Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:ВЛИЯНИЕ КАРДИОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ НА СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

Гаврилюк Евгения Викторовна

ВЛИЯНИЕ КАРДИОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ НА СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2009

003461945

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Конопля Александр Иванович

доктор медицинских наук, профессор Михин Вадим Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Хмелевская Ирина Григорьевна

доктор медицинских наук, профессор Вишневский Валерий Иванович

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится » ¿-¿¿¿¿у&тттбжмэ г. в /л'часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.0l при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинский наук, профессор

Калуцкий П.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2006 г. во всех странах мира на долю инфаркта миокарда как причины смерти приходилось более 13%, что значительно больше, чем на любое другое заболевание. У больных, псренесесших инфаркт миокарда, особенно высок риск возникновения повторных ишемических событий с развитием летального исхода, несмотря на внедрение в клиническую практику современных эффективных методов медикаментозной терапии (Карпов Ю.А., 2006; Джаиа-ни H.A., Терещенко С.Н., 2006). В этой связи особое внимание уделяется новому направлению в терапии ишемической болезни сердца - применению кар-диоцитопротекторов. Эффективность кардиопротекторов определяется их способностью оптимизировать внутриклеточный энергетический обмен в ишеми-зированных тканях, уменьшая потребность миокарда в кислороде и антиокси-дантной активностью, что повышает жизнеспособность миокарда и способствует восстановлению его функциональной активности, ограничивает зону некроза при острой ишемии, повышает эффективность традиционной терапии, улучшает прогноз при острых формах ишемической болезни сердца (Руда М.Я., 2004; Серпов Л.Н. и др., 2004; Голиков А.П. и др., 2005; Volff A.A. et al., 2002).

При инфаркте миокарда внутриклеточный дефицит АТФ в зоне ишемии, сопровождающийся дисфункцией сосудистого эндотелия, расстройствами микроциркуляции, регионарной и центральной гемодинамики, электрофизиологическими, адренергическими и вегетативными нарушениями, которые приводят, наряду с активацией нейрогуморальной системы, к дисбалансу цитокинового статуса, развитию иммунного воспаления, нарушению фибринолиза, что усугубляет степень повреждения миоцитов и межклеточного вещества. Итогом этих процессов является патологическое ремоделирование левого хселудочка с дальнейшим прогрессированием его систоло-диастолической дисфункции (Шляхто Е.В., 2005; Шугушев Х.Х., Аттаева М.Ж., Нагоев Б.С., 2005). При этом особая роль отводится активизации провоспалительных цитокинов, подавляющих продукцию оксида азота - важнейшего эндогенного вазодилататора (Леонова И.А., 2006).

Нарушения иммунного статуса в условиях острого коронарного синдрома и его роль в развитии сердечной недостаточности диктует необходимость использования у таких больных иммунотропных препаратов, в первую очередь иммуномодуляторов прямого действия, назначение которых увеличит высокую фармакологическую нагрузку и повысит вероятность развития побочных эффектов. В этой связи перспективным представляется использование при острой коронарной патологии кардиоцитопротекторов (триметазидин, милдронат, мек-сикор) с доказанной клинической эффективностью (Дамброва М. и др., 2004; Голиков А.П. и др., 2004; Тюриков П.Ю., 2005; Савельева В.В. и др., 2006), способных оказывать, по экспериментальным данным, иммунотропное действие (Горетая М.О., 2007).

Цель работы: установить клинико-иммунологическую эффективность триметазидина, милдроната и мсксикора у больных с острым инфарктом миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить иммунокорригирующие свойства триметазидина при включении его в традиционную фармакотерапию у больных инфарктом миокарда.

2. Определить возможность использования милдроната в качестве имму-нокорригирующего средства в условиях инфаркта миокарда.

3. Установить влияние мексикора на иммунный статус больных с острым инфарктом миокарда.

4. Выявить особенности изменения параметров систолической и диасто-лической функций миокарда левого желудочка и физической толерантности у больных инфарктом миокарда на госпитальном этапе при использовании триметазидина, милдроната и мексикора в сочетании с традиционной терапией.

5. Определить наличие и характер взаимосвязи параметров внутрисер-дечной гемодинамики, физической толерантности и показателей иммунного статуса больных с острым инфарктом миокарда при включении в комплексную терапию кардиопротекторов.

Научная новизна. Установлено, что в острый период инфаркта миокарда наблюдается дисбаланс показателей Т-клеточного звена иммунитета, активация функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови, повышение концентрации продуктов перекисного окисления лиггидов, гиперпродукция провоспалительных цитокинов, активация системы комплемента по альтернативному и классическому путям, нарастающие к 7-м суткам. Выявлено, что традиционная фармакотерапия к 21-м суткам лечения частично корригирует иммунные и оксидантные нарушения у больных инфарктом миокарда. Определена эффективность использования кардиопротекторов (триметазидина, милдроната и мексикора) для коррекции состояния Т-клеточного звена иммунитета, цитокинового статуса, системы комплемента и функции фагоцитов у больных инфарктом миокарда. Выявлено, что мексикор более эффективно, чем милдронат и триметазидин, корригирует нарушенные параметры иммунного статуса, перекисного окисления липидов крови, повышает физическую толерантность и улучшает ряд показателей систолической и диастолической функции левого желудочка у больных инфарктом миокарда. Доказаны возможности расширения показаний для применения кардиопротекторов в терапии больных инфарктом миокарда в связи с выявленными иммунотропными эффектами.

Практическая значимость. Определена иммунологическая и клиническая эффективность включения в комплексную терапию больных инфарктом миокарда кардиопротекторов (милдроната, триметазидина и мексикора). Установлены корреляционные взаимосвязи иммунологических параметров со степенью выраженности оксидантного сгресса, с показателями внутрисердечной гемодинамики и физической толерантности у больных в острый и подострый

период инфаркта миокарда, что позволяет выработать прогностические критерии течения госпитального этапа реабилитации, эффективности проводимой терапии и состояния иммунного статуса (концентрации рецепторного антагониста ИЛ-1 и ФНОа в плазме крови, показатели функционально-метаболической активности нейгрофилов периферической крови).

Выявлены формулы мишеней иммунокоррекции для способов комплексной иммупореабилитации больных инфарктом миокарда, включающих триме-тазндин, милдронат и мексикор. Разработан способ неспецифической комплексной иммупореабилитации больных с инфарктом миокарда путем использования кардиоцитопротекторов (мексикора, милдроната), за счет специфических плеотропных эффектов последних.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических расстройств у больных инфарктом миокарда с включением в традиционную фармакотерапию указанных кардиопротекторов внедрены в работу МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи» г. Курска, ГУЗ «Курская областная клиническая больница», ГУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа».

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета, Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко и медицинских факультетов Белгородского и Орловского государственных университетов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Кардиоцитогтротекторы (триметазидин, милдронат и мексикор) в условиях инфаркта миокарда обладают иммунотропными эффектами.

2. У больных инфарктом миокарда включение в комплексную фармакотерапию милдроната или мексикора в большей степени, чем использование триметазидина, нормализует изменения показателей иммунного статуса и процессов перекисного окисления липидов, улучшает показатели внутрисердечной гемодинамики и физической толерантности.

3. Установлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными иммунными и оксидантными параметрами и показателями внутрисердечной гемодинамики и физической толерантности у больных инфарктом миокарда.

4. Изменения концентрации рецепторного антагониста ИЛ-1 и ФНОа в плазме крови, показателей функционально-метаболической активности ней-трофилов периферической крови в большей степени коррелируют с динамикой показателей внутрисердечной гемодинамики и физической толерантности у больных инфарктом миокарда на фоне проводимого лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях КГМУ и сессиях Центрально-Черноземного научного центра РАМН «Университетская наука: теория, практика, инновации» (Курск, 2007, 2008), П-й Международной научной конференции молодых ученых-

медиков (Курск, 2008), XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии, посвященной 100-летию присуждения И.И. Мечникову Нобелевской премии (Москва, 2008), совместном заседании кафедр внутренних болезней № 2, патологической физиологии, микробиологии, вирусологии, иммунологии, биологической химии Курского государственного медицинского университета (2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ в центральной и местной печати, в том числе 4 в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 странице машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 16 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 132 отечественных и 86 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных. Под постоянным наблюдением находилось 64 больных (55 мужчин и 9 женщин), перенесших первичный острый инфаркт миокарда (26 больных с не Q-инфарктом миокарда и 38 пациентов с Q-инфарктом миокарда неосложненным) левого желудочка I-III класса клинической тяжести, проходящих лечение в МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи» г. Курска. Диагноз ИМ верифицировался на основании характерной клинической картины, лабораторных и ЭКГ данных.

Критериями включения больных в исследование были больные в возрасте 40-60 лет, перенесшие первичный ИМ I-III класса клинической тяжести не более чем 3 суток назад, получающие стандартную однотипную традиционную терапию, включающую нитраты, p-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, анти-агреганты и антикоагулянты с информированным согласием на участие в исследовании.

Из исследования исключались больные с рецидивирующим пролонгированным течением ИМ, острой аневризмой ЛЖ, тромбоэмболией различных органов, врожденными и приобретенными пороками сердца, нарушением ритма сердечной деятельности и проводимости высоких градаций (атриовентрикуляр-ной блокадой II-III степени, фибрилляцией предсердий), сопутствующими хроническими заболеваниями в стадии обострения или декомпенсации, сахарным

диабетом, ожирением III степени, индивидуальной непереносимостью препаратов, а также отказавшиеся от участия в данном исследовании. .

Исследованию подвергалась сыворотка крови, мономорфноядерные и по-лиморфноядерные лейкоциты периферической крови. Группа контроля состояла из 16 здоровых доноров-добровольцев того же возраста.

Все больные были разделены на 4 группы, рандомизированные по возрасту, полу, типу и локализации инфаркта миокарда, прогнозируемой тяжести заболевания и проводимому лечению группы (табл. 1).

Первая группа состояла из 16 пациентов с ИМ, которым проводили стандартную однотипную традиционную терапию: нитраты (нитроглицерин, нитро-сорбид), p-адреноблокаторы (атенолол), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл), антиагреганты (аспирин) и антикоагулянты (гепарин).

Во вторую группу включены больные (16 человек), которым дополнительно назначался триметазидин (предуктал MB) (70 мг/cyj внутрь 8 недель).

Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных пациентов

Клшшко-а намнестнческая характеристика Группы

I 11 III IV

тл (11=16) ТЛ + триметазидин (п=16) ТЛ + милдронат (п=15) ТЛ + мекснкор (п=17)

Средний возраст, лет 53,3±5,5 51,1±6,2 54,2±5,1 52,7±5,8

Пол, муж. / жен. 14/2 14/2 13/2 14/3

Q-инфаркт миокарда

- передний 6 6 6 6

- задний 3 4 3 4

Не Q-инфаркт миокарда

- передний 3 3 3 3

- задний 4 3 3 4

Класс тяжести

I 5 4 4 5

II 8 8 8 9

III 3 4 3 3 [

Примечание. Используя критерий достоверных различий между группами не выявлено.

В третьей группе (16 больных) пациенты получали дополнительно к традиционной схеме лечения милдронат (750 мг/сут в/в до 10 дней затем внутрь до 8 недель).

В четвертую группу вошло 17 больных ИМ, которым совместно с традиционной терапией в схему лечения был включен мексикор (400 мг/сут в/в 5 дней, затем в/м до 10 дней, а затем до 8 недель внутрь).

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочнике «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2000) и прилагаемых инструкциях.

Методы обследования. Лабораторные методы исследования крови проводились на 1, 7 и 21 сутки с момента поступления в стационар по общепринятым методикам. Оценка показателей внутрисердечной гемодинамики и физической толерантности производилась на 21 сутки нахождения в стационаре и в конце второго месяца после перенесенного ИМ (рис. 1) методом доплеркардио-графии.

При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987). Кроме этого, определялись индекс сдвига лейкоцитов по Н.И. Ябучинскому и лейкоинтоксикационный индекс (Земсков A.M., Земсков В.М., Платонова В.А., 1995).

I группа (п=1б)

Первые сутки

Больные ММ (п=64)

II группа (п=16) III группа (ч=15) IV группа (п=17)

Определение локалп-еле! «mmvhhoto ciarven и «кшш ПОЛ

z:izz:;zizziixzz:':::........zi......:::::r.............................zzz;.......г

Традиционная фарм \мт|> i пня

7 сутки

+ иредуктял MB J 1 » ми Ul'fiti.vr

-JE

+ MeKctlKuj»

Определение показателе!! иммунного статуса п состояния ПОЛ

21 сутки

Через 8 недель

Определение показателей иммунного статуса и состояния ПОЛ. систолической и дпастолической функций .ТИС. фтической толерантности

' 1 » *

Определение покя5ятелей систолической н дпастолической функций ЛЖ, фшической толерантности

Рис. 1. Дизайн исследования.

Фенотип лимфоцитов определялся методом иммунофлюоресцентного анализа с помощью моноклональных антител (ООО «Сорбент», г. Москва) к структурам CD3 (общие Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксиче-ские клетки), CD16 (NK-клетки), CD25 (рецептор к ИЛ-2), CD95 (индукторный

фактор апоптоза), HLA-DR (поздний маркер активации), CD22 (В-лимфоциты) (Лесков В.П. и др., 1997).

Количественная оценка уровней ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, гра-нулоцитарного колониестимулирующего фактора, ИЛ-4, ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1, интерферона-a, интерферона-у, С3, С4>С5 С3а и С5а-компонентов системы комплемента, Срингибитора и фактора H проводилась с помощью тест-систем (ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови оценивали по проценту фагоцитоза, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991; Фримель Г., 1987). Активность кислородзависимых систем нейтрофилов оценивали по реакции восстановления нитросинего тетразолия, спонтанного и стимулированного зи-мозаном, с расчетом функционального резерва и индекса стимуляции (Викс-ман М.Е., Маянский А.Н., 1979; Щербаков В.И., 1989).

Выраженность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию в плазме крови малонового диальдегида и ацилгидроперекисей (Бенисе-вич В.И., Идельсон Л.И., 1973; Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность катапазы (Королюк М.А. и др., 1988).

Оценка толерантности больных к физической нагрузке производилась путем велоэргометрического теста. Фиксировались продолжительность теста и время восстановительного периода, определялись пороговая мощность нагрузки.

Диастолическую и систолическую функцию миокарда ЛЖ оценивали с помощью доплер-эхокардиографии на ультразвуковом сканере «SONOS-500» фирмы «Hewlett Packard» (США) с применением датчика частотой 5 МГц в им-пульсноволновом режиме по методике Американской ассоциации эхокардио-графии (ASE) (Шиллер Н.Б., Осипов М.А., 1993). Определяли максимальную скорость раннего и позднего диастолического наполнения, время замедления раннего диастолического наполнения, время изоволюмического расслабления левого желудочка, на основе конечного систолического и диастолического размеров полости левого желудочка рассчитывали фракцию выброса левого желудочка.

Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы: критерии Вилкоксона-Манна и Уитни, Круска-ла-Уоллиса, Фридмана и непараметрический вариант критерия Ньюмена-Кейлса, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

С помощью коэффициента диагностической ценности определяли формулу расстройств иммунной системы путем выбора из всех изученных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы, кроме этого, определялась формула мишеней иммунокоррекции, путем выбора показателей, в наибольшей степени изменяющихся в сторону нормы на фоне проводимого лечения (Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. с соавт., 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Состояние иммунного статуса у больных острым инфарктом миокарда на фоне традиционной фармакотерапии. У больных ИМ при поступлении в стационар установлен лейкоцитоз, повышение количества лимфоцитов, снижение относительного и абсолютного содержания сегментоядерных ней-трофилов, при эозино- и моноцитопении, что приводит к снижению ИСЛ и ЛИИ.

При изучении представительства иммунофенотипированных клеток крови на момент поступления у больных ИМ установлено повышение количества 1ЧК-клеток, общего количества Т-клеток и Т-хелперов, снижение относительного и абсолютного содержания цитотоксических Т-клеток/супрессоров, клеток-маркеров апоптоза, что свидетельствует о дисбалансе Т-клеточного звена иммунитета (рис. 2).

МДА

АГП

НСП ст.

НСТ-сп.

ФЧ

СБЗ

зооо

С022

СШ6

СБ25

СБ95

Рис. 2. Клеточное звено иммунитета, ФМА нейтрофилов периферической кро-.ви и состояние ПОЛ у больных инфарктом миокарда на фоне традиционной терапии.

Примечания: 1. Радиус окружности - показатели у здоровых доноров (группа 1);

2. ЕИЩШ - больные ИМ при поступлении (группа 2);

3. — - больные ИМ на 7 сутки ТЛ (группа 3);

4 .--— - больные ИМ на 2! сутки ТЛ (группа 4);

5. О - р<0,05 между показателями по отношению к группе 2;

6. 9 - р>0,05 между показателями по отношению к группе I.

У больных ИМ при поступлении повышены показатели активности и интенсивности фагоцитоза: ФИ и ФЧ, активность их кислородзависимых систем: НСТ-сп. и НСТ-ст., что приводит к повышению ИАФ и ФРН, но снижению ИСН, повышены концентрации продуктов ПОЛ (АГП и МДА). При этом активность каталазы остается на уровне нормы (рис. 2).

В условиях ИМ выявлено повышение концентрации в плазме крови практически всех изученных провоспалительных цитокинов: ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИНФу, ИЛ-6, ИЛ-8 и Г-КСФ, и как компенсаторный механизм - противовоспалительных цитокинов РАИЛ, ИЛ-4 и ИЛ-10. Концентрация ИНФа остается на уровне контроля (табл. 2). Полученные данные по изменению концентраций провоспалительных цитокинов, в том числе ФНОа, согласуются с ранее проведенными исследованиями по выявлению роли данных цитокинов в прогнозе заболевания (Закирова А.Н. и др., 2005).

Таблица 2

Состояние цнтокинового звена и системы комплемента у больных

инфарктом мнокарда на фоне проводимого традиционного лечения (М±т)

Показатели Единицы измерений 1 2 1 3 | 4

Здоровые Больные ИМ

До лечения 7 сутки ТЛ 21 сутки ТЛ

ФНОа пг/мл 22,1 ±2,2 88,2±13,0'1 100,4± 17,4м 70,4±7,Г"

ИЛ-1а пг/мл 127,4±18,1 1027,7±94,4'' 1204,0±103,4'' 1141,7*100,4''

ИЛ-1Р пг/мл 5,9±0,4 21,4±3,5*' 28,3±4,2*' 24,6±3,3"'

ИНФа пг/мл 30,6±5,1 38,3±4,5 37,4±3,2 32,4±4,1

ИНФ-у пг/мл 102,7±12,4 569,9±71,4'' 624,4±67,4*' 934,7±87,9'1"'

ИЛ-6 пг/мл 70,3±6,9 211,1±28,7'' 200,3±20,4"' 180,2±21,2-1

ИЛ-8 пг/мл 51,4±8,3 25б,1±25,Г' 242,7±41,4'' 280,4±71,2"'

Г-КСФ пг/мл 82,3±7,7 729,4±70,Г' 845,4±100,Г' 634,7±91,2'1,3

РАИЛ пг/мл 126,4±12,5 948,7±64,4'' 2148,4±161,Г'"! 1801,3±121,7''"!

ИЛ-4 пг/мл 17,1±2,2 45,3±5,8"' 40,4*3,7'' 41,4±4,7''

ИЛ-10 пг/мл 29,2±2,3 188,1±20,2'' 204,5±27,Г' 164,7±20,5*'

С3 нг/мл 91,4±9,7 288,3±24,7*' 320,4±27,Г 264,7±21,5'м

С3а нг/мл 47,4±4,9 221,6±21,б"' 207,9±30,5'' 196,3±20,5*'

С4 нг/мл 8,1 ±0,9 21,8±2,2*' 24,2±3,7"' 22,6±3,4''

с5 нг/мл 90,2±8,8 333,8±38,5"' 341,5±40,4"' 304,6±31,9''

С5 а нг/мл 4,7±0,4 7,2±1,Г1 16,9±1,3'''2 17,4±2,1*'-'г

С|-инг. нг/мл 420,5±39,4 1115,1±125,7'' 1268,9±187,7'' 963,7±91,5*13

Фактор Н нг/мл 30,6±3,6 247,1±50,1«1 200,4±33,1*1 237,4±31,2*1

Примечание. * - р < 0,05; цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия указаны.

У больных с ИМ с первых суток выявлено повышение активности комплемента, концентрации в плазме крови как неактивных компонентов (С3, С4 и С5), так и их активных молекул, обладающих провоспалительной активностью и стимулирующей хемотаксис клеток макрофагалыю-моноцитарного ряда (С3а и С5а). При этом концентрация компонентов системы комплемента, обладающих ингибирующей активностью - фактора Н и Сгинг., оказалась также повышена (табл. 2).

На фоне традиционной фармакотерапии, включающей нитраты, (3-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, анти-агреганты и антикоагулянты, к 7 суткам наблюдения в крови повышается количество лейкоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных, и нейтрофилов, а также ИСЛ и ЛИИ.

К 7 суткам традиционной фармакотерапии в крови повышается абсолютное содержание общего количества Т-лимфоцитов и снижается представительности Т-хелперов, тогда как количество С08-лимфоцитов и К'К-клеток остается на прежнем уровне (рис. 2).

На фоне традиционного лечения к 7 суткам снижается концентрация в плазме крови АГП, тогда как показатели ФМА нейтрофилов периферической крови, концентрация МДА и активность каталазы остаются на прежнем уровне, что свидетельствует о неэффективности традиционной фармакотерапии в отношении коррекции нарушенных параметров неспецифического звена иммунитета и состояния ПОЛ. Наряду с этим, более чем в 2 раза повышаются концентрации противовоспалительного цитокина - РАИЛ, и компонента системы комплемента - С5а (рис. 2; табл. 2).

К моменту выписки (к 21 суткам) на фоне традиционной комплексной фармакотерапии у больных ИМ снижается количество сегментоядерных нейтрофилов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов, повышается количество моноцитов, ци-готоксических Т-клеток/супрессоров, при этом представительность МК-клеток остается на прежнем уровне (рис. 2).

Кроме этого, у данной группы больных нормализуется ФИ, что приводит к коррекции величины ИАФ, снижается, но не до уровня нормы, концентрация продуктов ПОЛ (АГП и МДА), ФНОа, Г-КСФ, С3, Сринг.-компонентов системы комплемента (рис. 2; табл. 2).

Иммунотропная активность кардиоцитопротекторов (триметазиди-на, милдроната и мексикора) у больных инфарктом миокарда. После лечения, дополненного триметазидином, в общем анализе крови выявлено повышение количества палочкоядерных и сегментоядерных лейкоцитов, нормализация представительности лимфоцитов, ИСЛ и ЛИИ. К 21 суткам дополнительно снижается абсолютное и относительное содержание эозинофилов и моноцитов.

На фоне лечения, дополненного триметазидином, к 7 суткам нормализуется количество СП8-лимфопитов, повышается, но не до уровня нормы, количество С095-лимфоцитов, что сохраняется и к 21 суткам лечения (табл. 3).

К 7 суткам у больных ИМ, получавшим дополнительно тримстазидин, не наблюдается изменений показателей ФМА нейтрофилов периферической крови, при этом в плазме крови снижалась концентрация АГП и МДА, а к 21 суткам уменьшалась активность кислородзависимых систем нейтрофилов, нормализуется активность фагоцитоза нетрофилов периферической крови и нормализуется концентрация в плазме крови МДА (табл. 3).

Триметазидин в комплексе с традиционной фармакотерапией к 7 суткам снижает концентрацию в плазме крови ФНОа, а к моменту выписки дополнительно снижает концентрации ИЛ-6, Г-КСФ, Сз, С4 и С3а-компонентов системы комплемента (табл. 3).

Анализ различий в динамике иммунологических параметров контрольной группы и больных, получавших трнметазидин, показал, что включение в традиционную фармакотерапию триметазидина достоверно к 7 суткам повышает количество С08-лимфоцитов, активность катапазы, концентрацию в плазме крови ИНФу, ИЛ-6 и снижает концентрацию ФНОа и С5а-компонента системы комплемента, в то время как в контрольной группе указанные параметры достоверно не изменялись.

Таблица 3

Состояние иммунного статуса и параметров ПОЛ у больных инфарктом

миокарда на 21-е сутки кардиопротектнвной терапии (А%)

Показатели (Л%) До лечения ТЛ ТЛ + три-мстазндни ТЛ + МИ.ПД- ронат ТЛ + мек-сикор

Клеточное звено CD8 56 43 - 36 -

CD 16 39 30 7 - -

CD95 52 53 ■■■■ "43 ■ У - -

ФМЛ нейтрофи- ФИ 24 - - - -

лов ФЧ 11 10 9 - -

НСТ-сп. 160 134 ' 63 89 -

НСП-ст. 48 30 20 V' -"22'-"У; -

пол АГП 132 68 49 У 44 .'.:'. 22..:'

МДА 82 38 - ; лоз . -

Цитокииовое ФНОа 299 219 228 "..".'23:'' У" -

звено ИЛ-1а 707 796 700 600 . ■ 534 '

ИЛ-1(5 263 317 380 261 > 176

ИНФу 455 8101 915 •. 487г" 450

ИЛ-6 200 156 | 108 ; •; 104 У П7 ,

ИЛ-8 398 446 512 516 450

Г-КСФ 786 -671 ■ 363 У- 562 543

Система ком- Сз 215 190 У: У..- 128 195 ■. 1.1.7УУ'.:.

племента С5 270 Г~238~П 285 - -

С4 169 179 93 ■у :130 У. '■У Т42 .

С3а 368 314 У 261 334 375

С5а 53 270 309 У. 270 : ■■• 87 -У

£ 4787 5012 4537 3776 3013

Примечание, заштрихованные показатели - коррекция; - - нормализация.

К 21 суткам лечение триметазидином сопровождалось снижением количества С Э 8 - л и м ф о ц ито в, ЫК-клеток, значения НСТ-сп., концентрации ИЛ-6, Г-КСФ, С4-компонента системы комплемента и повышением, по сравнению с традиционной фармакотерапией, количества С095-лимфоцитов и концентрации С5-компонента системы комплемента, что не наблюдалось в контрольной группе (табл. 3).

На фоне дополнительного применения милдроната у больных ИМ к 7 суткам повышается количество лейкоцитов, сегментоядерных и палочкоядер-ных нейтрофилов, нормализуется количество лимфоцитов и снижается количе-

ство моноцитов, что приводит к нормализации значений ИСД и ЛИИ, а к 21 суткам снижается количество лейкоцитов, нейтрофилов (как сегментоядерных, так и палочкоядерных), что нормализует ИСЛ и ЛИИ.

К 7 суткам у данной категории пациентов нормализуется количество натуральных киллеров и корригируется представительность клеток маркеров апоптоза, снижаются концентрации в плазме крови продуктов ПОЛ, тогда как ФМА нейтрофилов периферической крови остается повышенной, а к 21 суткам корригируется количество CDS-лимфоцитов и нормализуется количество клеток маркеров апоптоза, натуральных киллеров, активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови, что проявляется нормализацией ФИ и ФЧ, снижаются, но не достигают нормальных значений показатели НСТ-теста, уровни МДА и АГП (табл. 3).

Использование милдроната позволило к 7 суткам лечения больных ИМ снизить концентрацию в плазме крови ФНОа, ИЛ-6, Г-КСФ, не влияя на концентрацию компонентов системы комплемента, а к моменту выписки нормализовать концентрацию С5-компонента и дополнительно снизить концентрации ИЛ-1а, ИЛ-ip, ИНФ7, С3, С4 и С5а-компонентов системы комплемента (табл. 3).

В отличие от традиционного лечения, милдронат к 7 суткам повышает количество CD8, С095-лимфоцитов, активность каталазы, концентрацию в плазме крови ИНФу, С3 и С5а-компонентов системы комплемента и снижает концентрацию ФНОа, ИЛ-6, Г-КСФ, а к 21 суткам - снижает количество NK-клеток, концентрацию ФНОа, ИНФа, ИЛ-6, С5а-компонента системы комплемента и повышает, по сравнению с традиционной фармакотерапией, количество CD8 и С095-лимфоцитов (табл. 3).

На фоне использования мексикора у больных ИМ в сочетании с традиционным лечением имеет место повышение количества лейкоцитов, абсолютного содержания палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилов при снижении количества эозинофилов, что приводит к нормализации ИСЛ и ЛИИ. К 21 суткам у данной категории больных наблюдается снижение количества лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов, нормализация количества сегментоядерных нейтрофилов, коррекция представительности эозинофилов и моноцитов (табл. 3).

Использование мексикора у больных ИМ позволило нормализовать к 7 суткам число натуральных киллеров и клеток маркеров апоптоза. При этом данная схема фармакотерапии не влияет на представительность цитотоксиче-ских Т-клеток/супрессоров. К 21 суткам использование мексикора позволило нормализовать в крови количество CD8, CD 16 и С095-лимфоцитов, ФМА нейтрофилов периферической крови и снизить, но не до уровня нормы, концентрацию АГП (табл. 3).

Что касается влияния мексикора на состояние цитокинового звена иммунитета и активность системы комплемента, то применение его у больных ИМ, уже к 7 суткам приводит к снижению, но не до уровня нормы, концентраций ФНОа, ИЛ-6 и Г-КСФ и С3-компонента системы комплемента, а к моменту выписки нормализует концентрацию в плазме крови ФНОа и С5-компонента сис-

темы комплемента, корригируя концентрации ИЛ-1а, ИЛ-10, ИЛ-6, Г-КСФ, С3, С4 и Сза-компонентов системы комплемента (табл. 3).

Таким образом, применение мексикора, по сравнению с традиционной фармакотерапией, к 7 суткам повышает количество С095-лимфоцитов, ФЧ, концентрацию в плазме крови ИЛ-8, активность каталазы и снижает количество натуральных киллеров, концентрацик) АГП, МДА, ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6, Г-КСФ, С3, С5а-компонентов системы комплемента, тогда как к 21 суткам снижает представительность натуральных киллеров, значения показателей НСТ-теста спонтанного и стимулированного, концентрацию ФНОа, ИЛ-1а, ИНФа, ИНФу, С3, и С5а-компонентов системы комплемента и повышает количество СЭ95-лимфоцитов и активность каталазы (табл. 3).

При анализе рейтингового алгоритма иммунологических показателей у больных ИМ до и после различных схем лечения установлено, что после традиционной фармакотерапии показателей со 2-3 СИР было 15 из 30 изученных, при этом 13 показателей имеют 3 СИР, тогда как использование триметазидина уменьшает их количество до 13, а милдроната до 11. Использование дополнительно мексикора уменьшает количество показателей, требующих фармакокор-рекции до 8 (табл. 4).

Таблица 4

Рейтинговый алгоритм иммунологических показателей у больных инфарктом миокарда до и после лечения

Проводимое лечение Рейтинговый алгоритм иммунных нарушений после лечения

II СИР III СИР £

До лечения 4 15 19

ТЛ 2 13 15

ТЛ + триметазидин 2 11 13

ТЛ + милдронат 4 7 11

ТЛ + мексикор 4 4 8

При определении собственных корригирующих эффектов схем иммуно-коррекции, включающих кардиоцитопротекторы, у больных инфарктом миокарда установлено, что практически по всем показателям иммунного статуса все эти схемы эффективнее традиционной, так как средняя степень коррекции оказалась положительной величиной.

Максимальная сумма баллов коррекции определена у схемы лечения, включающей дополнительно мексикор (1015 баллов), несколько менее эффективно использование милдроната (720 баллов) и минимальной иммунокорриги-рующей активность обладает триметазидин (373 балла).

Сопоставляя формулы расстройств иммунной системы с формулами мишеней иммунокоррекции предлагаемых схем иммунореабилитации у больных ИМ, установлено соответствие одного из трех показателей для милдроната (ФНОа) и двух из трех - для мексикора (ФНОа и РАИЛ), что свидетельствует о специфичности иммунокорригирующего действия данных фармакологических средств в условиях инфаркта миокарда.

Таким образом, иммунотропная эффективность использования мексикора выше, чем у милдроната и триметазидина, т.к. его применение у больных ИМ позволило максимально минимизировать выраженность иммунных расстройств уже к моменту выписки - 21 суткам.

Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики, физической толерантности у больных острым инфарктом миокарда на фоне кардио-протективной терапии. Использование милдроната приводит к повышению фракцию выброса ЛЖ лишь к 8 неделе терапии, тогда как использование мексикора достоверно повышает ФВ, начиная с 21 суток наблюдения. При этом использование триметазидина не влияет на ФВ ЛЖ у больных ИМ.

Использование кардиоцитопротекторов (милдроната и мексикора) позволило повысить скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ, что проявляется достоверным повышением скорости пика Е, тогда как использование триметазидина не оказывает влияния на данный показатель.

Использование кардиоцитопротекторов у больных ИМ к 21 суткам наблюдения не изменяет скорость позднего диастолического наполнения ЛЖ, т.к. значения показателя скорости пика А остаются на прежнем уровне. Однако при лечении мексикором к 8 неделе терапии наблюдалось достоверное снижение значений скорости позднего диастолического наполнения ЛЖ.

Таким образом, использование кардиоцитопротекторов позволило улучшить диастолическую функцию ЛЖ за счет повышения отношения скорости раннего диастолического наполнения к скорости позднего диастолического наполнения, при этом максимальный эффект наблюдался при лечении мексикором (рис. 3).

Ш 5.ТЛ+ 1,Ш Ш+жкпмр 1.ТЛ 2.ТЛ+ З.ТЛ+ Ш + иисипмр

предуш.э мя.цроват прцгкпл шлдронат

А Б

Рис. 3. Изменение отношения Е/А (А) и мощности пороговой нагрузки (Б) на фоне проводимого лечения у больных ИМ.

Примечание. К - группа здоровых доноров; белые столбики - значения на 21 сутки после ИМ, заштрихованные столбики - значения через 8 недель после ИМ.

Лечение кардиопротекторами сопровождалось увеличением времени замедления раннего диастолического наполнения и снижением времени изово-

люмического расслабления левого желудочка. Однако наиболее выраженные изменения этих параметров наблюдались при терапии мексикором или милдро-натом.

Применение кардиоцитопротекторов позволяет повысить физическую толерантность у больных ИМ. Так, милдронат с мексикором повышают пороговую мощность начиная с 21 суток, а триметазидин не влияет на данный показатель (рис. 3). Триметазидин, милдронат и мексикор достоверно повышают продолжительность нагрузки и снижают время восстановительного периода у больных, перенесших ИМ.

Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии кар-диопротективной терапии не только на иммунный и оксидантный статусы, но и на показатели систолической и диастолической функций ЛФ и физическую толерантность у больных ИМ, что явилось предпосылкой для изучения взаимосвязей между изменением показателей иммунного и оксидантного статуса и клинико-инструментальными показателями у больных ИМ.

Взаимосвязь изменений показателен иммунного статуса и внутри-сердечной гемодинамики, физической толерантности у больных острым инфарктом миокарда. Первоначально нами составлялась матрица множественной корреляции с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена, при анализе который были установлены достоверные положительные и отрицательные взаимосвязи (в абсолютных числах и в процентах от возможного числа корреляционных связей) (табл. 5).

Таблица 5

Анализ матрицы множественной корреляции показателей иммунного статуса, ПОЛ, внутрисердечной гемодинамики и физической толерантности у больных ИМ

Показатели Систолическая функция ЛЖ Диастоличе-ская функция ЛЖ Физическая толерантность £

абс. % абс. % абс. % абс. %

Клеточное звено 2 25 7 22 1 4 10 16

Фагоцитарная активность нейтрофилов 1 50 7 5 13 81

Кислородзависимая активность нейтрофилов 1 50 8 4 13 81

ПОЛ 2 У^.'-бТ- > 6 50 5 55 13 54

Цитокиновый статус 2 20 17 17 7 23 26 ; 32

Система комплемента - - 6 21 3 14 9 16

Установлено наибольшее количество взаимосвязей для показателей ФМА нейтрофилов (|г|=0,82±0,11), ПОЛ (|г|=0,78±0,10) и цитокинового статуса (|г|=0,71±0,09), что свидетельствует о важности данных звеньев иммунного и оксидантного статусов в прогрессировании сердечной недостаточности у больных, перенесших ИМ (табл. 5).

При этом легко заметить, что данные звенья иммунного статуса и состояния ПОЛ оказывают большее влияние на диастолическую функцию ЛЖ и физическую толерантность, нежели на систолическую функцию ЛЖ (табл. 5; рис. 4).

Рис. 4, Взаимосвязь показателей иммунного статуса, ПОЛ, внутрисер-дечной гемодинамики и физической толерантности у больных ИМ.

Оценивая показатели иммунного и оксидантного статусов, динамика которых на фоне проводимого лечения коррелирует с показателями внутрисер-дечной гемодинамики и физической толерантности у больных ИМ, выявлены были наиболее достоверные, к которым относятся показатели ФМА нейтрофи-лов (ФИ - |г|=0,88±0,09, ФЧ - |г|=0,79±0,10, НСТ-сп. - |г|=0,81±0,13, НСТ-ст. -|г]=0,77±0,13) и концентрация РАИЛ (|г|=0,76±0,12) и ФНОа (|г|=0,74±0,10) (рис. 4). Кроме того, проведенный статистический анализ выявил, что именно эти показатели являются наиболее информативными, позволяющими объективно оценить течение постинфарктного периода реабилитации и восстановления физической активности и качества жизни у больных с ИМ. Полученные наиболее высокие корреляционные связи с позитивным изменением систоло-диастолической функции ЛЖ и физической толерантности позволяет рассматривать показатели ФМА нейтрофилов и концентрация РАИЛ и ФНОа в качестве иммунологических маркеров эффективности проводимой терапии и прогноза течения постинфаркного периода.

Таким образом, на основе проведенных исследований уточнена роль иммунного статуса в патогенезе инфаркта миокарда. Вероятно, повышение активности нейтрофилов в очаге ишемии является причиной развития окислительного стресса и гиперпродукции провоспалительных цитокинов. Гибель кардио-миоцитов активирует систему комплемента, гиперактивация которой является

причиной ремоделирования миокарда. При этом повышение представительности ЫК-клеток и дисбаланс Т-клеточного звена приводят к иммунному воспалению. В связи с этим коррекция иммунных нарушений у больных ИМ является необходимым компонентом патогенетического лечения инфаркта миокарда.

Эффективными в этом отношении являются препараты с антиоксидант-ной и антигипоксантной активность, в частности триметазидин, милдронат и мексикор, использование которых у больных инфарктом миокарда позволило минимизировать проявления иммуно-химического комплекса патогенетических процессов, лежащих в основе формирования сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Использование кардиопротекторов позволяет улучшить как показатели систолической и диастолической функций ЛЖ, ускорить восстановление физической толерантности, так и корригировать иммунологический статус пациентов в ранний постинфарктный период.

ВЫВОДЫ

1. В первые сутки у больных инфарктом миокарда установлен дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета, повышение функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови, концентрации про- и противовоспалительных цитокинов, активация системы комплемента по классическому и альтернативному путям, увеличение концентрации продуктов перекисного окисления липидов.

2. Традиционная комплексная фармакотерапия к 7-м суткам повышает в крови количество СОЗ и С04-лимфоцитов, снижает концентрацию в плазме крови ацилгидроперекисей, а к 21 суткам полностью нормализует в крови фагоцитарный индекс нейтрофилов, частично восстанавливает содержание СЕ)3, С04-лимфоцитов, концентрацию продуктов перекисного окисления липидов, ФНОа, Сз, Сринг., гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и ре-цепторного антагониста ИЛ-1.

3. Применение триметазидина в составе комплексной терапии у больных инфарктом миокарда к 21 суткам дополнительно нормализует в крови количество ЫК-клеток, концентрацию малонового диальдегида и корригирует количество С095-лимфоцитов, активность кислородзависимых систем нейтрофилов, концентрацию ИЛ-6, С3а, С4-компонентов системы комплемента.

4. Использование в сочетании с традиционной терапией у больных инфарктом миокарда милдроната дополнительно нормализует нарушенные показатели Т-клеточного звена иммунитета, концентрацию С5-компонента системы комплемента, активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови, корригируя их кислородзависимую активность, концентрацию ИЛ-1а, ИНФу, ИЛ-6, С3а, (^-компонентов системы комплемента.

5. Применение мексикора в комплексной фармакотерапии больных инфарктом миокарда, в отличие от триметазидина и милдроната, нормализует измененные показатели клеточного звена иммунитета, функционально-метаболическую активность нейтрофилов, концентрацию МДА и частично корригирует содержание ряда про- и противовоспалительных цитокинов и компонентов системы комплемента.

6. Использование триметазидина в комплексном лечении больных инфарктом миокарда слабо влияет на показатели систолической и диастолической функций левого желудочка и физическую толерантность, тогда как применение милдроната и мексикора у данной категории больных улучшает В1гутрисердеч-ную гемодинамику и эффективно повышает показатели физической толерантности.

7. Степень восстановлении физической толерантности и систоло-диастолической функции левого желудочка у больных инфарктом миокарда находится в тесной корреляционной связи с динамикой концентрации рецептор-ного антагониста ИЛ-1 и ФНОа в плазме крови, фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа и показателей НСТ-теста нейтрофилов периферической крови, что позволяет использовать указанные иммунологические показатели в качестве маркеров эффективности терапии и прогноза инфаркта миокарда в период госпитальной и постгоспитальной реабилитации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ИМ с целью коррекции нарушений иммунного статуса, состояния процессов свободнорадикального окисления, повышения физической толерантности и восстановления систоло-диастолической функций левого желудочка необходимо включать в состав комплексной фармакотерапии милдро-нат (750 мг/сут в течение 2-х месяцев) или мексикор (400 мг/сут в течение 2-х месяцев).

2. Для оценки степени нарушений иммунного статуса, эффективности проводимой терапии и прогноза течения госпитального и раннего постгоспитального периода реабилитации у больных ИМ следует определять концентрацию рецепторного антагониста ИЛ-1 и ФНОа в плазме крови, фагоцитарный индекс, фагоцитарное число и показатели НСТ-теста нейтрофилов периферической крови. Повышение у больных инфарктом миокарда на 7 сутки выше пороговых значений концентраций ФНОа (150,0 пг/мл) и рецепторного антагониста ИЛ-1 (2200 пг/мл), фагоцитарного индекса (50,0%), фагоцитарного числа (10,0), НСТ-теста спонтанного (12,0%) и НСТ-теста стимулированного (35%) свидетельствует о недостаточной эффективности проводимой терапии и неблагоприятном прогнозе течения заболевания.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания об имму-нотропных и клинических эффектах в условиях инфаркта миокарда триметазидина, милдроната и мексикора.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гаврилюк, Е.В. Состояние неспецифического звена антиинфекционной защиты, цитокинового статуса и перекисного окисления липидов у больных острым инфарктом миокарда / Е.В. Гаврилюк, В.П. Михин, А.И. Конопля // Сб. тр. 73-й науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН «Университетская наука: теория, практика, инновации». - Курск, 2008. - Т. 2. — С. 180-183.

2. Гаврилюк, E.B. Динамика показателей иммунного статуса у больных, перенесших острый инфаркт миокарда / Е.В. Гаврилюк // Сб. тр. II Международ. науч. конф. молодых ученых-медиков. В 3-х томах. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2008. - Т. II. - С. 50-51.

3. Гаврилюк, Е.В. Коррекция иммунных нарушений у больных острым инфарктом миокарда / Е.В. Гаврилюк // Молодежная наука: от фундаментальной идеи до инновационных проектов: 73-я итог, межвузовская конф. студентов и молодых ученых. - Курск: КГМУ, 2008. - Ч. I. - С. 68.

4. Нарушения иммунного статуса у больных ишемической болезнью сердца / Е.В. Гаврилюк, Л.И. Шебан, E.H. Конопля, В.П. Михин // Аллергология и иммунология. - 2008. — Т. 9, № 1. — С. 41.

5. Гаврилюк, Е.В. Использование цитонротекторов в иммуномодулирую-щей терапии больных острым инфарктом миокарда / Е.В. Гаврилюк, А.И. Конопля, В.П. Михин // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». -Курск, 2008,-№2.-С. 109-115.

6. Гаврилюк, Е.В. Эффективность использования мексикора в коррекции нарушений иммунного статуса у больных инфарктом миокарда / Е.В. Гаврилюк, А.И. Конопля, В.П. Михин // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, №3.-- С. 331-332.

7. Гаврилюк, Е.В. Иммунные и оксидантные нарушения у больных острым инфарктом миокарда и их коррекция мексикором / Е.В. Гаврилюк, А.И. Конопля, В.П. Михин // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - Курск, 2008. - № 4. - С. 54-61.

8. Гаврилюк, Е.В. Иммунокорригирующая эффективность мексикора у больных инфарктом миокарда / Е.В. Гаврилюк, А.И. Конопля, В.П. Михин // Сб, тр. 74-й науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем, науч. центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: теория, практика, инновации». -Курск, 2009. - Т. II. - С. 43-45.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГП - ацилгидроперекиси, усл. ед.

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, пкг/мл

ИАФ - индекс активности фагоцитов, абс.

ИЛ-10 - иитерлейкин-10, пкг/мл

ИЛ-1а - интерлейкин-1 альфа, пкг/мл

ИЛ-1|3 -интерлейкин-1 бетта, пг/мл

ИЛ-4 - интерлейкин-4, пкг/мл

ИЛ-6 - интерлейкии-б, пкг/мл

ИЛ-8 - иитерлейкин-8, пкг/мл

ИМ - инфаркт миокарда

ИНФа - интерферон альфа, пкг/мл

ИНФу - интерферон гамма, пкг/мл

ИСЛ - индекс сдвига лейкоцитов по Н.И. Ябучинскому

йен - индекс стимуляции нейтрофилов, абс.

Кат - активность каггалазы, кат/л

ЛЖ - левый желудочек

ЛИИ - лейкоинтоксикационный индекс

МДА - малоновый диальдегид, м км о ль/л

НСТ-сп., НСТ-ст. - тест восстановления нитросинего тетразолия, спонтанный и сти-

мулированный, %

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РАИЛ - рецепторный аитагонист ИЛ-1, пкг/мл

С|-инг. - ингибитор Сркомпонента комплемента, нг/мл

С3 - компонент комплемента С3, нг/мл

С3а - активный компонент комплемента С3, нг/мл

с4 - компонент комплемента С4, нг/мл

с5 - компонент комплемента С5, нг/мл

С5а - активный компонент комплемента С5, нг/мл

СИР - степень иммунных расстройств

ТЛ - традиционное лечение

Фактор Н - компонент системы комплемента, нг/мл

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, %

ФИ - фагоцитарный индекс, %

ФМА - функционально-метаболическая активнолсть

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа, пкг/мл

ФРН - функциональный резерв нейтрофилов, %

ФЧ - фагоцитарное число, абс.

А - максимальная скорость позднего диастолического наполнения, см/с

Е - максимальная скорость раннего диастолического наполнения, см/с

Е/А - отношение скорости раннего диастолического наполнения к скорости

позднего диастолического наполнения, усл. ед.

С016 - ЫК-клетки, %

СБ22 - В-лимфоциты, %

С025 - рецептор к ИЛ-2, %

СОЗ - общие Т-лимфоциты, %

СБ4 - Т-хелперы, %

СБ8 - цитотоксические клетки, %

СЭ95 - индукторный фактор апоптоза, %

НЬА-ОЯ - поздний маркер активации, %

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 02.02.2009 г. Подписано в печать 04.02.2009 г. Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 64А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность проблемы. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2006 г. во всех странах мира на долю инфаркта миокарда как причины смерти приходилось более 13%, что значительно больше, чем на любое другое заболевание. У больных, перенесесших инфаркт миокарда, особенно высок риск возникновения повторных ишемических событий с развитием летального исхода, несмотря на внедрение в клиническую практику современных эффективных методов медикаментозной терапии (Карпов Ю.А., 2006; Джаиа-ни Н.А., Терещенко С.Н., 2006). В этой связи особое внимание уделяется новому направлению в терапии ишемической болезни сердца - применению кар-диоцитопротекторов. Эффективность кардиопротекторов определяется их способностью оптимизировать внутриклеточный энергетический обмен в ишеми-зированных тканях, уменьшая потребность миокарда в кислороде и антиокси-дантной активностью, что повышает жизнеспособность миокарда и способствует восстановлению его функциональной активности, ограничивает зону некроза при острой ишемии, повышает эффективность традиционной терапии, улучшает прогноз при острых формах ишемической болезни сердца (Руда М.Я., 2004; Сернов Л.Н. и др., 2004; Голиков А.П. и др., 2005; Volff А.А. et al., 2002).

При инфаркте миокарда внутриклеточный дефицит АТФ в зоне ишемии, сопровождающийся дисфункцией сосудистого эндотелия, расстройствами микроциркуляции, регионарной и центральной гемодинамики, электрофизиологическими, адренергическими и вегетативными нарушениями, которые приводят, наряду с активацией нейрогуморальной системы, к дисбалансу цитокинового статуса, развитию иммунного воспаления, нарушению фибринолиза, что усугубляет степень повреждения миоцитов и межклеточного вещества. Итогом этих процессов является патологическое ремоделирование левого желудочка с дальнейшим прогрессированием его систоло-диастолической дисфункции (Шляхто Е.В., 2005; Шугушев Х.Х., Аттаева М.Ж., Нагоев Б.С., 2005). При этом особая роль отводится активизации провоспалительных цитокинов, подавляющих продукцию оксида азота - важнейшего эндогенного вазодилататора (Зотова И.В. и др., 2002; Леонова И.А., 2006).

Нарушения иммунного статуса в условиях острого коронарного синдрома и его роль в развитии сердечной недостаточности диктует необходимость использования у таких больных иммунотропных препаратов, в первую очередь иммуномодуляторов прямого действия, назначение которых увеличит высокую фармакологическую нагрузку и повысит вероятность развития побочных эффектов. В этой связи перспективным представляется использование при острой коронарной патологии кардиоцитопротекторов (триметазидин, милдронат, мек-сикор) с доказанной клинической эффективностью (Дамброва М. и др., 2004; Голиков А.П. и др., 2004; Тюриков П.Ю., 2005; Савельева В.В. и др., 2006), способных оказывать, по экспериментальным данным, иммунотропное действие (Горетая М.О., 2007).

Цель работы: установить клинико-иммунологическую эффективность триметазидина, милдроната и мексикора у больных с острым инфарктом миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить иммунокорригирующие свойства триметазидина при включении его в традиционную фармакотерапию у больных инфарктом миокарда.

2. Определить возможность использования милдроната в качестве имму-нокорригирующего средства в условиях инфаркта миокарда.

3. Установить влияние мексикора на иммунный статус больных с острым инфарктом миокарда.

4. Выявить особенности изменения параметров систолической и диасто-лической функций миокарда левого желудочка и физической толерантности у больных инфарктом миокарда на госпитальном этапе при использовании триметазидина, милдроната и мексикора в сочетании с традиционной терапией.

5. Определить наличие и характер взаимосвязи параметров внутрисердечной гемодинамики, физической толерантности и показателей иммунного статуса больных с острым инфарктом миокарда при включении в комплексную терапию кардиопротекторов.

Научная новизна. Установлено, что в острый период инфаркта миокарда наблюдается дисбаланс показателей Т-клеточного звена иммунитета, активация функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови, повышение концентрации продуктов перекисного окисления липидов, гиперпродукция провоспалительных цитокинов, активация системы комплемента по альтернативному и классическому путям, нарастающие к 7-м суткам. Выявлено, что традиционная фармакотерапия к 21-м суткам лечения частично корригирует иммунные и оксидантные нарушения у больных инфарктом миокарда. Определена эффективность использования кардиопротекторов (триметазидина, милдроната и мексикора) для коррекции состояния Т-клеточного звена иммунитета, цитокинового статуса, системы комплемента и функции фагоцитов у больных инфарктом миокарда. Выявлено, что мексикор более эффективно, чем милдронат и триметазидин, корригирует нарушенные параметры иммунного статуса, перекисного окисления липидов крови, повышает физическую толерантность и улучшает ряд показателей систолической и диастолической функции левого желудочка у больных инфарктом миокарда. Доказаны возможности расширения показаний для применения кардиопротекторов в терапии больных инфарктом миокарда в связи с выявленными иммунотропными эффектами.

Практическая значимость. Определена иммунологическая и клиническая эффективность включения в комплексную терапию больных инфарктом миокарда кардиопротекторов (милдроната, триметазидина и мексикора). Установлены корреляционные взаимосвязи иммунологических параметров со степенью выраженности оксидантного стресса, с показателями внутрисердечной гемодинамики и физической толерантности у больных в острый и подострый период инфаркта миокарда, что позволяет выработать прогностические критерии течения госпитального этапа реабилитации, эффективности проводимой терапии и состояния иммунного статуса (концентрации рецепторного антагониста ИЛ-1 и ФНОа в плазме крови, показатели функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови).

Выявлены формулы мишеней иммунокоррекции для способов комплексной иммунореабилитации больных инфарктом миокарда, включающих триме-тазидин, милдронат и мексикор. Разработан способ неспецифической комплексной иммунореабилитации больных с инфарктом миокарда путем использования кардиоцитопротекторов (мексикора, милдроната), за счет специфических плеотропных эффектов последних.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических расстройств у больных инфарктом миокарда с включением в традиционную фармакотерапию указанных кардиопротекторов внедрены в работу МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи» г. Курска, ГУЗ «Курская областная клиническая больница», ГУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа».

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета, Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко и медицинских факультетов Белгородского и Орловского государственных университетов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Кардиоцитопротекторы (триметазидин, милдронат и мексикор) в условиях инфаркта миокарда обладают иммунотропными эффектами.

2. У больных инфарктом миокарда включение в комплексную фармакотерапию милдроната или мексикора в большей степени, чем использование триметазидина, нормализует изменения показателей иммунного статуса и процессов перекисного окисления липидов, улучшает показатели внутрисердечной гемодинамики и физической толерантности.

3. Установлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными иммунными и оксидантными параметрами и показателями внутрисердечной гемодинамики и физической толерантности у больных инфарктом миокарда.

4. Изменения концентрации рецепторного антагониста ИЛ-1 и ФНОа в плазме крови, показателей функционально-метаболической активности ней-трофилов периферической крови в большей степени коррелируют с динамикой показателей внутрисердечной гемодинамики и физической толерантности у больных инфарктом миокарда на фоне проводимого лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях КГМУ и сессиях Центрально-Черноземного научного центра РАМН «Университетская наука: теория, практика, инновации» (Курск, 2007, 2008), П-й Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008), XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии, посвященной 100-летию присуждения И.И. Мечникову Нобелевской премии (Москва, 2008), совместном заседании кафедр внутренних болезней № 2, патологической физиологии, микробиологии, вирусологии, иммунологии, биологической химии Курского государственного медицинского университета (2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ в центральной и местной печати, в том числе 4 в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 странице машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 16 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 132 отечественных и 86 иностранных источников.

выводы

1. В первые сутки у больных инфарктом миокарда установлен дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета, повышение функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови, концентрации про- и противовоспалительных цитокинов, активация системы комплемента по классическому и альтернативному путям, увеличение концентрации продуктов перекисного окисления липидов.

2. Традиционная комплексная фармакотерапия к 7-м суткам повышает в крови количество CD3 и СБ4-лимфоцитов, снижает концентрацию в плазме крови ацилгидроперекисей, а к 21 суткам полностью нормализует в крови фагоцитарный индекс нейтрофилов, частично восстанавливает содержание CD3, С04-лимфоцитов, концентрацию продуктов перекисного окисления липидов, ФНОа, Сз, Сгинг., гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и ре-цепторного антагониста ИЛ-1.

3. Применение триметазидина в составе комплексной терапии у больных инфарктом миокарда к 21 суткам дополнительно нормализует в крови количество NK-клеток, концентрацию малонового диальдегида и корригирует количество С095-лимфоцитов, активность кислородзависимых систем нейтрофилов, концентрацию ИЛ-6, Сза, С4-компонентов системы комплемента.

4. Использование в сочетании с традиционной терапией у больных инфарктом миокарда милдроната дополнительно нормализует нарушенные показатели Т-клеточного звена иммунитета, концентрацию С5-компонента системы комплемента, активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови, корригируя их кислородзависимую активность, концентрацию ИЛ-1 а, ИНФу, ИЛ-6, С3а, С4-компонентов системы комплемента.

5. Применение мексикора в комплексной фармакотерапии больных инфарктом миокарда, в отличие от триметазидина и милдроната, нормализует измененные показатели клеточного звена иммунитета, функционально-метаболическую активность нейтрофилов, концентрацию МДА и частично корригирует содержание ряда про- и противовоспалительных цитокинов и компонентов системы комплемента.

6. Использование триметазидина в комплексном лечении больных инфарктом миокарда слабо влияет на показатели систолической и диастолической функций левого желудочка и физическую толерантность, тогда как применение милдроната и мексикора у данной категории больных улучшает внутрисердеч-ную гемодинамику и эффективно повышает показатели физической толерантности.

7. Степень восстановлении физической толерантности и систол о-диастолической функции левого желудочка у больных инфарктом миокарда находится в тесной корреляционной связи с динамикой концентрации рецептор-ного антагониста ИЛ-1 и ФНОа в плазме крови, фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа и показателей НСТ-теста нейтрофилов периферической крови, что позволяет использовать указанные иммунологические показатели в качестве маркеров эффективности терапии и прогноза инфаркта миокарда в период госпитальной и постгоспитальной реабилитации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ИМ с целью коррекции нарушений иммунного статуса, состояния процессов свободнорадикального окисления, повышения физической толерантности и восстановления систоло-диастолической функций левого желудочка необходимо включать в состав комплексной фармакотерапии милдронат (750 мг/сут в течение 2-х месяцев) или мексикор (400 мг/сут в течение 2-х месяцев).

2. Для оценки степени нарушений иммунного статуса, эффективности проводимой терапии и прогноза течения госпитального и раннего постгоспитального периода реабилитации у больных ИМ следует определять концентрацию рецепторного антагониста ИЛ-1 и ФНОа в плазме крови, фагоцитарный индекс, фагоцитарное число и показатели НСТ-теста нейтрофилов периферической крови. Повышение у больных инфарктом миокарда на 7 сутки выше пороговых значений концентраций ФНОа (150,0 пг/мл) и рецепторного антагониста ИЛ-1 (2200 пг/мл), фагоцитарного индекса (50,0%), фагоцитарного числа (10,0), НСТ-теста спонтанного (12,0%) и НСТ-теста стимулированного (35%) свидетельствует о недостаточной эффективности проводимой терапии и неблагоприятном прогнозе течения заболевания.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания об имму-нотропных и клинических эффектах в условиях инфаркта миокарда триметазидина, милдроната и мексикора.