявлено не было (р>0,05), однако число лиц с недостаточной ЭЗВД было меньше (р<0,01). Кардиопротекгоры мексикор и милдронат в одинаковой степени влияли на ЭЗВД плечевой артерии, как в сочетании с эналаприлом, так и с лизиноприлом.

Анализ динамики параметров ПОЛ у обследованных больных (таблица 2) показал, что уровень ДК и МДА уменьшился во всех группах, где применялся эналаприл, уже к десятым суткам терапии. Наиболее выраженное снижение этих параметров отмечалось у больных, получавших комбинированное лечение эналаприлом и мексикором. К десятым суткам исследования уровень первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме крови у данной группы пациентов был ниже, чем в двух других группах (р<0,001). У лиц, лечившихся эналаприлом и милдронатом, содержание ДК и МДА в крови стало ниже, по сравнению с контролем, лишь к тридцатым суткам терапии (ДК - р<0,001, МДА - р<0,01).

Таблица 2.

Уровень ДК и МДА (нмоль/л) в крови у обследованных больных (М±ш)

Группы больных в зависимости от проводимой терапии До лечения 10-е сутки 30-е сутки

ДК МДА ДК МДА ДК МДА

Эналаприл 18,0±1,1 15,6+1,0 14,9±0,7* 13,7±0,9* 14,7±0,7* 13,5±0,9*

Эналаприл и мексикор 18,2±1,1 15,8±1,0 10,9±0,7* 10,1±0,7* 8,1±0,5* 8,3±0,7*

Эналаприл и милдронат 18,0+1,2 15,8+1,3 14,1±0,7* 13,1±1,0* 12,6±0,6* 11,7+0,8*

Лизиноприл 18,0+1,2 15,7+1,1 15,2±0,9* 14,2±0,9* 14,5+0,8* 13,2±0,9*

Лизиноприл и мексикор 18,2±1,1 15,7+1,2 11,1+0,6* 10,4±0,8* 7,9±0,4* 8,2±0,7*

Лизиноприл и милдронат 18,1+1,2 15,8+1,1 14,2±0,9* 13,4±0,9* 12,0+0,6 11,4+0,8*

Достоверность отличий по сравнению с исходными показателями: * - р<0,05.

Подобные изменения наблюдались и у пациентов, получавших лечение с использованием лизиноприла. Снижение уровня продуктов ПОЛ отмечалось во всех группах к десятым суткам терапии. Содержание ДК и МДА в плазме крови при использовании мексикора стало меньше, чем в других группах, на десятые сутки исследования (р<0,001). У больных, принимавших лизиноприл и милдро-

нат снижение указанных параметров, по сравнению с контролем, выявлено лишь к тридцатым суткам терапии (ДК - р<0,001, МДА - р<0,01). Сравнение изменений уровня продуктов ПОЛ в плазме крови при лечении жирорастворимым эналаприлом и при использовании водорастворимого лизиноприла достоверных отличий не выявило (р>0,05).

Таким образом, использование вместе с ингибиторами АПФ кардиопро-текгоров мексикора или милдроната способствует более выраженной коррекции АД, что связано с усилением антиоксидантного эффекта и улучшением функции сосудистого эндотелия. По имеющимся в литературе данным, мекси-кор не оказывает непосредственного гипотензивного эффекта, но способствует нормализации АД при гипертонических кризах, что обусловлено комплексным воздействием препарата на эндотелиальную функцию и ПОЛ [Голиков А.П. и соавт., 2003]. Реализация таких эффектов связана, вероятно, со способностью цитопротекторов, с одной стороны, замедлять процессы свободнорадикапьного окисления и, тем самым, увеличивать "продолжительность жизни" оксида азота. С другой стороны, улучшение клеточного энергетического баланса эндотелия может повышать как экспрессию NO-синтазы, так и увеличивать чувствительность барорецепторов и других регуляторных систем, усиливать вазоди-латирующий отклик сосудов на гипотензивное воздействие. Применение цитопротекторов у больных гипертонической болезнью влияет на вариабельность сердечного ритма, что свидетельствует о позитивном воздействии на центральные механизмы регуляции вегетативной нервной системы [Прасолов A.B. и соавт., 2004]. Можно предположить, что коррекция показателей СПАД при использовании антиоксидантов обусловлена не только эндотелиальными, но и центральными эффектами препаратов.

Результаты нашей работы, показавшей способность мексикора оказывать большее влияние на СПАД, возможно, обусловлены как достаточно высокой его антиоксидантной активностью, так и способностью активизировать энергообмен за счет непосредственной стимуляции гликолиза и цитохромной цепи, а также отсутствием воздействия на липидный баланс клетки. В то время как милдронат реализует свои эффекты путем изменения жирового баланса клетки, что может повлиять на уровень недоокисленных жирных кислот, являющихся

субстратом свободнорадикального окисления. Это косвенно подтверждают наши результаты, показавшие меньшую антиоксидантную активность милдроната и наличие сильной и средней прямой корреляционной связи изменений среднесуточных показателей СПАД с динамикой уровня продуктов ПОЛ крови (ДК и МДА), а также сильной и средней обратной связи с динамикой прироста диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией.

Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования цитопротекторов с ингибиторами АПФ для лечения больных эссенциаль-ной артериальной гипертензией. При этом мексикор представляется более универсальным препаратом, усиливающим гипотензивную эффективность ингибиторов АПФ в независимости от их водо- или жирорастворимости. Милдронат целесообразно применять с гидрофильными ингибиторами АПФ.

Выводы

1. Применение у больных эссенциальной артериальной гипертензией препаратов мексикор (300 мг/сут) и милдронат (750 мг/сут) в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (эналаприлом 10-40 мг/сут, лизиноприлом 5-20 мг/сут) ускоряет нормализацию параметров суточного профиля артериального давления (среднесистолического и среднедиастолического артериального давления, индексов времени и площади артериального давления).

2. Использование при эссенциальной артериальной гипертензии вместе с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента мексикора или милдроната улучшает показатели эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (увеличивает прирост диаметра плечевой артерии).

3. Включение в терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных эссенциальной артериальной гипертензией кардиопротекторов мексикора и милдроната уменьшает содержание в крови продуктов перекис-ного окисления липидов - диеновых конъюгатов и малонового диальдегида.

4. Мексикор, в сравнении с милдронатом, при сочетанном применении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных эссенциальной артериальной гипертензией оказывает более выраженное позитивное воздействие на показатели суточного профиля артериального давления, в большей

степени улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии, уменьшает содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови.

5. Ангиопротективная, антиоксидантная активность мексикора и его способность усиливать гипотензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл, эналаприл) не зависит от характера водо- или жирорастворимости последних. Милдронат в большей степени влияет на параметры суточного профиля артериального давления у больных эссенциапьной артериальной гипертензией при его сочетанном применении с гидрофильными (лизиноприл) ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, при этом его антиоксидантная и ангиопротективная активность не зависит от характера их жиро- или водорастворимости.

Практические рекомендации

1. Включение в терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, лизиноприл) цитопротекторов мексикора и милдроната у больных эссенциапьной артериальной гипертензией ускоряет нормализацию и коррекцию суточного профиля артериального давления, улучшает функцию эндотелия артериальных сосудов, уменьшает содержание продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови, что позволяет повысить качество медицинской помощи этой категории больных, снизить сроки временной утраты трудоспособности.

2. У больных эссенциальной артериальной гипертензией терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, лизиноприл) целесообразно начинать в сочетании с мексикором по 100 мг три раза в сутки или милдронатом по 250 мг три раза в сутки перорально.

3. Применение вместе с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных эссенциальной артериальной гипертензией мексикора позволяет в более короткие сроки корректировать основные показатели суточного профиля артериального давления, снижать содержание в плазме крови первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов, улучшать эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии, чем использование милдроната. Мексикор одинаково эффективен как в сочетании с жирорастворимыми (эналаприл), так и с водорастворимыми (лизиноприл) ингибиторами ангиотен-

зинпревращающего фермента.

4. Милдронат у больных эссенциальной артериальной гипертензией целесообразно применять с гидрофильными (лизиноприл) ингибиторами ангиотен-зинпревращающего фермента.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Влияние сочетанной терапии мексикором и ингибиторами ангиотен-зинпревращающего фермента на суточный профиль артериального давления и эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии у больных артериальной гипертензией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, Н.Л. Мезенцева, И.В. Забелина // Медицинский вестник МВД. - 2005. - №2 (15). - С. 5-8.

2. Изменение суточного профиля артериального давления у больных с артериальной гипертензией на фоне комплексной терапии мексикором и энала-прилом / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, И.И. Чухраева, И.А. Ломовцева // XI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2004. - С. 385.

3. Влияние сочетанного применения мексикора и эналаприла на дневной и ночной профиль артериального давления у больных артериальной гипертензией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, И.И. Чухраева, Т.А. Кублик // Материалы 6-го Рос. науч. форума «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов». - Москва, 2004. - С. 99.

4. Влияние комбинированной терапии мексикором и диротоном на дневной профиль артериального давления / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, И.В. Забелина, М.А. Чернятина // Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии. Сб. науч. работ. - Волгоград, 2004. - С. 220.

5. Михин, В.П. Состояние параметров перекисного окисления липидов крови у больных артериальной гипертонией на фоне лечения ингибиторами АПФ / В.П. Михин, Ф.Е. Хлебодаров, Ю.Н. Килина// Сб. работ 69-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния медико-биолог. наук Центр-Чернозем, науч. центра РАМН. - II. - Курск, 2004. - С. 79-80.

6. Гипотензивная эффективность эналаприла при его сочетанном применении с мексикором у больных артериальной гипертензией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, Т.В. Бутова, Н.И. Костина // Сб. работ 69-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния медико-биолог. наук Центр-Чернозем, науч. центра РАМН. - II. -Курск, 2004. - С. 136-137.

7. Влияние кардиопротектора мексикора на дневной профиль артериаль-

ного давления / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, Т.А. Кублик, Е.И. Потапова // Сб. работ 69-й кгог. науч. сес. КГМУ и отд-ния медико-биолог. наук Центр-Чернозем. науч. центра РАМН. - П. - Курск, 2004. - С. 137-138.

8. Хлебодаров, Ф.Е Влияние комплексной терапии эналаприлом и мекси-кором на суточный профиль артериального давления / Ф.Е. Хлебодаров, E.H. Рагулина // Молодежная наука и современность: Материалы 69-й межвуз. конф. студентов и молодых ученых. -1. - Курск, 2004. - С. 261 -262.

9. Хлебодаров, Ф.Е Эффективность сочетанного применения мексикора и диротона у больных артериальной гипертензией / Ф.Е. Хлебодаров, Т.Ю. Рощина // Молодежная наука и современность: Материалы 69-й межвуз. конф. студентов и молодых ученых. -1. - Курск, 2004. - С. 262 -263.

10. Хлебодаров, Ф.Е. Влияние сочетанного приема мексикора и милдро-нагга с ингибиторами АПФ на суточный профиль артериального давления и функцию эндотелия / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, O.J1. Беляева // Университетская наука: взгляд в будущее: Сб. трудов юбил. науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ. - П.Курск, 2005. - С. 100-101.

11. Хлебодаров, Ф.Е. Динамика показателей эндотелийзависимой вазоди-латации плечевой артерии на фоне комбинированной терапии диротоном и ан-тиоксидантными препаратами мексикор и милдронат / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, ОЛ. Беляева // Университетская наука: взгляд в будущее: Сб. трудов юбил. науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ. - П. - Курск, 2005. - С. 101-102.

Список сокращений

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДК - диеновые конъюгаты

МДА - малоновый диапьдегид

ПОЛ - перекисное окисление липидов

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СПАД - суточный профиль артериального давления

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

I

f

I

t

I

m n93i

РНБ Русский фонд

2006-4 5906

Отпечатано в МУП «Курской городской типографии». Сдано в набор 27.05.05. Подписано в печать 27.05.05 Печатный лист 1. Тираж 100 экз. Заказ 893.

Артериальная гипертензия и ее осложнения являются одной из ведущих причин заболеваемости, утраты трудоспособности и смертности населения в Российской Федерации и во всем мире, что обусловлено как широкой распространенностью заболевания, так и неэффективной коррекцией повышенного артериального давления (АД) [39, 42, 75].

Проблема лечения артериальной гипертензии, несмотря на наличие в настоящее время большого арсенала гипотензивных средств, по-прежнему остается актуальной. Одним из основных направлений клинических исследований в этой области является совершенствование методов гипотензивной терапии с учетом особенностей молекулярно-клеточных патогенетических механизмов развития болезни и фармакодинамики препаратов [7]. Особое внимание связано с оценкой функции эндотелия сосудистой стенки, играющего важную роль в поддержании адекватного тонуса кровеносных сосудов в норме и при различных патологических состояниях [93].

Повышение АД у больных гипертонической болезнью обычно сочетается с выраженной эндотелиальной дисфункцией, в результате чего нарушается образование сосудистых факторов гемостаза, чувствительность рецепторного аппарата эндотелия, генерация ряда вазоактивных веществ, в частности, оксида азота. Развивающийся при этом дисбаланс эндотелийзависимых вазодилатирующих и вазопрессорпых систем усугубляет тяжесть артериальной гипертензии. Нарушение структурно-функциональной активности эндотелия способствует развитию ангиопатий и формированию атеросклеротических бляшек. Сформировавшаяся при артериальной гипертензии дисфункция эндотелия существенно снижает эффективность гипотензивных средств, реализующих свои фармакологические свойства через эндотелиальные механизмы регуляции сосудистого тонуса [18, 50, 55].

Другим важным патогенетическим фактором, способствующим прогрессированию артериальной гипертензии, является усиление активности процессов свободнорадикального окисления (СРО) в организме больных. Высокая концентрация пероксидов ускоряет деградацию оксида азота, уменьшая его концентрацию в крови, что снижает вазодилатирующие возможности эндотелия сосудистой стенки [67].

Одними из эффективных средств, способствующих коррекции дисфункции эндотелия, являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Они подавляют активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), снижая продукцию ангиотензина II, служащего индуктором окислительного стресса, и уменьшают распад брадикинина, дефицит которого приводит к угнетению синтеза вазодилатирующих факторов, в том числе оксида азота [27, 79, 136].

На сегодняшний день в коррекции эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью перспективным считают использование препаратов, оптимизирующих клеточный энергообмен и уменьшающих содержание липопероксидов в сосудистой стенке и крови. В основе оптимизации энергетического метаболизма лежит способность ряда цитопротекторов - мексикора и милдроната - стимулировать окисление глюкозы, как наиболее выгодный, с точки зрения экономии кислорода, путь генерации АТФ. Фармакодинамика милдроната (3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрата) реализуется за счет способности препарата блокировать Р-окисление жирных кислот в митохоидриях, индуцируя тем самым гликолиз и уменьшая потребность клетки в кислороде. В основе действия нового отечественного препарата мексикора (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) лежит непосредственная стимуляция сукцинатдегидрогеназного пути окисления глюкозы и цитохромного цикла. В отличие от милдроната, мексикор не влияет на липидный баланс клетки. Оба препарата, наряду с цитопротективными, обладают умеренными антиоксидантными свойствами, что позволяет использовать их для улучшения энергетического метаболизма в клетках эндотелия, коррекции последствий оксидативного стресса, ведущего к ускоренному распаду оксида азота [2, 34, 36, 66, 67].

Учитывая указанные выше особенности механизмов реализации фармакодинамики ИАПФ, логично ожидать повышение их гипотензивной эффективности при сочетанном применении с цитопротекторами, что косвенно подтверждается рядом работ о позитивном влиянии мексикора в составе комплексной терапии на течение гипертонических кризов [2, 13, 53, 67]. При этом, учитывая различия между ИАПФ по водо- и жирорастворимости (лизиноприл, эналаприл), можно ожидать неоднозначного изменения их гипотензивной эффективности при сочетанном применении с милдронатом или мексикором, обладающих аптиоксидаитной активностью, но различным образом влияющих на внутриклеточный баланс жирных кислот.

Цель исследования: изучить влияние милдроната и мексикора на клиническую эффективность жирорастворимых и водорастворимых ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных первичной (эссенциальной) артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Изучить особенности влияния сочетанной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента с мексикором или милдронатом на параметры суточного профиля артериального давления у больных с эссенциальной артериальной гипертензией.

2. Выявить характер воздействия комбинированного лечения мексикором или милдронатом с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на параметры эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией при эссенциальной артериальной гипертензии.

3. Оценить влияние комплексной терапии мексикором или милдронатом в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на содержание в крови первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов и малонового диальдегида) у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией.

4. Провести сравнительную оценку эффективности воздействия мексикора и милдроната при их сочетанном применении с водорастворимыми и жирорастворимыми ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на суточный профиль артериального давления, эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии, параметры свободнорадикальных процессов крови.

Научная новизна

В работе впервые показано, что применение в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных с эссенциальной артериальной гипертензией препаратов мексикор и милдронат, способствует более эффективной коррекции показателей суточного профиля артериального давления, улучшению функции эндотелия артериальных сосудов, проявляющемуся позитивными сдвигами в параметрах эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, снижению концентрации продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови. Доказано, что мексикор при использовании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных эссенциальной артериальной гипертензией в большей степени, чем милдронат, улучшает параметры суточного профиля артериального давления, эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, перекисного окисления липидов крови. Мексикор одинаково эффективен в сочетании как с жирорастворимыми, так и с водорастворимыми ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, лизиноприл). Позитивное влияние милдроната на показатели суточного профиля артериального давления в большей степени проявляется при его применении с водорастворимыми ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл).

Практическая значимость

Доказана целесообразность применения у больных с эссенциальной гипертензией в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента цитопротекторов мексикор и милдронат. Сочетанное применение мексикора или милдроната вместе с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента ускоряет нормализацию и коррекцию суточного профиля артериального давления, показателей эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и перекисного окисления липидов крови, что позволяет повысить качество медицинской помощи этой категории больных, снизить сроки временной утраты трудоспособности. Показано, что использование в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента мексикора у больных с эссенциальной артериальной гипертензией представляется более целесообразным, чем применение милдроната.

Внедрение в практику

Результаты работы используются в практической деятельности Госпиталя клинического с поликлиникой при УВД Курской области, Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи» г. Курска, Федерального государственного лечебно-профилактического учреждения «Областная больница Управления Федеральной службы исполнения наказаний России по Курской области».

Связь с планом НИР

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», номер государственной регистрации 01.0.40 001258.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная терапия ингибиторами ангиотензинпревращаю-щего фермента с мексикором или милдронатом у больных с эссенциальной артериальной гипертензией способствует более эффективной коррекции суточного профиля артериального давления, улучшению эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, снижению содержания продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови.

2. Мексикор при сочетанном применении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в большей степени, чем милдронат, оказывает влияние на показатели суточного профиля артериального давления, эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и перекисного окисления липидов.

3. Способность мексикора при его сочетанном применении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента ускорять нормализацию артериального давления и его суточного профиля, уровня липопероксидов крови, улучшать функцию эндотелия не зависит от гидро- и липофильности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл, эналаприл). Милдронат более эффективен при комбинированном применении с водорастворимым лизиноприлом.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 12 апреля 2005 г. на совместном заседании кафедр терапевтического профиля Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», врачей Госпиталя-клинического с поликлиникой при УВД

Курской области, Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи» г. Курска.

Основные результаты работы были представлены на 6-м Российском научном форуме «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов» (Москва, 2004 г.), 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004 г.), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.), 69-й межвузовской конференции студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2004 г.), юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005 г).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 163 страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками и 19 таблицами. Библиографический указатель включает 214 источников, из них 81 отечественный и 133 зарубежных.

Заключение

Одним из ведущих механизмов патогенеза артериальной гипертензии является дисфункция эндотелия. В развитии эндотелиальной дисфункции важную роль играет усиление процессов СРО. В связи с чем, представляется целесообразным использование в лечении повышенного АД препаратов, обладающих цитопротективными и антиоксидантными свойствами.