Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние липидонормализующей терапии и оптимального контроля гликемии на выраженность воспаления и прогрессирование ХСН у больных с сахарным диабетом 2 типа

07-5 2046

На правах рукописи

ДЗИДЗАРИЯ Марина Игоревна

ВЛИЯНИИ ЛИГ 1ИДОНОРМАЛИЗУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ И ОПТИМАЛЬНОГО КОНТРОЛЯ ГЛИКЕМИИ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ ВОСПАЛЕНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ХСН У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.00.06 -КАРДИОЛОГИЯ 14.00.03-ЭНДОКРИНОЛО1ИЯ

АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном-учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научные руководители доктор медицинских наук,

профессор Арутюнов Григорий Павлович

доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаэло-

вич

Официальные оппоненты доктор медицинских наук,

Профессор Терещенко Сергей Николаевич (ГОУ ВПО «МГСУ» Росздрава) доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна (ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова Росздрава) Ведущая организация Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ

Защита состоится «__»_2007г. в_часов

На заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском государственном медицинском университете. Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова д.1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета (Адрес: 117997, Москва, ул.Островитянова д.1)

Автореферат разослан «__»_

Ученый секретарь диссертационного совета, Доктор медицинских наук, профессор

2007г.

Рылова Анна Константиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

кдо конечный диастолический объём

ксо конечный систолический объем

лж левый желудочек

МАУ микроальбуминурия

онмк острое нарушение мозгового кровообращения

оссн общество специалистов по сердечной недостаточности

сд сахарный диабет

СРБ С-реактивный белок

ФВЛЖ фракция выброса левого желудочка

ФК функциональный класс

хсн хроническая сердечная недостаточность

хпн хроническая почечная недостаточность

эхо кг эхокардиография

НЬА1с гликозилированный гемоглобин

ЫУНА Нью-Йоркская Ассоциация Сердца

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В настоящее время в мире насчитывается 151 млн. больных с сахарным диабетом [Дедов И.И., Шестакова М.В. 2003]. Ежегодно количество пациентов с впервые выявленным СД неуклонно растет. По предварительным прогнозам в 2010 г. количество больных с сахарным диабетом составит 221 млн. человек. В структуре заболеваемости сахарным диабетом СД 2 типа занимает ведущее место.

Риск развития сердечно-сосудистых событий у больных с СД выше в 3 раза, чем в общей популяции [American Diabetes Association, 1999]. 67% больных СД умирают от сердечно-сосудистых причин. Главными причинами, приводящими к смерти при СД 2 типа, являются такие сердечнососудистые осложнения как инфаркт миокарда и нарушения мозгового кровообращения [Bartnik M., Ryden L, Ferrari R., 2004].

Хроническая сердечная недостаточность (XCH) по-прежнему является одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Агеев Ф.Т., 2002]. Согласно данным мировых исследований риск развития сердечной недостаточности у женщин с сахарным диабетом в 8 раз, а у мужчин в 4 раза выше, чем в среднем в популяции. Среди больных с ХСН наличие сопутствующего СД увеличивает смертность на 25%.

По данным исследования UKPDS интенсивная тактика контроля гликемии приводит к достоверному снижению частоты микрососудистых осложнений у больных с СД 2 типа [UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group]. В отношении макрососудистых осложнений таких данных не выявлено, что свидетельствует о многофакторности риска развития и про-грессироваиия атеросклеротического процесса при СД 2 типа.

Ряд других исследований, таких как Kumamoto Sludy, Stockcholm подтвердили, что интенсивный контроль уровня гликемии предотвращает раз-

ГОСУДАРСТВЕННАЯ

БИБЛИОТЕКА

_____

витие и прогрессирование осложнений СД 2 типа. Однако эти крупномасштабные исследования в основном касаются пациентов с СД, страдающих ИБС, Наличие же сахарного диабета у больного с ИБС и наоборот, существенно увеличивает риск развития ХСН и несмотря на, использование современных стратегий профилактики и лечения ССЗ у значительной части пациентов с сахарным диабетом развивается ХСН. На сегодняшний день нет четких единых рекомендаций ведения больных с сахарным диабетом с уже развившейся ХСН, в связи с отсутствием данных крупномасштабных мировых исследований у данной категории пациентов.

Алгоритмы медикаментозной терапии ХСН и СД должны определяться типом и тяжестью ХСН, выраженностью микро и макроангиопатий, критериями компенсации СД. Необходимость поиска новых методов лечения потребовало более тщательного исследования патогенетичесих механизмов развития ХСН и СД. В ходе многочисленных исследований было показано, что воспаление играет одну из ведущих ролей не только в патогенезе атеросклероза, но и в патогенезе ХСН и СД [Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н. 1999].

Учитывая многофакторность прогрессирования осложнений у данной категории пациентов, большую распространенность сочетания СД 2 типа и тяжелой ХСН, высокую летальность, отсутствие на сегодняшний день единой тактики ведения этих пациентов представляется важным изучения данной проблемы и возможных пу тей профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Определить влияние оптимального контроля гликемии и статинов на течение ХСН, активность воспаления и про1рессирование нефропа-тии у больных с ХСН Н-1У и сахарным диабетом 2 типа.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить динамику показателей МАУ и СКФ у больных с ХСН II-IV и сахарным диабетом 2 типа с различной степенью компенсации углеводного обмена;

2. Изучить динамику уровня СРБ плазмы крови у больных с ХСН II-IV и сахарным диабетом 2 типа с различной степенью компенсации углеводного обмена;

3. Провести сравнительную оценку динамики течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне различной компенсации углеводного обмена;

4. Оценить влияние статинов на течение хронической сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ХСН II-IV;

5. Оценить нефропротективный эффект статинов у пациентов с ХСН II-IV ФК и сахарным диабетом 2 типа.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые проведено изучение эффективности и безопасности оптимального контроля уровня гликемии у пациентов с СД 2 типа и ХСН II-IV ФК с признаками почечной дисфункции.

Проведена сравнительная оценка групп пациентов с СД 2 типа в сочетании с ХСН ишемического генеза, имеющих жесткий и свободный контроль уровня гликемии. Период наблюдения за пациентами - 2 года.

Впервые проведена оценка различий динамики МАУ, СРБ, как маркеров эндотелиальной дисфункции и активного воспаления при различных режимах контроля гликемии у больных с сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью, а также изучено влияние симвастатина на динамику этих показателей.

Определена клиническая эффективность оптимального контроля гликемии и применения симвастатина в плане уменьшения выраженности гс-

нерализованного воспаления у больных с СД 2 типа в сочетании с тяжелой

хсн.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании проведенного исследования установлено, что свободный контроль уровня гликемии у больных с СД 2 типа и ХСН приводит к быстрой прогрессии признаков почечной дисфункции и системного воспаления, что проявляется в достоверном увеличении уровней МАУ и СРВ, что в свою очередь приводит к ухудшению течения ХСН.

Доказана эффективность и безопасность оптимального контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа и тяжелой ХСН. Назначение симвастатина благоприятно влияет на течение заболевания и прогноз пациентов с СД 2 типа и ХСН.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Степень выраженности системного воспаления напрямую зависит от степени тяжести ХСН и компенсации углеводного обмена: чем выше ФК ХСН и хуже компенсация СД, тем выше уровень провоспалительных маркеров.

2. Оптимальный контроль гликемии (НЬА1с<7%) у пациентов с СД 2 типа в сочетании с ХСН II-IV ФК снижает темпы прогрессирования системного воспаления, положительно влияет на качество жизни пациентов, а также снижает частоту госпитализаций и осложнений СД.

3. Терапия симвастатином в течение 12 месяцев в дозе 40 мг/сут. у больных с СД 2 типа и ХСН II-IV является безопасной и эффективной в отношении достоверного снижения уровней СРВ и МАУ, особенно у пациентов с жестким контролем гликемии.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику кардиологических, терапевтических и поликлинических отделений ГКБ№4 г.Москвы и используются в педагогической работе сотрудниками кафедры терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ МЗРФ.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены 11 мая 2007 года на совместной конференции кафедры терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ, кафедры пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ, кафедры эндокринологии ГОУ ВПО МГСУ, кафедры скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГСУ, сотрудников отделений терапии и кардиологии ГКБ№4 и поликлиники№4.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Структура и объем диссертации

Текст диссертации изложен на 167 страницах и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 41 отечественный и 178 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами и 17 рисунками.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕДОТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в два этапа, длительность 2 года. Скрининг больных осуществлялся в период с 01.02.2002 до 1.09.2003 в отделениях терапевтического и кардиологического профиля 4 ГКБ. Всего было скри-иировано 292 пациента с ХСН II-IV ФК. Из них на этапе скрининга не были включены в исследование 213 пациентов, как не соответствующие критериям включения в исследование.

Критерии включения в исследование:

1. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью II-IV ФК по NYHA,развившейся в результате ИБС;

2. Наличие у пациентов сахарного диабета 2 типа;

3. Исходный уровень МАУ более 30, но менее 300 мг/24 часа;

4. СКФ более 50 мл/мин;

5. Уровень креатинина не более 140 мкмоль/л.

Критерии не включения в исследование:

1. Сахарный диабет 1 типа;

2. Декомпенсация сахарного диабета 2 типа;

3. Системные заболевания;

4. Наличие протеинурии;

5. Наличие аллергических реакций, гиперчувствительности и известной непереносимости используемых препаратов;

6. Гломерулонефрит в анамнезе;

7. Неконтролируемая гипертония: АД больше 140/90 мм рт.ст. у пациентов получающих гипотензивные препараты или более 180/] 10 мм рт.ст, у пациентов не получающих гипотензивную терапию;

8. Наличие патологических изменений в клиническом анализе мочи на момент включения;

9. АЛТ, АСТ> 100 ммоль/л.

10. Наличие наркотической или алкогольной зависимости, а также психических расстройств.

Критерии исключения:

1. Острые инфекционные заболевания почек и мочевыводящих путей и/или другие заболевания почек;

2. Снижение СКФ менее 40 мл/мин;

3. Повышение уровня креатинина более 220 мкмоль/л;

4. Необходимость в применении нефротоксичных медикаментозных препаратов;

5. Трехкратное увеличение уровня трансаминаз (более 120 ммоль/л);

6. Диабетический кетоацидоз.

Сбор анамнеза включал уточнение давности сахарного диабета, ХСН и ее генез, наличия сопутствующих хронических заболеваний, характер развития заболеваний, в течение последнего года. Особое внимание уделялось перенесенным ОИМ и ОНМК, наличию стенокардии, мерцательной аритмии, степени компенсации сахарного диабета.

Средний возраст больных составил 66,7±б,1 лет. В исследование было включено 37 мужчин и 42 женщины. Средняя длительность сердечной недостаточности составляла 3,03±0,19 года. Причиной ХСН у всех была ИБС, острый инфаркт миокарда перенесли 53% больных. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Пол, мужской/женский 37/42

Возраст, лет 66,7±б,1

СД компенсация/субкомпенсация 39/40

ОИМ в анамнезе 42 (53%)

Стенокардия 64(81%)

Артериальная гипертония 79(100%)

Мерцательная аритмия 19(24%)

ОНМК в анамнезе 7(9%)

Трофические нарушения нижних конечностей 6(8%)

Ожирение 32(40,5%)

Причиной первичных госпитализаций больных в стационар являлось прогрессирование хронической сердечной недостаточности.

Причинами повторных госпитализации больных в стационар являлись: прогрессирование ХСН, нестабильная стенокардия, артериальная гипертония, мерцательная аритмия, острый инфаркт миокарда, ОНМК, воспалительные заболевания бронхо-легочной системы, почек, обострение язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки, трофические изменения нижних конечностей (таб. 2).

Таблица 2. Основные причнны повторных госниталтаиий

Причины госпитализаций ХСН+СД с НЬА,с < 7% п=39 ХСН+СД с НЬА|С >7% п=40

Декомпенсация ХСН 46,1% 52,5%

Стенокардия 12,9% 10%

Артериальная гипертония 7,7% 10%

Мерцательная аритмия 5,1% 5%

ОИМ 7,7% 10%

ОНМК 5,1% 5%

Другие причины 15,4% 7.5%

В течение госпитализации пациентам проводилась коррекция медикаментозного лечения в соответствии со стандартами терапии больных ХСН. Медикаментозное лечение включало: ингибиторы АПФ, р-блокаторы, мочегонные, при необходимости нитраты, сердечные гликози-ды, метаболические препараты. Все включенные пациенты получали адекватное медикаментозное лечение ХСН. Комплайнс приема медикаментозных препаратов в среднем составил 92%. Подробная характеристика сопутствующей медикаментозной терапии представлена в таблице 3.

Таблица 3. Медикаментозная терапия ХСН

Препараты ХСН+СД НЬА]С <7% п=39 ХСН+СД НЬА,с >7% п=40

Диуретики: гидрохлортиазид <25 мг/сут, индапа-мид 30 (77%) 38 (95%)

и-АПФ 34 (87%) 37 (92%)

АРА 3 (8%) 3 (8%)

Нитраты 34 (87%) 38 (94%)

Р-блокаторы (беталок ЗОК в дозе 37,5±12,5 мг 26 (67%) 25 (63%)

Сердечные гликозиды 14(36%) 15(38%)

Характеристика сахароснижающей терапии на момент включения представлена в таб. 4.

Таблица 4. Характеристика сахароснижающей терянин

Терапия ХСН+СД с НЬА|С < 7% п=39 ХСН+СД с Hb А, с >7% п=40

Монотерапия диетой 3 2

ПССТ 20 25

Инсулин 8 7

Комбинированная с/с терапия 8 6

В зависимости от тяжести ХСН пациенты с сахарным диабетом в основной (с жестким контролем гликемии) и контрольной группах распределялись следующим образом: ХСН II ФК была у 28,2% и 17,5% в соответствующих группах, III ФК - у 48,8% и 52,5% соответственно и IV ФК - у 23% в группе жесткого контроля и 30% в контрольной группе.

Таким образом, достоверной разницы в клинической характеристике и стандартах лечения пациентов в основной группе и группе сравнения не выявлено. Все пациенты, включенные в исследование, были идентичны по основным характеристикам. Длительность периода наблюдения составила 24 месяца.

На первом этапе (1 год) проводилось сравнительное изучение выраженности реакции воспаления и нефропатии у больных с СД 2 типа и ХСН на фоне различного контроля гликемии. Поле скрининга пациенты, соответствующие критериям включения были рандомизированы на 2 группы в зависимости от уровня гликозилироваиного гемоглобина: 1 группа с уровнем НЬА|С <7% (п=39) и 2 группа с уровнем НЬА,с >7% (п=40).

На втором этапе исследования (2 год) пациенты, закончившие участие в первом этапе работы (п=68), были рандомизированы на 4 подгруппы. Пациенты основной группы с НЬА)С<7% были рандомизированы на 2 подгруппы 1а и 1в:

1. Подгруппа 1а (п=17) - пациенты с жестким контролем гликемии (НЬА|С<7%), получающие симвастатин в дозе 40 мг,

2. Подгруппа 1 в (п=17) - пациен ты с жестким контролем гликемии (НЬА|С<7%), не получающие симвастатин.

Пациенты группы контроля с НЬА!С>7% также были рандомизированы на 2 подгруппы 2а и 2в:

1. Подгруппа 2 а (п=17) - пациенты с обычным контролем гликемии (НЬА|С>7%), получающие симвастатин в дозе 40 мг,

2. Подгруппа 2 в (п=17) - пациенты с обычным контролем гликемии (НЬА1С>7%), не получающие симвастатин.

Клиническое обследование больных включало анализ жалоб и истории заболевания, осмотр, измерение пульса и АД, расчет индекса массы тела, проводилась оценка клинического состояния по шкале В.Ю.Мареева, 6-минутный тест, оценка качества жизни. У всех больных выполнялся комплекс лабораторных исследований, регистрировалась ЭКГ, проводилась ЭхоКГ.

Метод оценки клинического состояния пациентов

Для оценки клинического статуса пациента была использована шкала оценки клинического состояния по В.Ю. Марееву. Динамика данного показателя отслеживалась в соответствии с протоколом, на этапе скрининга, на 3-м, 6-м, 9-м, 12-м, 15-м, 18-м, 21-ми 24-м месяцах исследования. Эхокардиография

Эхокардиографическое исследования (ЭхоКГ) проводились на аппарате Ь001р-400 МО фирмы «Дженерал Электрик» и с синхронной регистрацией ЭКГ на этапе скрининга, 12-м и 18-м месяце исследования, согласно протоколу. 6-минутный тест ходьбы

Толерантность к физическим нагрузкам определялась по результатам 6-ти минутного теста ходьбы. Нагрузочный тест проводился с целью оценки функционального статуса пациента и эффективности проводимого лечения,

Лабораторные исследования

Методы определения MA У

1 .Полуколичественный метод определения МАУ. МАУ определяли с помощью набора для одностадийного иммунохроматографического тестирования на полуколичественное определение микроальбумина Microalbumine test.

2.Количественное определение МАУ. Количественно определяли МАУ методом иммуноферментного анализа. Использовались готовые реактивы для определения альбумина мочи методом ELISA. Исследование уровня СРБ проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Определение креатинина проводилось энзиматическим колориметрическим методом без депротеинизации с использованием готовых наборов реактивов (серия «Витал- «Е-Д»).

Определение уровня гликозилированного гемоглобина проводилось иммунотурбодиметрическим методом на аппарате OLYMPUS, с использование реактивов RANDOX в лаборатории «XXI век», руководитель д.м.н. Кишкун A.A.

Расчет скорости клубочковой фильтрации Скорость клубочковой фильтрации рассчитывалась по формуле Cockcroñ-Gault.

Для мужчин СКФ (мл/мин) = 1,23х(140-возраст (годы))хвес (кг)

креатинин сыворотки крови (мкмоль/л)

Для женщин СКФ (мл/мин) = 1.05х(140-возраст (годы)) х вес (кг)

креатинин сыворотки крови (мкмоль/л)

Статистические методы.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью статистической программы БИОСТАТ. Рассчитывали значения среднего арифметического и стандартного отклонения (М±о). Достоверность различий между группами определяли по критерию Стьюдента при р<0,05.

Взаимосвязь параметров оценивали путем расчета коэффициента корреляции г при уровне безошибочного прогноза более 95% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ЭТАП I. Динамика биохимических показателей и клинического состояния пациентов с ХСН II-IV по NYHA в сочетании с СД 2 типа с различной степенью компенсации углеводного обмена

1 Динамика уровня СРБ

На момент включения пациентов уровень СРБ в обеих группах был высоким и приблизительно одинаковым: 12.Ш.8 мг/л в основной группе и 13.2±1.9 мг/л в контрольной группе (р>0,05). За период наблюдения динамика уровня СРБ в первой группе составила 11.111.6 мг/л, 8.4±1.6 мг/л, 7.0±1.4 мг/л 5.7+1.1 мг/л, на 3, 6, 9 и 12 месяцы соответственно. Во второй группе (контрольной) уровень СРБ составил 18.6±4.1 мг/л, 20.3±4.1 мг/л, 22.9±4.3 мг/л, 25.0+4.7 мг/л, на 3, 6, 9, 12 месяцы наблюдения, (рисунок 1, таблица 5).

Таблица 5. Динамика уровня СРБ у пациентов основной группы с жестким кон-

тролем гликемии (HbAiC ¿7%) и контрольной группы (HbAlc >7%).

Группа Исходные показатели 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев

Основная (1) группа п=39 12,1+1,8 11,1±1,6 8,4±1,6 7,0±1,4 5,7+1,1

Рисхол-3=0,081 Рисход- 6=0,003

Контрольная группа (2) п=40 13,2+1,9* 18,6+4,1 20,3±4,1 22,9±4,3 25,0±4,7

Рис ХОД-3=0,002

»Достоверность различий между основной и контрольной группами (р<0,05)

Таким образом, показатели уровня СРБ представились за 12 месяцев наблюдения следующим образом: основной группе с жестким контролем гликемии имел явную тенденцию к снижению, он уменьшился на 6.4 мг/л,

т.е. в 2,1 раза, а в группе пациентов с обычным контролем гликемии уровень СРБ вырос на 11.8 мг/л (47,2%). Достоверность изменений показателя в основной группе выявлена на 6 месяце наблюдения, в группе сравнения на 3 месяце.

р<0,05 при сравнении с исходными значениями в основной группе **р<0,05 при сравнении с исходными значениями в контрольной группе Рисунок 1. Динамика уровня СРБ у пациентов основной группы с жестким контролем гликемии (ИЬА{С <7%) н контрольной группы (HbAlc >7%) 2. Динамика уровня МА У

В основной группе наблюдения исходный уровень МАУ составил 115.57+13.8 мг/24ч, в группе контроля стартовый уровень МАУ был 130.61 ±14.3 мг/24ч. За время наблюдения динамика МАУ в основной группе изменялась следующим образом: 127.5б±25.2 мг/24 ч, 136.02+20.2 мг/24ч, 141.74±23.1/24ч, 145.42±17.9мг/24ч на 3, 6, 9, 12 месяце наблюдения соответственно. В группе контроля динамика уровня МАУ была отрицательной на протяжении всего периода наблюдения и составила: 143.50±16.0 мг/24ч, 165.55±19.5мг/24ч, 191.20±15.1мг/24ч, 230.58±24.3 мг/24ч на 3, 6, 9, 12 месяце наблюдения соответственно. Результаты исследования уровня МАУ представлены в таб. 6.

Таблица 6. Динамика уровня МАУ у пациентов основной группы с жестким контролем гликемии (HbAlcS7%) и контрольной группой (HbAlc >7%).

Группа Исходный уровень 3 месяц 6 месяц 9 месяц 12 месяц

Основная (1)п=39 115,57± 13,8 127,56± 25,2 136,02+ 20,2* 141,74+ 23,1 145,42± 1,9

Контрольная (2)п=40 130,61± 14,3 143,50± 16,0** 165,55± 19,5 191,20± 15,1 230,58± 24,3

*р<6,05 при сравнении с исходными значениями в основной группе **р<0,05 при сравнении с основной группой

3 Динамика 6-минутного теста

С целью оценки функционального статуса пациента и эффективности проводимого лечения пациентам проводился 6-минутный тест. Результаты проведенного 6-ти минутного теста представлены в таблице 7 и на рис.3.

Таблица 7. Динамика б-ти минутного теста

Исходный уровень 6 месяцев 12 месяцев

Основная группа (п=39) 387,5±60, 1 385,2+62, 7 345,9±61, 4

Группа контроля (п=40) 390,8±62, 0 352,4±76, 3 284,4±71, 2*

* Достоверность между группами (р<0,05)

У пациентов из основной группы наблюдения за 12 месяцев значимой динамики результатов 6-ти минутного тесга достигнуто не было. У пациентов из группы сравнения отмечалось снижение толерантности к физическим нагрузкам, которое носило достоверный характер уже к 12 месяцу.

месяцы

* Достоверность между группами (р<0,05) Рисунок 3. Динамика 6 минутного геста

4 Динамика клинического состояния

Помимо общепринятых методов оценки клинического состояния (опрос, осмотр, физическое обследование, включая измерение пульса и АД, расчет индекса массы тела) в работе использовалась шкала оценки клинического статуса в модификации В,Ю. Мареева. Динамика клинического состояния за первый год наблюдения представлена в таблице 8.

Таблица 8. Динамика клинического состояния

Старт 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

Основная группа п=39 12,5±2,3 11,7±2,1 11,6±2,9 10,3±2,7 9,2±2,8**

Группа сравнения п=40 12,3±2,1 12,6±2,2 13,9±2,3 14,2±2,7* 14,4±2,3

* Достоверность между группами (р<0,05) 5. Динамика качества жизни

Качество жизни оценивалось при помощи Миннесотского опросника в соответствии с дизайном исследования.

В основной группе пациентов в начале исследования средний балл качества жизни составил 58,б±11,6. В дальнейшем на протяжении всего периода наблюдения отмечалось снижение данного показателя. Динамика улучшения качества жизни носила достоверный характер уже к 9 месяцу

исследования (р<0,05). В группе сравнения, динамика изменения качества жизни была отрицательной.

В начале исследования средний балл был, сопоставим с таковым у пациентов основной группы, и составлял 57.2±12.1 балла. В дальнейшем на протяжении всего периода исследования у пациентов отмечался неуклонный рост этого показателя. Достоверность динамики данного параметра отмечалась к 12 месяцу наблюдения

6. Динамика СКФ и уровня креатинина СКФ рассчитывалась по формуле Сосксгой-Саик на старте, а также на 3, 6, 9 и 12 месяцах. Исходно средний уровень СКФ в основной группе составил 87.3±3.9 мл/мин, в группе сравнения 86.3+4.7 мл/мин. В дальнейшем наблюдалась тенденция к снижению данного показателя. К концу первого года наблюдения СКФ в основной группе снизилась на 6.9%,. в группе контроля на 11.5%.

Среднее исходное значение креатинина в основной группе было 84±7 мкмоль/л, через 12 месяцев средний уровень его составил 90±11мкмоль/л. Таким образом, прирост креатинина за год составил 7,1%. В группе контроля исходный уровень креатинина был 87±7 мкмоль/л, через 12 месяцев средний уровень данного показателя составил 98±7 мкмоль/л. Таким образом, прирост креатинина за год составил 12,6% (р=0,05).

7. Динамика уровня гликозилировьшнного гемоглобина (табл. 9)

Таблица 9. Динамика гликозилироианного гемоглобина

Старт 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

Основная группа (п=39) б,8%±1,4 б,6%±1,2 6,5%±1,3 б,6%+1,1 б,4%±1,2

Группа контроля (п=40) 9,2%±1,6 9,3%±1,5 9,1%±1,6 8,9%+1,4 8,б%+1,4

Этап II. Динамика клинического состояния и биохимических показателей у пациентов с ХСН Н-1\' ФК в сочетании с СД 2 типа с различной степенью компенсации на фоне терапии симвастагином 40 мг/сут.

1. Динамика СРБ

1.1Динамика уровня СРБ на фоне комбинированной терапии, включающей и не включающей симвастатин, в группе контроля пациентов, имеющих жесткий контроль гликемии (НЪА¡с<7%) (рис.4).

□ Подгруппа 1а О Подгруппа 1п

12 16 1В 21 24

месяцы

*р<0,05 при сравнении с исходными значениями в основной подгруппе **р<0,05 при сравнении с основной подгруппой Рисунок 4. Динамика уровня СРБ на фоне комбинированной терапии (НЬА1с<7%).

При анализе уровня СРБ за второй год наблюдения более выраженная динамика снижения данного показателя отмечалась в подгруппе 1а. В общей сложности за 24 месяца наблюдения средний уровень СРБ в группе 1а снизился на 70,3%, а в группе 1 в - на 57,6%).

1.2 Динамика уровня СРБ на фоне комбинированной терапии включающей и не включающей симвастатин в дозе 40 мг в группе контроля пациентов с обычным контролем гликемии (НЬЛ¡с>7%9)(рис.5).

13 обеих подгруппах показатель СРБ имел тенденцию к снижению. В общей сложности за 24 месяца наблюдения средний уровень СРБ в подгруппе наблюдения пациентов, не имеющих удовлетворительного контроля гликемии, бе? применения симвасгатина увеличился на 55,8%

12мес 15 мае 18мес 21 МНС 24 мое

месяцы

*р<0,05 при сравнении с исходными значениями в основной подгруппе **р<0,05 при сравнении с основной подгруппой

Рисунок 5. Динамика уровня СРБ па фоне комбинированной терапии (НЬА1с>7%9)

2. Динамика МАУ

2.1. Динамика уровня МАУ на фоне комбинированной терапии включающей и не включающей симвастатин в дозе 40 мг/сут в группе контроля пациентов с хсесткии контролем гликемии (НЬА/С <7%) (рис.6).

12 15 18 21 24 меояцы

*р<0,05 при сравнении с исходными значениями в своей подгруппе *р<0,05 при сравнении с основной подгруппой

Рисунок 6. Динамика уровни МАУ на фоне комбинированной терапии (НЬА1с<7%)

Согласно полученным нами результатам жесткий контроль гликемии в сочетании с применением симвастатипа в дозе 40 мг/сут способствует снижению уровня МАУ па 19,5 % в год. На фоне изолированно оптималь-

ного контроля гликемии МАУ увеличился на 20,3% за 12 месяцев наблюдения.

2.2. Динамика уровня МАУ на фоне комбинированной терапии включающей и не включающей симвастатин в дозе 40 мг/сут в группе контроля пациентов со свободным контролем гликемии (НЬА¡с>7%) (рис. 7).

400-Г

12 15 18 21 24

*р<0,05 при сравнении с исходными значениями в своей подгруппе **р<0,05 при сравнении с основной подгруппой

Рисунок 7. Динамика уровня МАУ на фоне комбинированной терапии (НЬА1с>7%)

Рост МАУ в подгруппе пациентов получающих симвастатин 40 мг в

комплексной терапии ХСН и СД 2-го типа составил 20,4% в год. У 30% пациентов данной группы МАУ перешла в явную протеинурию. За 12 месяцев наблюдения в подгруппе наблюдения (2в) уровень МАУ увеличился на 34,6%, 100% пациентов этой подгруппы перешли из стадии МАУ в стадию выраженной протеинурии. Таким образом, в группе без лечения сим-вастатином, рост данного показателя был более выраженным: на 14,2% выше, чем в группе терапии симвастатином.

3. Динамика 6-минутного теста.

Исходно средний показатель 6-ти минутного теста в подгруппах с жестким контролем гликемии у пациентов перед назначением симнастатина был равен 341,9±62,7 м (1а) и 344,3±60,7 м (1в). В дальнейшем темпы снижения среднего значения 6-ти минутного теста у пациентов принимающих симвастатин были несколько ниже, чем в группе пациентов, чьё лечение не включало назначение симвастатина. Однако достоверной разницы в этих подгруппах получено не было. В обеих подгруппах, имеющих пеудовле-

творительный контроль гликемии, отмечалась отрицательная динамика показателей 6-минутного теста, более выраженная в подгруппе 2в.

4. Динамика клинического состояния.

За второй год в первой группе наблюдения средний уровень суммарного бала по ШОКС имел тенденцию к снижению и был более выражен у пациентов, получавших симвастатин в дополнение к основной терапии (9,6%).

Однако, достоверного характера изменений данного показателя в обеих подгруппах не получено. Во второй группе наблюдения отмечалась отрицательная динамика, причем в подгруппе 2в результаты были наихудшими, где процент снижения составил 28,7%, в сравнении с исходными данными от первого года наблюдения 43,2%.

5 Динамика качества жизни.

В подгруппах пациентов первой группы в начале исследования средний балл качества жизни был, сопоставим и составил. В дальнейшем на протяжении всего периода наблюдения в группе пациентов с жестким контролем гликемии получающих симвастатин 40 мг/сут отмечалось снижение данного показателя и концу 24 месяца наблюдения составило 34,6 балла. В группе пациентов, имеющих уровень НЬА!С<7%, и не получающих симвастатин отмечался некоторый рост данного показателя и составил 48,2 балла, Анализ полученных результатов показал, что достоверного роста данного показателя внутри группы не отмечалось.

В обеих подгруппах пациентов, имеющих уровень НЬА1С>7%, на протяжении всего периода наблюдения отмечалось снижение уровня данного показателя, более выраженное н подгруппе 2в.

б.Динамика СКФ и уровня креатинина.

Среднее исходное значение креатинина в группе пациентов, имеющих жесткий контроль гликемии, было 90±11 мкмоль/л. Через 12 месяцев наблюдения средний уровень креатинина составил 101±12 мкмоль/л в подгруппе получающей симвастатин и 1 ()8± 14 мкмоль/л в подгруппе без при-

менения симвастатина. В группе пациентов, имеющих неудовлетворительный контроль гликемии, исходный уровень креатинина был 87±7,0 мкмоль/л. Через 12 месяцев средний уровень креатинина составил 118+13 мкмоль/л в подгруппе получающей симвастатин и 121±10 мкмоль/л, в подгруппе без применения симвастатина.

7. Динамика гликозилированного гемоглобина.

Уровень НЬА1С за 12 месяцев наблюдения в подгруппе с жестким контролем гликемии на фоне терапии симвастатином снизился на 0,4%, что составило 5,9%, а в подгруппе наблюдения пациентов, с уровнем НЬА,с<7% (1в) не получающих симвастатин снижение уровня НЬА|С составило 1,6%.

В подгруппе с неудовлетворительным контролем гликемии без лечения симвастатином. прирост данного показателя был более выраженным и составил 9,3% за год.

8. Госпитализации и смертельные исходы

В группе 1 в течение 24 месяцев было зарегистрировано 39 повторных госпитализаций, в группе 2-68 повторных госпитализаций. Основными причинами госпитализаций в обеих группах были декомпенсация ХСН, стенокардия, артериальная гипертония, ОИМ, ОНМК.

По причине смерти из исследования выбыло 4 пациентов в группе с оптимальным контролем гликемии, из них: ОИМ (2), декомпенсация ХСН (1), ОНМК (1), внезапная смерть (1); 11 пациентов из контрольной группы наблюдения, из них: ОИМ (3), ОНМК (2), декомпенсация ХСН (4), внезапная смерть (1), пневмония (1).

Таким образом, анализ полученных результатов исследования позволяет сказать, что комплексная терапия, включающая сочетание жесткого контроля гликемии и применение симвастатина в суточной дозе 40 мг, является безопасной и эффективной у пациентов с тяжелой ХСН и СД 2 типа.

ВЫВОДЫ

1. Нарушение функционального состояния почек регистрируется у больных с ХСН И-ГУ ФК по КУНА в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, о чем свидетельствует наличие МАУ у этих пациентов.

2. Наиболее выраженное нарушение функции почек выявляется у больных с ХСН [{-IV ФК по КУНА при неудовлетворительном контроле гликемии (НвА1с>7%).

3. При достижении целевых значений гликемии у больных с ХСН Н-1У ФК по ТчГУНА в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа МАУ встречается в 64% случаев.

4. Активность системного воспаления наиболее выражена у больных с ХСН высоких функциональных классов при сочетании с неудовлетворительно компенсированным сахарным диабетом 2 типа.

5. При удовлетворительном контроле гликемии (НвА1с <7%) у больных с ХСН Н-1У ФК по ЫУНА повышение уровня СРВ встречается в 54% случаев.

6. Включение в состав терапии ХСН в сочетании с сахарным диабетам симвастатина в дозе 40 мг в сутки на фоне оптимального контроля гликемии приводит к достоверному снижению уровня СРВ на 36,8% и МАУ на 19.5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Присоединение СД 2-го типа к ХСН отягощает течение последней, ускоряет ее прогрессирование и увеличивает частоту неблагоприятных исходов.

2. Контроль уровней СРВ и МАУ у больных ХСН с СД 2 типа позволяет оценить выраженность воспалительной реакции и степень прогрессировав™, а следовательно и тяжесть течения заболевания.

3. Отсутствие удовлетворительной компенсации гликемии у больных с СД 2-го типа и ХСН приводит к быстрой прогрессии признаков почечной дисфункции и системного воспаления, что проявляется в достоверном увеличении уровней МАУ и СРБ, что в свою очередь приводит к ухудшению течения ХСН.

4. Назначение статинов способствует более стойкой компенсации СД 2 типа у больных с высокими функциональными классами ХСН.

5. Оптимальный контроль гликемии (НЬА1с<7%) в сочетании с применением статинов способствует замедлению прогрессирования признаков почечной дисфункции и уменьшению выраженности системного воспаления у больных с ХСН и СД 2-го типа, тем самым благоприятно влияет на течение и прогноз обоих заболеваний.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Diabetic Medicine, Volume 23, Supplement 4, December 2006, pp. 57-199(143) M Dzidzariya., G Arutyunov and T Chernyavskaya . Effect of optimum glycemic control on inflammation activity and progression of nephropathy in people with Il-IV FC CHF in combination with type 2 diabetes mellitus.

2. International symposium "Salt, other minerals and hypertension" 21 Scientific Meeting of the International Sosiety of Hypertension. Effects of Different Degrees of RAAS Blockade on Glomerular Filtration in Patients with Arterial Hypertension and Type 2 Diabetes Mellitus Arutyunov GP, Chernyavskaya TK, Dzidzariya MI. Russian State Medical University.

3. 19-World Diabetic congress Effect of optimum glycemic control on inflammation activity and progression of nephropathy in people with II-IV FC CHF in combination with type 2 diabetes mellitus M,Dzidzariya, G.Arutyunov, T.Chernyavskaya, # постера 0231.

4. Влияние липидонормализующей терапии и оптимального контроля гликемии на выраженность воспаления и течение ХСН у больных с сахарным диабетом 2 типа. Г.П. Арутюнов, A.M. Мкартумян, М.И. Дзидзария, Т.К, Чернявская, Н.А. Былова. «Сердечная недостаточность» №3,2007.

5. Влияние оптимального контроля гликемии на активность воспаления и прогрессию нефропатии у больных с ХСН II-IV ФК в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Чернявская Т.К., Дзидзария М.И. стендовый доклад.

6. International Congress "Hypertension- from Korotkov to present days" Effect of antihypertensive drugs on glomerular filtration rate and MAU and CRP levels in patients with arterial hypertension and early sings of kidney damage. Arutyunov GP, Chernyavskaya TK, Bylova N.A., Guseva A Au. Dzidzariya MI September 15-17,2005. Saint-Petersburg.

Подписано в печать 24.09.2007. Формат 60x90/16, Бумага офсетная 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 1810

===>миски1к:ки1 О ГОСУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лицензия на издательскую деятельность ЛР Л® 062809 Код издательства 5X7(03)

Отпечатано в типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД№ 53-305

119991 Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ; тел. (095) 236-97-80; факс (095) 956-90-40

us 1 8 9 6 8

2007501141