Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Деремоделирование сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью на фоне гипотензивной и кардиопротективной терапии

ИО4604706 На правах рукописи

Хлебодаров Федор Евгеньевич

Деремоделирование сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью на фоне гипотензивной и кардиопротективной терапии

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Курск-2010

- з июн 2010

004604706

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высше профессионального образования «Курский государственный медицинскь. университет Федерального агентства по здравоохранению' и социальном развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Михин Вадим Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Небиеридзе Давид Васильевич доктор медицинских наук, профессор Минаков Эдуард Васильевич доктор медицинских наук, профессор Поветкин Сергей Владимирович

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждено «Российский кардиологический научно-производственный комплек Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при Государственно образовательном учреждении высшего профессионального образована «Курский государственный медицинский университет Федерального агснтси по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 305041, г. Курск, у К. Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственно! образовательного учреждения высшего профессионального образован! «Курский государственный медицинский университет Федерального агентст! по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится

2010 г. в Я час. 0сг

мин. ^

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Маль Г.С.

Актуальность проблемы

Эффективная коррекция артериальной гипертензии, первичная и оричная профилактика поражения органов-мишеней является на годняшний день одной из самых актуальных проблем российской и мировой рдиологии, так как высокое ЛД является самым распространенным инфицируемым фактором риска, определяющим величину сердечно-судистой смертности. Обращает внимание низкая эффективность лечения териальнои? гипертонии: малая доля лиц с целевыми цифрами АД, высокая

т ■

стота поражения органов-мишеней и развития ассоциированных клинических стоянии [Тимофеева Т.Н. и соавт., 2008, Шальнова СЛ. и соавт., 2006]. ¡оживится ситуация требует поиска новых подходов к лечению териальнои гипертонии.

Ключевую роль в патогенезе прогрессировання гипертонической болезни, раженпя органов-мишеней и развитии осложнений играет ремоделирование рдца и сосудов. Существенное значение в начальной стадии ремоделирования leer функциональное изменение артерий, обусловленное эндотелиальной сфункцпей, характеризующейся дисбалансом между синтезом юпрсссорных и вазодилатнрующих субстанций, снижением биодоступности следних, в частности, эндотелийзависимого фактора релаксации - оксида vía, играющего ведущую роль в реализации вазорегулирующей функции :уднстого эндотелия. При этом происходит нарушение эндотелийзависимой латации сосудов, усиление процессов пролиферации с развитием моделирования сосудистой стенки и формированием ангиопатий. Кроме того, сфужшия сосудистого эндотелия существенно снижает эффективность югенчивной терапии, усугубляет нарушение периферической и центральной ■юдинамики, что является ключевым фактором формирования юртонического сердца, включающего гипертрофию миокарда левого лудочка, его диастолическую и систолическую дисфункцию. Поэтому эрекция дисфункции сосудистого эндотелия считается важнейшей задачей 1С1ШЯ гипертонической болезни [Бувальцев В.И. и соавт., 2001, Шляхто Е.В. соавт.. 2002].

Большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции последующего ремоделирования сердечно-сосудистой системы имен процессы СРО, активация которых наблюдается при артериальной гипертони Усиление СРО ускоряет распад оксида азота, подавляет зкспресси эндотелиальной NO-синтазы, активирует процессы гиперкоагуляции и апопт эндотелиальных клеток [Беленков Ю.Н. и соавт., 2009, Иванов С.Г. и соав' 2006].

Учитывая, что прогрессирующее ремоделирование миокарда сосудистой стенки сопровождаются нарушением внутри клеточно энергетического обмена и активацией свободнорадикальных процесс! [Бувальцев В.И. и соавт., 2001, Грацианский H.A. и соавт., 1998], применен: при артериальной гипертензии цитопротекторов и антиоксидантных средс представляется перспективным и оправданным.

В настоящее время широкое применение в кардиологической практи получили цитопротекторы мексикор (2-этил-6-метил-3-оксипириди1 сукцинат), милдронат (3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат) триметазидин (1-[(2,3,4-триметоксифенил) метил] пиперазина дигидрохлорид

В основе действия цитопротекторов лежит способность оптимизирова внутриклеточный митохондриальный энергетический обмен и уменьша потребность клетки в кислороде путем переключения энергообмена окисления жирных кислот на преимущественную утилизацию глюкозы (бол выгодный с точки зрения экономии кислорода вариант метаболизма) за сч стимуляции сукцинатдегидрогеназного пути метаболизма глюкозы и элемент цитохромной цепи (мексикор), блокады поступления жирных кислот митохондрии (милдронат), подавления окисления жирных кислот в сам: митохондриях (триметазидин). При этом большинство цитопротектор обладают антиоксидантными свойствами, что может позволить уменьши негативное воздействие окислительного стресса на эндотелий сосудист стенки [Голиков А.П. и соавт., 2006, Михин В.П. и соавт., 2009].

По предварительным данным, использование отдельных цитопротектор у больных с артериальной гипертензией оказывает позитивное влияние

тнвность свободнорадикальных процессов, эндотелиальную функцию, ■ровень АД, СПАД, состояние сердца и сосудов [Голиков А.П. и соавт., 2006, Салвииьш И.Я., 2001, Михин В.П. и соавг., 2009, Хубеева Д.М. и соавт., 2005]. вместо с тем. комплексной оценки влияния цитопротскторов мексикора, шлдроната и триметазидина в сочетании с традиционной гипотензивной срапнсй на процессы ремоделировання сердечно-сосудистой системы миокард, внутрисердсчная гемодинамика, сосудистый эндотелий) и ффектпвность вторичной профилактики у больных гипертонической болезнью 1с проводилось. Не изучены особенности действия цитопротекгивных средств ' больных гипертонической болезнью в зависимости от характера ■ипотензивной терапии. При гипертонической болезни ведущими ппотензивными препаратами являются ИАПФ и (З-адреноблокаторы. "нпотензпвные эффекты ИАПФ, в значительной степени, обусловлены познтшшым влиянием препаратов на эндогслиальные механизмы регуляции АД. Воздействие [5-адреноблокаторов на функцию эндотелия выражено незначительно [Агеев Ф.Т. и соавт., 2001, Задионченко B.C. и соавт., 2002]. В связи с этим, можно ожидать неоднозначного влияния цитопротекторов на гипотензивную эффективность ИАПФ и (3-адреноблокаторов.

Цель исследования: определить возможности оптимизации процессов деремоделирования отдельных органов-мишеней и повышения эффективности гипотензивной терапии (3-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензин-иревращающего фермента у больных гипертонической болезнью путем использования цитоиротективных средств.

Задачи исследования

1. Оценить изменение параметров гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью при сочетанной терапии шп «прозекторами с (3-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпрев-ращающего фермента.

2. Исследовать состояние систолодиастолической функции миокарда левою желудочка на фоне цитопротективной и гипотензивной терапии ¡1-адреноблока горами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента при гипертонической болезни.

3. Установить характер изменения толщины комплекса интима-мсди общей сонной артерии у больных гипертонической болезнью на фоне терапии цитопротекторами с Р-адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпрев-ращающего фермента.

4. Выявить особенности воздействия цитопротекторов в сочетании с Р-адреноблокаторами либо ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на параметры эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией при гипертонической болезни.

5. Изучить влияние сочетанного применения цитопротекторов с Р-адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на содержание в крови первичных и вторичных продуктов перекисного окисления лилидов (диеновых конъюгатов_ и малонового диальдегида) у пациентов с гипертонической болезнью.

6. Определить влияние цитопротекторов на суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью, получающих терапию Р-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Научная новизна

В работе впервые решена научная проблема по повышению эффективности гипотензивной терапии и деремоделирования отдельных органов-мишеней с целью вторичной профилактики гипертонической болезни и ее осложнений, имеющая важное научно-практическое значение. Впервые проведена сравнительная оценка влияния основных цитопротекторов (мексикора, милдроната и триметазидина) при сочетанном применении с традиционной гипотензивной терапией Р-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на процессы ремоделирования сердечнососудистой системы и механизмы дисфункции сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью. Установлено, что применение в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом цитопротекторов мексикора или милдроната способствует дерсмоделированию миокарда левого желудочка и сосудистой стенки, нормализации параметров внутрисердечной гемодинамики, эндотелиальной функции, процессов

¿юбоднорадикального окисления крови, суточного профиля артериального ижленпя. что проявляется уменьшением индекса массы миокарда левого келудочка, времени изоволюмического расслабления левого желудочка, велпчением отношения максимальных скоростей трансмитрального потока в ты раннего и позднего наполнения левого желудочка, возрастанием фракции ¡ыброеа левою желудочка, снижением размеров комплекса интима-медиа >бшей сонной артерии, увеличением эндотелийзависимой вазодилатации ьчечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, уменьшением уровня Продуктов псрекисного окисления липидов крови, среднего уровня пстолического и диастолического артериального давления, показателей 1агручкн артериальным давлением. Показана большая эффективность юкемкора, в сравнении с милдронатом, при его использовании в сочетании с налаприлом у больных Гипертонической болезнью. Выявлено, что ыражснность процессов деремоделирования левого желудочка и осстановления его диастолической функции у больных гипертонической олезнью, получавших комбинированное лечение эналаприлом с мексикором ли милдронатом, зависит от исходного типа ремоделирования левого селудочка: сочстанная терапия мексикором или милдронатом с эналаприлом рп гипертонической болезни оказывает более выраженное воздействие на роцеесы деремоделирования миокарда левого желудочка и его пастолическую функцию у больных с концентрической гипертрофией июкарда левого желудочка. Установлено, что включение в терапию ютопрололом мексикора или милдроната в меньшей степени, чем сочетанное применение мексикора или милдроната с эналаприлом, улучшает истоличсскую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, осгояние сосудистой стенки, параметры перекисного окисления липидов и не казывает влияния на степень гипертрофии миокарда левого желудочка, эндотелиальную функцию, суточный профиль артериального давления, [оказано, что комбинированная терапия метопрололом и мексикором способствует более существенному снижению активности процессов свободнорадикалыюго окисления в крови, чем использование метопролола и милдроната. Влияние мексикора и милдроната при сочетанном применении с

метопрололом на деремоделирование сосудистой стенки и функциональна состояние миокарда левого желудочка равнозначно.

Практическая значимость

Впервые доказана целесообразность применения у больных гипертонической болезнью в сочетании с р-адреноблокатором метопрололом ] ингибитором ангиотензинпревращающсго фермента эналаприлог цитопротекторов мексикора и милдроната. Показано, что использовани мексикора и милдроната вместе с традиционной гипотензивной тсрапис метопрололом или эналаприлом позволяет повысить эффективность леченш вторичной профилактики гипертонической болезни и ее осложнениг Включение мексикора или милдроната в терапию ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с гипертоническо болезнью способствует деремоделированию миокарда левого желудочка сосудистой стенки, оказывает позитивное воздействие на систолическую диастолическую функцию миокарда левого желудочка, функцию эндотели сосудистой стенки, суточный профиль артериального давления, снижас активность процессов перекисного окисления лилидов. Установлено, чт сочетанное применение мексикора или милдроната с эналаприлом боле эффективно у больных с концентрической гипертрофией миокарда левог желудочка. Выявлено, что использование при гипертонической болезни сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента мексикор представляется более целесообразным, чем включение в терапию милдронат учитывая их воздействие на систолическую и диастолическую функци! миокарда левого желудочка, эндотелийзависимую вазодилатацию плечевс артерии в пробе с реактивной гиперемией, уровень продуктов перекисног окисления липидов крови, параметры суточного профиля артериальног давления. Показано, что комбинированная терапия мексикором иг милдронатом с метопрололом нормализует систолическую и диастолическу функцию миокарда левого желудочка, состояние сосудистой стенк способствует улучшению параметров свободнорадикального окисления кров Разработаны обоснованные практические рекомендации по применени цитопротекторов и оптимизации вторичной профилактики у больнь

гипертонической болезнью в зависимости от характера используемых основных гипотензивных средств.

Внедрение в практику

Результаты работы используются в практической деятельности Федерального государственного учреждения «397 Военный госпиталь Московского военного округа Министерства обороны Российской Федерации», Федерального государственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть УВД по Курской области», Федерального бюджетного учреждения «Центр медицинской и социальной реабилитации УФСИН России но Курской области», Государственного учреждения здравоохранения «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», Областною государственного учреждения здравоохранения «Орловская областная клиническая больница», Муниципального учреждения здравоохранения городского округа города Воронеж «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи №1», Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи» города Курска, Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница jYl'1» города Курска.

Связь с планом НИР

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», номер государственной рег истрации 0120.0710546.

Положения, выносимые на защиту

1. Включение в терапию ингибитором ангиогензинпревращающего фермента эналаггрилом цитопротекторов мексикора или милдроната у больных гипертонической болезнью способствует регрессии гипертрофии миокарда левою желудочка, коррекции его систолической и диастолической функции, деремодслированию сосудистой стенки, улучшению эндотелиальной функции, снижению активности процессов перскисного окисления лиггидов, коррекции су точного профиля артериальног о давления.

2. Применение при гипертонической болезни мексикора или милдронат в сочетании с Р-адреноблокатором метонрололом оказывает позитивное воздействие на деремоделирование сосудистой стенки, улучшает систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, нормализует параметры свободнорадикального окисления крови.

3. Сочетанная терапия эналаприлом и мсксикором при гипертонической болезни в большей степени влияет на систолодиастоличсскую функцию миокарда левого желудочка, функцию эндотелия сосудистой стснки, активность перекисного окисления липидов, суточный профиль артериального давления, чем применение эналаприла и милдроната. Присоединение к терапии метопрололом мексикора при гипертонической болезни обеспечивает более эффективную коррекцию процессов свободнорадикального окисления крови, чем сочетанное использование метопролола и милдроната. Влияние мексикора и милдроната на систолодиастолическую функцию миокарда левого желудочка, состояние сосудистой стенки при их сочетанном применении с метопрололом выражено в равной степени.

4. Комбинированная терапия эналаприлом с мексикором или милдронатом при гипертонической болезни оказывает более существенное позитивное воздействие на процессы деремоделирования сосудистой стснки и внутрисердечную гемодинамику, активность перекисного окисления липидов, чем сочетанная терапия метопрололом с мексикором или милдронатом.

5. Влияние мексикора и милдроната при их сочетанном применении с эналаприлом на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка и его диастолическую функцию у больных гипертонической болезнью с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка выражено в большей степени, чем у лиц с эксцентрической гипертрофией миокарда левого желудочка.

6. Использование в комплексной терапии гипертонической болезни триметазидина не оказывает влияния на систолодиастолическую функцию и степень деремоделирования левого желудочка, параметры эндотелиальной функции, но при его сочетанном применении с метонрололом приводит к уменьшению толщины комплекса интима-медиа.

Лпробацпя работы

Апробация диссертации состоялась 9 декабря 2009 года на совместном заседании кафедр терапевтического профиля Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Основные результаты работы были представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007 г.), IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009 г.), III национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2008 г.). Научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология» (Москва. 2010), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва. 2004 г.), 6-м Российском научном форуме «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов» (Москва, 2004 г.), V Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертензия и ее осложнения» (Волгоград, 2009 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний» (Белгород. 2009 г.), Московской городской научно-практической конференции «Новые возможности метаболической цитопротекции в терапии ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии» (Москва, 2005 г.), Межвузовской научной конференции, носвяшенной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-леппо КГМУ (Курск, 2009 г.), 71-й итоговой научной конференции молодых ученых и студентов (Курск, 2006 г.), Юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005 г), 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004 г.), 69-й межвузовской конференции студентов и молодых ученых КТМУ (Курск, 2004 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 222 страницах

машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 33 рисунками и 3 таблицами. Библиографический указатель включает 345 источников, из них 144 отечественных и 201 зарубежный.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 29 научных работ, из них 7 с изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерстве образования и науки Российской Федерации для публикации основны> научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук.

Содержание работы Характеристика больных, включенных в исследование

Работа выполнена на базе Федерального государственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть УВД по Курской области». В исследование было включено 237 больных гипертонической болезнью. Критериями включения в исследование являлись: уровень ЛД, определенный при трехразовом измерении, 160/100 мм рт. ст. и выше; наличие гипертрофии миокарда левого желудочка по данным электрокардиографии (признак Соколова-Лайона больше 38 мм, корнельское произведение больше 2440 мм х мс) или эхокардиографии (ИММЛЖ больше 125 г/м2 для мужчин и 110 г/м2 для женщин); отсутствие регулярного приема гипотензивных препаратов до начала исследования; добровольное информированное согласие пациентов на проведение исследования. Критериями исключения служили: вторичная (симптоматическая) артериальная гипертензия; выраженная недостаточность кровообращения (стадия НИБ и выше); сопутствующие заболевания, требующие постоянной медикаментозной коррекции; гемодинамически значимые стенозы плечевой артерии; почечная недостаточность; печеночная недостаточность; ожирение III степени (индекс массы тела больше 40 кг/м2); клинические проявления климакса, развитие артериальной гипертонии в период менопаузы и климакса; наличие противопоказаний к назначению или гиперчувствительности к метопрололу, эналаприлу, мексикору, милдронату, триметазидину; явная неэффективность метопролола и эналаприла. Возраст пациентов, участвовавших в исследовании, составил от 39 до 57 лет. Средний

узрает был равен 48,3± 1,1 лет. Гипертонический анамнез лиц, находившихся юд наблюдением, составил от 4 до 1 7 лет, средняя длительность заболевания -!,3±1.2 лет. Половой состав обследованных больных: 178 мужчин, 59 женщин.

Характеристика лекарственной терапии Пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы на юсемь групп по 25 человек. Критериями рандомизации служили возраст и гепень тяжести артериальной гипертензии. Пациенты первой группы получали ¡ечение мстоирололом и мексикором, второй - эналаприлом и мексикором, реп,ей - мстоирололом и милдронатом, четвертой - эналаприлом и шлдронатом, пятой - метопрололом и триметазидином, шестой - эналаприлом I фпмеп'>|1Д1шом. Седьмая и восьмая группы были контрольными. В седьмой руппе проводилась ионотерапия мстоирололом, в восьмой - эналаприлом. Не 1енее чем за десять дней до начала лечения больные не принимали нтпгпнсртсизпвных препаратов. В течение первых десяти суток проводилась юнотершшя метопрололом или эналаприлом с целью титрования дозы рспаратов и коррекции артериального давления. Оценка эффективности ерашш и изменение доз мстопролола и эналаприла в этот период сущестнлялась под контролем офисного измерения АД и СМАД. Суточные озы эналаприла и метопролола определялись гипотензивным эффектом, оторый оценивался по снижению АД на 15-20% в течение 10 дней и оспгжешио целевых цифр АД ко 2-3 недели лечения. При отсутствии эффекта оза метопролола и эналаприла увеличивалась. Явная неэффективность рспаратов служила основанием для исключения больного из исследования, уточная доза метопролола составляла 50-100 мг, эналаприла 10-40 мг, ратность приема препаратов - два раза в сутки. С 11-х суток исследования в сновных группах вместе с метопрололом или эналаприлом назначались ардиопротекторы (мексикор, милдронат, триметазидин). Мексикор рименялся в дозе 100 мг три раза в сутки, милдронат - 250 мг три раза в сутки, шметазидин - 35 мг два раза в сутки. В начале 6-го месяца исследования дрдиопротекторы отменяли, что обусловлено появлением в указанные сроки а данным литературы признаков ремоделирования левого желудочка, которые шут быть объективизированы при параклинических тестах. С 6-го по 8-й

месяцы наблюдения в основных группах проводилась монотерап метопрололом или эналаприлом. Коррекция доз метопролола или эналаприла указанный период не проводилась.

Методы обследования

До начала лечения, через I месяц, через 6 месяцев и через 8 месяц« после начала лечения у всех больных, включенных в исследовани осуществлялся забор крови для определения содержание продуктов ПОЛ - Д и малонового диальдегида, выполнялось ультразвуковое исследование серди измерялась толщина КИМ общей сонной артерии, исследовалась ЭЗВ плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, проводилось СМАД.

С целью определения содержания продуктов ПОЛ забор кров производился из локтевой вены утром натощак. В качестве консерванта антикоагулянта использовался этилендиаминтетраацетат. Для определен! уровня продуктов ПОЛ в сыворотке крови использовался спектрофотометр СС 2000. Концентрация ДК определялась после предварительной экстракцг смесью гептан-изопропанол (1:1) при длине волны 233 нм. Содержат малонового диальдегида оценивалось после реакции с 2-тиобарбитуровс кислотой по количеству образовавшегося триметинового комплекса при дли1 волны 532 нм. Уровень ДК и малонового диальдегида в плазме крови выражаг в нмоль/л [116].

Для исследования морфофункционального состояния миокарда лево: желудочка, толщины КИМ общей сонной артерии, ЭЗВД плечевой артери применялась цифровая цветная ультразвуковая система экспертного клас< Toshiba Xario SSA-660A (Toshiba, Япония).

Анализ параметров эхокардиографии включал определение ИММЛ> ВИВРЛЖ, отношения E/A, ФВ. С целью выяснения типа ремоделироваш левого желудочка определялась относительная толщина стенки лево] желудочка. Относительная толщина стенки левого желудочка 0,45 см и бол! оценивалась как увеличенная.

Среди включенных в исследование лиц выделялись четыре ти1 ремоделирования левого желудочка:

КГЛЖ - увеличение ИММЛЖ и относительной толщины стенки,

ГЛЖ - увеличение ИММЛЖ и нормальная относительная толщина стенки, СРЛЖ- нормальный ИММЛЖ и увеличенная относительная толщина стенки, 1ГЛЖ - нормальный ИММЛЖ и нормальная относительная толщина стенки.

При измерении толщины КИМ общей сонной артерии сонные артерии ¡сследовалнсь но стандартному протоколу на расстоянии 1 см от бифуркации юшей сонной артерии но задней стенке. Ориентиром для нахождения ¡ифуркации обшей сонной артерии являлся верхний край щитовидного хряща, "олщину КИМ измеряли в конце диастолы по методике Р|'цпоП как расстояние южду первой и второй эхогенной линией лоцируемого сосуда [Р)цпоН Р. е1 а1., 986]. Толщина КИМ более 0,9 см оценивалась как утолщение стенки общей он ной артерии.

С целью- изучения ЭЗВД плечевой артерии пациентам, включенным в сследование, проводилась проба с реактивной гиперемией, которая существлялось по стандартной методике, предложенной Се1еппа]сг и »авторами [СЫсгта^г О.Б. е1 а!., 1992]. Исследование проводилось с 8 до 10 асов утра. В течение 10 минут до начала проведения пробы больные аходилнсь в положении лежа в покос. Диаметр артерии определялся на ранпце между средним и внутренним слоем на фиксированном расстоянии от пагомнческнх маркеров. Окклюзия плечевой артерии осуществлялась мнжетои сфигмоманомегра при давлении 300 мм рт. ст. Продолжительность кклюзии составляла 5 минут. Диаметр плечевой артерии измерялся до кклюзии и через 60 секунд после прекращения компрессии. Вычислялось зменение диаметра артерии. Прирост диаметра плечевой артерии менее 10% т исходного оценивался как недостаточный - эндотелиальная дисфункция.

Исследование СМАД осуществлялось на аппарате МДП-НС-02 (ООО ДМС Передовые Технологии», Россия). Применялся осциллометрический 1Стод. Монитор АД устанавливался в период с 9 до 11 часов утра. Измерение АД проводилось в течение 24 часов с интервалом 15 минут в дневное время и 30 минут в ночное время. Дневной период был определен с 7-00 до 23-00. Пороговые значения АД составляли 140/90 мм рт. ст. днем, 120/80 мм рт. ст. ночью. Допустимый процент неудачных измерений не должен был превышать

20(/с.

Методы статистического анализа

Обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакет; прикладных программ Microsoft Excel 2000, Statistica 6.0 и оригинальны; компьютерных программ с использованием методов математическо! статистики. Рассчитывались средние арифметические исследуемых величин среднеквадратичные отклонения, ошибки репрезентативности. Пр: нормальном распределении полученные данные представлялись в виде M±ir где M - средняя арифметическая исследуемых величин, m - ошибк; репрезентативности. Доверительные границы средних арифметических величи! определялись с вероятностью ошибки р<0,05. Для проверки нормальное™ распределения использовались коэффициент асимметрии, эксцесс, критерш Колмогорова-Смирнова. Достоверность отличий сравниваемых груш

о

оценивалась с использованием критериев yj, Стьюдента (разностный метод'; Вилкоксона. Уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) бы. принят равным 0,05, при р<0,05 нулевая гипотеза отвергалась, и различи: определялись как статистически достоверные. Проводился корреляционные анализ с использованием коэффициента корреляции Пирсона и коэффициент: ранговой корреляции Спирмена.

Результаты исследования и их обсуждение

Снижение ИММЛЖ (рисунок 1) в группах, где проводилась моно- i комбинированная терапия метопрололом, произошло к 1-му месяцу лечения i составило 4,7% при монотерапии метопрололом, 5,5% - при лечении метопрололом и мексикором, 3,4% - метопрололом и милдронатом, 4,6% ■ метопрололом и триметазидином (р<0,05). К 6-му месяцу ИММЛЖ уменьшился, соответственно, на 11,0%, 13,5%, 12,0%, 10,8%. Изменение параметра во всех группах было выражено в одинаковой степени. Отмена цитопротекторов не привела в течение 2-х месяцев к увеличению ИММЛЖ.

В группах, где применялся эналаприл в виде как монотерапии, так и сочетанной с кардиоцитопротекторами терапии уменьшение ИММЛЖ (рисунок 2) также произошло к 1-му месяцу лечения (р<0,001). К 6-му месяцу лечения снижение ИММЛЖ у больных, получавших терапию эналаприлом с 16

мексикором и эналанрилом с милдронатом (на 19,4% и 16,8%, соответственно), было выражено в большей степени (для межгруппового различия по р<(),0() 1). чем в группах, где проводилась монотерапия эналаприлом (на 10,6%) или терапия эналаприлом с триметазидином (на 10,4%), и чем у больных, (принимавших метопролол с мексикором (на 13,5%) и метопролол с ! милдронагом (на 12,0%). Отмена цитопротекторов у пациентов, получавших в качестве гипотензивного препарата эналаприл, не привела к увеличению

; иммлж.

До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

■ Метопролол

□ Метопролол и мексикор

Я Метопролол и милдронат

□ Ме топролол и триметачидит

Рисунок 1. Изменение ИММЛЖ у больных, получавших терапию цитонротсктором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с метопрололом (% от исходного).

Таким образом, обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, было выявлено во всех группах, где проводилась моно- или комбинированная терапия метопрололом или эналаприлом, но у больных, получавших эналаприл с мексикором или милдронатом, отмечалось более выраженное дерсмоделированис миокарда левого желудочка.

% 100,0 100,0 100,0 100,0 93-°

До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

■ Эналаприл

□ Эналаприл и мексикор ЯЭналаприл и милдронат

□ Эналаприл и триметазидин

Рисунок 2. Изменение ИММЛЖ у больных, получавших терапию цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с эналаприлом (% от исходного).

Выраженность регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка у больных, получавших комбинированное лечение эналаприлом с мексикором или милдронатом, зависила от исходного типа ремоделирования левого желудочка (таблица 1). В наибольшей степени ИММЛЖ уменьшился у

больных с КГЛЖ - 22,1 %, в сравнении с ЭГЛЖ - 16,7% (для межгруппового

1

различия по yj р<0,05). Причем в группах, где применялись эналаприл с мексикором или милдронатом, нормализация геометрии левого желудочка

7

произошла у наибольшего числа больных (для межгруппового различия по % р<0,05). Важно, в этой связи, отметить, что больные с КГЛЖ имеют самый высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, в сравнении с другими типами ремоделирования левого желудочка [Olsen М.Н. et al., 2002].

Таблица 1

Изменение ИММЛЖ (r/м2) больных, получавших терапию эналаприлом с мск'сикором или милдронатом, в зависимости от тина ремоделирования __левого желудочка (М±ш) __

I Группы больных в 1 зависимости от 1 проводимой I терапии Исходный тип ремоделирования левого желудочка До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

j Эналаирил и i мсксикор (п=25) ЭГЛЖ 155,3+3.2 145,9±3,2*** 129.3+3,1*** 127,5±2,9***

КГЛЖ 156.8+2.9 144.8±2,9*** 122,1+2,7*** 120,2±2,8***

! Эмалапрн.т и Mii.i/ipoiiai (п=25) ЭГЛЖ 155,4+2,3 148,2+2,1 *** 132,4+2,4*** 130+3,0***

КГЛЖ 156.1+2.7 148,9±2,8*** I25.8±3,1 *** 124,1±2,4***

Достоверность отличий ио сравнению с исходными показателями: *** - р<0,001.

Как (З-адреноблокаторы, так и ИЛПФ способствуют регрессу

гипертрофии миокарда левого желудочка [Агеев Ф.Т. и соавт., 2001, Карпов 10. Л.. 2007, Goose Р. el al., 1990]. Вместе с тем, реализация кардиопротективных свойств ИАПФ, в том числе, через эндотелиальные механизмы регуляции гомеостаза сердечно-сосудистой системы обусловили, вероятно, позитивное влияние цитопротекторов мексикора и милдроната на процессы дерсмодслирования миокарда левого желудочка. Кроме того, по данным литературы ИАПФ превосходят Р-адреноблокаторы по степени влияния на выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка, поэтому эффекты кумуляции в большей степени проявились при сочетанном применении мексикора и милдроната с эналаприлом.

Как отмечается в литературе, наиболее чувствительные изменения, обусловленные процессами ремоделирования и деремоделирования миокарда левого желудочка, связаны с нарушением его диастолической функции [Агеев Ф.Т. и соавт., 2002, Подзолков В.И. и соавт., 2008]. Уменьшение ВИВРЛЖ в группах, где применялся мстопролол (рисунок 3), произошло к 1-му месяцу наблюдения (р<0,05). С 6-го месяца уменьшение ВИВРЛЖ было выражено в

большей степени (для межгруипового различия по р<0,05) у больных, получавших терапию мстопрололом с мексикором (на 15,4%) и метопрололом с

милдронатом (на 13,5%). После отмены цитопротекторов изменения параметра в основных группах не произошло.

До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

■ Метопролол

□ Метопролол и мексикор йМетопролол и милдронат

□ Метопролол и триметазидин

Рисунок 3. Изменение ВИВРЛЖ у больных, получавших терапик: цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетание с метопрололом (% от исходного).

В группах, где применялся эналаприл (рисунок 4), снижение ВИВРЛЖ 1 -му месяцу лечения отмечалось среди больных, принимавших эналаприл мексикором (на 4,0%, р<0,001) и эналаприл с милдронатом (3,5%, р<0,01). На б-

й месяц терапии наиболее выраженное (для межгруппового различия по % р<0,05) снижение параметра произошло при сочетанной терапии эналаприлом мексикором (на 19,6%), менее выраженное - при лечении эналаприлом милдронатом (на 15,8%), наименьшее - при использовании эналаприла триметазидином (на 10,3%) или только эналаприла (на 10,5%). После отмен цитопротекторов ВИВРЛЖ уменьшалось у пациентов, получавших эналаприг с милдронатом, и стало равным аналогичному параметру в группе, г/.: проводилось лечение эналаприлом и мексикором. У больных, принимавши эналаприл и мексикор, ВИВРЛЖ было меньше, чем при сочетанной тераш-..

1

метопрололом и мексикором (для межгруппового различия по р<0,01).

До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

■ Эналанрил

□ Эналанрил и мексикор

ВЭналаприл и милдронат

□ Эналанрил и гриметазидин

Рисунок 4. Изменение ВИВРЛЖ у больных, получавших терапию цитоиротектором (мсксикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с эналаприлом (% от исходного).

Достаточно чувствительным параметром, связанным с процессам!? деремодслирования миокарда левого желудочка, служит степень диасголической дисфункции, оцениваемая по изменению соотношения фаз трансмитрального потока. Отношение E/A к 1-му месяцу исследования увеличилось во всех группах (р<0,01). У больных, получавших метопролол с мсксикором или милдронатом, E/A на всех лапах исследования (рисунок 5) было выше, чем у пациентов, принимавших метопролол с тримегазидином или

только метопролол (для межгруппового различия по %~р<0.001). I Среди лиц, использовавших в качестве гипотензивного средства

j эналанрил, наиболее выраженное увеличение E/A (для межгруппового различия

I 110 Т р<0,001) к 6-му месяцу лечения отмечалось (рисунок 6) в группе, где применялись эналанрил и мсксикор (на 58,5%), менее выраженное - в группе, где использовались эналанрил и милдронат (на 49,2%), наименьшее - у пациентов, получавших эналанрил и гриметазидин (на 22,9%) или только

энанаприл (на 24,3%). Среди больных, лечившихся эналаприлом с мексикором или милдронатом, увеличение отношения E/A было выражено в большей степени, чем у лиц, принимавших метопролол с мексикором или милдронатом

2

(для межгруппового различия по р<0,001). Отмена кардиопротекторов в основных группах не привела к существенному изменению E/A.

До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

■ Метопролол

□ Метопролол и мексикор В Метопролол и милдронат

□ Метопролол и триметазидин

Рисунок 5. Изменение отношения E/A у больных, получавших терапию цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с метопрололом (% от исходного).

Изменение соотношения фаз трансмитрального потока в группах, где применялась комбинированная терапия эналаприлом с мексикором или милдронатом, зависело от исходного типа ремоделирования левого желудочка (таблица 2). Наиболее выраженное увеличение отношения E/A у больных, получавших эналаприл с мексикором или милдронатом, отмечалось при

1

наличии КГЛЖ (для межгруппового различия по р<0,05).

Таким образом, улучшение диастолической функции миокарда левого желудочка произошло во всех группах, где использовался метопролол. Сочетанная терапия метопрололом с мексикором или милдронатом способствовала более выраженной нормализации показателей диастолической функции миокарда левого желудочка.

До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

9Эналаприл

□ Эналаприл и мексикор ■ Эналаприл и милдронат

□ Эналаприл и триметазидин

Рисунок 6. Изменение отношения E/A у больных, получавших терапию цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с эналаприлом (% от исходного).

Таблица 2

Изменение отношения E/A у больных, получавших терапию эналаприлом с

мексикором или милдронатом, в зависимости от типа ремоделирования __левого желудочка (М±т) __

Группы больных в зависимости от проводимой терапии Исходный тип ремоделирования левого желудочка До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

Эналаприли мексикор (п=25) эглж 1.01 ±0.03 1.17+0.02*** 1.53+0,04*** 1,55+0.04***

кглж 0.97+0.03 1.21 ±0.04*** 1,63+0,04*** 1,66±0.04***

Эналаприли милдронат (п=25) эглж 1.01+0.03 1.16+0.03*** 1.41 ±0.03*** 1,43±0.03***

кглж 0.96+0.03 1.20+0.02*** 1.53±0.03*** 1,55+0.03***

j Достоверность отличий по сравнению с исходными показателями:

I ***-р<0,001.

Среди пациентов, получавших моно- и комбинированное лечение эналаприлом, также отмечалась нормализация диастолической дисфункции левого желудочка, при этом, наиболее эффективной была сочетанная терапия

23

эналаприлом и мексикором, менее эффективной - эналаприлом и милдронатом, наименее эффективной - эналаприлом и гриметазидином или только эналаприлом. Комбинированная терапия эналаприлом с мексикором или милдронатом способствовала более эффективной коррекции диастолической дисфункции миокарда левого желудочка, чем терапия метопрололом с мексикором или милдронатом.

Среди пациентов, получавших моно- или комбинированную терапию метопрололом, наиболее быстрое увеличение ФВ (рисунок 7) отмечалось в группах, где применялись метопролол с мексикором и метопролол с милдронатом (соответственно, на 6,6% и на 5,9% к 6-му месяцу лечения, для

о

межгруппового различия по р<0,01).

До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

■ Метопролол

□ Метопролол и мексикор ЯМетопролол и милдронат

□ Метопролол и триметазидин

Рисунок 7. Изменение ФВ у больных, получавших терапию цитопротскгором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с метопрололом (% от исходного).

В группах, где применялся эналаприл, ФВ наиболее быстро увеличилась (рисунок 8) также среди больных, получавших комбинированную терапию с использованием мексикора или милдроната (соответственно, на 9,5% и на 6,3%

2

к 6-му месяцу лечения, для межгруппового различия по р<0,01). К окончанию исследования у лиц, принимавших эналаприл и мексикор, ФВ была

выше, чем в других группах, где применялся эналаприл (для межгруппового

1

различия но р<0,()5). У больных, лечившихся эналаприлом и мексикором,

<1>13 увеличилась в большей степени, чем у лиц, принимавших метопролол и

1

мексикор (для межгруппового различия по %~р<0,05).

Таким образом, систолическая функция миокарда левого желудочка улучшилась во всех группах, но при сочетанной терапии эналаприлом с ! мексикором или милдронатом либо метопрололом с мексикором или , милдронатом отмечалась более быстрая положительная динамика. В группе, ' где применялись эналаприл и мексикор, отмечалось наиболее выраженное улучшение систолической функции миокарда левого желудочка.

то s П0-9

'¿I25-] 102.3 |(Ш ,055

ЮО.О |00,0 100.5 1014 103.2 10" 103,9 Ш3 9 100.0 ЮО.О 101.3 т Flx_ т

.....m ГГ ill ЦГ1

Il II II II

До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

■ Эналаприл j □ Эналаприл и мексикор

■Î Эналаприл и милдронат □ Эналаприл и триметазидип

Рисунок 8. Изменение ФВ у больных, получавших терапию цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с эналаприлом (% от исходного).

Позитивное воздействие на диасголическую и систолическую дисфункцию левого желудочка показано как для p-адреноблокаторов, так и для ИДПФ [Агеев Ф.Т. и соавт., 2001, Карпов Ю.А., 2007, Goose P. et al., 1990]. Включение в гипотензивную терапию мексикора и милдроната способствовало усилению положительного влияния метопролола и эналаприла на

внутрисердечную гемодинамику, что, возможно, обусловлено цитопротективными эффектами препаратов в отношении кардиомиоцитов [Калвиньш И.Я., 2001, Савельева В.В. и соавт., 2006, Hanaki Y. et al., 1999]. В многочисленных литературных источниках показана эффективность цитопротекторов у больных с ишемической болезнью сердца при диастолической и систолической дисфункции левого желудочка, что обусловлено их позитивным влиянием на энергообмен клетки [Калвиньш И.Я., 2001, Савельева В.В. и соавт., 2006, Сорока Н.Ф. и соавт., 2000]. Возможно, важную роль, при этом, играют эндотелийпротективные и антиоксидантные свойства мексикора и милдроната, способствующие восстановлению нормальной функции сосудистого эндотелия, деремоделированию сосудов, снижению постнагрузки. Вместе с тем, более выраженное влияние сочетанной терапии цитопротекторами с эналаприлом на параметры систолодиастолической функции левого желудочка обусловлено, вероятно, большей эффективностью ИАПФ, в сравнении с Р-адреноблокаторами, в отношении процессов деремоделирования миокарда [Goose Р. et al., 1990, Kannel W.B.et al., 1996].

Важным показателем, характеризующим поражение сосудистого артериального русла как органа-мишени, является толщина КИМ. Во всех основных группах, где в качестве гипотензивного средства использовался метопролол, уменьшение толщины КИМ общей сонной артерии отмечалось к 6-му месяцу лечения (рисунок 9) и составило 5,8% - при лечении метопрололом и мексикором (р<0,01), 5,2% - метопрололом и милдронатом (р<0,05), 7,8% -метопрололом и триметазидином (р<0,001). У пациентов, получавших монотерапию метопрололом, толщина КИМ общей сонной артерии снизилась в меньшей степени, чем в группах, где применялись цитопротекторы, и лишь к 8-

му месяцу наблюдения (3,9%, для межгруппового различия по р<0,05).

Среди больных, использовавших моно- или комбинированную терапию эналаприлом, толщина КИМ общей сонной артерии уменьшилась во всех группах к 6-му месяцу лечения (рисунок 10). Наиболее выраженное и существенное уменьшение размеров КИМ общей сонкой артерии (для

межгруппового различия по р<0,01) отмечалось у пациентов, получавших шалаприл с мексикором (на 18.0%) и эналаприл с милдронатом (на 16,2%). Отмена цитопротскторов в основных фуппах не вызвало изменения толщины КИМ общей сонной артерии.

До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

■ Метопролол

□ Метопролол и мексикор В Метопролол и милдронат

□ Метопролол и тримегазидиь

Рисунок 9. Изменение толщины КИМ общей сонной артерии у больных, получавших терапию цитопрогсктором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с метопрололом (% от исходного).

В группах, где проводилась монотерапия оналаприлом или сочетанная терапия "шалаирииом с мексикором или милдронатом, размер КИМ общей сонной артерии был меньше, чем в соответствующих группах, где в качестве антигипертензивного препарата применялся метопролол (для межгруппового

различия по%" р<0,001).

Дерсмоделирование сосудистой стеки отмечалось и в группах, где применялся метопролол, и в группах, где использовался эналаприл, что, вероятно, обусловлено уменьшением гемодинамической нагрузки на сосуды в результате снижения ЛД [Остроумова О.Д. и соавт., 2009]. Однако, у больных, получавших моно- или комбинированную терапию эналаприлом отмечалось более выраженное уменьшение толщины КИМ, что обусловлено

корригирующим влиянием ИАПФ на эндотелиальную дисфункцию - ведущую причину сосудистого рсмоделирования [Рерте С.! а1., 1998]. Позитивным влиянием цитопротекторов на эндотелий сосудистой сгснки можно объяснить усиление сосудистого деремоделирования при комбинированной терапии ИАПФ и р-адреноблокаторов с мексикором, милдронатом и триметазидином [Калвиньш И .Я., 2001, П олумисков В.Ю. и соавт., 2006]. Учитывая одинаковую эффективность грех цитопротекторов в сочетании с метопрололом, можно предположить, что ведущую роль при этом играли не антиоксидантные свойства препаратов, а цитопротективное воздействие препаратов на 1 гладкомышечные клетки сосудов.

До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

■ Эналаприл □ Эналаприл и мексикор ВЭналаприл и милдрона г ШЭналаприл и триме газидин

Рисунок 10. Изменение толщины КИМ общей сонной артерии у больных, получавших терапию цитопротекгором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с эналаприлом (% от исходного).

Другим важным показателем, отражающим степень поражения сосудистого русла, является выраженность эндотелиальной дисфункции, которая является предиктором как развития ангиопатий и атеросклероза, так и определяет степень эффективности гипотензивных препаратов, реализующих свои свойства через систему оксида азота. У всех больных, включенных в

исследование, и исходном состоянии отмечалось нарушение эндотеднизависимой вазодилатации плечевой артерии, свидетельствующее о снижении функциональной способности сосудистого эндотелия генерировать оксид азота (таблица 3).

Таблица 3

Прирост диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (%) __у обследованных больных (М±ш)_

Группы больных в зависимости от проводимой терапии До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

Метопролол (п=25) 5,2±1,4 5,3±1,4 5,8+1,2 6,2+1,2

Эналаприл (п=25) 5,5±2,0 9,6±2,0** 10,9+2,1*** 11,1±2,0***

Метопролол и мексикор (п=25) 5,2±1,5 6,6±1,5 7,1+1,5 7,3+1,5

Эналаприл и мексикор (п=25) 5,4±1,7 13,8+1,5*** 14,7±1,5*** 14,9±1,5***

Метопролол и милдронат(п=25) 5,4±1,9 6,2+1,8 6,5+1,8 6,7±1,7

Эналаприл и милдронат(п=25) 5,5±1,8 12,0±1,8*** 13,2±1,6*** 13,3±1,6***

Метопролол и гримегазидин (п=25) 5,4±1,3 5,3+1,3 5,9±1,2 6,4+1,3

Эналаприл и грнметазидин (п=25) 5,4±1,4 9,5+1,4*** 10,8±1,5*** 11,4±1,3***

Достоверность отличий по сравнению с исходными показателями:

** - р<0.01, *** - р<0,001.

Прирос т диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией на

фоне моно- нлп комбинированной терапии мстопрололом не изменился на всех

лапах наблюдения. 13 группах, где в качестве гипотензивного средства

использовался эналапрнл, увеличение ЭЗВД плечевой артерии отмечалось с 1-

го месяца лечения, причем у больных, получавших эналаприл и мексикор или

эналаприл и милдронат, отмечалось более выраженное (для межгруппового

различия по yj р<0,05) увеличение прироста диаметра плечевон артерии в пробе с реактивной гиперемией (в 2,56 и в 2,18 раза, соответственно), чем у пациентов, принимавших только эналаприл (в 1,75 раза) или эналаприл с грпмсташдгтом (в 1,77 раза). Отмена цитопротекторов в группах, где применялся эналаприл, не вызвало изменения ЭЗВД плечевой артерии. Среди пациентов, получавших моно- или комбинированную терапию метопрололом,

число лиц с эндотелиальной дисфункцией уменьшилось лишь в группе, где применялись метопролол и мексикор (на 5 человек к 6-му месяцу лечения, р<0,05). Среди больных, применявших в лечении эналаприл, снижение числа лиц с недостаточной ЭЗВД плечевой артерии имело место во всех группах с 1-го месяца лечения (р<0,001). Среди пациентов, принимавших эналаприл и мексикор, отмечалось более существенное уменьшение числа больных, имеющих эндотелиальную дисфункцию, чем в других группах, где применялся эналаприл, и в группе, где использовался метопролол и мексикор (для

2

межгруппового различия по % р<0,05).

Таким образом, моно- и комбинированная терапия метопрололом не оказала влияние на функцию эндотелия. Только сочетанное применение метопролола и мексикора определило уменьшение числа лиц с эндотелиальной дисфункцией. Моно- и комбинированная терапия эналаприлом приводила к более выраженной коррекции дисфункции эндотелия, наибольший эффект отмечался при сочетанном использовании эналаприла и мексикора.

Результаты исследования ЭЗВД плечевой артерии на фоне комбинированной терапии метопрололом и эналаприлом с мексикором, милдронатом и трйметазидином, в основном, обусловлены фармакодинамикой гипотензивных препаратов. Механизм действия ИАПФ связан с позитивным воздействием на функцию эндотелия сосудистой стенки [Агеев Ф.Т. и соавт., 2001, Галенко A.C. и соавт., 2006, Задионченко B.C. и соавт., 2002]. Фармакодинамика ß-адреноблокаторов, преимущественно, обусловлена иными свойствами препаратов [Маколкин В.И. и соавт., 2008, Brodde O.E. et al., 2003]. Обращают на себя внимание результаты применения мексикора, оказывавшего позитивное влияние на эндотелиальную функцию при сочетанном применении не только с эналаприлом, но и с метопрололом.

Изменение уровня ДК в исследуемых группах на фоне лечения представлено в таблице 4.

При монотерапии метопрололом и при сочетанном его применении с триметазидином изменений концентрации ДК в сыворотке крови не произошло на всех этапах исследования. При использовании комбинации метопролол и милдронат снижение уровня ДК в крови отмечалось с 1-го месяца исследования 30

(па 20,2%), по после отмены милдроната концентрация ДК вернулась к прежнему уровню. В группе, где применялись метопролол и мексикор, отмечалось более существенное снижение уровня ДК сыворотки крови (на

42,5%, для межгруипового различия по у~ р<0,001), причем через 2 месяца после отмены цитопротектора уровень ДК оставался ниже в сравнении с исходным (на 25,5%).

Таблица 4

Уровень ДК (нмоль/л) в плазме крови у обследованных больных на фоне __ лечения (М±т)_

ГруШП)! оольных в зависимости or проводимой терапии До лечения 1-й месяц 6-й месяц 8-й месяц

Метопролол (п=25) 19,3±1,4 19,25±1,36 19,37±1,33 19,22±1,42

Зналанрил (п=25) 19,5±1,1 15,62±0,99*** 15,67±1,01 *** 15,44+0,95***

Метопролол и мексикор (п=25) 19,1 ±1,2 10,99+1,08*** 9,87±1,15*** 14,24+1,05***

Эналаприл и мексикор (п=25) 19,2+1,3 8,59±0,93*** 7,51+0,87*** 12,99+0,96***

Метопролол и пилдронат(и=25) 18,9+1,0 15,12+1,18*** 14,27+1,21*** 18,40+1,07

Эналаприл и >шлдронат (п=25) 19,8+0,8 13,63±0,99*** 12,25+0,95*** 16,28±0,86***

Метопролол и риметазндин (п=25) 19,1+0,9 18,92+0,98 18,94±1,00 19,18+1,08

Зналанрил и риметазидин (и=25) 19,3+1,2 I5,3I±1,11*** !5,21±1,05*** 15,30+1,00***

Достоверность отличий по сравнению с исходными показателями: - р<(Ш)1.

Во всех группах, где использовался эналаприл, отмечалось уменьшение

содержания ДК в сыворотке крови с 1-го месяца лечения. Наиболее выраженное снижение уровня ДК было выявлено при сочетанном применении )налапрпла с мсксикором - на 55,3%, менее выраженное - при комбинировании

жалаприла и милдроната - на 31,3% (для межгруппового различия по р<0,01). В фуппах больных, где применялись эналаприл с триметазидином или только -шалаприл, снижение содержания ДК было минимальным и составило, соответственно, 20,7% и 19,7%. После отмены мексикора и милдроната отмечалось увеличение уровня ДК крови в основных группах, однако он

оставался ниже в сравнении с исходным (р<0,001). На всех этапах исследования снижение концентрация ДК крови у больных, получавших в качестве гипотензивного средства эналаприл, было выражено в большей степени, чем в

о

группах, где применялся метопролол (для межгруппового различия по р<0,05).

Изменение концентрации малонового диальдегида в исследуемых группах на фоне моно- или комбинированной терапии метопрололом или энапаприлом, в целом происходило однонаправлено с динамикой уровня ДК.

Результаты исследования влияния сочетанной терапии цитопротекторами с метопрололом или энапаприлом на уровень продуктов ПОЛ крови демонстрируют, что из трех рассматриваемых кардиоцитопротекторов наиболее выраженными антиоксидантными свойствами обладает мексикор. Входящий в состав мексикора 2-этил-б-метил-З-гидроксипиридин является мощным антиоксидантом прямого действия, вступающим во взаимодействие со свободными радикалами, обрывая реакции ПОЛ [Зайцев В.Г. и соавт., 2003, Полумисков В.Ю. и соавт., 2006]. Милдронат не является прямым антиоксидантом. Его антирадикальные свойства обусловлены, вероятно, стимуляцией синтеза эндотелиального оксида азота, являющейся результатом накопления у-бутиробетаина (предшественника карнитина), обладающего сродством к ацегилхолиновым рецепторам. При этом повышение активности 1ЧО-синтазы и увеличение стабильности молекулы оксида азота сопровождается, как свидетельствуют экспериментальные данные, уменьшением генерации свободных радикалов в эндотелии и, соответственно, в крови [Калвиньш И.Я., 2001, Напак! У. е( а\., 1999]. Вероятно, поэтому в нашем исследовании антиоксидантные эффекты милдроната были выражены в меньшей степени, чем у мексикора. Триметазидин в ходе наблюдения, практически не проявил свойства антиоксиданта, хотя в ряде работ и было указано на опосредованные антиоксидантные свойства триметазидина, обусловленные усилением обмена фосфолипидов клеточной мембраны и повышением ее антирадикальной устойчивости [ЬораБСЙик в.О. е( а!., 1998, БеШех Е. е1 а1., 1997].

Ни результатах исследования параметров СРО крови сказался выбор основною гипотензивного препарата. Основным механизмом действия ИЛПФ эналапрнла является блокада синтеза ангиотензина II, являющегося мощным ва зоконстриктором и индуктором оксидативного стресса, стимулирующего ряд процессов, являющихся звеньями эндотелиальной дисфункции, способствующего путем ускорения распада брадикинина уменьшению продукции оксида азота и образованию свободных радикалов, пролиферации и гипертрофии гладкомышечных клеток сосудистой стенки [Агеев Ф.Т. и соавт., 2001. Грацианский H.A. и соавт.1998]. Антиоксидантные свойства метопролола в нашем исследовании оказались достаточно слабыми. Тем не менее, полученные нами результаты умеренного влияния ß-адреноблокаторов на процессы СРО являются достаточно неожиданными. В целом ряде работ было отмечено достаточно ощутимое снижение продуктов ПОЛ крови у больных гипертонической болезнью на фоне терапии ß-адреноблокаторами [Маколкин В.11. и соавт., 2008, Михин В.П. и соавг., 2006, Олейникова Г.Л. и соавт., 2009]. При лом селективные ß-адреноблокаторы оказывали более устойчивое воздействие на процессы ПОЛ, вероятно, за счет отсутствия способности увеличивать при длительном приеме содержание в крови триглицеридов, являющихся источником свободных жирных кислот, которые, в свою очередь, служа! наиболее легким субстратом СРО. С другой стороны, опосредованный антирадикальный эффект ß-адреноблокаторов обусловлен их непосредственным анитиадрснергичсским воздействием, так как активация еимпатоадреналовой системы сопровождается развитием оксидативного стресса [Маколкин В.И. и соавт., 2008, Беленков Ю.Н. и соавт., 2009, Khaper N. et al.. 1997|.

Учитывая вышеизложенное, с учетом полученных нами результатов можно заключить, что ИАПФ превосходят селективные ß-адреноблокаторы по их способности снижать уровень продуктов СРО в крови, а при сочетанном применении с ними кардиоцитопротекторов (мексикора, милдроната) их опосредованные антиоксидантные эффекты кумулируются и в большей степени проявляются при комбинированном использовании эналаприла с мексикором, чем с милдронатом.

В ходе работы исследовалось влияние сочетанной терапии цитопротекторами с Р-адреноблокатором и ИАПФ на СПАД. Во всех группах, где применялся метопролол, снижение средних показателей уровня АД и показателей нагрузки АД отмечалось к 1-му месяцу наблюдения (р<0,05). Включение в терапию цитопротекторов не оказало существенного влияния на эффективность гипотензивной терапии. Отсутствие влияния цитопротекторов на эффективность коррекции СПАД р-адреноблокатором метопрололом, вероятно, объясняется отсутствием позитивного влияния подобной комбинации препаратов на эндотелиальную дисфункцию. В группах, где в качестве гипотензивного средства использовался эналаприл, уменьшение средних показателей уровня АД и показателей нагрузки АД произошло к 1-му месяцу исследования (р<0,05). У больных, получавших сочетанную терапию эналаприлом и мексикором, отмечалось более выраженное снижение средних показателей уровня АД, чем в других группах (для межгруппового различия по 2

% р<0,05). Применение комбинации эналаприл и милдронат оказывало более существенное влияние на средние показатели уровня АД, чем монотерапия эналаприлом и комбинированная терапия эналаприлом и триметазидином (для

2

межгруппового различия по % р<0,05). У больных, получавших сочетанную терапию эналаприлом с мексикором и эналаприлом с милдронатом, снижение показателей нагрузки АД было выражено в большей степени, чем у пациентов, принимавших эналаприл с триметазидином или только эналаприл (для

2

межгруппового различия по % р<0,05). Мексикор и милдронат, включенные в гипотензивную терапию эналаприлом, одинаково влияли на показатели нагрузки АД. Положительные эффекты мексикора в отношении средних показателей уровня АД и показателей нагрузки АД у больных, получавших гипотензивную терапию эналаприлом, сохранялись до двух месяцев после отмены цитопротектора. Отмена милдроната приводила к увеличению средних показателей уровня АД и показателей нагрузки АД. В целом, у больных, принимавших эналаприл и мексикор, средние показатели уровня АД и показатели нагрузки АД на фоне лечения были меньше, чем у пациентов, получавших метопролол и мексикор, а у лиц, использовавших эналаприл и 34

милдронат, - меньше, чем у лечившихся мстопрололом и милдронатом (для

мсжгрунпового различия по "/J р<0,05). У пациентов, получавших монотерапию

*

эналаприлом или сочстанную терапию эналаприлом и триметазидином, и у больных, принимавших метопролол или метопролол с триметазидином, средние показатели уровня ЛД и показатели нагрузки АД не отличались. На показатели ночного снижения систолического ЛД наиболее существенное воздействие оказала комбинированная терапия эналаприлом с мексикором или милдронатом, а ночного снижения диастолического АД - терапия эналаприлом с мексикором, милдронатом или триметазидином. Улучшение параметров СПАД при сочетанной терапии эналаприлом с мексикором и милдронатом обусловлено, вероятно, позитивным влиянием на функцию эндотелия сосудистой стенки. Обращает на себя внимание, при этом, высокая эффект ивность мексикора и отсутствие эффекта от применения триметазидина.

Таким образом, в ходе работы установлено, что цигопротекторы мексикор и милдронат оказывают положительное воздействие на эффективность ß-адреноблокатора мстопролола и ИАПФ эналаприла у пациентов с гипертонической болезнью. Поскольку, по имеющимся в литературе данным, мексикор и милдронат не обладают непосредственными гипотензивными свойствами, полученные результаты можно объяснить, с одной стороны, антиоксидантными эффектами препаратов. Результатом последних является уменьшение активности процессов СРО и увеличение бподоступности оксида азота. С другой стороны, цитопрогекторы оказывают позитивное влияние на энергетический обмен как эндотелия, так и кардномиоци гов [Калвиньш И.Я., 2001, Михин В.П. и соавт., 2009, Полумисков В.Ю. и соавт., 2006].

Реализация позитивных эффектов цитопротекторов в отношении процессов ремодслирования миокарда левого желудочка и сосудистой стенки через эндогелиальные механизмы регуляции тонуса сосудов и подавление активности процессов СРО подтверждается наличием корреляционных взаимосвязей между уровнем ДК крови и ЭЗВД плечевой артерии, толщиной КИМ, отношением E/A, ИММЛЖ. Также была выявлена корреляционная зависимость прироста диаметра плечевой артерии и параметров

диастолической дисфункции левого желудочка, выраженности его гипертрофии, толщины КИМ.

Улучшение клеточного' энергетического баланса эндотелия может повышать экспрессию Ж)-синтазы и увеличивать чувствительность барорецепторов и других регуляторных систем, усиливая вазодилатирующий отклик сосудов на гипотензивное воздействие. Позитивное влияние цитопротекторов, при этом, будет, вероятно, проявляться при сочетанном применении с препаратами, фармакодинамика которых реализуется посредством воздействия на функцию эндотелия сосудистой стенки. Это косвенно подтверждается результатами нашей работы, продемонстрировавшими большую эффективность цитопротекторов при сочетанном применении с ИАПФ эналаприлом. Мексикор, в сравнении с милдронатом, при сочетанном применении с эналаприлом обеспечивал более быструю и выраженную коррекцию нарушений внутрисердечной гемодинамики, эндотелиальной дисфункции, СПАД. Данный факт объясняется достаточно высокой антиоксидантной активностью препарата, что подтверждается результатами нашей работы. Кроме того, мексикор, активизируя метаболизм глюкозы, не блокирует утилизацию жирных кислот. Милдронат блокирует транспорт жирных кислот в митохондрии, что, с одной стороны, может обусловить их накопление внутри клетки, создав благоприятные условия для СРО, с другой стороны, при определенной ситуации, создать дефицит энергетического субстрата в митохондриях. Подобные обстоятельства, вероятно, являются причиной неэффективности триметазидина при его сочетанном применении с метопрололом и эналаприлом, тем более что его фармакодинамика связана с блокадой окисления жирных кислот непосредственно в митохондриях [Голиков А.П. и соавт., 2003, Михин В.П. и соавт., 2009, Полумисков В.Ю. и соавт., 2006].

Обращает на себя внимание тот факт, что мексикор и милдронат при сочетанном применении с метопрололом, оказывают одинаковое воздействие на процессы деремоделирования сосудистой стенки и функцию миокарда левого желудочка. Вероятно, в данном случае, позитивное влияние цитопротекторов обусловлено, преимущественно, не коррекцией

окспдативного стресса и эндотслиальной дисфункции, а цитопротективными эффектами в отношении гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов. Возможно, определенную роль, при этом, шраст влияние цитопротекторов на центральные механизмы регуляции вегетативной нервной системы [Прасолов A.B. и соавт.. 2004).

Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования цитопротекторов мсксикора и милдроната в сочетании с ß-адрсноблокаторами и ИАПФ у больных гипертонической болезнью. Применение мсксикора в сочетании с ИАПФ представляется- более целесообразным, поскольку сочетанная терапия мексикором и эналаприлом оказала наиболее выраженной влияние на все изучаемые в работе параметры: выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка, его геометрию, систолодиастолнчсскую функцию, степень эндотелиальной дисфункции тлщину КИМ, активность процессов ПОЛ, СПАД.

Выводы

1. Использование при гипертонической болезни мсксикора (300 мг/сут) пли милдроната (750 мг/сут) в сочетании с ингибитором ангиотензинпревра-щающего фермента эналаприлом (10-40 мг/сут) в течение 6 месяцев усиливает процессы дерсмоделирования миокарда левого желудочка, что проявляется в снижении индекса массы миокарда левого желудочка на 19,4% при лечении эналаприлом и мексикором и на 16,8% при сочетанном применении эналаприла п милдроната, в то время как при терапии эналаприлом в сочетании с трнметазндином степень репрессии гипертрофии миокарда левого желудочка (на 10,4%) достоверно не отличается от таковой при монотерапии эналаприлом (на 10,6%). Мексикор, милдронат и триметазидин не оказывают влияния на характер изменения индекса массы миокарда левого желудочка у больных гиперт онической болезнью при их сочетанном применении в течение 6 месяцев с метопрололом (50-100 мг/сут).

2. Применение при гипертонической болезни мексикора или милдроната в сочетании с эналаприлом в течение 6 месяцев в большей степени улучшает параметры систолодиастолической функции миокарда левого желудочка (уменьшение времени изоволюмического расслабления левого желудочка на

19,6%, увеличение отношения Е/Л на 58,5%, фракции выброса левого желудочка на 9,5% при лечении эналаприлом и мексикором и, соответственно, на 15,8%, 49,2%, 6,3% при терапии эналаприлом и милдронатом), чем монотсрапия эналаприлом (на 10,5%, 24,3%, 3,9%, соответственно). Положительные эффекты мексикора при сочетанном применении с эналаприлом в отношении систолодиастолической функции миокарда левого желудочка выражены в большей степени, чем при использовании милдроната.

Включение мексикора или милдроната в течение 6 месяцев в терапию гипертонической болезни метопрололом приводит к однонаправленным, но менее выраженным сдвигам систолодиастолической функции левого желудочка, в частности, уменьшению времени изоволюмического расслабления левого желудочка на 15,4%, увеличению отношения E/A на 33,1%, фракции выброса левого желудочка на 6,6% при сочетанном применении мегопролола и мексикора и, соответственно, на 13,5%, 31,3%, 5,9% при использовании метопролола и милдроната. Позитивное воздействие мексикора и милдроната на параметры систолодиастолической функции миокарда левого желудочка выражены в большей степени при сочетанном применении с эналаприлом, чем с метопрололом. Триметазидин в составе комбинированной терапии с эналаприлом или метопрололом не оказывает влияния на систолодиастолическую функцию миокарда левого желудочка.

3. Применение мексикора и милдроната в сочетании с эналаприлом в течение 6 месяцев у больных гипертонической болезнью с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка оказывает более выраженное позитивное воздействие на процессы деремоделирования левого желудочка (уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, соответственно, на 22,1% и 19,4%) и его диастолическую функцию (увеличение отношения E/A, соответственно, на 68,0% и 59,4%), чем у пациентов с эксцентрической гипертрофией миокарда левого желудочка (уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, соответственно, на 16,7% и 14,8%, увеличение отношения E/A, соответственно, на 51,5%) и 39,6%).

4. Комбинированная терапия эналаприлом в сочетании с мексикором или милдронатом в течение 6 месяцев оказывает более существенное влияние на

процессы дерсмоделирования сосудистой стснки при гипертонической болезни (уменьшение толщины комплекса интима-медиа на 18,0% при использовании эналаприла и мексикора и на 16,8% при лечении эналаприлом и милдронатом), в сравнении с сочеганной терапией эналаприлом и триметазидином (на 9,5%) или ионотерапией эналаприлом (на 9,7%). Комбинированное лечение мегопрололом с мексикором, милдронатом и триметазидином в течение 6 месяцев ускоряет процессы дерсмоделирования сосудистой стенки при гипертонической болезни (уменьшение толщины комплекса интима-медиа, соответственно, на 5,8%, 5,2%, 7,8%). Влияние мексикора и милдроната в сочетании с эналаприлом на толщину комплекса интима-медиа выражено в большей степени, чем при комбинированном лечении цитопротекторами с мегопрололом.

5. Включение в гипотензивную терапию эналаприлом мексикора или милдроната в течение 6 месяцев способствует более выраженной и быстрой коррекции эндотелиальной дисфункции (увеличение эндотелнйзависимой шодилатаиии плечевой артерии в 2,73 раза при лечении эналаприлом и гекепкором п в 2,40 раза при использовании эналаприла и милдроната), чем ^•пользование эналаприла с триметазидином или только эналаприла (в 2,01 ¡аза п в 1,98 раза, соответственно). Мсксикор при сочетанном применении с налаприлом оказывает более выраженное позитивное влияние на функцию ндотелня сосудистой стенки, чем милдронат. Применение мексикора, шлдроната или триметазидина у больных гипертонической болезнью, олучаюших терапию мегопрололом, не сопровождается изменением идотелиальной функции.

6. Комбинированная терапия мексикором или милдронатом с талаприлом в течение 6 месяцев оказывает более существенное позитивное «действие на процессы псрекисного окисления липидов сыворотки крови, тракторизующееся уменьшением уровня диеновых коньюгатов на 60,9% при ;ченпн эналаприлом с мексикором и на 38,2% при использовании эналаприла милдронатом, чем сочстанное применение эналаприла с триметазидином (на ,2%) и монотерапия эналаприлом (на 19,5%). Комбинированное лечение .чопрололом с мексикором и милдронатом в меньшей степени влияет на

процессы свободнорадикального окисления крови, снижая уровень дисновы коньюгатов, соответственно, на 48,4% и 24,7%. Воздействие мексикора в составе комбинированной терапии с эналаприлом или метопрололом на большинство параметров перекисного окисления липидов выражено в большей степени, чем милдроната. Монотерапия метопрололом и сочстанное лечение метопрололом с триметазидином не оказывают влияния на активное™ процессов свободнорадикального окисления крови.

7. Комбинированная терапия гипертонической болезни эналаприлом ( мексикором или милдронатом в течение 6 месяцев способствует боле выраженной коррекции суточного профиля артериального давлени (уменьшение среднесистолического и среднедиастолического артериальноп давления, индексов времени и площади систолического и диастолическоп артериального давления), чем Лечение эналаприлом с триметазидином ил только эналаприлом. Позитивные эффекты мексикора в отношении парамстро суточного профиля артериального давления выражены в большей степени, че милдроната. Включение в терапию метопрололом мексикора, милдроната триметазидина не оказывает влияния на суточный профиль артериальног давления.

Практические рекомендации

1. При гипертонической болезни терапию р-адреноблокатора1^ (метопролол) и ингибиторами ангиотензинпревращающего фсрмен (эналаприл) целесообразно сочетать с мексикором по 100 мг три раза в суп или милдронатом по 250 мг три раза в сутки перорально в течение не менее месяцев с проведением повторных курсов через 2-3 месяца после отмены.

2. Использование у больных гипертонической болезнью цитопротектор мексикора либо милдроната в сочетании с эналаприлом позволяет улучши систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудоч: ускорить деремоделирование миокарда левого желудочка и сосудистой стсн! восстановление вазорегулируюшей функции сосудистого эндотел нормализацию суточного профиля артериального давления, уменыш проявление хронического оксидативного стресса. Мексикор оказывает бо.

выраженное позитивное влияние на эффективность эналаприла при гипертонической болезни, чем милдронат.

3. При назначении цитопротекторов мсксикора и милдроната у больных, получающих гипотензивную терапию ¡}-адреноблокаторами или ингибиторами аигиотензннпревращающего фермента, следует учитывать, что:

• Эффект ивност ь цитопротекторов мсксикора и милдроната у больных гипертонической болезнью при их сочетанном применении с метопрололом выражена в меньшей степени, чем в составе комбинированной терапии с чналаирилом, за счет отсутствия влияния на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка, эндогелиальную функцию, суточный профиль артериального давления и менее значительного воздействия на спстолодиастолическую функцию миокарда левого желудочка, состояние сосудистой стенки, активность процессов псрекисного окисления липидов. Включение мсксикора в терапию метопрололом у пациентов с гипертонической болезнью способствует более эффективной коррекции процессов свободнорадикального окисления крови, чем использование милдроната. Влияние мсксикора и милдроната при сочетанном применении с метопрололом у больных гипертонической болезнью на внутрисердсчную гемодинамику и состояние сосудистой стенки выражено в равной степени.

• Сочетанная терапия мсксикором или милдронатом с эналаприлом при гипертонической болезни оказывает более выраженное воздействие на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка и его диастолпческую функцию у больных с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка, чем у пациентов с эксцентрической гипертрофией миокарда левого желудочка.

• Позитивное влияние мсксикора и милдроната на эффективность эналаприла и мегопролола при гипертонической болезни сохраняется в течение двух месяцев после отмены цитопротекторов. Эффекты последействия в большей степени выражены у мсксикора.

Список опубликованных работ но теме диссертации

I. Влияние сочетанного применения мсксикора и эналаприла на дневной и ночной профиль артериального давления у больных артериальной гипер-

тензией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, И.И. Чухраева, Т. А. Кублик // Материалы 6-го Рос. науч. форума «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов». - М., 2004. - С. 99.

2. Михин, В.П. Состояние параметров перекисного окисления липидов крови у больных артериальной гипертонией на фоне лечения ингибиторами АПФ / В.П. Михин, Ф.Е. Хлебодаров, Ю.Н. Килина // Сб. работ 69-й итог, науч. сес. КГМУ и отд. медико-биол. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2004. - Ч. II. - С. 79-80.

3. Влияние кардиопротектора мексикора на дневной профиль артериального давления / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, Т.А. Кублик, Е.И. Потапова // Сб. работ 69-й итог. науч. сес. КГМУ и отд. медико-биол. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2004. - Ч. II. - С. 137-138.

4. Гипотензивная эффективность эналаприла при его сочетанном применении с мексикором у больных артериальной гипертензией7 Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, Т.В. Бутова, Н.И. Костина И Сб. работ 69-й итог. науч. сес. КГМУ и отд. медико-биол. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. -Курск, 2004. - Ч. И. - С. 136-137.

5. Хлебодаров, Ф.Е Влияние комплексной терапии эналаприлом и мексикором на суточный профиль артериального давления / Ф.Е. Хлебода: ров, E.H. Рагулина // Молодежная наука и современность: материалы 69-й межвуз. конф. студентов и молодых ученых. - Курск, 2004. - Ч. I. - С. 261 -262.

6. Изменение суточного профиля артериального давления у больных с артериальной гипертензией на фоне комплексной терапии мексикором и эналаприлом / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, И.И. Чухраева, И.А. Ломов-цева // XI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: тез. докл. - М., 2004. - С. 385.

7. Хлебодаров, Ф.Е. Влияние сочетанного приема мексикора и милдро-ната с ингибиторами АПФ на суточный профиль артериального давления и функцию эндотелия / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, O.J1. Беляева // Университетская наука: взгляд в будущее: сб. трудов юбил. науч. конф.

КГ'МУ и сое. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ. - Курск, 2005,-Ч. II.-С. 100-101.

8. Влияние сочстанной терапии мексикором и ингибиторами ангиотен-зиипревращающего фермента на суточный профиль артериального давления и эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии у больных артериальной гипертензией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, H.J1. Мезенцева, И.В. Забелина // Медицинский вестник МВД. -2005. - №2 (15). - С. 5-8.

9. Хлебодаров, Ф.Е. Влияние мексикора в сочетании с традиционной гипотензивной терапией на функцию эндотелия и внутрисердечную гемодинамику у больных артериальной гипертонией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, И.В. Забелина // Кардиология без границ: материалы конгресса. - М., 2007.-С. 328.

10. Хлебодаров, Ф.Е. Применение препарата мексикор у больных с .артериальной гипертензией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, И.В. Забелина // Ten a medica nova. - 2008. - №1. - С. 33-37.

11. Хлебодаров, Ф.Е. Эффективность терапии мексикором у пациентов с гипертонической болезнью / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, Л.Н. Иваненко // Теп а medica nova. - 2008. - №3. - С. 23-27.

12. Хлебодаров, Ф.Е. Влияние милдроната на функцию эндотелия, суточный профиль артериального давления и внутрисердечную гемодинамику у больных артериальной гипертензией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин. // Курский научно-нрактический вестник "Человек и его здоровье". - 2009. - №2. - С. 125-129. *

13. Хлебодаров, Ф.Е. Влияние терапии кардиоцитонротектором мексикором на функцию эндотелия и внутрисердечную гемодинамику у больных артериальной гипертензией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, И.В. Забелина // Фарматека. - 2009. - №4. - С. 72-76.

14. Хлебодаров, Ф.Е. Эффективность применения кардиоцитопротектора мексикора у больных гипертонической болезнью / Ф.Е. Хлебодаров, В.П.

* - Выделены работы в изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук.

Михин // Артериальная гипертензия и ее осложнения: V Всероссийская научно-практическая конференция: тезисы. - Волгоград, 2009. - С. 56-57.

15. Хлебодаров, Ф.Е. Сравнительная эффективность кардиоцитонро-текторов в комплексном лечении гипертонической болезни / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, A.B. Горлова // Российский кардиологический журнал. - 2009. - №4. - С. 37-42.

16. Хлебодаров, Ф.Е. Роль цитопротекторов в лечении больных артериальной гипертонией на фоне терапии эналаирилом / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин II Российский кардиологический журнал. - 2009. - №5. - С. 46-50.

17. Хлебодаров, Ф.Е. Влияние кардиопротекторов Мексикора и Милдроната на гипотензивную эффективность метонролола у больных артериальной . гипертензией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин // Фарматека. - 2009. - №15. - С. 95-99.

18. Хлебодаров, Ф.Е. Эффективность комплексной терапии милдронатом и эналаприлом у больных гипертонической болезнью / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, A.B. Горлова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2009. - №8(6). - Прил.1: Кардиология: реалии и перспективы: материалы конгресса. - С. 378-379.

19. Хлебодаров, Ф.Е. Результаты цитолротективной терапии у больных гипертонической болезнью, получающих лечение бета-блокаторами / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, A.B. Горлова // Четвертый Национальный конгресс терапевтов (XX Съезд российских терапевтов): сборник материалов. - М., 2009. - С. 263.

20. Хлебодаров, Ф.Е. Эндотелиальная функция и внутрисердечная гемодинамика у больных гипертонической болезнью на фоне терапии мек сикором / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, A.B. Горлова // Четвертый Национальный конгресс терапевтов (XX Съезд российских терапевтов): сборник материалов. - М„ 2009. - С. 263-264.

21. Хлебодаров, Ф.Е. Применение препарата милдронат у больных с артериальной гипертензией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин // Актуальные вопросы фармакологии и фармации: сборник трудов межвузовской научной

конференции, посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ. - Курск-. ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2009. - С. 348-349.

22. Хлебодаров, Ф.Е. Результаты терапии цитопротектором мексикором у больных гипертонической болезнью / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин // Актуальные вопросы фармакологии и фармации: сборник трудов межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2009. - С. 349-350.

23. Хлебодаров, Ф.Е. Эффективность различных цитопротекторов в сочетании с традиционной гипотензивной терапией при гипертонической болезни / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин // Актуальные вопросы фармакологии и фармации: сборник трудов межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2009. - С. 351-352.

24. Хлебодаров, Ф.Е. Применение мексикора в сочетании с традиционной гипотензивной терапией у больных гипертонической болезнью / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин II Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний: сборник тезисов межрегиональной научно-практических конференций. - Белгород: КОНСТАНТА, 2009. - С. 61-62.

25. Хлебодаров, Ф.Е. Результаты терапии цитопротектором милдронатом у больных гипертонической болезнью / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин // Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний: сборник тезисов межрегиональной научно-практических конференций. - Белгород: КОНСТАНТА, 2009. - С. 63.

26. Хлебодаров, Ф.Е. Дисфункция сосудистого эндотелия и ее коррекция цитонротекторами у больных стабильной стенокардией напряжения и артериальной гипертонией / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин, П.Ю. Тюрикоп // Российский кардиологический журнал. - 2009. -№6. - С. 34-39.

27. Хлебодаров, Ф.Е. Сравнительная оценка эффективности мексикора и триметазиднна у больных гипертонической болезнью на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ф.Е.

Хлебодаров, В.П. Михин // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2010. - №1. - С. 100-105.

28. Хлебодаров, Ф.Е. Влияние комбинированной терапии цитопротекто-рами с эналаприлом на состояние сосудистой стенки и внутрисердечную гемодинамику у больных гипертонической болезнью / Ф.Е, Хлебодаров, В.П. Михин // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2010». - М., 2010. - С. 119.

29. Хлебодаров, Ф.Е. Ремоделирование сердца и сосудов у больных гипертонической болезнью на фоне терапии мексикором / Ф.Е. Хлебодаров, В.П. Михин // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2010». - М., 2010. - С. 120.

Список сокращений

АД - артериальное давление

ВИВРЛЖ - время изоволюмического расслабления левого желудочка ДК - диеновые конъюгаты

Е/А - соотношение максимальных скоростей трансмитрального потока в

фазы раннего и позднего наполнения левого желудочка

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КИМ - комплекс интима-медиа

КРЛЖ - концентрическое ремоделирование левого желудочка НГЛЖ - нормальная геометрия левого желудочка ПОЛ - перекисное окисление липидов

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СРО - свободнорадикальное окисление

СПАД - суточный профиль артериального давления

ФВ - фракция выброса левого желудочка

ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

Слано в набор 26.04.2010 г. Подписано в печать 27.04.2010 г. Формат 60x84^/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печатных листов 2,0. Тираж 100 экз. Заказ 5790. Отпечатано в МУП «Курская городская типография», г. Курск, ул. Ленина, 77. Тел./факс (4712) 58-76-11; тел. 58-75-62 Е-таП:1^@киг51ае1есот.ги.

Эффективная коррекция артериальной гипертензии - наиболее актуальная задача современного здравоохранения в Российской Федерации и во всем мире. Высокое артериальное давление (АД), в настоящее время, является самым распространенным модифицируемым фактором риска, влияющим на величину сердечно-сосудистой смертности. Эпидемиологическая ситуация в России характеризуется широкой распространенностью гипертонической болезни, высоким уровнем инвалидности и смертности, «омоложением» заболевания. Обращает на себя внимание низкая эффективность лечения артериальной гипертонии: малая доля лиц с целевыми цифрами АД, высокая частота поражения органов-мишеней и развития ассоциированных клинических состояний [6, 103, 104]. Сложившаяся ситуация требует поиска новых подходов к лечению артериальной гипертонии.

Ключевую роль в патогенезе прогрессирования гипертонической болезни, поражения органов-мишеней и развитии осложнений играет ремоделирование сердца и сосудов. Существенное значение в начальной стадии ремоделирования имеет функциональное изменение сосудов, обусловленное эндотелиальной дисфункцией, характеризующейся дисбалансом между синтезом вазопрессорных и вазодилатирующих субстанций, снижением биодоступности последних, в частности, эндотелийзависимого фактора релаксации - оксида азота, играющего ведущую роль в реализации вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия. При этом происходит нарушение эндотелийзависимой дилатации сосудов, усиление процессов пролиферации с развитием ремоделирования сосудистой стенки и формированием ангиопатий. Кроме того, дисфункция сосудистого эндотелия существенно снижает эффективность гипотензивной терапии, усугубляет нарушение периферической и центральной гемодинамики, что является ключевым фактором формирования гипертонического сердца, включающего гипертрофию миокарда левого желудочка, его диастолическую и систолическую дисфункцию. В связи с этим, в настоящее время, коррекция дисфункции эндотелия считается важнейшей задачей лечения гипертонической болезни [15, 35, 85, 140].

Большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции и последующего ремоделирования сердечно-сосудистой системы имеют процессы свободнорадикального окисления (СРО). Усиление СРО приводит к инактивации оксида азота, подавлению экспрессии эндотелиальной N0-синтазы, развитию вазоконстрикции, усилению адгезивных свойств эндотелия, апоптозу эндотелиальных клеток [35, 46, 89, 219, 234, 270].

В последнее время широкое распространение в кардиологической практике получили цитопротекторы мексикор (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат), милдронат (3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат) и триметазидин (1-[(2,3,4-триметоксифенил) метил] пиперазина дигидрохлорид). Фармакодинамика цитопротекторов связана с переключением энергообмена клетки с окисления жирных кислот на преимущественную утилизацию глюкозы - более выгодный, с точки зрения экономии кислорода, вариант метаболизма. С одной стороны, оптимизация клеточного энергообмена, сама по себе, способна оказать позитивное влияние на функцию эндотелия. С другой стороны, цитопротекторы обладают умеренными антиоксидантными свойствами, что может позволить уменьшить негативное воздействие оксидативного стресса на эндотелий сосудистой стенки [3, 75, 78, 112].

В литературных источниках имеются многочисленные сообщения об эффективном применении цитопротекторов в комплексном лечении гипертонической болезни. Использование цитопротекторов у больных с артериальной гипертензией оказывало позитивное влияние на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), эндотелиальную функцию, уровень

АД, суточный профиль артериального давления (СПАД), состояние сердца и сосудов [25, 29, 54, 74, 97, 129, 144]. Вместе с тем комплексного исследования влияния цитопротекторов мексикора, милдроната и триметазидина в сочетании с традиционной гипотензивной терапией на процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью не проводилось.

Учитывая, что процессы ремоделирования миокарда левого желудочка и сосудистой стенки сопровождаются нарушением энергетического обмена и активности реакций СРО, применение цитопротективных препаратов, позволяющих оптимизировать клеточный энергообмен и обладающих антиоксидантными свойствами, у больных гипертонической болезнью представляется оправданным. При этом многие эффекты гипотензивных средств непосредственно реализуются через систему оксида азота и связаны с функцией сосудистого эндотелия, которые у больных гипертонической болезнью также имеют ряд нарушений, а использование цитопротекторов, как свидетельствуют предварительные результаты, уменьшает проявление эндотелиальной дисфункции у лиц с сердечно-сосудистой патологией. Однако вопрос о возможности использования цитопротекторов у больных гипертонической болезнью для восстановления функции сосудистого эндотелия и вторичной профилактики ангиопатий остается открытым. До настоящего времени не проводились исследования по применению цитопротекторов для коррекции ремоделирования левого желудочка и улучшения внутрисердечной гемодинамики. Не изучены особенности действия цитопротективных средств у больных гипертонической болезнью в зависимости от характера гипотензивной терапии.

Среди препаратов, используемых в современной кардиологической практике с целью коррекции АД, одно из ведущих мест занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего- фермента (ИАПФ) и Р-адреноблокаторы. Гипотензивные эффекты ИАПФ, в значительной степени, обусловлены позитивным влиянием препаратов на эндотелиальные механизмы регуляции АД. Воздействие Р-адреноблокаторов на функцию эндотелия выражено незначительно [29, 39, 142, 180]. В связи с этим, можно ожидать неоднозначного влияния цитопротекторов на гипотензивную эффективность ИАПФ и р-адреноблокаторов.

Цель исследования: определить возможности оптимизации процессов деремоделирования отдельных органов-мишеней и повышения эффективности гипотензивной терапии p-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных гипертонической болезнью путем использования цитопротективных средств.

Задачи исследования

1. Оценить изменение параметров гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью при сочетанной терапии цитопротекторами с p-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

2. Исследовать состояние систолодиастолической функции миокарда левого желудочка на фоне цитопротективной и гипотензивной терапии р-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента при гипертонической болезни.

3. Установить характер изменения толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных гипертонической болезнью на фоне терапии цитопротекторами с P-адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

4. Выявить особенности воздействия цитопротекторов в сочетании с Р-адреноблокаторами либо ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на параметры эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией при гипертонической болезни.

5. Изучить влияние сочетанного применения цитопротекторов с р-адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на содержание в крови первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов и малонового диальдегида) у пациентов с гипертонической болезнью.

6. Определить влияние цитопротекторов на суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью, получающих терапию (3-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Научная новизна

В работе впервые решена научная проблема по повышению эффективности гипотензивной терапии и деремоделирования отдельных органов-мишеней с целью вторичной профилактики гипертонической болезни и ее осложнений, имеющая важное научно-практическое значение. Впервые проведена сравнительная оценка влияния основных цитопротекторов (мексикора, милдроната и триметазидина) при сочетанном применении с традиционной гипотензивной терапией [3-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы и механизмы дисфункции сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью. Установлено, что применение в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом цитопротекторов мексикора или милдроната способствует деремоделированию миокарда левого желудочка и сосудистой стенки, нормализации параметров внутрисердечной гемодинамики, эндотелиальной функции, процессов свободнорадикального окисления крови, суточного профиля артериального давления, что проявляется уменьшением индекса массы миокарда левого желудочка, времени изоволюмического расслабления левого желудочка, увеличением отношения максимальных скоростей трансмитрального потока в фазы раннего и позднего наполнения левого желудочка, возрастанием фракции выброса левого желудочка, снижением размеров комплекса интима-медиа общей сонной артерии, увеличением эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, уменьшением уровня продуктов перекисного окисления липидов крови, среднего уровня систолического и диастолического артериального давления, показателей нагрузки артериальным давлением. Показана большая эффективность мексикора, в сравнении с милдронатом, при его использовании в сочетании с эналаприлом у больных гипертонической болезнью. Выявлено, что выраженность процессов деремоделирования левого желудочка и восстановления его диастолической функции у больных гипертонической болезнью, получавших комбинированное лечение эналаприлом с мексикором или милдронатом, зависит от исходного типа ремоделирования левого желудочка: сочетанная терапия мексикором или милдронатом с эналаприлом при гипертонической болезни оказывает более выраженное воздействие на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка и его диастолическую функцию у больных с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка. Установлено, что включение в терапию метопрололом мексикора или милдроната в меньшей степени, чем сочетанное применение мексикора или милдроната с эналаприлом, улучшает систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, состояние сосудистой стенки, параметры перекисного окисления липидов и не оказывает влияния на степень гипертрофии миокарда левого желудочка, эндотелиальную функцию, суточный профиль артериального давления. Доказано, что комбинированная терапия метопрололом и мексикором способствует более существенному снижению активности процессов свободнорадикального окисления в крови, чем использование метопролола и милдроната. Влияние мексикора и милдроната при сочетанном применении с метопрололом на деремоделирование сосудистой стенки и функциональное состояние миокарда левого желудочка равнозначно.

Практическая значимость

Впервые доказана целесообразность применения у больных с гипертонической болезнью в сочетании с (3-адреноблокатором метопрололом и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом цитопротекторов мексикора и милдроната. Показано, что использование мексикора и милдроната вместе с традиционной гипотензивной терапией метопрололом или эналаприлом позволяет повысить эффективность лечения, вторичной профилактики гипертонической болезни и ее осложнений. Включение мексикора или милдроната в терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью способствует деремоделированию миокарда левого желудочка и сосудистой стенки, оказывает позитивное воздействие на систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, функцию эндотелия сосудистой стенки, суточный профиль артериального давления, снижает активность процессов перекисного окисления липидов. Установлено, что сочетанное применение мексикора или милдроната с эналаприлом более эффективно у больных с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка. Выявлено, что использование при гипертонической болезни в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента мексикора представляется более целесообразным, чем включение в терапию милдроната, учитывая их воздействие на систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, уровень продуктов перекисного окисления липидов крови, параметры суточного профиля артериального давления. Показано, что комбинированная терапия мексикором или милдронатом с метопрололом нормализует систолическую и диастолическую функцию миокарда.левого желудочка, состояние сосудистой стенки, способствует улучшению параметров, свободнорадикального окисления крови. Разработаны обоснованные практические рекомендации по применению цитопротекторов и оптимизации вторичной профилактики у больных гипертонической болезнью в зависимости от характера используемых основных гипотензивных средств.

Внедрение в практику

Результаты работы используются в практической деятельности Федерального государственного учреждения «397 Военный госпиталь Московского военного округа Министерства обороны Российской Федерации», Федерального государственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть УВД по Курской области», Федерального бюджетного учреждения «Центр медицинской и социальной реабилитации УФСИН России по Курской области», Государственного учреждения здравоохранения «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», Областного государственного учреждения здравоохранения «Орловская областная клиническая больница», Муниципального учреждения здравоохранения городского округа города Воронеж «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи №1», Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи» города Курска, Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница №1» города Курска.

Связь с планом НИР

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», номер государственной регистрации 0120.0710546.

Положения, выносимые на защиту

1. Включение в терапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом цитопротекторов мексикора или милдроната у больных гипертонической болезнью способствует регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка, коррекции его систолической и диастолической функции, деремоделированию сосудистой стенки, улучшению эндотелиальной функции, снижению активности процессов перекисного окисления липидов, коррекции суточного профиля артериального давления.

2. Применение при гипертонической болезни мексикора или милдроната в сочетании с Р-адреноблокатором метопрололом оказывает позитивное воздействие на деремоделирование сосудистой стенки, улучшает систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, нормализует параметры свободнорадикального окисления крови.

3. Сочетанная терапия эналаприлом и мексикором при гипертонической болезни в большей степени влияет на систолодиастолическую функцию миокарда левого желудочка, функцию эндотелия сосудистой стенки, активность перекисного окисления липидов, суточный профиль артериального давления, чем применение эналаприла и милдроната. Присоединение к терапии метопрололом мексикора при гипертонической болезни обеспечивает более эффективную коррекцию процессов свободнорадикального окисления крови, чем сочетанное использование метопролола и милдроната. Влияние мексикора и милдроната на систолодиастолическую функцию миокарда левого желудочка, состояние сосудистой стенки при их сочетанном применении с метопрололом выражено в равной степени.

4. Комбинированная терапия эналаприлом с мексикором или милдронатом при гипертонической болезни оказывает более существенное позитивное воздействие на процессы деремоделирования сосудистой стенки и внутрисердечную гемодинамику, активность перекисного окисления липидов, чем сочетанная терапия метопрололом с мексикором или милдронатом.

5. Влияние мексикора и милдроната при их сочетанном применении с эналаприлом на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка и его диастолическую функцию у больных гипертонической болезнью с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка выражено в большей степени, чем у лиц с эксцентрической гипертрофией миокарда левого желудочка.

6. Использование в комплексной терапии гипертонической болезни триметазидина не оказывает влияния на систолодиастолическую функцию и степень деремоделирования левого желудочка, параметры эндотелиальной функции, но при его сочетанном применении с метопрололом приводит к уменьшению толщины комплекса интима-медиа.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 9 декабря 2009 года на совместном заседании кафедр терапевтического профиля Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Основные результаты работы были представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007 г.), IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009 г.), III национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2008 г.), Научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология» (Москва, 2010), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.), 6-м Российском научном форуме «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов» (Москва, 2004 г.), V Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертензия и ее осложнения» (Волгоград, 2009 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний» (Белгород, 2009 г.), Московской городской научно-практической конференции «Новые возможности метаболической цитопротекции в терапии ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии» (Москва, 2005 г.), Межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ (Курск, 2009 г.), 71-й итоговой научной конференции молодых ученых и студентов (Курск, 2006 г.), Юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005 г), 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004 г.), 69-й межвузовской конференции студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2004 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 222 страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 33 рисунками и 34 таблицами. Библиографический указатель включает 345 источников, из них 144 отечественных и 201 зарубежный.

Выводы

1. Использование при гипертонической болезни мексикора (300 мг/сут) или милдроната (750 мг/сут) в сочетании с ингибитором ангиотензинпревра-щающего фермента эналаприлом (10-40 мг/сут) в течение 6 месяцев усиливает процессы деремоделирования миокарда левого желудочка, что проявляется в снижении индекса массы миокарда левого желудочка на 19,4% при лечении эналаприлом и мексикором и на 16,8% при сочетанном применении эналаприла и милдроната, в то время как при терапии эналаприлом в сочетании с триметазидином степень регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка (на 10,4%) достоверно не отличается от таковой при монотерапии эналаприлом (на 10,6%). Мексикор, милдронат и триметазидин не оказывают влияния на характер изменения индекса массы миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью при их сочетанном применении в течение 6 месяцев с метопрололом (50-100 мг/сут).

2. Применение при гипертонической болезни мексикора или милдроната в сочетании с эналаприлом в течение 6 месяцев в большей степени улучшает параметры систолодиастолической функции миокарда левого желудочка (уменьшение времени изоволюмического расслабления левого желудочка на 19,6%, увеличение отношения E/A на 58,5%, фракции выброса левого желудочка на 9,5% при лечении эналаприлом и мексикором и, соответственно, на 15,8%, 49,2%, 6,3% при терапии эналаприлом и милдронатом), чем монотерапия эналаприлом (на 10,5%, 24,3%, 3,9%, соответственно). Положительные эффекты мексикора при сочетанном применении с эналаприлом в отношении систолодиастолической функции миокарда левого желудочка выражены в большей степени, чем при использовании милдроната.

Включение мексикора или милдроната в течение 6 месяцев в терапию гипертонической болезни метопрололом приводит к однонаправленным, но менее выраженным сдвигам систолодиастолической функции левого желудочка, в частности, уменьшению времени изоволюмического расслабления левого желудочка на 15,4%, увеличению отношения E/A на 33,1%, фракции выброса левого желудочка на 6,6% при сочетанном применении метопролола и мексикора и, соответственно, на 13,5%, 31,3%, 5,9% при использовании метопролола и милдроната. Позитивное воздействие мексикора и милдроната на параметры систолодиастолической функции миокарда левого желудочка выражены в большей степени при сочетанном применении с эналаприлом, чем с метопрололом. Триметазидин в составе комбинированной терапии с эналаприлом или метопрололом не оказывает влияния на систолодиастолическую функцию миокарда левого желудочка.

3. Применение мексикора и милдроната в сочетании с эналаприлом в течение 6 месяцев у больных гипертонической болезнью с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка оказывает более выраженное позитивное воздействие на процессы деремоделирования левого желудочка (уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, соответственно, на 22,1% и 19,4%) и его диастолическую функцию (увеличение отношения E/A, соответственно, на 68,0% и 59,4%), чем у пациентов с эксцентрической гипертрофией миокарда левого желудочка (уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, соответственно, на 16,7% и 14,8%, увеличение отношения E/A, соответственно, на 51,5% и 39,6%).

4. Комбинированная терапия эналаприлом в сочетании с мексикором или милдронатом в течение 6 месяцев оказывает более существенное влияние на процессы деремоделирования сосудистой стенки при гипертонической болезни (уменьшение толщины комплекса интима-медиа на 18,0% при использовании эналаприла и мексикора и на 16,8% при лечении эналаприлом и милдронатом), в сравнении с сочетанной терапией эналаприлом и триметазидином (на 9,5%) или монотерапией эналаприлом (на 9,7%). Комбинированное лечение метопрололом с мексикором, милдронатом и' триметазидином в течение 6 месяцев ускоряет процессы деремоделирования сосудистой стенки при гипертонической болезни (уменьшение толщины комплекса интима-медиа, соответственно, на 5,8%, 5,2%, 7,8%). Влияние мексикора и милдроната в сочетании с эналаприлом на толщину комплекса интима-медиа выражено в большей степени, чем при комбинированном лечении цитопротекторами с метопрололом.

5. Включение в гипотензивную терапию эналаприлом мексикора или милдроната в течение 6 месяцев способствует более выраженной и быстрой коррекции эндотелиальной дисфункции (увеличение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в 2,73 раза при лечении эналаприлом и мексикором и в 2,40 раза при использовании эналаприла и милдроната), чем использование эналаприла с триметазидином или только эналаприла (в 2,01 раза ив 1,98 раза, соответственно). Мексикор при сочетанном применении с эналаприлом оказывает более выраженное позитивное влияние на функцию эндотелия сосудистой стенки, чем милдронат. Применение мексикора, милдроната или триметазидина у больных гипертонической болезнью, получающих терапию метопрололом, не сопровождается изменением эндотелиальной функции.

6. Комбинированная терапия мексикором или милдронатом с эналаприлом в течение 6 месяцев оказывает более существенное позитивное воздействие на процессы перекисного окисления липидов сыворотки крови, характеризующееся уменьшением уровня диеновых коньюгатов на 60,9% при лечении эналаприлом с мексикором и на 38,2% при использовании эналаприла с милдронатом, чем сочетанное применение эналаприла с триметазидином (на 21,2%) и монотерапия эналаприлом (на 19^5%). Комбинированное лечение метопрололом с мексикором и милдронатом в меньшей степени влияет на процессы свободнорадикального окисления крови, снижая уровень диеновых коньюгатов, соответственно, на 48,4% и 24,7%. Воздействие мексикора в составе комбинированной терапии с эналаприлом или метопрололом на большинство параметров перекисного окисления липидов выражено в большей степени, чем милдроната. Монотерапия метопрололом и сочетанное лечение метопрололом с триметазидином не оказывают влияния на активность процессов свободнорадикального окисления крови.

7. Комбинированная терапия гипертонической болезни эналаприлом с мексикором или милдронатом в течение 6 месяцев способствует более выраженной коррекции суточного профиля артериального давления (уменьшение среднесистолического и среднедиастолического артериального давления, индексов времени и площади систолического и диастолического артериального давления), чем лечение эналаприлом с триметазидином или только эналаприлом. Позитивные эффекты мексикора в отношении параметров суточного профиля артериального давления выражены в большей степени, чем милдроната. Включение в терапию метопрололом мексикора, милдроната и триметазидина не оказывает влияния на суточный профиль артериального давления.

Практические рекомендации

1. При гипертонической болезни терапию р-адреноблокаторами (метопролол) и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл) целесообразно сочетать с мексикором по 100 мг три раза в сутки или милдронатом по 250 мг три раза в сутки перорально в течение не менее 6 месяцев с проведением повторных курсов через 2-3 месяца после отмены.

2. Использование у больных гипертонической болезнью цитопротекторов мексикора либо милдроната в сочетании с эналаприлом позволяет улучшить систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, ускорить деремоделирование миокарда левого желудочка и сосудистой стенки, восстановление вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия, нормализацию суточного профиля артериального давления, уменьшить проявление хронического оксидативного стресса. Мексикор оказывает более выраженное позитивное влияние на эффективность эналаприла при гипертонической болезни, чем милдронат.

3. При назначении цитопротекторов мексикора и милдроната у больных, получающих гипотензивную терапию р-адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, следует учитывать, что:

• Эффективность цитопротекторов мексикора и милдроната у больных гипертонической болезнью при их сочетанном применении с метопрололом выражена в меньшей степени, чем в составе комбинированной терапии с эналаприлом, за счет отсутствия влияния на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка, эндотелиальную функцию, суточный профиль артериального давления и менее значительного воздействия на систолодиастолическую функцию миокарда левого желудочка, состояние сосудистой стенки, активность процессов перекисного окисления липидов. Включение мексикора в терапию метопрололом у пациентов с гипертонической болезнью способствует более эффективной коррекции процессов свободнорадикального окисления крови, чем использование милдроната. Влияние мексикора и милдроната при сочетанном применении с метопрололом у больных гипертонической болезнью на внутрисердечную гемодинамику и состояние сосудистой стенки выражено в равной степени.

• Сочетанная терапия мексикором или милдронатом с эналаприлом при гипертонической болезни оказывает более выраженное воздействие на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка и его диастолическую функцию у больных с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка, чем у пациентов с эксцентрической гипертрофией миокарда левого желудочка.

• Позитивное влияние мексикора и милдроната на эффективность эналаприла и метопролола при гипертонической болезни сохраняется в течение двух месяцев после отмены цитопротекторов. Эффекты последействия в большей степени выражены у мексикора.