Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Эффективность и безопасность применения бета-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при терапии артериальной гипертонии у работников железнодорожного транспорта

На правах рукописи

КОТЕЛЬНИКОВА ТАТЬЯНА ЕВГЕНЬЕВНА

Эффективность и безопасность применения бета-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при терапии артериальной гипертонии у работников железнодорожного транспорта

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 2008

003453262

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Чернов Юрий Николаевич кандидат медицинских наук, доцент Багищева Галина Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Сычев Дмитрий Алексеевич доктор медицинских наук, профессор Милягин Виктор Артемьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Московский государственный

медико-стоматологичекий университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Защита состоится «1 » декабря 2008 года в 12 час. на заседании диссертационного совета Д 208.097.02 при ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (214019, Смоленск, ул. Крупской, 28)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор A.A. Яйленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) у работников железнодорожного транспорта имеет важное медицинское и социально-экономическое значение, поскольку является одной из причин ранней дисквалификации с отстранением от профессиональной деятельности (Цфасман А.З. 2004, Атьков О.Ю., 2005, Капцов В .А., Вильк М.Ф. 2007).

В настоящее время, несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении АГ, у отдельных пациентов добиться адекватного гипотензивного эффекта не всегда удается, при этом частота резистентных форм АГ варьирует от 3 до 25 % (Гуревич М.А. 2006).

Одним из путей эффективного назначения лекарственных средств является индивидуальный подход на основе определения генетических особенностей человека (Сычев Д.А. 2005). В последние годы во всем мире проводится интенсивная работа по исследованию генетической обусловленности развития АГ, выделяют маркеры менее благоприятного течения и высокого риска развития резистентных к лечению форм АГ (Шляхто Е.В. 2002, Delanhge J.R. et al., 1997, Guerra A. et al., 2002). Одним из легко определяемых генетических маркеров является гаптоглобин сыворотки крови, рассматриваемый как ген-кандидат, влияющий на развитие и течение эссенциальной гипертонии (Halushka M.K. et al., 1999). Установлена связь уровня гаптоглобина и полиморфизма его гена с порогом солевой чувствительности (Шляхто Е.В., Конради А.О., 2002).

В исследованиях, проводимых ранее у работников железнодорожного транспорта (Цфасман А.З., 2002, Митичкин A.B., 2003, Тонких Е.В., 2007), роль генетических маркеров при развитии сердечно - сосудистой патологии не изучалась, также не была исследована зависимость между формированием устойчивых к фармакотерапии форм АГ и генетической предрасположенностью.

Учитывая распространенность АГ в профессиональных группах лиц, связанных с движением поездов, актуальное значение имеет изучение генотипов гаптоглобина и уровня солевой чувствительности с учетом показателей сердечно-сосудистой системы и вегетативной регуляции. Данный подход позволит прогнозировать эффективность гипотензивной терапии.

Кроме того, при проведении фармакотерапии у лиц, связанных с движением поездов, необходимо осуществлять контроль профессионально важных психофизиологических функций, включая внимание, быстроту реакций, готовность к экстренным действиям (О.В. Гутникова с соавт., 2005). Клиническое значение имеет изучение скорости зрительно-моторных реакций при назначении лекарственных средств различных фармакологических групп (атенолол, лизиноприл) в зависимости от индивидуальных генетических особенностей пациента.

Для эффективной фармакотерапии необходима оценка индивидуальной переносимости бета-адреноблокаторов (Стрюк Р.И., Длусская И.Г., 2004), а также определение индивидуальной чувствительности к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента в зависимости от показателей гемодинамики (Барсуков A.B., Шустов С.Б., 2004).

Учитывая напряженные условия труда работников железнодорожного транспорта,

практическое значение имеет оценка толерантности к физической нагрузке с определением критериев эффективного использования гипотензивных средств.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения гипертонической болезни у работников железнодорожного транспорта при назначении бета-адреноблокатора атенолола и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла с учетом индивидуальных генетических особенностей.

Задачи исследования

1. Определить показатели гемодинамики, вегетативной регуляции и состояния психофизиологических функций в профессиональных группах машинистов, поездных диспетчеров и проводников, страдающих артериальной гипертензией.

2. Изучить особенности формирования устойчивых к лечению форм артериальной ги-пертензии с учетом генетических факторов и индивидуального порога солевой чувствительности

3. Оценить эффективность гипотензивной терапии препаратами атенолол и лизино-прил в зависимости от генетического полиморфизма гаптоглобина.

4. Разработать способ прогнозирования эффективности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на начальных этапах фармакотерапии.

5. Определить особенности индивидуальной реакции на прием бета-адреноблокаторов с учетом состояния вегетативной регуляции и адренореактивности рецепторов клеточных мембран.

6. Проанализировать возможности использования велоэргометрической пробы для контроля эффективности гипотензивной терапии.

Научная новизна

Впервые:

- в зависимости от генотипа гаптоглобина проведена комплексная оценка показателей гемодинамики, регуляторных систем, адренореактивности рецепторов клеточных мембран у здоровых лиц и больных АГ,

- изучены особенности индивидуальной реакции на проведение антигипертензивной фармакотерапии в зависимости от генотипа гаптоглобина и уровня солевой чувствительности, позволяющие прогнозировать эффективность назначения гипотензивных препаратов (заявка № 2007148725, приоритет от 28.12.07),

- доказана возможность прогнозирования эффективности фармакотерапии ингибиторами АПФ с учетом реакции сердечно - сосудистой системы при выполнении пассивной ортостатической пробы (патент №2237243),

- предложен способ выявления индивидуальной реакции при назначении бета-адреноблокаторов с учетом показателей вариабельности сердечного ритма и адренореактивности рецепторов клеточных мембран (патент №2237246),

- разработан способ контроля эффективности фармакотерапии у больных АГ при проведении велоэргометрической пробы с расчетом коэффициента физической работоспособности (патент №2257840).

Практическая значимость работы

В результате исследования показано, что определение генотипа гаптоглобина и индивидуального порога солевой чувствительности у работников железнодорожного транспорта является критерием прогноза эффективности фармакотерапии, что может использоваться при плановых медицинских осмотрах и решении вопросов приема на работу

Обоснована клиническая значимость мониторирования показателей вариабельности сердечного ритма и адренореактивности клеточных мембран для эффективного назначения бета - адреноблокаторов.

Доказана необходимость проведения пассивной ортостатической пробы с оценкой показателей сердечно-сосудистой системы у больных АГ для прогноза эффективности применения ингибиторов АПФ.

Разработан способ оценки эффективности гипотензивной терапии у работников железнодорожного транспорта с учетом толерантности к физической нагрузке при ве-лоэргометрической пробе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При формировании артериальной гипертонии у работников железнодорожного транспорта, наряду с повышением активности симпатического отдела вегетативной регуляции, происходит ухудшение профессионально-значимых психофизиологических функций и снижение физической работоспособности, наиболее выраженное при генотипе Нр 2-2.

2. Эффективность назначения препаратов атенолол и лизиноприл зависит от полиморфизма гена гаптоглобина с развитием устойчивых к терапии форм артериальной гипертензии при генотипе Нр 2-2.

3. Индивидуальный подход к выбору антигипертензивных препаратов зависит от состояния вегетативной регуляции и переносимости пассивной ортостатической пробы.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены и используются в лечебной работе кардиологического и терапевтического отделений НУЗ Дорожной клинической больницы на ст. Воронеж-I ОАО «РЖД», Дорожной поликлиники, в учебно - педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы восстановительной медицины в клинике и в санаторно-курортных учреждениях» (Воронеж, 2002), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых (Воронеж, 2004), научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: 30 лет, достижения и перспективы» (Москва, 2004), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), I съезде врачей железнодорожного транспорта России (Москва, 2004), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Мо-

сква, 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), IX межрегионарной научно-практичексой конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии (Воронеж 2007)», совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, факультетской терапии, биохимии, терапии №2, фармакологии, нормальной физиологии, пропедевтики внутренних болезней Воронежской государственной медицинской академии, экспериментальной и клинической фармакологии фармацевтического факультета Воронежского государственного университета.

Публикация результатов исследования

По материалам выполненных исследований опубликовано 20 печатных работ, из них 13 - в центральной печати, в том числе одна в издании, рекомендуемом ВАК РФ, имеется 3 патента, 1 заявка на изобретение. Рекомендации, разработанные в ходе диссертационного исследования, учтены в коллективной монографии: «Проблема артериальной гипертензии у работников железнодорожного транспорта и особенности фармакологической коррекции» /под ред. Г.А.Батищевой, Ю.Н. Чернова. - Воронеж, 2008. -266 с.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Текстовая часть изложена на 178 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 17 рисунками. Указатель литературы включает 121 отечественных и 71 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования

Скрининговое обследование проведено у 242 работников железнодорожного транспорта, включая 72 машиниста, 94 диспетчера и 76 проводников. Группы наблюдения были сопоставимы по возрасту и профессиональному стажу работы на железнодорожном транспорте. Измерение АД осуществлялось на рабочем месте - у машинистов в пунктах предрейсовых осмотров, у проводников перед отправлением поезда, среди диспетчеров на базе Центра управления перевозок Юго-Восточной железной дороги.

После скринингового исследования, у 110 работников железнодорожного транспорта проводилось определение генотипа гаптоглобина, порога солевой чувствительности, показателей сердечно - сосудистой системы, вегетативной регуляции и психофизиологических функций.

Лабораторные методы обследования включали определение концентрации гаптоглобина в сыворотке крови (И.И. Геронимус, 1968) и генотипов гаптоглобина (Davis B.J 1964.) с выделением гомозиготных вариантов (тип 1-1 и 2-2), либо гетерозиготного носительства (тип 2-1).

Исследование уровня адренореактивности клеточных мембран эритроцитов (ß-АРМ) проводили по методике Длусской И.Г., Стрюк Р.И. (2003). Вкусовую чувствительность к поваренной соли оценивали по модифицированной методике R. Henkin

(1963).

Инструментальные методы включали определение параметров центральной гемодинамики с помощью компьютерного комплекса «Бианкор» (Сафонов М.Ю., 2001), показателей периферической гемодинамики - на аппарате АЦПКО-8-РИЦ (Рагозин В.Н., Дегтярев В.А., 1997). Исследование вариабельности сердечного ритма проводилось с использованием компьютерного комплекса «Варикард» по методике Баевского Р.М (1999), контроль психофизиологических функций осуществлялся па комплексе «Селект М» с использованием «Методических указаний по проведению психофизиологических обследований в локомотивном хозяйстве железных дорог» (1999).

В исследовании была использована методика выполнения пассивной ортостатичс-ской пробы (ОП) с регистрацией в горизонтальном положении и при подъеме головного конца ортостола вверх на 70° показателей АД, ЧСС, КДО, КСО, МОК с последующим расчетом диагностических критериев - коэффициента венозного возврата (Квв) и коэффициента сосудистой реакции (Кср) (патент №2237243).

Велоэргометрическая проба проводилась методом ступенчато-возрастающей нагрузки по 3 мин, начиная с 25 Вт. Критерием прекращения пробы было повышение АД до 200/110 мм рт.ст. либо появление признаков физической усталости с последующим расчетом коэффициента физической работоспособности (КФР) (патент №2257840).

Фармакологическая коррекция АГ осуществлялась препаратами атенолол или ли-зиноприл, для чего были сформированы две группы наблюдения. Пациенты первой группы (п=38) получали атенолол в дозе 50-100 мг/сутки, больные 2-ой группы (п=41) принимали лизиноприл в дозе 5-20 мг/сут.

Антигипертензивные препараты применялись в режиме монотерапии, в амбулаторных условиях, без отрыва от основной производственной деятельности. Контроль эффективности и безопасности терапии осуществлялся через 2 и 4 недели наблюдения с коррекцией режима дозирования. Критериями эффективности являлось достижение целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) или снижение САД и ДАД на 10% и более от исходного уровня.

Статистическая обработка полученных в ходе исследования данных осуществлялась с помощью программы «Statistica 6.0» и SPSS 9.0 с использованием непараметрического критерия Вилкоксона. Анализ качественных признаков проводился с помощью критерия х".

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Анализируя распространенность АГ среди обследованных лиц, установлено, что 40,5 % работников железнодорожного транспорта имели повышение АД >140/90 мм рт ст. Самая высокая распространенность АГ отмечена среди машинистов и диспетчеров - 60,4% и 56,9% соответственно, среди проводников пассажирских составов лица с АГ составили 31,6%.

Комплексное клинико-инструментальное обследование выполнено у 110 работников железнодорожного транспорта, среди которых были выделены лица с нормальными цифрами АД (п=31) и больные АГ (п=79), которые включали пациентов ГБ I стадии

(п=41) и ГБ II стадии (п=38).

При сравнении распределения типов гаптоглобина (Нр) установлено, что в группе лиц с АГ, по сравнению со здоровыми пациентами, наблюдалось увеличение типа Нр 2-2, наряду с уменьшением доли типа Нр 1-1, который преобладал у здоровых лиц. Тип Нр 1-1 обнаружен у 48,1% больных АГ, что в 1,7 раз было меньше, чему здоровых железнодорожников.

Прогностически неблагоприятный тип Нр 2-2 обнаружен лишь у 1 человека (3,2%) с нормальными показателями АД. Среди железнодорожников, страдавших АГ, напротив, выявлено 13 пациентов (16,5 %) с гаптоглобином типа Нр 2-2 и 28 лиц (35,4%) -гетерозиготных носителей двух аллелей гаптоглобина (тип Нр 2-1), что превышало соответствующие показатели здоровых лиц (рис. 1).

Здоровые лица Больные АГ

Рис.1. Распределение генотипов гаптоглобина у работников железнодорожного транспорта

При исследовании количественного содержания гаптоглобина обнаружено, что в группе здоровых лиц с типом Нр 1-1 и Нр 2-1 уровень гаптоглобина соответствовал нормальным значениям - 91-141 мг%. Среди пациентов, страдавших АГ, с типами Нр 1 -1; Нр 2-1 и Нр 2-2 показатели гаптоглобина достоверно превышали значения здоровых лиц - 154,2+5,7 мг% (р<0,05), 170,8+7,1 мг% (р<0,05) и 169,3±9,2 мг% (р<0,05) соответственно (рис.2).

Определение вкусовой чувствительности к поваренной соли (ПВЧГ1С), позволяющее судить о количестве потребляемой соли, как фактора риска развития АГ, позволило выявить в изучаемых группах существенные различия. У здоровых лиц с типом Нр 1-1 и Нр 2-1 преобладал низкий ПВЧПС (концентрация раствора №СЬ<0,08%) и средний ПВЧПС (концентрация раствора ЫаСЬ=0,16%) - 80 % и 74 % соответственно. Напротив, среди больных АГ преобладал высокий ПВЧПС (концентрация раствора 1ЧаСЬ>0,32%), который выявлен у 55% пациентов с типом Нр 1-1, у 77% больных с типом Нр 2-1, а среди пациентов с типом Нр 2-2 почти у всех исследуемых лиц - 92 %. У больных ГБ с типом Нр 1-1 низкий уровень ПВЧПС установлен у 24 % обследованных лиц, а среди пациентов с типом Нр 2-2 низкий ПВЧПС не определялся (рис.2).

Полученные данные подтверждают теоретические предположения о взаимосвязи полиморфизма гаптоглобина и солечувствительности, что объясняется генетически детерминированными особенностями электролитных транспортных систем клеток.

□ Нр1-1 0Нр2-1 О Нр 2-2

А Б

Рис.2. Порог вкусовой чувствительности к поваренной соли (А) и уровень гап-тоглобина (Б) в исследуемых группах здоровых лиц и больных АГ *р<0,05 -достоверность различий по сравнению с показателями здоровых лиц

здоровые больные АГ

I иичкнй Ш средний В высокий

Анализ результатов обследования работников железнодорожного транспорта, страдавших АГ, показал особенности состояния гемодинамики, вегетативной регуляции и психофизиологических функций в зависимости от типа гаптоглобина.

У больных АГ, имевших тип Нр 1-1, уровень систолического АД составил 152,1+2,3 мм рт.ст., с Нр 2-1 - 156,3+3,2 ммрт. ст., с Нр 2-2 - 154,8+4,1 мм рт. ст. Повышение АД в исследуемых группах не сопровождалось изменениями показателей центральной гемодинамики (КДО, КСО, УО, ФВ), отмечено только достоверное увеличение общего периферического сосудистого тонуса (ОПСС) - у лиц с типом Нр 1 -1 до 1553±42,8; Нр2-1 - 1648+55,1 и Нр 2-2 - 1771+58,2 дин*см"5*с, достоверно отличаясь от показателей здоровых лиц -1400+44,63 дин*см°*с (р<0,05).

Изменения спектральных параметров ВСР, наблюдаемые у пациентов, страдающих АГ, свидетельствовали о выраженной симпатикотонии, что приводило к снижению вариабельности ритма сердца. Это выражалось в достоверном снижении общей мощности спектра (Тр) у пациентов с типом Нр 1-1 до 2,8±0,2 мс2; Нр 2-1 до 2,5±0,3 мс2 (р<0,05), Нр 2-2 до 2,2±0,4 мс2(р<0,05), по сравнению со здоровыми лицами, имевших Тр=3,6±0,2 мс". Одновременно отмечалось достоверное увеличение показателя стресс-индекс ф) до 94,7+15,4 усл.ед. (р<0,05), 73,8+16,9 усл.ед., 113+19,7 усл.ед. (р<0,05) соответственно, против 63,6+18,3 усл.ед. для здоровых работников железнодорожного транспорта (рис.3).

Состояние активации симпатоадреналовой системы у больных АГ сопровождалось изменением адренореактивности клеточных мембран эритроцитов, что свидетельствовало о десенситизации адренорецепторов клеток. Это приводило к увеличению показателя р-АРМ у пациентов с типом Нр 1-1, 2-1 и 2-2 до 55,4+2,7 усл. ед. (р<0,05), 56,5+2,6 усл. ед. (р<0,05), 59,4+3,2 усл. ед. (р<0,05) соответственно, тогда как у здоровых лиц с типом Нр 1-1 и 2-1 величина р-АРМ была ниже - 40,78+1,1 и 44,28+2,4 усл. ед. (рис.3).

здоровые больные ГБ

вц усл. ед.

здоровые больные ГБ

В Нр 1-1 □ Нр 2-1 □ Нр 2-2

ННр1-1 0 Нр 2-1 ПНр2-2

А) Б)

Рис.3.Показатели стресс-индекса (А) и адренореактивности рецепторов клеточных

мембран (Б)

*р<0,05 -достоверность различий по сравнению с показателями здоровых лиц

Определение скорости зрительно-моторной реакции выявило достоверное увеличение времени реагирования на световой сигнал при проведении теста ПДР среди пациентов, страдающих АГ, по сравнению со здоровыми лицами. Если у здоровых работников железнодорожного транспорта скорость ПДР составляла 328,3 ±19,4 мс, то для пациентов с типами Нр 1-1, Нр 2-1 и Нр 2-2 - 380,3+16,5 мс, 374,1 + 18,5 мс и 398,6+17,9 мс (р<0,05) соответственно.

Оценка результатов теста СДР, исследующего сложный уровень реагирования, связанный с необходимостью различия конкурентных сигналов, показала, что в группе пациентов, страдающих АГ, с генотипами Нр 1-1, Нр 2-1 и Нр 2-2 время реагирования было 440,3+23,8 мс, 500,7+25,9 мс (р<0,05) и 521,9+33,8 мс (р<0,05), достоверно отличаясь от показателей здоровых лиц - 330,2 +21,9 мс (рис.4).

СДР, тс

ПДР, тс

здоровые лица больные АГ здоровые лица больные АГ

0Нр1-1 И Нр 2-1 И Нр 2-2

□ Нр1-1 0Нр2-1 0 Нр 2-2

Рис.4. Результаты теста «Простая двигательная реакция» и «Сложная двигательная реакция» в исследуемых группах работников железнодорожного транспорта *р<0,05 - достоверность различий по сравнению с показателями здоровых лиц

Проведение велоэргометрической пробы до начала фармакотерапии позволило установить снижение толерантности к физической нагрузке у больных АГ с генотипами Нр 1-1; Нр 2-1 и Нр 2-2 до 160+6,2 Вт(р<0,05), до 145+4,8 Вт(р<0,05)и 140+5,9 Вт (р<0,05) соответственно, по сравнению с показателями здоровых лиц, у которых мощность пороговой нагрузки составила 185+3,8 Вт. Одновременно отмечалось уменьшение продолжительности выполнения пробы у больных АГ до 16,4±0,6 мин, 15,9±0,5 мин и 15+0,6 мин соответственно, достоверно отличаясь от показателей здоровых лиц 23,5+0,5 (р<0,05).

Выявленные особенности толерантности к физической нагрузке больных, страдающих АГ, отражали неадекватную реакцию сердечно-сосудистой системы со снижением функциональных возможностей организма на выполнение нагрузочной пробы.

При проведении пассивной ортостатической пробы с определением показателей гемодинамики КДО, КСО, АД в горизонтальном положении, а также при перемещении в ортостатическое положение с подъемом головного конца ортостола на + 70° отмечено стабильное повышение показателей САД и ДАД у больных АГ, что достоверно отличалось от показателей здоровых лиц.

Результаты фармакотерапии

Клиническое наблюдение пациентов показало, что достижение целевого уровня АД <140/90 мм рт. ст. имелось при лечении атенололом у 84,2% больных, при приеме лизиноприла у 85,3% пациентов (рис. 5). При этом у пациентов, достигших целевых цифр, определялись преимущественно генотипы Нр 1-1 и Нр 2-1, и не было ни одного случая выявления генотипа Нр 2-2.

Терапия атенололом Терапия лизиноприлом

АД>140/90 мм т.ст. 16%

АД<140/90 мм рт. ст. 84%

АД>140/90

мм т.ст. 15%

мы рт.ст. 85%

Рис. 5. Эффективность проводимой фармакотерапии

При оценке физической работоспособности, по результатам велоэргометрической пробы, через 4 недели приема препаратов установлено увеличение мощности пороговой нагрузки как при использовании атенолола, так и при приеме лизиноприла, величина которой приближалась к показателям здоровых лиц. У пациентов с типом Нр 1-1

мощность пороговой нагрузки увеличилась с 137,5+10,0 Вт/мин до 168,7±6,2 Вт/мин (р<0,05), у больных с типом Нр 2-1 - с 146,5+9,0 до 178,7+5,2 Вт/мин (р<0,05).

Для контроля эффективности проводимой терапии в настоящем исследовании был использован новый диагностический критерий - коэффициент физической работоспособности (КФР) (патент №2257840), величина которого у здоровых лиц составила 0,96-1,0 усл.ед.

До начала терапии атенололом у больных с типами Нр 1-1 и Нр 2-1 показатель КФР составлял 0,7 и 0,72 усл. ед. соответственно, через 4 недели приема препарата уровень КФР увеличился до 0,94 и 0,92 усл. ед. (р<0,05). В группе пациентов, получавших лизиноприл, исходный показатель КФР при типе Нр 1-1 и Нр 2-1 составлял 0,82 и 0,75 усл. ед. соответственно, через месяц лечения КФР увеличился до 0,93 и 0,95 усл. ед. (р<0,05).

Показатели регуляторных систем и психофизиологических функций при терапии атенололом у больных с генотипом гаптоглобина 1-1 и 2-1.

Применение атенолола способствовало улучшению клинического состояния у пациентов с типом Нр 1-1 и Нр 2-1 с достоверным снижением АД: у больных АГ с типом Нр 1 -1 САД снизилось с 151,4+2,2 мм рт. ст. до 133+2,3 мм рт. ст. (р<0,01), с типом Нр 2-1 -с 150,7+2,3 ммрт. ст. до 132,5+1,1 мм рт. ст. (р<0,01). Снижение в процессе терапии ЧСС с 67,6+1,6 уд/мин до 60,4+1,6 уд/мин (р<0,05) составило 10,7%, что могло быть обусловлено отрицательным хронотропным действием препарата. Аналогичные изменения параметров центральной и периферической гемодинамики отмечались у 14 пациентов с типом Нр 2-1 (рис.6).

САД ЧСС

Рис.6. Показатели сердечно-сосудистой системы при фармакотерапии атенололом **р<0,01. *р<0,05 -достоверность различий по сравнению с исходными значениями

Изучение реакции регуляторных систем организма на фоне антигипертензивной терапии атенололом выявило, что у больных АГ с выраженным гипотензивным эффектом были отмечены положительные изменения показателей ВСР, что характеризовалось ослаблением симпатического влияния в осуществлении вегетативной регуляции кровообращения. Через месяц терапии у пациентов с типом Нр 1-1 и Нр 2-1 наблюдалось достоверное увеличение БЭ^ с 51,2±4,5 до 60,9±3,3 мс (р<0,05) и с 44,3±5,6 до 55,8±5,9 мс (р<0,05) соответственно, а также уменьшение стресс-индекса

ф) с 95±16,7 до 68,2±9,1 усл. ед. (р<0,05) и с 140±27 до 75,6±14 усл. ед. (р<0,05).

При анализе изменеиия уровня (3-АРМ в исследуемых группах при приеме атено-лола у пациентов с типом Ир 1-1 и Нр 2-1 отмечено достоверное снижение показателя Р-АРМ с 55,4±2,7 до 48,2±4,5 усл.ед.(р<0,05) и с 56,5±2,6 до 45,3±3,8 усл. ед. (р<0,05) соответственно, что свидетельствовало о повышении адренореактивности рецепторов клеточных мембран эритроцитов.

Исследование индивидуальной реакции на прием атенолола позволило выявить V 7 пациентов дальнейшее увеличение показателя В-АРМ с 56±2,6 усл. ед до 65±2,9 усл. ед. (р<0,05), наряду с ухудшением состояния вегетативной регуляции, что проявлялось в снижении БЭ^ на 17% и росте на 27% от исходного уровня.

С учетом вышеуказанных особенностей был предложен способ оценки эффективности лечения АГ бста-адреноблокаторами (патент №2237246) с использованием диагностических критериев КН (коэффициент напряжения) и КСА (коэффициент симпатической активности). При этом, если на фоне терапии величина КН<1,0 и КСА <1,0, прогноз приема бета-адреноблокаторов был благоприятным. Если величина КН>1,0 и КСА >1,0, то прогноз назначения бета-адреноблокаторов неблагоприятный.

Оценка состояния психофизиологических функций по результатам теста ПДР показала достоверное уменьшение времени реагирования на световой стимул при фармакотерапии атенололом у больных АГ с Нр 1-1 с 405,6±11,5 до 352,2±10,1 мс (р<0,05) и с типом Нр 2-1 с 412,6±10,2 до 361,5±9,8 (р<0,05). Аналогичные результаты были получены при выполнении тестов СДР, что имело положительное значение для работников железнодорожного транспорта.

Динамика показателей регуляторных систем и психофизиологических функций при фармакотерапии лизинонрилом у больных с генотипом гаптоглобина 1-1 и 2-1.

Сравнительный анализ показателей сердечно-сосудистой системы при использовании лизиноприла показал, что у пациентов с типом Нр 1-1 и Нр 2-1 установлено снижение систолического АД с 151,3±3,2 до 126,9±2,1 мм рт. ст. (р<0,01) и с 159±5,9 до 135,5±1,8 мм рт. ст. (р<0,01) соответственно. Достоверных изменений ЧСС на фоне терапии не отмечалось (рис.7).

САД ЧСС

здоровые Нр 1-1 Нр 2-1 здоровые Нр 1-1 Нр 2-1

|Пис* В 4 нед I IВ ис* □ 4 нед I

Рис.7. Показатели сердечно-сосудистой системы при фармакотерапии лизиноприлом ** р<0,01 - достоверность различий по сравнению с исходными значениями

На фоне адекватного гипотензивного ответа при фармакотерапии лизиноприлом у пациентов с типом Нр 1-1 и Нр 2-1 отмечено уменьшение активности симпатического отдела вегетативной регуляции, что проявлялось достоверным увеличением БОММ с 43,6 мс до 54,3 мс (р<0,05) и с 47,1 до 56,5 мс соответственно, наряду с положительной динамикой величины В-АРМ.

Контроль показателей психофизиологических функций свидетельствовал о нормализующем влиянии проводимой фармакотерапии на скорость зрительно-моторной реакции пациентов. Результаты теста ПДР выявили уменьшение времени у пациентов с генотипом Нр 1-1 с 409,2+8,7 мс до 337+6,3 мс (р<0,05), у больных с генотипом Нр 2-1 с 398,2+10,2 мс до 325,4±9,8 мс (р<0,05).

Выполнение повторной пассивной ОП у больных с генотипом Нр 1-1 и Нр 2-1 через 4 недели терапии выявило положительную динамику показателей сердечнососудистой системы, которые приближались к значениям гемодинамики здоровых железнодорожников. Напротив, у больных АГ с недостаточным гипотензивным эффектом через 4 недели приема лизиноприла при выполнении контрольной пассивной ОП отмечено сохранение высоких показателей АД.

Учитывая особенности индивидуальной реакции больных на применение лизиноприла, был предложен «Способ прогнозирования эффективности использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных артериальной гипертензи-ей» (патент №2237243) с применением новых диагностических критериев - коэффициента венозного возврата (Квв) и коэффициента сосудистой реакции (К^), определяемых во время выполнения пассивной ОП. При этом прогноз терапии ингибиторами АПФ был благоприятным, если до начала лечения величина 0,7< Квв<0,95; 0,8<КсР< 0,95. В том случае, если при проведении пассивной ОП величина Квв>0,96 и Кср >0,96 -прогноз лечения был неблагоприятным и применение препаратов группы ингибиторов АПФ неэффективно.

Показатели регуляториых систем организма и психофизиологических функций у пациентов с генотипом гаптоглобина 2-2

В результате исследования была выделена группа пациентов (п=13), у которых достичь целевых цифр АД (<140/90 мм рт. ст.) не удалось, из них 6 человек получали атенолол в суточной дозе 100 мг/сут. и 7 пациентов - лизиноприл в дозе 20 мг/сут.

При оценке показателей вегетативной регуляции к концу 4-ой недели лечения в группе больных АГ с типом гаптоглобина 2-2 установлено дальнейшее усиление, что выражалось в снижении 50МЫ с 43,0+2,7 до 31,6±4,5 мс и увеличении с 95,8+27,2 до 123,1±29,2 усл.ед. (р<0,05).

Результаты теста ПДР свидетельствовали об удлинении времени реакции на условный сигнал с 388,1±17,5 мс до 422,1+10 мс (р<0,05), что свидетельствовало о снижении активности психомоторных процессов на фоне неэффективной фармакотерапии. Проведение контрольного теста СДР у пациентов с типом гаптоглобина 2-2 также выявило тенденцию к ухудшению психофизиологических функций с увеличением времени реагирования на зеленый свет с 466,1+20,1 до 558,3+13,2 мс (р<0,05) и красный сигнал - с 427,5± 18,3 до 496,2+16,0 мс.

При исследовании содержания гаптоглобина у больных с типом Нр 2-2 через 4 недели лечения уровень гаптоглобина оставался на прежних значениях и составлял 169,5±16,6 мг% при исходном значении 168,5±14,9 мг%, тогда как у больных АГ с типом Нр 1-1 и Нр 2-1 на фоне эффективной гипотензивной терапии отмечалось снижение уровня гаптоглобина с 159,1+7,6 мг% до 146,3+11,6 мг% и с 171,8+10,1 мг% до 160,3+9,4 мг% соответственно.

Учитывая особенности индивидуальной реакции больных на применение диротона и атенолола, был предложен «Способ прогноза эффективности фармакотерапии при артериальной гипертонии» (заявка № 2007148725, приоритет от 28.12.07). В том случае, если до начала лечения у пациента определялся генотип Нр 2-2 и высокий порог солевой чувствительности к поваренной соли (>0,32 %), то прогноз гипотензивной терапии был неблагоприятным.

Выводы

1. Формирование артериальной гипертензии в профессиональных группах работников локомотивных бригад, поездных диспетчеров и проводников сопровождается усилением симпатической активности с увеличением стресс-индекса в 1,2 -1,5 раза, ухудшением толерантности к физической нагрузке со снижением коэффициента физической работоспособности на 2527 % и ухудшением скорости зрительно-моторной реакции.

2. Неблагоприятное прогностическое значение имеет определение высокого порога солевой чувствительности (концентрация раствора №СЬ>0,32%) в сочетании с генотипом гаптоглобина 2-2 у 16% больных, которые представляют группу высокого риска развития устойчивых к фармакотерапии форм артериальной гипертензии.

3. Отсутствие гипотензивного эффекта при монотерапии лизиноприлом и атенололом у пациентов с типом гаптоглобина 2-2 сопровождается дальнейшим напряжением ре-гуляторных систем с ростом стресс индекса на 38-50%, наряду с ухудшением показателей психофизиологических функций, и требует комплексной фармакотерапии.

4. Применение пассивной ортостатической пробы позволяет прогнозировать положительный эффект гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента при условии уменьшения АД и конечного диастолического объема в орто-статическом положении.

5. Индивидуальная чувствительность к бета-адреноблокаторам у лиц с адекватным гипотензивным ответом проявляется повышением адренореактивности рецепторов клеточных мембран эритроцитов и улучшением показателей вегетативной регуляции по данным мониторирования вариабельности сердечного ритма.

6. Определение коэффициента физической работоспособности при велоэргометриче-ской пробе позволяет контролировать эффективность гипотензивной терапии у лиц, связанных с движением поездов.

Практические рекомендации

1. Определение генотипа гаптоглобина 2-2 в сочетании с высоким порогом солевой чувствительности (концентрация раствора NaCL>0,32%) позволяет выявлять среди работников железнодорожного транспорта группу лиц высокого риска развития устойчивых к лечению форм артериальной гипертензии, что может использоваться в работе дорожной врачебной экспертной комиссии при решении вопроса профессионального отбора.

2. Контроль эффективности фармакотерапии артериальной гипертонии у работников железнодорожного транспорта рекомендуется осуществлять по результатам велоэрго-метрической пробы с расчетом коэффициента физической работоспособности.

3. Индивидуальный выбор гипотензивной терапии с назначением ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента может осуществляться при условии уменьшения артериального давления и конечного диастолического объема при выполнении пассивной ортостатической пробы.

4. Клиническое использование бета-адреноблокаторов целесообразно проводить с учетом мониторирования показателей адренореактивности рецепторов мембран эритроцитов и данных вариабельности сердечного ритма.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Научные статьи

1. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Котельникова Т.Е. Эффективность гипотензивной терапии в амбулаторных условиях и учет психологических особенностей личности пациента в профессиональной группе проводников пассажирского состава // Клинические и теоретические аспекты безопасного использования лекарственных средств: сб. тр.- Воронеж, 2002,- С. 27-30.

2. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Котельникова Т.Е., Митичкин A.B. Значение скринин-говых исследований для выявления артериальной гипертонии у лиц, связанных с движением поездов // Актуальные проблемы восстановительной медицины в клинике и в санаторно- курортных учреждениях : материалы юбилейной науч.- практ. конф. -Воронеж, 2002.- С. 286-290.

3. Батищева Г.А., Котельникова Т.Е., Остроушко А.Н., Калюжная A.C., Тонких Е.В. Мониторирование показателей центральной и периферической гемодинамики и возможность проведения эффективной индивидуальной фармакотерапии у больных артериальной гипертензией // Тезисы докл. 9 Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство»,- М., 2002.-С. 46.

4. Котельникова Т.Е., Калюжная A.C. Оценка эффективности фармакотерапии артериальной гипертонии у работников подвижного состава при использовании ингибитора АПФ - диротона // Перспективы развития теоретической и практической медицины: сб. науч. трудов. - Воронеж, 2003. - С.66-68.

5. Батищева ГЛ., Чернов Ю.Н., Котельникова Т.Е., Калюжная A.C., Тонких Е.В. Динамика уровня гаптоглобина и состояние активности симпатического звена регуляции у больных гипертонической болезнью при курсовой терапии атенололом // Тезисы докл. 10 Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство»,- М., 2003.-С. 111.

6. Котельникова Т.Е., Терещенко Н.И. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма и эффективность гипотензивной терапии // «Студенческая медицинская наука» - материалы межрегиональной студенческой научной конференции, посвященной 85-летию ВГМА - Воронеж, 2003. - С.218.

7. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Котельникова Т.Е. Контроль безопасности гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у лиц, связанных с движением поездов // Тезисы докл. 1 съезда врачей железнодорожного транспорта России.- М„ 2004,- С. 159-160.

8. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Котельникова Т.Е. Особенности солевой чувствительности у работников железнодорожного транспорта, страдающих артериальной гипертонией // Проблемы и перспективы клинической фармакологии: материалы всерос. науч.-практ. конф. с международным участием,- Барнаул, 2004,- С. 204-205.

9. Чернов Ю.Н., Тонких Е.В., Котельникова Т.Е., Калюжная A.C. Заболеваемость артериальной гипертонией и комплексный подход к проведению гипотензивной терапии у работников локомотивных бригад // Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы: матер, науч.-практ. конф. с международным участием.-М., 2004.- С. 292- 294.

10. Батищева Г.А. Информативность пробы с дозированной физической нагрузкой для контроля эффективности гипотензивной терапии // Тез. докладов 11 Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М.,2004. - С.68.

11. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Котельникова Т.Е. Влияние гипотензивной терапии И - АПФ на уровень гаптоглобина и показатели адренореактивности клеточных мембран // Тезисы докл. 12 рос. нац. конгресса «Человек и лекарство».- М., 2005.- С.59.

12. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Котельникова Т.Е. Факторы риска возникновения артериальной гипертензии у работников железнодорожного транспорта // Клиническая фармакология - от теории к практике: сб. тр.- Ставрополь, 2005,- С. 86-89.

13.Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Котельникова Т.Е. Эффективность и переносимость фармакотерапии у больных артериальной гипертонией с неблагоприятных психосоматическим и генетическим статусом // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья: ежеквартальный научно-практический журнал. - Воронеж 2006. - №25. -С. 76-80.

14. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Котельникова Т.Е. Особенности индивидуальной реакции на гипотензивную терапию в зависимости от уровня солевой чувствительности // Тез. докладов 13 рос. нац. Конгресса «Человек и лекарство». - М.,2006. - С. 605.

15. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Котельникова Т.Е. Генетически детерминированные факторы риска развития артериальной гипертонии и значение определения гаптоглобина у работников железнодорожного транспорта // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. М,- 2007. - Т.6, №1. - С.255-259.

16. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Котельникова Т.Е. Генетические маркеры АГ и со-

стояние психофизиологических функций у лиц операторских профессий на фоне ан-тигипертензивной фармакотерапии // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии, прикладные информационные аспекты медицины : труды 9 межрегионарной науч. -практ. конф,- Воронеж, 2007. - Т. 10, №2. - С.13-17.

Методические рекомендации и пособия для врачей

17. Батищева Г.А., Чернов Ю.Н., Митичкин A.B., Котельникова Т.Е., Калюжная A.C., Тонких Е.В. Проблема артериальной гипертензии у работников железнодорожного транспорта и особенности фармакологической коррекции /монография - Воронеж, 2008.-266 с.

Авторские свидетельства и патенты на изобретения

18. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Чернов С.Ю., Митичкин A.B., Котельникова Т.Е., Калюжная A.C., Тонких Е.В. Способ прогнозирования эффективности использования ингибиторов ангиотензипревращающего фермента// Пат. №2237243. - Бюл. № 27. - 2004 г.

19. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Чернов С.Ю., Митичкин A.B., Длусская И.Г., Котельникова Т.Е., Калюжная A.C., Тонких Е.В. Способ оценки эффективности ß-адреноблокаторов при артериальной гипертонии // Пат. №2237246. - Бюл. № 27. - 2004 г.

20. Батищева Г.А., Чернов Ю.Н., Гончарова Н.Ю., Ушаков И.Б., Калюжная A.C., Котельникова Т.Е.., Микляева Т.В., Растяпина Е.В. Способ оценки эффективности фармакотерапии при артериальной гипертонии// Пат. № 2257840. - Бюл. № 22. - 2005 г.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД -артериальное давление

ЭОК'Ы - стандартное отклонение длительности выбранных для анализа ЯП-интервалов

Тр - общая мощность спектра колебаний длительности ЯК-интервалов в диапазоне до 0,4 Гц

В-АРМ - величина Р-адренорецепции клеточных мембран

ВВ - венозный возврат

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ВЭМ - велоэргометрическая проба

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ - индекс массы тела

АПФ - антиотензинпревращающий фермент

КА - катехоламины

Квв -коэффициент венозного возврата

КД - коэффициент деформации сосуда

КДО - конечный диастолический объем полости ЛЖ сердца

КН -коэффициент напряжения

КСА -коэффициент симпатической активности

КСО - конечный систолический объем полости ЛЖ сердца

Кср -коэффициент сосудистой реакции

КФР -коэффициент физической работоспособности

КЧСМ - критическая частота слияния световых мельканий

МОК - минутный объем кровообращения

Нр -гаптоглобин

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ПВЧП - порог вкусовой чувствительности к поваренной соли С

ПДР - простая двигательная реакция

ОП - ортостатическая проба

САД - систолическое артериальное давление

СДР - сложная двигательная реакция

ТТ -теппинг тест

УО - ударный объем ЛЖ сердца

ФВ - фракция выброса ЛЖ

ЧСС - частота сердечного ритма

Подписано в печать 27.10.08. Формат 60*84 Усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ 2013

Отпечатано с готового оригинала-макета в типографии Издательско-пол и графического центра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3.