Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

АБАЕВА ФАТИМА ТОТРАЗОВНА

Эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

14.01.02 -эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013

3 О МАЙ 2013

005060446

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Научный руководитель: '

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

Романцова Татьяна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России, профессор кафедры

Бирюкова Елена Валерьевна, доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, профессор кафедры

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

Защита состоится «20» июня 2013 года в 10.00 на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1. ' .• •

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19.

Автореферат разослан « мая 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Ншовцева Людмила Арсеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

СД является огромной медицинской и социальной проблемой. Значение этой проблемы оценено во всех странах мира, так как актуально для людей любой расы, национальности, любого пола, возраста и социального статуса. Глобальной экономической проблемой СД делает тот факт, что финансовые затраты на лечение СД и его осложнений в различных странах мира составляют 10-15 % от всего бюджета здравоохранения [King Н, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 1414-1431.]. В РФ число больных СД постоянно растет и к началу 2010 года зарегистрировано около 3 млн. пациентов, страдающих СД 2 типа. Данные контрольно-эпидемиологических исследований показали, что истинная цифра людей страдающих СД в РФ составляет от 9 до 12 млн. человек [Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа. Москва. ФГУЭНЦ. 2010].

На сегодняшний день приоритетной задачей диабетологов является предотвращение развития поздних осложнений СД, так как именно рано развивающиеся и активно прогрессирующие макрососудистые осложнения являются основной причиной смерти пациентов с СД 2. В 60% случаев причиной смерти больных являются кардиоваскулярные и в 10% цереброваскулярные расстройства. Распространенность ИБС у больных СД выше в 2-4 раза, риск развития ОИМ в 6-10 раз, ИГМ — в 4—7 раз [Мычка В. Б., Чазова И. Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа // ConsiliumMedicum. 2003.Т.5. №9. С.504-509].

Хорошо изученный патогенез развития осложнений СД, казалось бы, даёт возможность предотвратить их раннее развитие и прогрессирование. В одном из самых масштабных и значимых исследований в области СД UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, «Британское проспективное

з

исследование сахарного диабета») было доказано наличие прямой зависимости между уровнем гликемического контроля и вероятностью развития осложнений СД. Так, снижение HbAlc на 1% вело к уменьшению риска развития атеросклероза периферических сосудов на 43%, ИГМ на 12% и ОИМ на 14% [UK Prospective Diabetes Study Group.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352 (9131) 837-853 (1998)]. С момента оглашения данных UKPDS появилось неоспоримое доказательство целесообразности стремления к идеальному уровню гликемического контроля, достижение которого гарантирует предотвращение или значительное замедление развития осложнений СД.

Однако, исследовательские данные последних лет открывают новые механизмы развития осложнений и на сегодняшний день, на ряду с гипергликемией, важное значение придается выраженности вариабельности гликемии в течение суток, а так же, частоте и тяжести гипогликемии. В связи с этим, современная концепция управления СД представляет собой подход, целью которого является создание такого гликемического статуса, при котором показатели гликемии пациента лежат в диапазоне максимальных и минимальных значений в отсутствие выраженных колебаний гликемии и эпизодов гипогликемии.

Для достижения этой цели диабетологи успешно и в течение длительного времени применяют сахароснижающие препараты, составляющие основу ПССТ СД 2 типа, а именно, препараты метформина и сульфонилмочевины. Однако, несмотря на необходимые знания в области патогенеза развития осложнений СД, существование сахароснижающих препаратов с высокой степенью эффективности и безопасности, новых возможностей активного контроля гликемии, не удаётся обеспечить должный уровень гликемического контроля на длительное время. В настоящее время есть данные, согласно которым, лишь треть пациентов с СД находится в состоянии удовлетворительной компенсации углеводного обмена. Так и в исследовании

4

UKPDS доказано, что прием различных групп ПССП в монотерапии на ряду с модификацией питания и физическими упражнениями, не могут в течение длительного времени поддерживать гликемию на должном уровне, так как течение СД подразумевает неуклонное и постоянное снижение количества и функции ß-клеток. Через 9 лет от дебюта СД 2 типа, только четверть пациентов на монотерапии традиционным ПССП сохраняет удовлетворительный уровень контроля гликемии, то есть имеет HbAlC < 7% [Аметов A.C. Уровень гликированного гемоглобина как значимый маркер полноценного гликемического контроля и предиктор поздних сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа, РМЖ, ТОМ 19, №13 (407), 2011, стр. 832-837].

Эти данные не оставляют сомнений в необходимости своевременной интенсификации ПССТ. Наличие нерешённых задач в диабетологии стало причиной поиска новых терапевтических возможностей. Исходом этого поиска явилось появление нового класса сахароснижающих препаратов, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), которые оказывают сахароснижающее действие по механизму, не задействованному ранее. Эффектами ингибиторов ДПП-4 является глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, а так же, снижение скорости опорожнения желудка и, как следствие, уменьшение количества потребляемой пищи и массы тела.

В связи с изложенным, представляет интерес изучение возможностей применения ингибитора ДПП-4 в качестве препарата для интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов, находящихся на терапии традиционными ПССП и не имеющих должного уровня компенсации углеводного обмена. Особый интерес представляет изучение действия ингибиторов ДПП-4 на суточные колебания уровня глюкозы. Необходимо отметить, что в научной литературе опубликована только одна работа по изменению вариабельности гликемии на фоне применения ингибиторов ДПП-4 (Marfella R., etal., 2009).

Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии ингибитором ДПП-4 у пациентов, получающих традиционные ПССП и не достигших удовлетворительной компенсации углеводного обмена (НЬА1С> 7,5%). Задачи исследования. 1. Оценить в динамике стандартные показатели углеводного обмена (HbAlc, ГН, ППГ) у больных СД 2 типа на фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) у пациентов на комбинированной терапии:

• метформином и вилдаглиптином (1 группа);

• гликлазидом MB и вилдаглиптином (2 группа);

• метформином, гликлазидом MB и вилдаглиптином (3 группа).

2. Оценить в динамике длительность периодов нормо-, гипер- и гипогликемии, а также частоту эпизодов гипогликемии в структуре суточного гликемического профиля при помощи непрерывного мониторирования гликемии (НМГ) у пациентов с СД 2 типа на фоне изучаемой комбинированной терапии.

3. Изучить вариабельность гликемии по стандартному отклонению от среднего значения глюкозы (STD) и средней амплитуде колебаний гликемии (САКГ) и у пациентов с СД 2 типа до исследования и на фоне комбинированной терапии.

4. Определить количество пациентов, достигших компенсации углеводного обмена (НЬА1с<7,0%) во всех группах лечения за период наблюдения.

5. Оценить функциональную активность ß-клеток поджелудочной железы у пациентов 1-3 групп лечения в динамике.

6. Оценить динамику выраженности ИР на фоне применения ингибитора ДПП-4 в составе комбинированной терапии.

7. Изучить влияние интенсификации терапии ингибитором ДПП-4 на факторы риска метаболических нарушений (липидный спектр, ИМТ, АД).

Научная новизна*:

1) В диссертации доказано, что применение вилдаглиптина в качестве препарата для интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов, декомпенсированных на фоне приёма метформина и/или гликлазида МВ, является эффективным и безопасным, так как приводит к улучшению основных показателей углеводного обмена, снижению вариабельности гликемии и не сопряжено с возникновением эпизодов гипогликемии.

2) Впервые было проведено исследование эффективности трёхкомпонентной схемы с одновременным применением метформина, препарата СМ длительного действия и вилдаглиптина, продемонстрирована степень эффективности и уровень безопасности данного подхода.

Практическая значимость полученных результатов.

В диссертации доказано, что применение вилдаглиптина в сочетании с препаратами метформина и/или сульфонилмочевины длительного действия является эффективным и безопасным вариантом сахароснижающей терапии, в связи с чем данная схема может быть рекомендована к применению в клинической практике. Впервые была проанализирована целесообразность применения в клинической практике трёхкомпонентной схемы с одновременным применением метформина, препарата СМ длительного действия и вилдаглиптина, получены данные о степени эффективности и безопасности данного подхода.

Положения, выносимые на защиту:

I. Улучшение показателей углеводного и липидного обмена, уменьшение выраженности вариабельности гликемии, отсутствие при этом дополнительного риска гипогликемии и других побочных эффектов,

свидетельствует об эффективности и безопасности применения вилдаглиптина в качестве препарата для интенсификации сахароснижающей терапии.

2. Применение трёхкомпонентной схемы терапии с использованием вилдаглиптина, метформина и гликлазида МВ является эффективной и безопасной схемой сахароснижающей терапии.

3. Сочетанное своевременное воздействие на основные патогенетические механизмы развития осложнений СД (инсулинорезистентность, недостаточную секреторную активность р-клетки, выраженную вариабельность гликемии) способствует улучшению прогноза пациентов с СД.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты и выводы проведенного исследования внедрены в клиническую практику эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД», НУЗ ЦКБ ГА. Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий для специалистов на циклах общего и тематического усовершенствования кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России.

Личный вклад соискателя. Автор лично проводила отбор пациентов для научного исследования, осмотр пациентов, участвовала в комплексном лабораторном и инструментальном обследовании. Согласно полученным данным, определяла терапевтическую тактику, осуществляла динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения. Выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке материалов.

Апробация работы. Апробация работы состоялась на заседании кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России и сотрудников ЦКБ №1 ОАО «РЖД» 27.09.2012.

Материалы и основные положения диссертационного исследования представлены на международном конгрессе «Передовые технологии и лечение сахарного диабета» (Advanced technologies and treatment for diabetes), Барселона, февраль 2012.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения результатов проведенного исследования (3,4 глава), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает 144 источника (в т.ч. 24 отечественных и 120 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 33 рисунками, 17 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Открытое клиническое исследование проводилось на базе кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России. Были сформированы три группы больных СД 2 типа в зависимости от вида терапии. В 1 группу включены 26 пациентов с СД 2 типа (10 мужчин и 16 женщин), получавшие метформин, 2-ю группу составили 27 пациентов (9 мужчин и 18 женщин), которые получали терапию гликлазидом MB (90-120 мг в сутки), 3 группу - 25 пациентов (12 мужчин и 13 женщин), находившиеся на комбинированной терапии метформином и гликлазидом MB в максимально допустимых дозах. Пациенты трех групп не имели достоверных различий по полу, возрасту, длительности СД, значениям антропометрических и метаболических показателей. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Клиническая характеристика пациентов на момент включения в

исследование.

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Параметр (п=26) (п=27) (п=25)

Пол (м/ж, п (%)* 8(40%)/12(60%) 7(35%)/14(65%) 9(45%)/11(55%)

Возраст,(лет)* 61,1±1,28 59,6±1,24 61,6 ±1,43

Длительность СД2 6,24±1,04 6,95±1,21 7,58±1,25

Вес, кг* 98,8+1,6 104,3+1,1 106,6±1,2

ИМТ, кг/м2* 32,1 ±13 31,1±1,9 32,9±1,4

ОТ, см 99,5±2,4 106,6±2,6 112,1±2,6

ОБ, см 96,2±2,3 98,8+2,1 108,2+1,4

ОТ/ОБ 1,03±0,06 1,07±0,04 1,03+0,02

НЬА1с,% * 8,1±0,76 8,42±0,53 9,06+1,13

Глюкоза крови натощак, ммоль/л* 7,76±0,89 8,09±1,25 8,72+0,46

Глюкоза крови через 2 часа после еды* 11,52±0,29 10,99±0,42 12,01+0,38

С-пептид, нг/мл 10,57±4,12 9,31±2,53 4,87+2,9

Инсулин 35,21±11,8 22,54±10,3 31,92±15,22

НОМА-Р 90,18±34,1 55,19±25,94 75,42+38,11

НОМА-Ш, мкМЕ/мл 11,92±4,14 7,84±3,91 12,24±8,09

ХС, ммоль/л * 6,2±0,4 6,4±0,3 6,2+0,4

ХС-ЛПВП, ммоль/л * 1,01+0,08 1,04±0,09 1,05+0,07

ХС-ЛПНП, ммоль/л * 4,01 ±0,06 3,96-Ю,08 4,13+0,05

ТГ, ммоль/л * 2,8±0,04 2,5±0,07 2,7+0,06

Индекс атерогенности * 3,97±0,05 3,84+0,04 3,92+0,09

САД 136,9±2,31 138,2±2,64 141+4,8

ДАД 86,6± 1,65 81,1+1,82 88+2,1

*- р>0,05 между группами.

Схема сахароснижающей терапии

С целью улучшения показателей углеводного обмена всем пациентам, включенным в исследование, проводилась интенсификация сахароснижающей терапии путём назначения препарата вилдаглиптин (Галвус, МоуагйзРЬагта 1ХС, Швейцария, рег. номер - ЛСР-008 119/08 от 14.10.2008) в начальной дозе 50 мг/сут в 1 прием перед завтраком. Доза увеличивалась через 1 неделю до 100 мг в том случае, если гликемия натощак была > 6,5 ммоль/л. Доза 100 мг была разделена на два приема: по 50 мг перед завтраком и ужином.

Методы исследования

Антропометрическое обследование: масса тела в кг, рост в см, ИМТ в кг/м2 = вес (кг)/рост (м)2. Массу тела измеряли, используя электронные весы, рост пациентов оценивался при помощи модифицированного ростомера.

Лабораторное обследование включало определение следующих биохимических показателей исходно и в конце исследования:

- глюкоза капиллярной крови натощак, глюкоза через 2 часа после еды и уровень НЬА1с. Глюкоза капиллярной крови определялась при помощи портативного глюкометра. Уровень НЬА1с определялся колориметрическим методом жидкостной йоннообменной хроматографии под низким давлением на аппарате О^а^ фирмы Вю11ас1, США;

- показатели липидного спектра (ХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ) для оценки состояния жирового обмена, подсчета ИА определяли в сыворотке крови у пациентов после 12-часового голодания энзиматическим фотометрическим методом по стандартной методике на биохимических анализаторах: Еоэ-Ьгауо(Италия) и 81а1Рах(США) с использованием реактивов фирмы VitalDiagnostics, Россия, СПб. ИА рассчитывался по формуле Климова: ИА = (ОХ - ХС-ЛПВП) / ХС - ЛПВП.

- базальные уровни ИРИ и С-пептида определялись в сыворотке венозной крови натощак для оценки функциональной активности ß-клеток и степени ИР. Индекс HOMA-IR высчитывался по формуле (Matthews D.R. с соавт., 1985): HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л)хинсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5.

Функциональную активность ß-клеток оценивали по формуле (Matthews D.R. с соавт., 1985): HOMA-ß = 20*ИРИ (мкЕД/мл)/глюкоза натощак (моль/л)-3,5.

Уровень ИРИ и С-пептида натощак в сыворотке венозной крови определяли иммуноферментным методом.

Инструментальные методы исследования включали НМГ, которое проводилось пациентам до и после 12 недель приема ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина). Использовалась портативная система НМГ фирмы MedtronicMinimed (США), принцип работы которой основан на глюкозооксидазном методе. Система проводила 288 измерений в сутки. Ее калибровали 4 раза в сутки по значениям гликемии, полученным посредством портативного глюкометра. Полученные данные обрабатывались на компьютере с помощью программы SolutionSoftware ММТ-7310, version 3.0 (3.0.128). Также оценивали частоту гипогликемий, их общую продолжительность и вариабельность гликемии. О вариабельности гликемии судили по стандартному отклонению от среднего значения гликемии (STD),а так же, максимальному (Атах) и минимальному (Amin) значению глюкозы, зарегистрированному монитором, САКГ (Amax-Amin),. Гипергликемией считались значения глюкозы > 7,8 ммоль/л, нормогликемией - от 3,9 до 7,8 ммоль/л, гипогликемией - < 3,9 ммоль/л. Глюкозу капиллярной крови определяли с помощью глюкометра «OneTouchUltra» тест - полосками фирмы «Lifescan».

Эффективность сахароснижающей терапии оценивали по критериям компенсации углеводного обмена и по результатам НМГ.

Безопасность терапии оценивали по частоте и длительности гипогликемий, выраженности вариабельности гликемии, а также по влиянию терапии на массу тела, липидный спектр.

Статистическая обработка материала. Математическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью программы «Statistica v.6.0» (StatSoft, США) методами вариационной статистики. При статистической обработке цифрового массива достоверность различий полученных показателей вычисляли с помощью непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни (pU). Различия признавались значимыми при уровне вероятности более 95%, то есть при р<0,05, что, как известно, является необходимым и достаточным для медико-биологических исследований.

Результаты исследования и их обсуждение.

Влияние терапии на показатели углеводного обмена.

Через 12 недель комбинированной терапии у пациентов 1-3 групп достигнуто улучшение основных показателей углеводного обмена (табл. 2).

Таблица 2.

Динамика показателей углеводного обмена в 1-3 группах лечения

исходно и через 12 и 24 недели терапии (М±т)

Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа

Гликемия натощак, ммолтУл* До 7,76±0,89 8,09±1,25 8,72±0,46

Через 12 недель 6,55±0,72 7,04±1,14 6,95±1,47

Через 24 недели 6,1±0,58 6,0±0,72 6,2±0,28

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л* До 11,52±0,29 10,99t0,42 12,01±0,38

Через 12 недель 9,58±1,74 9,27±1,48 9,63±1,36

Через 24 недели 9,1±0,34 8,9±0,64 9,2±0,88

НЬА1с,%* До 8,1±0,76 8,42±0,53 9,06+1,13

Через 12 недель 7,45±0,85 7,66±0,65 8,1±1,14

Через 24 недели 6,9±0,56 7,1±0,55 7,8±0,28

Примечание: *р<0,001, **р<0,05

Наибольшим по амплитуде снижением уровня НЬА1с, ГН и ППГ было у пациентов 3-й группы, что, вероятно, связано с более высокими исходными показателями гликемии.

Результатом проведенной коррекции за 12 недель стало достижение целевых показателей НЬА1с у 22% пациентов 1-й группы, 37% пациентов 2-й группы и 28% пациентов 3-й группы. В состояние субкомпенсации были приведены 39% пациентов 1-й группы, 48% пациентов 2-й группы и 32% пациентов 3-й группы (рис. 1).

Группа 2 .....^и,..- -.......

0% 20% 40% 60% 80% 100%

в Декомпенсация а Субкомпенсация и Компенсация

Рисунок 1. Распределение пациентов в 1-3 группах лечения в зависимости от степени компенсации углеводного обмена через 12 недель терапии

В течение последующих 12 недель продолжалось улучшение основных показателей углеводного обмена, что привело к росту количества пациентов, достигших состояния компенсации к концу 24 недели исследования. (Рис 2)

Группа 3 Группа 2 Группа 1

0% 20% н Декомпенсация 40% И Субкомпенсация 60% 80% и Компенсация 100%

Рисунок 2. Распределение пациентов в 1-3 группах лечения в зависимости от степени компенсации углеводного обмена через 24 недели терапии

Результаты непрерывного мониторировання гликемии через 12 недель

Влияние коррекции терапии на соотношение периодов гипергликемии, нормогликемии и гипогликемии, полученное в результате проведения НМГ в 3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии, представлено на рис. 3,4,5.

После 12 недель

1 1 1

1 ■ 47°/

1 " ЙШШЙЯвВи

0% 20% 40% 60% 80%

н Гипогликемия в Гипергликемия и Нормогликемия

100%

Рисунок 3. Основные показатели, полученные в результате НМГ в 1 группе лечения исходно и через 12 недель терапии.

Рисунок 4. Основные показатели, полученные в результате НМГ во 2 группе лечения исходно и через 12 недель терапии

Рисунок 5. Основные показатели, полученные в результате НМГ в 3 группе лечения исходно и через 12 недель терапии

Данные, представленные на рис. 3,4,5, свидетельствуют о том, то интенсификация терапии вилдаглиптином приводит к улучшению гликемического профиля в течение суток в трех группах лечения. Во всех группах отмечено существенное уменьшение продолжительности периода гипергликемии и увеличение периода нормогликемии.

Оценивая вариабельность гликемии (по данным STD и САКГ) и среднее значение гликемии в течение суток, следует отметить, что во всех группах отмечалось достоверное снижение этих показателей.

Таблица 3.

Вариабельность и среднее значение гликемии в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии (М±ш)

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа

STD, ммоль/л* До 2,02±0,81 2,06±0,68 1,99±0,79

Через 12 недель 1,28±0,44 1,42±0,5 1,19±0,56

Среднее значение гликемии, ммоль/л** До 7,69±1,02 8,06±0,65 9,2±1,2

Через 12 недель 7,03±1,0 7,11±0,68 7,78±1,07

Минимальное значение гликемии, (Amin), ммоль/л До 5,37±1,35 5,45±1,32 6,9±0,64

Через 12 недель 5,2±0,93* 5,09±0,83* 5,47±1,84**

Максимальное значение гликемии (Атах), ммоль/л До 12,37±1,86 13,22±1,58 13,56±2,89

Через 12 недель 11,0±1,53** 10,64±1,8* 10,7±1,62**

Средняя амплитуда колебаний гликемии (САКГ), ммоль/ л* До 8,0±1,9 7,37±2,25 8,24±1,84

Через 12 недель 5,8±1,68** 5,5±1,86** 5,24±1,6**

Примечание: *р<0,001, **р<0,05

Влияние терапии на ИРИ, С- пептид, НОМА-1Я и НОМА-р

Изменение терапии в течение 24 недель не оказало влияния на уровень с-пептида и индекса НОМА-Ь, в отношении изменения этих параметров достоверность не достигнута ни в одной из групп.

Снижение гликемии натощак и уровня инсулина в течение 24 недель привели к соответственному снижению индекса НОМА-Ш. Изменение индекса НОМА-Ш за весь период исследования представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Динамика индекса НОМА-Жза 12 и 24 недели.

1-я группа 2-ягруппа 3-ягруппа

До 12 нед 24 нед До 12 нед 24 нед До 12 нед 24 нед

НОМА- 11,9 9,18 8,21 7,84 5,58 4,24 12,24 8,29 7,87

Итог -31% -45,9% -35%

** - р<0,01 по сравнению с исходными значениями

Влияние терапии на показатели липидного обмена

Через 12 недель у пациентов 1-й и 3-й группы отмечено достоверное изменение уровня ХС, ХС-ЛПНП и ТГ, при этом, влияния терапии на уровень ХС-ЛПВП не отмечено. Пациенты 2-й группы демонстрировали изменение всех основных показателей липидного обмена, включая увеличение уровня ХС-ЛПВП. Ещё через 12 недель отмечено достоверное изменение общего ХС и ТГ. Достоверность за этот период по ЛПВП и ЛПНП достигнута не была ни в одной из групп. Итоговое изменение показателей липидного спектра привело к снижению ИА на 10% в 1-й группе, на 18% во 2-й группе и на 13% в 3-й группе (р<0,05). Динамика изменения показателей липидного спектра за весь период наблюдения представлена в таблице 8.

Таблица 8.

Динамика показателей липидного спектра у пациентов трёх групп за весь период наблюдения.

1 группа 2группа Згруппа

До 12 нед 24нед До 12 нед » 24 под До 12 нед 24 нед

хс* 6,6 6,2 6,0 6,08 5,9 5,7 6,6 6,4 6,0

ЛГ1ВП 1Д:7 1,1 1Л 0,85 0,9* 0,95 0,93 0,96 0,95

лпнгт 2,8 2,6* 2,4 2,7 2,5* 1,8 2,7 2,5* 2,5

тг* 2,5 2,2 ; 2,0 2,33 2,1 1,9 2,6 2,3 чМ 2,1

ИА* 5,0 4,5 6,15 5,0 6,0 «а» 5,2

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходными значениями

Улучшение показателей липидного спектра может быть связано с устранением глюкозотоксичности и увеличением чувствительности тканей к инсулину, которые в значительной степени определяют скорость образования и метаболизм липидов.

Влияние терапии на массу тела

Положительная динамика снижения массы тела была зафиксирована через 12 недель и сохранялась в последующие 12 недель. По истечении 12 недель, динамика снижения массы тела в 1-й, 2-й и 3-й группах составила соответственно 1,9 кг, 1,6 кг и 2,2 кг. Изменение массы тела привело к снижению ИМТ, который в итоге составил в 1-й группе 29,8±1,8кг/м2, во 2-йгруппе 30±1,6кг/м2 и 30,9±1,4 кг/м2 в 3-й группе. Динамика массы тела за 24 недели представлена в таблице 9.

Таблица 9.

Динамика массы тела в трёх группах за 24 недели.

1-я группа 2-я группа 3-я группа

имт динамика, кг ИМТ динамика, кг ИМТ динамика, кг

До 32,3 33,8 33,2

12 недель 31,4 -2,4 31,6 -4,2 32,1 -3,4

24 недель 29,8 -1,9 30 -1,6 30,9 -2,2

Итог -4,4 -5,8 -5,6

Примечание: р<0,01 по сравнению с исходными значениями

Влияние терапии на уровень артериального давления

Контроль уровня АД через 12 и 24 недели не выявил статистически достоверного влияния интенсификации сахароснижающей терапии на этот параметр. Однако, у двух пациентов 1-й группы, 1 пациента во 2-й и 1 пациента в 3-й группе было отмечено снижение систолического артериального давления в среднем на 7 мм.рт.ст., диастолического на 8-9 мм.рт.ст. До начала исследования эти пациенты имели 2 степень артериальной гипертензии, длительность которой у данных пациентов составляла не более 7 лет. За время исследования они продемонстрировали снижение веса более 5% от исходной массы тела. Вероятно, снижение уровня артериального давления не является прямым следствием приема вилдаглиптина, а связано со снижением массы тела и улучшением гликемического статуса этих пациентов.

выводы

1. Интенсификация пероральной сахароснижающей терапии ингибитором ДПП-4 видаглиптином за 24 недели у пациентов 1-й, 2-й и 3-й группы с неудовлетворительным гликемическим контролем на фоне приёма метформина и/или гликлазида MB сопровождается достоверным улучшением HbAlc (-1,4%, -1,2%, -1,26% соответственно), ГН (-1,5, -1,7, -2,1 ммоль/л, соответственно) и ППГ (-2,8, -2,7, -3,0 ммоль/л, соответственно).

2. Согласно данным НМГ, назначение вилдаглиптина привело к значимому снижению вариабельности гликемии в трёх группах: STD уменьшилось в 1-й группе с 2,02±0,81 до 1,28±0,44, во 2-й группе с 2,06±0,68 до 1,42±0,5, в 3-й группе с 1,99±0,79 до 1,19±0,56 ммоль/л за 12 недель.

3. У больных с СД 2 типа на терапии вилдаглиптином период нормогликемии (глюкоза в крови 3,9-7,8 ммоль/л), согласно данным НМГ, за 12 недель увеличился на 27% у пациентов 1-й группы (р<0,001), на 22,6% у пациентов 2-й группы (р<0,005) и на 31% у пациентов 3-й группы (р<0,001).

4. Согласно данным НМГ, интенсификация сахароснижающей терапии вилдаглиптином у пациентов с СД 2 типа не ведёт к увеличению риска гипогликемии.

5. Применение ингибитора ДПП-4 в составе комбинированной терапии позволило достичь компенсации углеводного обмена у 54%, 60% и 32% пациентов в 1, 2 и 3 группах лечения, соответственно. Наименьшее количество пациентов, достигших компенсации СД, зафиксировано во 3-й группе, что, вероятно, связано с более высоким уровнем HbAlc исходно.

6. Назначение ингибитора ДПП-4 пациентам, получающим гликлазид МВ (пациенты 2-й и 3-й групп), потребовало снижения дозы гликлазида МВ (6 пациентов: 2 из 2-й группы и 4 из 3-й группы), в связи с избыточным снижением гликемии натощак, которая, однако, не была меньше нижней границы нормогликемии (3,9 ммоль/л).

7. Приём вилдаглиптина в течение 24 недель не оказал достоверного влияния на уровень с-пептида и индекс НОМА-р.

8. Положительное влияние на состояние липидного обмена, вероятно, не связано с прямым действием препарата, а сопряжено со снижением массы тела и улучшением гликемического статуса пациентов.

Практические рекомендации

1. Применение трёхкомпонентной схемы с использованием метформина, гликлазида МВ и вилдаглиптина патогенетически обусловлено и обеспечивает воздействие на основные звенья патогенеза СД 2 типа (инсулинорезистентность, недостаточность секреторной активности р-клетки, недостаточность а-клетки). Эта схема является эффективной и безопасной, в связи с чем, может быть рекомендована в качестве возможного варианта сахароснижающей терапии.

2. Комбинированная терапия метформином и вилдаглиптином, гликлазидом МВ и вилдаглиптином, метформином, гликлазидом МВ и вилдаглиптином не вызывает увеличения риска гипогликемии, а значит, может быть рекомендована к применению у пациентов с СД 2 типа и риском развития гипогликемии.

3. Так как у пациентов трёх групп отмечено более интенсивное снижение ППГ, применение вилдаглиптина может быть рекомендовано пациентам с высокими постпрандиальными пиками гликемии.

4. На фоне 24 недель применения вилдаглиптина отмечено статистически значимое снижение ИА у пациентов трёх групп. Однако, целевые значения показателей липидного спектра достигнуты не были. В связи с этим, несмотря на положительное влияние на липидный обмен, применение ингибиторов ДПП-4 должно сопровождаться активным контролем липидного спектра и назначением гиполипидемической терапии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Аметов A.C., Абаева Ф.Т. Современные возможности интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.//Проблемы эндокринологии.-2012.-Том 57, №6.- С.49-52.

2. Аметов A.C., Абаева Ф.Т. Современные возможности коррекции углеводного обмена в рамках ранней интенсификации лечения// Клиническая фармакология и терапия.-2012,21(2)- С.7-11.

3. Аметов A.C., Абаева Ф.Т. Влияние вариабельности гликемии на течение сахарного диабета 2 типа и современные возможности ее коррекции. // Эффективная фармакология в эндокринологии.-2012.-№17(171).- С.14-20.

4. Эффективность и безопасность вилдаглиптина в интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Доклад на постерной сессии международной конференции «Передовые технологии и лечение Сахарного диабета». Барселона, февраль 2012.

5. Аметов A.C., Абаева Ф.Т. Проблема гипогликемий при сахарном диабете 2 и современные возможности ее решения.// Русский медицинский журнал.-2012.-Том 16, №32(338).- С.1590.

6. Аметов A.C., Абаева Ф.Т. Влияние гипогликемии на развитие кардио-васкулярных осложнений СД 2 типа.// Русский медицинский журнал.-2012.-Том 16, №28(338).- С.1854-1857.

7. Аметов A.C., Абаева Ф.Т. Влияние гипогликемии и выраженной вариабельности гликемии на течение СД 2 типа.// Кардиосоматика-2012.-№2.- С.18-24.

8. Аметов A.C., Абаева Ф.Т. Роль ингибиторов ДПП 4 в интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Опыт применения.// Поликлиника-2011.- Том 81.- С.20-27.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГН - глюкоза натощак

ГПП - глюкагоноподобный пептид

ДПП - дипептидилпептидаза

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИА - индекс атерогенности

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

НМГ - непрерывное мониторирование глюкозы

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ОХ - общий холестерин

ППГ - постпрандиальная гликемия

ПССТ - пероральная сахароснижающая терапия

САКГ - средняя амплитуда колебаний гликемии

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды

ХС - общий холестерин

ХС-ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

23

ХС-ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

CGMS - система непрерывного мониторирования глюкозы

HbAlc - гликированный гемоглобин

HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) - индекс инсулинорезистентности

НОМА-р (Homeostasis Model Assessment) - индекс функциональной активности р-клеток поджелудочной железы

STD - стандартное отклонение от среднего значения глюкозы

Подписано в печать: 16.05.2013 г. Объем 1,0 усл. п. л. Тираж: 100 экз. Заказ № 141 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, Москва, пр-т Вернадского, 39 тел. 8 (495) 363-78-90, www.reglet.ru