Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние мексикора на эффективность гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и \Nb-адреноблокаторами у больных артериальной гипертонией
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Сараева, Юлия Васильевна :: 2005 :: Курск
Список сокращений
Введение ■ »
Глава I. Обзор литературы
1.1 Эндотелиальная дисфункция как важный патогенетический фактор развития артериальной гипертонии
1.2 Роль свободнорадикальных процессов в развитии артериальной гипертонии
1.3 Применение цитопротектора мексикора в эксперименте и клинической практике
1.4 Суточное мониторирование артериального давления: клиническое применение и прогностическая значимость
1.5 Микроальбуминурия: ее клиническое и прогностическое значение.
Глава II. Материал и методы
2.1 Клиническая характеристика больных
2.2 Методы обследования
2.3 Медикаментозная терапия
Глава III. Результаты собственных исследований
3.1 Исходное состояние показателей СМАД, параметров ПОЛ, содержания продуктов метаболизма N0, уровня МАУ, показателей центральной гемодинамики у больных в исследуемых группах
3.2 Состояние процессов свободнорадикального окисления липидов крови, функции эндотелия у больных артериальной гипертонией на фоне лечения иАПФ и (3-адреноблокаторами в сочетании с мексикором
3.2.1 Влияние мексикора в сочетании с гипотензивной терапией на параметры ПОЛ крови больных АГ
3.2.2 Влияние мексикора в сочетании с гипотензивной терапией на содержание продуктов деградации оксида азота крови у больных АГ
3.2.3 Влияние мексикора в сочетании с гипотензивной терапией на уровень МАУ у больных АГ
3.3 Влияние мексикора в сочетании с гипотензивной терапией на показатели суточного мониторирования АД
3.4 Влияние терапии мексикором на показатели центральной гемодинамики у больных АГ
3.5 Результаты корреляционного анализа динамики параметров ПОЛ, продукции NO и СМ АД
Глава IV. Обсуждение полученных результатов
Выводы
Введение диссертации по теме "Кардиология", Сараева, Юлия Васильевна, автореферат
Распространенность гипертонической болезни в популяции, нестабильность терапевтического эффекта при использовании широкого спектра гипотензивных препаратов, а также значительное количество осложнений обусловливают необходимость дальнейшего изучения патогенетических механизмов заболевания и методов воздействия на них.
В настоящее время признается, что несомненную роль в поддержании нормального сосудистого тонуса играет эндотелийзависимый релаксирующий фактор - оксид азота N0 [21, 109, 120]. Предполагается, что его недостаточная продукция имеет немаловажное значение в формировании артериальной гипертонии [20]. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована связь между эндотелиальной дисфункцией, сопровождающейся уменьшением выработки вазодилатирующих факторов, и повышением системного артериального давления, которое сопровождается уменьшением реакции сосудов на введение ацетилхолина и стимуляцией процессов ремоделирования артериальной стенки [46, 141, 93, 52]. Кроме конечных результатов дефицита N0 у больных артериальной гипертонией отмечается сниженное содержание продуктов его метаболизма в крови и моче [38, 71]. Это связано прежде всего с повышенным окислением оксида азота свободными радикалами, образование которых значительно увеличивается у лиц с гипертонической болезнью, что способствует сокращению устойчивости молекулы N0 и ослаблению его эффектов [46, 45, 91, 143]. С другой стороны, интенсификация процессов перекисного окисления липидов приводит к образованию большого количества окисленного оксида азота - пероксинитрита, который в свою очередь является достаточно мощным окислителем и усиливает процессы ремоделирования сосудов и апоптоз клеток [84, 108, 94, 66, 139, 76]. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии обусловлена как непосредственным повреждающим воздействием свободных радикалов на структурную целостность клеток эндотелия, уменьшением экспрессии NO-синтетазы, ускорением деградации эндотелиального NO до неактивных форм, модификации NO-, адрено-, барорецепторов, снижающей их чувствительность, так и существенными трофическими расстройствами клеток эндотелия, сопровождающимися дефицитом энергообразования [49]. Поэтому применение средств, обладающих наряду с антиоксидантными свойствами способностью к энергетической цитопротекции представляется актуальным и перспективным.
В этой связи реальный клинический интерес представляет новый отечественный цитопротектор, обладающий антиоксидантными свойствами, - мексикор. Его эффективность была доказана как в эксперименте, так и в клинических условиях у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения [10, 51]. В последнее время начато успешное использование препарата и в кардиологии у лиц с острым коронарным синдромом [8, 5]. Предварительное клиническое исследование мексикора в комплексной терапии больных с гипертоническими кризами приводило к ускорению стабилизации артериального давления, уменьшению частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [10]. Однако использование этого препарата в терапии больных артериальной гипертонией без гипертонических кризов все еще не имеет достаточно прочного научного обоснования. В связи с выше изложенным была сформулирована
Цель работы. Изучить клиническую эффективность парентеральной формы цитопротектора мексикора у больных артериальной гипертонией на фоне гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и Р-адреноблокаторами. Задачи исследования
1. Выявить влияние сочетанной терапии мексикором и традиционными гипотензивными препаратами на содержание
2. продуктов перекисного окисления липидов в крови больных артериальной гипертонией.
3. Определить характер воздействия цитопротектора мексикора на уровень оксида азота в крови больных артериальной гипертонией на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и [3-адреноблокаторами.
4. Оценить характер влияния сочетанной терапии мексикором и гипотензивными препаратами на суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией.
5. Установить степень воздействия мексикора на функциональное состояние клубочкового аппарата почек по уровню микроальбуминурии у больных артериальной гипертонией.
6. Изучить влияние сочетанной терапии мексикором и традиционными гипотензивными препаратами на показатели центральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией.
7. Обосновать применение цитопротектора мексикора у больных артериальной гипертонией по результатам «острой пробы».
Научная новизна
В клинических условиях впервые показана способность мексикора корригировать систему перекисного окисления липидов крови у больных артериальной гипертонией без клиники гипертонического криза. Установлено, что при коротком (5-суточном) курсе парентерального введения препарата эффективно уменьшается содержание первичных и вторичных продуктов свободнорадикального окисления липидов крови.
Показано, что при сочетанной терапии мексикором и гипотензивными препаратами (ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и селективными Р-адреноблокаторами) увеличивается содержание в сыворотке крови эндотелийзависимого релаксирующего фактора оксида азота NO.
Выявлено, что применение препарата мексикор в инъекционной форме в сочетании с гипотензивной терапией эналаприлом или атенололом больных артериальной гипертонией, имеющих "non-dipper" тип суточной кривой, приводит к нормализации суточного профиля артериального давления.
В работе впервые изучено влияние цитопротектора мексикора на функциональное состояние почек, оцениваемое по уровню микроальбуминурии.
Установлено, что препарат мексикор при его парентеральном введении, оказывает влияние на некоторые параметры центральной гемодинамики, а именно способствует увеличению ударного объема левого желудочка и уменьшению удельного периферического сопротивления.
Практическая значимость работы
Полученные в результате «острой пробы» данные позволяют обосновать целесообразность применения препаратов, обладающих антиоксидантной и цитопротекторной активностью, в частности мексикора, у больных артериальной гипертонией в сочетании с традиционными гипотензивными средствами с учетом их влияния на параметры перекисного окисления липидов, систему синтеза N0, что проявляется уменьшением периферического сопротивления сосудов и клинически - нормализацией суточного профиля артериального давления.
Больным артериальной гипертонией без клиники гипертонического криза, имеющим недостаточную степень ночного снижения артериального давления, рекомендуется назначать новый отечественный цитопротектор с антиоксидантными свойствами - препарат мексикор. Его применение приводит к существенному снижению уровня липопероксидов крови, стабилизации молекулы N0, что в итоге способствует достаточно быстрой коррекции суточного ритма артериального давления. Отмена препарата не сопровождается ухудшением гемодинамики и самочувствия больных в последующие 5-7 суток.
Для быстрого достижения желаемого эффекта мексикор целесообразно назначать в дозе 400 мг 2 раза в сутки в/м в течении 5 дней. Для закрепления полученного результата возможен прием препарата в таблетированной форме.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Применение мексикора в парентеральной форме у больных артериальной гипертонией приводит к снижению первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов в крови.
2. Сочетанная терапия цитопротектором мексикором и гипотензивными средствами способствует увеличению содержания в сыворотке крови эндотелиального релаксирующего фактора - оксида азота (N0).
3. Включение мексикора в схему лечения больных артериальной гипертонией с недостаточной степенью ночного снижения артериального давления, по данным суточного мониторирования, способствует нормализации суточного профиля артериального давления без развернутого гипотензивного эффекта.
4. Лечение парентеральной формой мексикора больных артериальной гипертонией улучшает параметры центральной и системной гемодинамики, вызывая уменьшение периферического сосудистого сопротивления и увеличение ударного объема сердца.
Апробация и внедрение результатов работы.
Основные данные, полученные в ходе исследования, были представлены на 68-й и 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2002, 2004 гг.), Российской научно-практической конференции «Реабилитация в геронтологии и гериатрии. Геронтология и гериатрия в семейной медицине» (Курск, 2003 г.), 68-й и 69-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2003, 2004 гг.), юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005 г.). Результаты работы используются в практической деятельности терапевтического и кардиологического отделений Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи». По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние мексикора на эффективность гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и \Nb-адреноблокаторами у больных артериальной гипертонией"
ВЫВОДЫ
1. Парентеральное применение цитопротектора мексикора (800 мг/сут) в течении 5 дней на фоне гипотензивной терапии эналаприлом или атенололом приводит к снижению содержания в сыворотке крови больных артериальной гипертонией первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов. При этом у больных, получавших атенолол, содержание липоперекисей сократилось в большей степени (35%), чем при лечении эналаприлом (22%).
2. Включение в терапию больных артериальной гипертонией мексикора способствует увеличению содержания в крови продуктов деградации оксида азота на 54% в группе лиц, получавших эналаприл, и на - 58% в выборке пациентов, лечившихся атенололом.
3. Использование мексикора в инъекционной форме у больных артериальной гипертонией на фоне гипотензивной терапии иАПФ или {3-адреноблокаторами способствует нормализации суточного профиля артериального давления (увеличению степени ночного снижения артериального давления, снижению ночного диастолического давления, уменьшению его показателей «нагрузки давлением» - индекса времени, индекса площади гипертензии).
4. Мексикор при 5-ти суточном в/м введении не приводит к достоверному изменению уровня микроальбуминурии у больных артериальной гипертонией.
5. Мексикор при парентеральном введении в течении 5 суток на фоне терапии иАПФ или (3-адреноблокаторами изменяет показатели гемодинамики у больных артериальной гипертонией: увеличивает ударный объем левого желудочка на 15% и 13%; уменьшает удельное периферическое сопротивление на 20% и
15% соответственно для лечившихся эналаприлом или атенололом.
6. Эффективность лечения цитопротектором мексикором больных артериальной гипертонией не зависит от характера сопутствующей гипотензивной терапии (эналаприл или атенолол).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Цитопротектор мексикор следует применять у больных артериальной гипертонией, имеющих нарушение NO-продуцирующей функции эндотелия, а также «поп-dipper» тип суточного профиля артериального давления, несмотря на проводимую терапию.
Мексикор целесообразно назначать в дозе 400 мг 2 раза в сутки в/м в течении 5 дней, что позволяет уменьшить интенсивность процессов перекисного окисления липидов крови, увеличить содержание NO в крови и нормализовать суточный профиль артериального давления. Для закрепления достигнутого эффекта рекомендуется дальнейший прием препарата в пероральной форме.
Терапию мексикором следует назначать больным артериальной гипертонией независимо от вида принимаемого гипотензивного препарата (эналаприл или атенолол).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Сараева, Юлия Васильевна
1. Аметов, А.С. Новые возможности нефропротекции у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией / А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, С.А. Косых // Рос. кардиолог, журн. 2004. - №6. - С. 61-67.
2. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г.И. Клебанов, О.Б. Любицкий, О.В. Васильева и др. // Вопр. мед. химии. 2001. - №3 с. 288-300.
3. Афанасьев, С.А. Сравнительная эффективность эмоксипина и оксибутирата натрия при экспериментальной ишемии миокарда / С.А. Афанасьев, Е.Д. Алексеева // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1994. — Т. 4, №57. С. 24-26.
4. Богословская, Е.Н. Влияние кардиопротективного препарата мексикор на течение острого инфаркта миокарда: дис.канд. мед. наук / Е.Н. Богословская Курск, 2004. - 118с.
5. Ванин, А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах / А.Ф. Ванин // Биохимия. - 1998. - Т.63, №7. - С. 924-938.
6. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия / Е.Е. Гогин, А.К. Груздев, И.А. Лазарев и др. // Терапевт, арх. 1999. - №4. - С. 21-28.
7. Весельева, Н.В. Влияние некоторых антиишемических средств на течение нестабильной стенокардии и эффективность традиционной терапии у больных ишемической болезнью сердца: дис.канд. мед. наук /
8. Н.В.Весельева-Курск,2002.-109с.
9. Влияние мексидола на состояние окислительного стресса у больных гипертонической болезнью, осложненной гипертоническим кризом по церебральному варианту /А.П. Голиков, П.П. Голиков, Б.В. Давыдов и др. // Кардиология. 2002. - № 3. - С. 25-29.
10. Влияние L-аргинина на агрегацию тромбоцитов, функцию эндотелия и толерантность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией напряжения / А.В. Созыкин, Е.А. Ноева, Т.В. Балахонова и др. // Терапевт, арх. 2000. - №8. - С. 24-27.
11. Воронина, Т.А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии: метод, пособие / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, И.И. Горяйнова. М., 2000. - 14с.
12. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. -1983. -№3.- С. 33-38.
13. Гончарюк, В. Д. Функционально-морфологический статус супрахиазматического ядра гипоталамуса при первичной гипертензии: отношение к нарушениям суточных ритмов гемодинамики / В.Д. Гончарюк, P.M. Баюс // Кардиология. 2000. - №4. - С.36-39.
14. Грацианский, Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты / Н.А. Грацианский // Кардиология. 1998. - Т.38, №6. - С. 4-19.
15. Громнацкий, Н.И. Влияние небиволола на динамику микроальбуминурии, почечный кровоток и суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией / Н.И. Громнацкий, Д.А. Васильева // Кардиология. 2002. — №9. — С. 53-56.
16. Дмитриев, Л.Ф. Биохимические аспекты атерогенеза: роль антиоксидантов / Л.Ф. Дмитриев // Терапевт, арх. 1995. - №12. - С. 73-77.
17. Задионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 1.-С. 11-15.
18. Задионченко, B.C. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца / B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская // Рос, кардиолог, журн. -2002. Т. 34, № 2. - С. 63-66.
19. Затейщикова, А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - №9. - С. 68-80.
20. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2002. - №4. — С. 58-67.
21. Иванова, О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Терапевт, арх. - 1997. - №6. - С. 75-78.
22. Климов, А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб, 1995. - 198с.
23. Климов, А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб:Питер, 1999. - С. 291-360.
24. Клиническая ультразвуковая диагностика: рук-во для врачей / под ред. Н.М. Мухарлямова. М.: Медицина, 1987. - Т.1. - 327с.
25. Кобалава, Ж. Д. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская. М., 1999г. - 234с.
26. Ланкин, В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих / В.З. Ланкин // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. — М.: Наука, 1981.-С. 75-95.
27. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - №7. - С. 48-61.
28. Мазур, Н.А. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца / Н.А. Мазур // Терапевт, арх. 2003. - №3. - С. 84-86.
29. Манухина, Е.Б. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога / Е.Б. Манухина // Рос. кардиолог, журн. 2000. - № 5. -С.55-63.
30. Маркеры дисфункции эндотелия сосудов у лиц молодого возраста с латентной артериальной гипертонией / С.Д. Маянская, А.Р. Антонов, А.А. Попова и др. // Рос. кардиолог, журн. 2004. - №6. - С. 28-32.
31. Мид, Дж. Свободнорадикальные механизмы в повреждении липидов и их значение для клеточных мембран / Дж. Мид // Свободные радикалы в биологии. Пер. с англ. М.: Мир, 1979. - Т. 1. - С. 68-87.
32. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть третья) / Д.В. Преображенский, А.В. Маренич, Н.Е. Романова // Рос. кардиолог, журн. 2000. - №5. - С. 49-54.
33. Нарушение продукции оксида азота у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод ее коррекции / Н.П. Лямина, В.П. Сенчихин, Д.А. Покидышев, Е.Б. Манухина // Кардиология. 2001. - № 9. - С. 17-21.
34. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П.П. Голиков, Н.Ю. Николаева, И.А. Гавриленко и др. // Патол. физиол. — 2000. №2. — С. 6-9.
35. Определение микроальбуминурии с применением рекомбинантного альбуминового рецептора /Т.В. Гупалова, С,Н, Орлова, В.Г. Палагнюк и др.// Клинич. лаб. диагностика. 1997. - №2 - С.14-16.
36. Прайор, У. Роль свободнорадикальных реакций в биологических системах / У. Прайор // Свободные радикалы в биологии. Пер. с англ. — М.: Мир, 1979.-Т. 1.-С. 13-67.
37. Противоишемический и кардиопротективный эффект мексидола/ В.В. Гацура, В.В. Пичугин, JI.H. Сернов, Л.Д. Смирнов// Кардиология.- 1996.-№1. С. 59-62
38. Пятницкий, А.Н. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексикора /А.Н. Пятницкий, Е.С. Телешова, О.Б. Яковлева // Бюл. ВНЦ БАВ. М., 1992. - С. 58-60.
39. Рипп, Т.М. Связь измененй вазодилататорной функции эндотелия, структуры сосудов и сердца с нарушением суточного профиля артериального давления / Т.М. Рипп, В.Ф. Мордовии, С.Е. Пекарский // Кардиология. 2003. - №1. - С. 36-39.
40. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гипертензивных крыс / Д.Л.Сонин, А.В.Сыренский, М.М.Галагудза и др. // Артериал. гипертензия. 2002. - Т.8, №6. — С. 200202.
41. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. - №11. - С. 73- 84.
42. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза / В.З. Ланкин, A.M. Вихерт, А.К. Тихазе и др. // Вопр. мед. химии.- 1989.-№3-С. 18-24.
43. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности
44. Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев, Ю.М. Лопатин, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 1995. -№11.-С. 4-12.
45. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А.П. Голиков, С.А. Бойцов, В.П. Михин, В.Ю. Полумисков // Леч. врач. 2003. - №4. - С. 70-74.
46. Смирнов, Л.Д. Гетероароматические антиоксиданты мексидол и эмоксипин - универсальные средства антиоксидантной фармакотерапии / Л.Д. Смирнов, Т.А. Воронина, К.М. Дюмаев //Тез. докл. VIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарсво». — М., 2001. — С. 622.
47. Смирнов, Л.Д. Молекулярные механизмы действия и актуальные направления медико-биологического применения эмоксипина и мексидола / Л.Д. Смирнов, К.М. Дюмаев // Всесоз. науч. центр по безопасности БАВ. -М., 1992.-С. 9-13.
48. Соболева, Г.Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза (обзор литературы-2) / Г.Н. Соболева, О.В. Иванова, Ю.А. Карпов // Терапевт, арх. 1997. - №9. - С. 80-83.
49. Состояние свободнорадикального окисления у больных гипертонической болезнью II стадии / А.Д. Визир, Н.Ф. Башкина, И.Ф. Беленичев, Д.А. Тараненко // Терапевт, арх. 1995. - №12. - С. 18-19.
50. Степень ночного снижения артериального давления: воспроизводимость и эффект трех 3-адреноблокаторов / В.М. Горбунов, В.И. Метелица, С.Г. Дуда и др. // Кардиология. 1999. - №4. - С. 21-25.
51. Столярова, В.В. Исследование кардиопротективного действия препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга / В.В. Столярова // Эксперим. и клинич фармакология. 2001. — Т.64, №6.-С. 31-33.
52. Столярова, В.В. Оценка эффективности кардиопротективного действия эмоксипина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения / В.В. Столярова, И.А. Ведяшкина, В.И. Инина // Вестн. аритмологии. -2000.-№17.-С. 63-68.
53. Суточное мониторирование артериального давления (методические вопросы) / А.Н. Рогоза, В.П. Никольский, Е.В. Ощепкова и др. Под ред. Г.Г. Арабидзе и др. М.: РКНПК МЗ РФ, 1997г. - 45С.
54. Суточная продукция N0 у больных артериальной гипертонией II стадии / Н.П. Лямина, В.Н. Сенчихин, П.В. Долотовская, А.Г. Сипягина // Рос. кардиолог, журн. 2001. - №6 - С. 34-37.
55. Суточный ритм артериального давления и состояние органов-мишеней у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни / Н.А. Зелвеян, Е.В. Ощепкова, М.С. Буниатян и др. // Терапевт, арх. — 2001. — №2.-С. 33-38.
56. Суточный ритм артериального давления: клиническое значение прогностическая ценность / П.А. Зелвеян, М.С. Буниатян, Е.В. Ощепкова и др. // Кардиология. 2002. - №10 - С. 55-61.
57. Уровень артериального давления в ночные часы и ранние изменения структуры левого желудочка у больных с мягкой АГ / П.А. Зелвеян, Е.В. Ощепкова, А.Н. Рогоза и др. // Тез. докл. V конгр. "Человек и лекарство". — М., 1998.-С. 79.
58. Шебеко, В.И. Дисфункция эндотелия при гиперхолестеринемии и атеросклерозе / В.И. Шебеко, Ю.Я. Родионов // Мед. новости. 1997. - № 11.-С. 12-17.
59. Шестакова, М.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при заболеваниях почек / М.В. Шестакова, И.М. Кутырина // Кардиология. 2002. - № 9. - С. 74-79.
60. Шляхто, Е.В. Патогенез гипертонической болезни / Е.В. Шляхто // Сердеч. недостаточность. 2002. - Т. 3, №1 - С. 12-13.
61. Ярема, Н.И. Изменение активности антиоксидантных ферментов у больных гипертонической болезнью / Н.И. Ярема, Г.Г. Коновалова, В.З. Ланкин // Кардиология. 1992. - Т. 32, №3. - С. 46-48.
62. Abe, J.-I. Reactive oxygen species of signal transduction in cardiovascular disease / J.-I. Abe, B.C. Berk // Trends Cardiovasc. Med. 1998. - Vol. 8. - P. 59-64.
63. Abnormal endothelium-dependent relaxation in patients with essential hypertension / J.A. Panza, A.A. Quyyumi, J.EJr. Brush, S.E. Epstein // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 22-27.
64. Abnormalities in L-arginine transport and nitric oxide biosynthesis in chronic renal and heart failure / A.C. Mendes Ribeiro, T.M. Brunini, J.S. Ellory, G.E. Mann // Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 49. - P. 697-712.
65. Akapqffiong, M J. Antihypertensive and vasodilator actions of antioxidants in SHR / M.J. Akapqffiong, A.A. Taylor // Am. J. Hypertens. 1998. - Vol. 11. -P. 1450-1460.
66. Alpha-tocopherol increased nitric oxide synthase activity in blood vessels of spontaneously hypertensive rats / M.A. Newaz, N.N. Nawal, C.H. Rohaizan et al. // Am. J. Hypertens. 1999. - Vol. 12. - P. 839-844.
67. Alteratios of sleep and circadian blood pressure profile / F. Portaluppi, P. Cortelli, F. Provini et al.// Blood Pressure Monitoring. 1997. - Vol. 2. - P. 301-313.
68. Analysis of nitrate, nitrite, and 15N.nitrate in biological fluids / L.C. Green, D.A. Wagner, J. Glogowski et al. // Anal, biochem. 1982. - Vol. 126. - P. 131-138.
69. Anderson, W.D. Coronary flow-mediated dilation is preserved in hypertensive patients / W.D. Anderson, J.L. Klein, S.V. Manoukian // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 23. - P. 107A.
70. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinalapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: the TREND study / G.B.J. Mancini, G.C. Henry, C. Macaya et al. // Circulation. -1996.-Vol. 94.-P. 258-265.
71. Antony, I. Loss of flow-dependent coronary artery dilatation in patients with hypertension / I. Antony, G. Lerebours, A. Nitemberg // Circulation. 1995. -Vol. 91.-P. 1624-1628.
72. Arterial disease in dipper and nondipper hypertensive patients / S. Pierdomenico, D. Lapenna, M. Guglielmi et al. // Am. J. Hypertens. 1997. -Vol. 10.-P. 511-518.
73. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease / G.N. Levine, B. Frei, S.N. Koulouris, M.D. Gerhard et al. // Circulation. 1996. - Vol. 83. - P. 1107-1113.
74. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase / R.M.F. Wever, T.F. Luscher, F. Consentino et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 108-112.
75. Aust, S.D. The role of iron in enzymatic lipid peroxidation / S.D. Aust, B.A. Svingen // Free radicals in Biol. 1982. - Vol. 5. - P. 1-28.
76. Baehner, R.L. Reduced oxygen byproducts and white blood cells / R.L. Baehner, L.A. Boxer, L.M. Ingraham // Free radicals in Biol. 1982. - Vol. 5. -P. 91-113.
77. Battinelli, E. Nitric oxide induces apoptosis in megakaryocyte cell lines / E. Battinelli, J. Loscalzo // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 3451-3459.
78. Beckman, J.S. Nitric oxide, superoxide and peroxynitrite: the good, the bad and the ugly / J.S. Beckman, W.H. Koppenol // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 271.-P. 1424-1437.
79. Bianchi, S. Altered circadian blood pressure profile and renal damage / S. Bianchi, R. Bigazzi, V. Campese // Blood Pressure Monitoring. 1997. - Vol. 2.-P. 339-345.
80. Blood pressure rhythm and prevalence of vascular events in hypertensive subjects / A. Di Iorio, E. Marini, M. Lupinetti et al. // Age Ageing. 1999. -Vol. 28.-P. 23-28.
81. Blunted nocturnal fall in blood pressure in hypertensive women with future cardiovascular morbid events / P. Verdecchia, G. Schillaci, C. Gattesci et al. // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 986-992.
82. Cannon, R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium / R.O. Cannon // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44. - P. 1809-1819.
83. Cardiac and vascular structural changes: prevalence and relation to ambulatory pressure in middle-aged general population in Nothern Italy: the Vobarno Study / M. Muiesan, G. Pasini, M. Salvetti et al. // Hypertens. 1996. -Vol. 27.-P. 1046-1052.
84. Chou, T.C. Alterations of nitric oxide synthesis with aging and hypertension in rats / T.C. Chou, M.H. Yen, Y.A. Ding 11 Hypertension. 1998. - Vol. 31. -P. 643-648.
85. Chronic blockade of NO synthase activity induces a proinflammatory phenotype in the arterial wall: prevention by angiotensin II antagonism / G. Luvara, M. Pueyo, M. Philippe et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1998. Vol. 18.-P. 1408-1416.
86. Chronic inhibition of nitric oxide synthesis causes coronary microvascular remodeling in rats / K. Nimaguchi, K. Egashira, M. Takemoto et al. // Hypertension. 1995. - Vol. 26. - P. 957-962.
87. Comparative effect of lipoxygenase products of arachidonic acid on rat aortic smooth muscle cell migration / J. Nakao, T. Ooyama, H. Ito et al. // Atherosclerosis. 1982. - Vol. 44. - P. 339-342.
88. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine / H. Drexler, A.M. Zeiher, K. Meinzer, H. Just // Lancet. 1991. - Vol. 338. - P. 1546-1550.
89. Cosentino, F. Role of superoxide anions in the mediation of endothelium-dependent contractions / F. Cosentino, J.S. Sill, Z.S. Katusic // Hypertension. -1994.-Vol. 23.-P. 229-235.
90. Day & night blood pressure values in normotensive and essential hypertensive subjects assessed by 24-hour ambulatory monitoring / J. Mallion, R. Gaudemaris et al. // J. Hypertens. 1990. - Vol. 8. - P. 49-55.
91. Defective L-arginine-nitric oxide pathway in offspring of essential hypertensive patients / S. Taddei, A. Virdis, P. Mattei et al. // Circulation. -1996. Vol. 94. - P. 1298-1303.
92. Diurnal variations of blood pressure and microalbuminuria in essential hypertension / S. Bianchi, R. Bigazzi, G. Baldari et al./ Amer. J. Hypertens. -1994.-Vol. 7.-P. 23-29.
93. Effect of hydrosoluble coenzyme Q10 on blood pressure and insulin resistance in hypertensive patients with coronary artery desiase / R.B. Singh, M.A. Niaz, S.S. Rastogi et al. // J. Hum. Hypertens. 1999. - Vol. 13. - P. 203208.
94. Eknoyan, G. Renal consequences of antihypertensive therapy / G. Eknoyan, W.N. Suki//Semin. Nephrol. 1991.-Vol. 11.-P. 129-13 7.
95. Endothelial dysfunction in coronary arteries precedes ultrasonic or angiographfic evidence of atherosclerosis in patients with risk factors / J.M. Hodgson, R. Nair, H.M. Sheehan et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. - Vol. 19, №3.-P. 323A.
96. Gabbai, F.B. Effects of nitric oxide synthase blockers on renal function / F.B. Gabbai / Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - Vol. 16, №1. - P. 10-13.
97. Garthwaite, J. Glutamate, nitric oxide and cell-cell signaling in the nervous system / J. Garthwaite // Trends Neurosci. 1991. - Vol. 14. - P. 60-67.
98. Gerova, M. Nitric oxide compromised hypertension: facts and enigmas / M. Gerova // Physiol. Res. 2000. - Vol. 49. - P. 27-35.
99. Griendling, K.K. NADH/NADPH oxidase and vascular function / K.K. Griendling, M. Ushio-Fukai // Trends Cardiovasc. Med. 1997. - Vol. 7. - P. 301-307.
100. Grisham, M.B. Modulation of leukocyte-endothelial interaction by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance to ischemic heart disease / M.B. Grisham, D.N. Granger, D.J. Lefer // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol. 25. -P. 404-433.
101. Hemorheology and vascular endothelial cells / J.F. Stoltz, M. Boisseau, S. Muller et al. //J. Mai. Vase. 1999. - Vol. 24, №2. - P. 99-109.
102. Huang, P.L. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase / P.L. Huang, Z. Huang, H. Mashimo // Nature. 1995. - Vol. 377.-P. 239-242.
103. Hydrogen peroxide induces intracellular calcium oscillation in human aortic endothelial cells / Q. Hu, S. Corda, J.L. Zweier et al. // Circulation. -1998.-Vol. 97.-P. 268-275.
104. Increased oxidative DNA damage in stroke-prone SHR / H. Negishi, K. Ikeda, M. Sagara, I. Sawamura // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999. - Vol. 26.-P. 482-484.
105. Increased plasma fibronectin concentration in diabetic patients with microalbuminuria / L.A. De Giorgio, G. Bartolomei, A. Gironi, et al. // Diabetes Care. 1988. - Vol. 11. -P. 527-530.
106. Inositol phosphate metabolism and nitric- oxide synthase activity in endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol / A. Parenti, S. Filippi, S. Amerini et al. // J. Pharmacol. Exp.Ther. 2000. - Vol. 292, №2.-P. 698-703.
107. Is the absence of a nocturnal fall in blood pressure (non-dipping) associated with cardiovascular target organ damage? / M. Roman, T. Pickering, J. Schwartz et al. // J. Hypertens. 1997. - Vol. 15. - P. 969-978.
108. Kazuhiro, Sase. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase / Sase Kazuhiro, T. Michel // TCM. 1997. - Vol. 7, №1. - P. 28-37.
109. Kerr, S. Superoxide anion production is increased in a model of genetic hypertension. Role of endothelium / S. Kerr, J. Bronsan, M. Mclntyre // Hypertension. 1999.-Vol. 33.-P. 1353-1358.
110. Klahr, S. The role of nitric oxide in hypertension and renal disease progression / S. Klahr // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - Vol. 16, №1 - P. 60-62.
111. Larochelle, P. for the Multicenter Study Group. Effect of quinapril on the albuminuria excretion rate in patients with mild to moderate essential hypertension / P. Larochelle // Amer.J. Hypertens. 1996. - Vol. 9. - P. 551559.
112. Leeuw, P. Effect of sleep on blood pressure and its correlates / P. Leeuw, S. Leeuwen, W. Birkenhager // Clin. Exp. Hypertens. 1985. - Vol. 7. - P. 179186.
113. Li, H. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease / H. Li, U. Fostermann // J. Pathol. 2000. - Vol. 90. - P. 244-254.
114. Lind, L. Endothelium-dependent vasodilatation in hypertension: a review / L. Lind, S.-O. Granstam, J. Millgard // Blood pressure. 2000. - Vol. 9. - P. 415.
115. Microalbuminuria as predictor of cardiovascular damage in essential hypertension / G. Cerasola, S. Cottone, G. D'lgnoto et al. // J. Hypertens. -1989. Vol.7, №7. - P. S332-S333.
116. Mimran, A. Microalbuminuria in essential hypertension / A. Mimran, J. Ribstein // Clin. Exper. Hypertension. 1993. - Vol. 15, №6. - P. 1061-1067.
117. Mogensen, C.E. Microalbuminuria as a predictor of clinical diabetic nephropathy / C.E. Mogensen // Kidney Int. 1987. - Vol.31. - P. 673-689.
118. Moncada, S. Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2, and prostacyclin / S. Moncada, J.R. Vane // Pharmacol. Rev. 1979. - Vol. 30. - P. 293-331.
119. Nebivolol decreases systemic oxidative stress in healthy volunteers / R. Troost, E. Schwedhelm, S. Rojczyk et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2000. -Vol. 50, №4.-P. 377-379.
120. Nocturnal decline in blood pressure, in combination with 24-h blood pressure, better predicts future desth: The Ohasama study / T. Ohkubo, Y. Imai, I. Tsuji et al. // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16, №2. -P. 35.
121. Nunes, G.L. Combination of vitamins С and E alters the response to coronaiy baloon injury in the pig / G.L. Nunes, D.S. Sgoutas, R.A. Redden // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15. - P. 156-165.
122. Paracrine role of adventitial superoxide anion in mediating spontaneous tone of the isolated rat aorta in angiotensin II-induced hypertension / D. Wang, S. Hope, Y. Du et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 1225-1232.
123. Participation of peripheral polymorphonuclear leukocytes in the oxidative stress and inflammation in patients with essential hypertension / B. Kristal, R. Shurtz-Swirrski, J. Chezar et al. // Am. J. Hypertens. 1998. - Vol. 11. - P. 921-928.
124. Peroxynitrite: a two-faced metabolite of nitric oxide / R.B.R. Muijsers, G. Folkets, P.A.J. Henricks et al. // Life Sci. 1997. - Vol. 60. - P. 1833-1845.
125. Plasma epinephrine and norepinephrine concentration of healthy humans associated with nighttime and morning arousal / C. Dodt, U. Breckling, I. Derad et al. // Hypertens. 1997. - Vol. 30. - P. 71-76.
126. Prevalence and clinical correlates of microalbuminuria in essential hypertension: the Magic study / R. Pontremoli, A. Sofia, M. Ravera et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 1135-1143.
127. Prognostic value of 24-hour pressure variability / A. Fratolla, G. Parati, C. Cuspidi etal.//J. Hypertens.- 1993.-Vol. 11.-P. 1133-1137.
128. Progression of diabetic nephropathy diurnal blood pressure rhythm as important as absolute blood pressure level? / C. Farmer, D. Goldsmith, J. Quin et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 1998. - Vol. 13. - P. 635-639.
129. Rao, G.N. Active oxygen species stimulate vascular smooth muscle cell growth and proto-oncogene expression / G.N. Rao, B.C. Berk // Circulat. Res. -1992.-Vol. 70.-P. 593-599.
130. Reappearance of a normal circadian rhythm of blood pressure after cardiac transplantation / P. Van de Borne, M. Leeman, G. Primo et al. // Am. J. Cardiol. 1992. - Vol. 69. - P. 794-801.
131. Regional remodeling of atherosclerotic arteries: a major determinant of clinical manifestations of disease / Y. Bimbaum, M.C. Fishbein, H. Luo et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 30. - P. 1149-1164.
132. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension / J.B. Laursen, S. Rajagopolan, Z. Galis et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 588-593.
133. Role of superoxide in the depressed nitric oxide production by the endothelium of genetically hypertensive rats / S. Grunfeld, C.A. Hamilton, S. Mesaros et al. // Hypertention. 1995. - Vol. 26. - P. 854-857.
134. Sander, D. Changes of circadium blood pressure patterns after hemodynamic and thromboembolic brain infarction / D. Sander, J. Klingelhofer // Stroke. 1994. - Vol. 25. - P. 1730-1737.
135. Schmider, R. Gender-specific cardiovascular adaptation due to circadian blood pressure variations in essential hypertension / R. Schmider, J. Rockstroh, F. Aepfelbacher // Am. J. Hypertens. 1995. - Vol. 8.-P. 1160-1166.
136. Snyder, S.H. Biological roles of nitric oxide / S.H. Snyder, D.S. Bredt // Sci. Am. 1992. - Vol. 266. - P. 68-71.
137. Stefansson, S. Beyond fibrinolisis: the role of plasminogen activator inhibitor and vitronectin in vascular wound healing / S. Stefansson, C.C.
138. Haudenschild, D.A. Lawrence // Trends Cardiovasc. Med. 1998. - Vol. 8. - P. 175-180.
139. Suprachiasmatic lesions eliminate 24-h blood pressure variability in rats /
140. B. Janssen, C. Tyssen, H. Duindam et al. // Physiol. Behav. 1994. - Vol. 55. -P. 307-311.
141. Tolins, J.P. Role of endothelium-derived relaxing factor in hemodynamic response to acetylcholine in vivo. / J.P. Tolins, R. Raij // Nitric oxide from L-arginin: a bioregulatory system. Royal Society (London). - 1989. - P. 13.
142. Urinary albumin excretion, cardiovascular disease, and endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes mellitus / C.D. Stehouwer, J.J. Nauta, G.C. Zeldenrust et al. // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 319-323.
143. Vasoactive hormones induce nitric oxide synthase mRNA expression and nitric oxide production in human endothelial cells and monocytes / M. Schena, P. Mulatero, D. Schiavone et al. // Am. J. Hypertens. 1999. - Vol. 12. - P. 388-397.
144. Vitamin С improves endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients / U. Solzbach, B. Homig, M. Jeserich, H. Just // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 153-159.
145. Wei, E.P. Superoxide generation and reversal of acetylcholine-induced cerebral arteriolar dilation after acute hypertension / E.P. Wei, H.A. Kontos,
146. C.W. Christman // Circulat. Res. 1985. - Vol. 57. - P. 781-787.
147. White, B.H. Increased oxidative stress in renal proximal tubules of the SHR:a mechanism for defective dopamine DIA receptor/G-protein coupling / B.H. White, A. Sidhu//J. Hypertens. 1998.-Vol. 16.-P. 1659-1665.
148. Wolf, G. Angiotensin II. A pivotal factor in the progression of renal disease / G. Wolf// Nephrol. Dial. Transplant. 1999. - Vol. 12, №14. - P. 42-44.
149. Wu, C.-C. Nitric oxide synthase in spontaneously hypertensive rats / C.-C. Wu, M.-H. Yen // Biomed. Sci. 1997. - Vol. 4. - P. 249-255.
150. Xanthine oxidase activity associated with arterial blood pressure in spontaneously hypertensive rats / H. Suzuki, F.A. DeLano, D.A. Parks et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998. - Vol. 95. - P. 4754-4759.
151. Yeo-Shin, Y. Incidance of "non-dippers" increase with severity of hypertension / Y. Yeo-Shin, Y. Hsueh-Wei, C. Ching // Eur. Heart J. 1995. -Vol. 16.-P. 57.
152. Zatz, R. Chronic nitric oxide inhibition model six years on / R. Zatz, C. Baylis // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 958-964.