Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние комбинированной терапии на течение раннего ревматоидного артрита
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Ахунова, Насиба Тахировна, автореферат
Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) относится к системным заболеваниям с хроническим и неуклонно прогрессирующим течением. Болезнь характеризуется сложным патогенезом иммунного происхождения и отличается многообразием клинических форм и вариантов течения -от доброкачественных артритов до генерализованных форм с вовлечением в процесс внутренних органов и систем (Насонов Е.Л., 1994; Brök А. et al., 1977 и др.). При этом особое внимание исследователей привлекают ранние стадии болезни, продолжительность которых составляет в среднем 2 года (Caruso J. et al., 1955; Alberts J. et al., 2001 и др.). Так, по данным В. Coulton et al. (1985), Н. Fuchs et al. (1989), J. Caruso et al., (1955) и др., именно в ранних стадиях запускаются сложные и многообразные механизмы дестабилизации баланса между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами, что во многом определяет темпы, характер и степень прогрессирования деструкции в суставах, а также формирования паннуса.
Несмотря на несомненные успехи, достигнутые в лечении РА, существует ряд проблем, привлекающих внимание исследователей. Так, в литературе широко дискутируется вопрос о способности симптоматических и базисных противоревматических препаратов, модифицирующих симптомы и модифицирующих болезнь, а также антималярийных средств подавлять активность заболевания, индуцировать ремиссию РА и сохранять признаки улучшения после их отмены (Сигидин Я.А. и соавт., 1983; Насонов E.J1., 1996; Paulus Н. et al., 1992; Edmonds J. et al., 1993 и др.).
Существуют также определенные противоречия в подходах к использованию симптоматических и базисных препаратов в ранних стадиях РА. Так, ряд исследователей (Насонова В.А. с соавт., 1996; Kushner J., 1989; Markinson J.A., 1991; Pinkus Т., 1992 и др.) придерживаются тактики использования в ранних стадиях РА менее эффективных препаратов с постепенным переходом к базисным препаратам в более поздних стадиях. Вместе с тем, М.В. Авксентьева с соавт. (2000), F. Wolfe et al. (1990), P. Emery (1995) и др. придерживаются тактики более активного лечения ранних стадий с использованием базисных препаратов.
Неоднозначно мнение исследователей и в отношении эффективности, переносимости большинства противоревматоидных препаратов. По мнению ряда авторов (Pinals R et al., 1981; Wolfe F. et al., 1995 и др.), эффективность большинства базисных препаратов не достигает 2 лет. Так, при непрерывном приеме в течение 1-2 лет эффективность препаратов сохраняется в 50% и более 3 лет - в 10% случаях (Taggart A. et al., 1987; Pincus Т. et al., 1992 и др.). Это обусловлено развивающейся резистентностью к препарату (Jannuzzi L. et al., 1983; Farr M., 1995 и др.), плохой переносимостью (Felson D. et al., 1990; Fries J. et al., 1993 и др.) и нарастанием частоты побочных эффектов (Pinals R. et al., 1981; Thompson P. et al., 1985 и др.). В связи с этим определенный интерес вызывают способы комбинированного применения базисных препаратов (Panlus Н.Е., 1990; Cash J. et al., 1994 и др.).
В свете изложенного поиск оптимальных комбинаций препаратов, исследование сроков их применения, преимуществ и недостатков представляется актуальным.
Актуальность проблемы обусловлена еще и тем, что единого мнения в отношении комбинаций препаратов с разными механизмами действия в литературе нет. Противоречивы также сведения об их эффективности, токсичности, синергизме, переносимости и других специфических особенностях.
Цель исследования. Изучить эффективность лечения ранних стадий ревматоидного артрита при использовании комбинаций метотрексата с пред-низолоном и сульфасалазина с делагилом по сравнению с монотерапией преднизолоном и делагилом в динамике проспективного наблюдения.
Задачи исследования. 1. Провести сравнительный анализ клинической эффективности комбинации метотрексата с преднизолоном и монотерапии преднизолоном при ранних стадиях РА в динамике 12-месячного наблюдения.
2. Провести сравнительный анализ эффективности сульфасалазина в сочетании с делагилом при ранних стадиях РА в динамике 12-месячного наблюдения.
3. Проанализировать переносимость метотрексата, сульфасалазина и их комбинаций в зависимости от продолжительности лечения.
4. Обосновать индивидуальные показания к назначению комбинированной терапии в зависимости от исходных клинико-лабораторных характеристик активности РА.
Научная новизна. Получены новые данные о возможностях стабильного снижения активности деструктивных процессов в ранних стадиях РА путем применения метотрексата, сульфасалазина, а также их комбинаций с преднизолоном и делагилом. Разработаны принципы индивидуального подбора оптимальных дозировок препаратов, оценки продолжительности и эффективности лечения при длительном (12 месяцев) применении. Установлены допустимые пределы снижения дозы препаратов при комбинированном лечении в зависимости от активности деструктивных процессов. Исследовано клиническое значение разработанных схем комбинированного использования базисных препаратов при реабилитации больных в ранних стадиях РА.
Основные положения, выносимые на защиту. 1. Больные в ранних стадиях РА нуждаются в активном лечении базисными противоревматическими препаратами. Это обусловлено тем, что ранние стадии во многом определяют активность и темпы дальнейшего прогрессирования болезни, а также тяжесть деструктивных процессов.
2. Для улучшения переносимости, уменьшения побочных действий и повышения эффективности базисных противоревматических препаратов наиболее оптимальным является применение комбинированных схем лечения. Комбинированные схемы лечения позволяют использовать наиболее выгодные сочетания базисных препаратов, направленные на усиление противоревматического действия при сниженных от 50 до 75% дозах, а также улучшить их переносимость при длительном применении.
3. Наибольшей эффективностью при длительном применении обладает комбинация метотрексата с преднизолоном. Комбинация сульфасалазина с делагилом несколько уступает ей по своей эффективности. Вместе с тем, эффективность обеих комбинаций намного превосходит эффективность монотерапии другими базисными препаратами.
Практическая значимость. Обоснована целесообразность применения базисных противоревматических препаратов метотрексата, сульфасалазина, преднизолона, делагила и их комбинаций в ранних стадиях РА, установлены их преимущества перед монотерапией. Разработаны схемы индивидуализированного подбора дозировок базисных препаратов и их изменения в процессе длительного (12 месяцев) применения в зависимости от активности деструктивных процессов и эффективности лечения. Детально проанализированы преимущества комбинированного лечения по разработанным схемам по сравнению с монотерапией.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований внедрены в практику работы Республиканского ревматологического центра (Республиканская клиническая больница им. A.M. Дьякова) и кафедры терапии Таджикского института последипломной подготовки медицинских кадров (ТИППМК).
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VI, VII и VIII научно-практических конференциях ТИППМК (2000-2002), заседании ассоциации терапевтов г. Душанбе (2000), проблемной экспертной комиссии ТИППМК (2002), проблемной экспертной комиссии по терапевтическим дисциплинам Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино (2002), Научно-практической конференции ревматологов «Новое в диагностике и лечении ревматических болезней» г.
Москва (2002).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в сборниках статей VI, VII, VIII научно-практических конференциий ТИППМК, журналах «Здравоохранение Таджикистана» и «Вестник Национального Университета», Таджикистан, «Актуальные проблемы современной ревматологии», г. Волгоград, материалах научно-практической конференции ревматологов «Новое в диагностике и лечении ревматических болезней», Институт ревматологии РАМН, г. Москва.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 101 странице компьютерного текста (шрифт - 14, интервал - 1,5), состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и иллюстрирована 11 таблицами, 15 рисунками. Список литературы включает 159 источников, в т.ч. стран СНГ -19 и дальнего зарубежья -140.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние комбинированной терапии на течение раннего ревматоидного артрита"
ВЫВОДЫ:
1. Применение базисных препаратов у больных с ранней стадией РА позволяет эффективно и стабильно снизить влияние механизмов, определяющих тяжесть течения деструктивного процесса и темпы образования паннуса.
2. Комбинированная терапия метотрексатом с преднизолоном и сульфасала-зином с делагилом к концу 12 месяцев лечения больных РА имела сходную эффективность (87% и 78% соответственно) и превышала таковую при монотерапии только преднизолоном (60%) и делагилом (51%).
3. Сульфасалазкн, в комбинации с делагилом через 12 месяцев их применения, оказывает более выраженное влияние на продолжительность утренней скованности в суставах, силу сжатия кисти, улучшает показатели функциональной недостаточности по сравнению с делагилом в виде монотерапии у больных с ранним РА.
4.Использование комбинации метотрексатЪпреднизолон и сульфасала-зин+делагил позволяет снизить общую дозу препаратов от 50 до 75% и сохранить их эффективность, а также существенно улучшить их переносимость при длительном (12 месяцев) применении.
5. Эффект комбинированной терапии на степень активности заболевания к концу 12 месяцев лечения был значительным: низкая степень активности при применении метотрексата с преднизолоном отмечена у 67% больных, в группе ССЗ с делагилом - у 71% (при исходных показателях 11% и 8% соответственно).
6. Применение комбинированной терапии у больных с ранним РА не сопровождается развитием серьезных побочных эффектов и обладает хорошей переносимостью. Присоединение к метотрексату преднизолона уменьшает число побочных эффектов, свойственных метотрексату.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. Назначение комбинированной терапии базисными препаратами рекомендуется для больных с ранней стадией РА.
2. Терапия метотрексата в сочетании с преднизолоном или сульфасалази-на с делагилом может назначаться в качестве первого этапа лечения больных РА с высокой активностью уже на ранних стадиях.
3. Комбинация базисных препаратов позволяет достигнуть терапевтического эффекта сниженными дозами, что приводит к уменьшению частоты побочных действий и улучшению переносимости при длительном применении.
4. Для контроля эффективности лечения необходимо использовать АСЯ критерии ответа на проводимую терапию.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Ахунова, Насиба Тахировна
1. Авксентьева М.В., Воробьёв В.Б., Герасимов В.Б. и соавт. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии.-М.: Ньюдимед, 2000.
2. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматические болезни / Под редакцией В. Насоновой, Н.В.Бунчука.-Москва, 1997.-С. 257-294.
3. Матулис А., Куртините Т., Талетене И. и соавт. Сравнительная эффективность метотрексата, азатиоприна и циклофосфамида в лечении ревматоидного артрита // Ревматология.- 1988.- №1.-С. 17-21.
4. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит.-В кн.: Клиника и иммунопатология ревматических болезней.-1994.-С. 142-145.
5. Насонов Е.Л. Метотрексат.-В кн.: Противовоспалительная терапия ревматических болезней.-М, 1996.-С. 143-168.
6. Насонов Е.Л. Современная классификация противоревматических препа-ратов.-В кн.: Противовоспалительная терапия ревматических болезней.-Москва, 1996.-С.8-14.
7. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней.-М., 1999.
8. Насонов Е.Л. Перспективы развития ревматологии в XXI веке // Русский мед. журнал.- 2001.- №23.-С.1031-1032.
9. Насонова В.А. Ревматоидный артрит в современной ревматологии // Тер.архив.-1978.-№9.-С.З-7.
10. Ю.Насонова В.А., Сигидин Я.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний.-Москва: Медицина, 1985.-286 с.
11. П.Насонова В.А.Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит, современная концепция патогенетической терапии //MateriaMedical.-1995.-№ 1 (5).-С.5-17.
12. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев A.JI. и др. Лекарственная терапия противовоспалительного процесса.-М.: Медицина, 1988.-239 с.
13. Сигидин Я.А., Жуковская Г.Н. Новый принцип лечения ревматоидного артрита комбинированная базисная терапия // Клиническая медицина.-1990.-№1.-С. 119-124.
14. Сигидин Я.А. Лекарственная антиревматическая терапия.-В кн.: Диффузные болезни соединительной ткани: Руководство для врачей.-М.: Медицина, 1994.-С. 33-90.
15. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Новые направления в иммунотропной терапии ревматоидного артрита // Клиническая ревматология.-1994.-№4 С. 2-8.
16. Слободина Г.А. Сравнительная оценка эффективности и переносимости препаратов золота и Д-пеницилламина у больных ревматоидным артри-том.-Автореф. дис. канд.мед.наук.-М.,1988.
17. Таукумова Л.Н. Муравьёв Ю.В. Комбинированная терапия тауредоном и плаквенилом при ревматоидном артрите // Клиническая ревматология.-1996.-№3.-С. 11-19.
18. Albers J., Paimela L.,Kurki P. et al. Treatment strategy disease activity and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis // Ann.Rheum.Dis.-2001 .-№60.-P. 453-458.
19. Felson D., Anderson J., Boers M., et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum.-1995.-v.38.-P. 727-735.
20. Anderson P.,West S., Deli J., et al. Weekly pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clinical and immunologic effects in a randomized double-blind study // Ann.Intern.Med.-1985.- V.103.-C. 189-190.
21. Arend W., Dayer J. Cytokines and cytokine inhibitors of antagonists in rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum.-1990.-v.33.-P. 305-315.
22. Bannwarth B., Labat L., Moride Y., et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis // Drugs.-1994.- V.47.-P. 25-50.
23. Bax D.E., Amos R. Sulphasalazine: a safe, effective agent for prolonged control of rheumatoid arthritis: a comparison with sodium aurothiomalate // Ann. Rheum. Dis.-1985.-v.44.-P. 194-198.
24. Bird H., Dixon J., Pickup M. et al. A biochemical assessment of sulphasalazine in rheumatoid arthritis. // J.Rheum.-1982.-№9.-P. 36-45.
25. Biro J., Segal A., Mackenzie A, et al. The combination of methotrexate and az-thioprin for resistant rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum.-1987.- v.30.-№4.-Suppl., S.18 abst.
26. Bitter T. Combined disease-modifying chemotherapy for intractable rheumatoid arthritis // Clin. Rheum. Dis.-1984.-v.10 (2).-P.417-428.
27. Boers M,, Verhoeven A., Markusse H. et al. Randomized comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early RA // Lancet.-1997.-v.350.-P. 309-318.
28. Brawer A.E. The combined use of methotrexate and intramuscular gold in rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum.-1988.- V.31.-P.10.
29. Cantagrel A. Review of clinical trials with DMARDs. Rheumatoid arthritis -second line treatment. A symposium in the Azores.-1994.
30. Caruso J., Santandrea S., Sarzi P. et al. Clinical, laboratory and radiographic features of early rheumatoid arthritis // J.Rheumatol.-1995.-v.22.-P. 1636-1645.
31. Cash J., Klippel J. Second-line therapy for rheumatoid arthritis // New Engl.J.of Med.-1994.-v.330.-P. 1368-1375.
32. Chang D., Weinblatter M., Schur P. The effect of methotrexate on interleukin-1 in patients with rheumatoid arthritis // J.Rheum.-1992.-v.l9.-P. 1678-1682.
33. Clegg D. and HCQ/MTX study group. Combination hydroxychloroquine and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // Arth.Rheum.-1993.-v.36,-Suppl.l.-P.53.
34. Combe B., Dougados M., Goupille P. et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis // Arth.Rheum.-2001.-v.44.-P. 1726-1743.
35. Coulton B., Bacon P.,Popert A. Methods of X-ray assessment in rheumatoid arthritis: a revaluation // Brit.J.Rheumat.-1985.-v.24.-P. 31-39.
36. Cronstein B., Eberle M., Gruber H. et al. Methotrexate inhibits neutrophil function by stimulating adenosine release from connective tissue cells // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-1992.-v.88.-P.2441 -2445.
37. Duncan M., Capell H. The use of antimalarials in combination with other dis ease modifying agents in RA // Lupus.-1996.-v.l.-P.50-58.
38. Dwosh J., Stein H.M., Urowitz M. et al. Azathioprine in early rheumatoid arthritis: comparison with gold and chloroquine // Arthr.Rheuma.-1977.-v.20.-P. 685-694.
39. Easterbook M. The ocular safety of hydroxylchloroquene // Semin. Arthr. Rheum.-1993.-v.23 .-Suppl. 1 .-P. 62-67.
40. Eberhardt K., Rydgren L., Petterson H.,et al. Early rheumatoid arthritis onset, course and outcome over 2 years // Rheumat.Int.-1990.-v.l0.-P.135-142.
41. Edmonds J., Scott D., Furst D., et al. Antirheumatic drugs: a proposal for new classification (editorial) // Arthr.Rheum.-1993.-v.36.-P.336-339.
42. Egsmose C., Lund B., Borg G. et al. Patients with RAS benefit from early 2nd line therapy. 5 years follow up of a prospective double blind placebo controlled study // J .Rheum.-1995 .-v.22 .-P .2208-2213.
43. Emery P. Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How early? How aggressive? // Brit.J.Rheumat.-1995.-v.34.-Suppl.2.-P.87-90.
44. Emery P. The disease course prognosis and outcome of rheumatoid arthritis // Rheumat.in Europe.-1995.-v.24.-Suppl.2.-P. 169-171.
45. Emery P.,Symmons D.What is early rheumatoid arthritis? Definition and diagnosis // Bailliers Clin.Rheum.-1997.-v.l l.-P. 13-26.
46. Faarvang K., Egsmose C., Kryger P. et al. Hydroxychloroquine and sulphasal-azine alone and combination in rheumatoid arthritis: a randomized double-blind trial // Ann.Rheum.Dis.-1993 .-V.52.-P.711-715.
47. Farr M., Kitas G., Bacon P. Combination chemotherapy in rheumatoid arthritis // Brit. J.Rheumatol.-1987.-V.27.-P.73-74.
48. Farr M., Bacon P. How and when should combination therapy be used? The role of an anchordrug // Brit J.Rheumatol.-1995.-v.34.-Suppl.2.-P.100-103.
49. Farr M., Waterhouse L., Jubb R. et al. Long-term tolerability of combination therapy with slow-acting anti-rheumatic drug (SAARDS) using sulphosalazine (SS) as the ancor drug // Rheum.in Europe.-1997.-№149.-Suppl.2.
50. Feldman M., Brennar F., Maine R. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann. Rev.Immunol.-1996.-№14.-P.397-440.
51. Felson D., Anderson J., Meenan R. The comparative efficacy and toxity of secondary line drugs in rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum.-1990.-v.33.-P.1449-1461.
52. Felson D., Anderson J., Meenan R. Use of short-term efficacy/toxity tradeoffs to select second-line drugs in analysis of published clinical trials // Arthr.Rheum.-1992.-v.35.-P.l 117-1125.
53. Ferrante A., Rpwan-Kelly B., Seow W. et al. Depression of human polymorphonuclear leucocyte function by anti-malarial drugs // J.Immunol.-1986.-v.58.-P.125-130.
54. Ferraz M., Pinheiro G., Helfenstein M.,et al. Combination therapy with methotrexate and chloroquine in rheumatoid arthritis // Scand J.Rheum.-1994.-v.23.-P. 231-236.
55. Finbloom D., Silver K., Newsome D. et al. Comparison of hydroxychloroquine and chloroquine in the development of retinal toxity // J.Rheum.-1985.-v.l2.-P.692-694.
56. Fox R., Kang H. Mechanism of action of antimalarial drugs: inhibition of antigen processing and presentation // Lupus.-1993.-V.2.-P.9-12.
57. Fries J., Spitz P., Williams C. et al. A toxity of side-effects among different drugs // Arthr. Rheum.-1990.-v.33 .-P. 121-130.
58. Fries J., Williams C., Ramly D. et al. The relative toxity of disease modifying antirheumatic drugs // Arthr. Rheum.-1993.-v.36.-P.297-306.
59. Furst D. Combination DMARD therapy: rationale and limitations // Rheumatology in Europe.-1995.-v.24.-Suppl.2.-P. 190-194.
60. Fuchs H., Kaye J., Callahan L. et al. Evidence of significant radiographic damage in rheumatoid arthritis within the first 2 years of disease // J.Rheumatol.-1989,-v. 16.-P.585-591.
61. Haagsma C., van Riel P., van de Putte. Combining sulphasalazine and methotrexate in rheumatoid arthritis: early clinical impressions // Brit. J. Rheumat.1995.-v.34.-Suppl.2.-P. 104-106.
62. Hannonen P., Mottonen T., Hakola M. et al. Sulphosalazine in early rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum.-1993 .-v.36.-P. 1501-1509.
63. Hanrahan P. Scrivens G.M., Russel A. Prospective long-term follow up of methotrexate therapy in rheumatois arthritis: toxity, efficacy and radiological progression // Brit J.Rheumatol.-1989.-v.28.-P.147-153.
64. Harris E. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implication for therapy // N.Engl. J.Med.-1990.-v.322.-P. 1277-1289.
65. Hoffmeister R.T. Methotrexate in rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum.-1972.-v. 15.-114 (abst).
66. Hoffineister R.T. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: 15 years experience // Am .J.Med.-1983.-v.75 .-P.69-73.
67. Jeurissen M.E.C., Boerbomms AMT, van de Putte LBA et al. Methotrexate versus azathioprine in treatment of rheumatoid arthritis: a forty-eight week randomized, double-blind trial // Arthr.Rheum.-l 991.-V.34.-P.961-972.
68. Kantor S., Wallin B., Grier C. et al. Combination of auronafin and methotrexate as initial DMARD therapy in RA // Arthr.Rheum.-l990.-v.33.-S.60 (abst)
69. Khraishi M., Singh G. The role of antimalarials in rheumatoid arthritis the American experience // Lupus.- 1996.-V.5.-P.41-44.
70. Kremer J., Lee J. The safety and efficacy of the use of methotrexate in long-term therapy for rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum.-1986.-v.29.-P.822-8:1.
71. Kremer J., Rynes R., Bartholomew L. Severe flare of rheumatoid arthritis after discontinuation of long-term methotrexate therapy. Double-blind study // Am. J. Med.-1987.-v.82.-P.781 -786.
72. Kremer J., Lee J. A long-term prospective study of the use of methotrexare in rheumatoid arthritis. Update after a mean of fifty-three months // Arthr.Rheum.-1988.-V.31.-P.577-584.
73. Kremer J., Phelps C. Long-term prospective study of the use of methotrexate in treatment of rheumatoid arthritis: update after a mean of 90 months // Arthr. Rheum.-1992.-v.3 5 .-P. 138-145.
74. Kremer J., Petrillo G., Lawrence D. Methotrexate induces significant changes in IL-1, IL-2, IL-6, and IL-8, but not lymphocyte markers in patients with RA // Arthr. Rheum.-1993.-v.36.-P.77.
75. Kushner J. Does aggressive therapy of rheumatoid arthritis affect outcome? // J. Rheumat.-1989.-V. 16.-P. 1 -4.
76. Kwoh K., Simms R., Anderson L. et al. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum.-1996.-v 39.-P.713-722.
77. Laurino J., Mello S.B., de Falco V. et al. Action of methotrexate on superoxide production // Rev.Esp.Rheumat.-l 993.-v.20.-Suppl. 1.-6(12).
78. Leo B., van der Putte, Piet L. et al. Treatment of Rheumatoid arthritis: towards disease control? // Rheumatol in Europe.-1995.-v.24.-Suppl.2.-P.187-189.
79. Le Roux J., Damon M., Chavis C. et al. Effects of single dose of methotrexate on 5-and 12-lipoxygenase products in patients with rheumatoid arthritis / J. Rheumat.-1992,-v. 19.-P.863-866.
80. Machold K., Ebere G., Leeb B. et al. Early arthritis therapy: rational and current approach // J.Rheumat.-1998.- v 25.-(Suppl.53).-P.13-19.
81. Martin M., Dixon J., Sitton N. et al. Studies of D-penicillamine and hydrohy-chloroquine used in combination in the treatment of rheumatoid arthritis // J.Drug Dev.-1993.-V.5.-P.207-214.
82. Markinson J.A. Worldwide trrends in the socioeconomic impact and long-term prognosis of rheumatoid arthritis // Semin.Arth.Rheum.-1991.-v.21.-Suppl.l.-P.4-12.
83. Martinez-Osuna P., Zwolinska J., Sikes D. et al. Lack of immunosupressive effect of low-dose oral methotrexate on lymphocytes in rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumat.-1993.-v. 11.-P.249-254.
84. McConkey B., Amos R., Durham S. Sulphasalazine in rheumatoid arthritis // Brit. Med.J.-1980.- v 280.-P.442-444.
85. Miller D., Letendre P., Delong D. et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis: an update // Pharmacotherapy.-1986.-v.6.-№4.-P. 170-178.
86. Morand E., McCloud P., Littlejohn G. Life table analysis of 879 treatment episodes slow acting antirheumatic drug in community rheumatology practice // J. Rheuma.-1992,-v. 19.-P.704-708.
87. Morassut P., Goldstein R., Cyr M. et al. Gold sodium thiomalate compared to low dose methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis a randomized, double-blind 26 week trial // J.Rheumat.-1989.-v.l6.-P.302-306.
88. Nisar M., Carlisle L., Amos R. Methotrexate and sulphasalazine as combination therapy in rheumatoid arthritis // Brit.J.Rheumatol.-1994.-v.33.-P.651-654.
89. Paulus H.E. The use of combinations of disease-modifying antirheumatic agents in rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum.-1990.-v.33.-P. 113-120.
90. Paulus H., Scott D., Edmonds J. Classification on antirheumatic drugs: A new proposal // Arthr.Rheum.-1992.-v.35.-P.364-365.
91. Paulus H.E. Protocol development for combination therapy with disease-modifying antirheumatoic drugs // Semin. In Arthr.Rheum.-1993.-v.23.-Suppl.l.-P.19-25.
92. Paulus H.E. Clinical trial design for evaluating combination therapies // Brit. J. Rheumat.-1995.-v.34.-Suppl.2.-P.92-95.
93. Philips C., Cera P., Managan, et al., Clinical liver disease in patients with RA taking methotrexate // J.Rheumat.-1992.-v.l9.-P.229-233.
94. Pinals R., Masi A., Larsen R. And the subcommittee for criteria of remission in rheumatoid arthritis of the American Rheumatism Association Diagnostic and therapeutic Criteria Committee // Arthr Rheum.-1981.-v.24.-P.1308-1315.
95. Pincus T., Callahan L. Reassessment of twelve traditional paradigms concerning the diagnosis, prevalence, morbidity and mortality of rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumat.-1989.-Suppl.79.-P.67-95.
96. Pincus T. The paradox of effective therapies but poor long-term outcomes in rheumatoid arthritis // Semin.Arthr.Rheum.-1992.-v.21.-P.2-15.
97. Pinkus T., Marcum S., Callahan L. Long-term drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practice: Iisecond line drugs and prednisolone // J. Rheumat.-1992.-v. 19.-P. 1885-1894.
98. Pinkus T. Long-term outcomes in rheumatoid arthritis // Brit.J.Rheumatol.-1995.-v.34.-Suppl.2.-P.59-73.
99. Pincus T., Stein C. Why randomized controlled clinical trials do not depict accurately long-term outcomes in rheumatoid arthritis: some explanations and suggestions for future studies // Clin.Exp.Rheumatol.-1997.-v.l5.-Suppl.l.-P.27-38.
100. Porter D., Hunter J., Capell H. A double-blind controlled trial of adding hydroxychloroquine or placebo to patients with a suboptimal response after 6 months of IM Gold // Arthr Rheum.-1991 .-v.34.-s-91 (abst).
101. Porter D., Madhok R., Hunter J. et al. Prospective trial comparing the use of sulphasalazine and auronofin as second line drugs in patients with RA // Ann. Rheum. Dis.-1992.-v.51.-P.461.464.
102. Rau R., Herborm G., Karger T. et al. A double-blind randomized parallel trial of intra-muscular methotrexate and gold sodium thiomalate in early erosive rheumatoid arthritis // J. Rheumatol.-1991.-v.l8.-P.328-333.
103. Rau R., Herborn G., Schleusser B. et al. Prospective open long-term observations of RA patients treated with methotrexate of methotreexate plus gold // Arthr.Rheum.-1991 .-v.34.-s-92 (abst).
104. Rau R. Methotreaxtae therapy in rheumatoid arthritis // Rheumatology in Europe.-1994.-v.23 .-P.60-65.
105. Reykdal S., Steinsson K., Sigurjonsson K. et al. Methotrexate treatment of rheumatoid arthritis: effects on radiological progression // Scamd.J.Rheumat.-1989.-V. 18.-P.221 -228.
106. Sandroval D., Alarcon G., Morgan S. Adversew-treated rheumatoid arthritis patients // Brit. J.Rheumat.-l 995.-v.34.-Suppl.2.-P.49-56.
107. Sany J., Anaya J., Lussiez V. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate: a prospective open long-term study of 191 cases // J.Rheumat.-1991.-v.18.-P. 1323-1327.
108. Saraux A., Berthelot J., Chales G. et al. Rheumatology 1987 Criteria to predict rheumatoid arthritis in poatients wityh early arthritis and classification of these patien two years later // Arthr.Rheum.-2001 .-№11 .-P.2485-2491.
109. Scott D., Coulton B., Symmons D. et al. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years //Lancet.-1987.-V.1.-P. 1108-1 111.
110. Seideman P., Albertioni R., Bech O. et al. Chloroquine redused the bioavailability of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum.-1994.-V.37.-P.830-833.
111. Segal R., Yaron M., Tartakowsky B. Methotrexate: mechanism of action in rheumatoid arthritis // Semin.Arthr.Rheum.-1990.-v.20.-P. 190-200.
112. Sewell, Trentham D. Pathogenesis of rheumatoid arthritis I I Lancet.-1993.- v 341.-P.283-286.
113. Shiroky J.K. Combination of sulphasalazine and methpotrexate in the management of rheumatoid arthritis view based on personal clinical experience // Brit. J. Rheumatol.-1995.-v.34.-Suppl.2.-P. 109-112.
114. Sievers K., Hurri L. Combined therapy of rheumatoid arthritis with gold and chloroquine. Evaluation of the therapeutic effect // Acta.Rheum.Scand.-1963.-V.9.-P.48-55.
115. Sperling R., Benincaso A., Anderson R. et al. Acute and chronic supression of leukotriene B4 synthesis ex vivo in neutrophilis from patients with rheumatoid arthritis beginning treatment with methotrexate // Arthr.Rheum.-1992.-v.35.-P.376-384.
116. Steinbroker O., Traeger C.H., Batterman. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis // J.Amer.Med.Assoc.-1949.-v.l40.-№8.-P.659-662.
117. Steinsson K., Weinstein A., Korn J. et al. Low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis // J.Rheumat.-1981 .-V.9.-P.860-866.
118. Stucki G., Langenegger T. Management of rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol.-1997.- V.9.-P.229-235.
119. Szanto E. Low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis effect and tolerance // Scand. J.Rheumatol.-1986.-V. 15.-P.97-102.
120. Svartz N. The treatment of rheumatoid polyarthritis with acid azo compounds // Rheumatism.-1948.- V.4.-P. 180-186.
121. Taggard A., Hill J., Astbury C. et al. Sulphasalazine alone or in combination with D-penicillamine in rheumatoid arthritis // Brit.J.Rheumat.-1987.-v.26.-P.32-36.
122. The HERA study group. A randomized trial of hudroxychloroquine in early rheumatoid arthritis // Am.J.Med.-1995.-v.98(2).-P.156-168.
123. Thomas R., Carrol G. Reduction of leukocyte and interleukin-1 beta concentration in the synovial fluid of rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate // Arthr.Rheum.-1993 .-v.36.-P. 1244-1252.
124. Thompson P., Kirwan I., Barnes C. Practical results of treatment with disease-modifying antirheumatic drugs // Brit.J.Rheumat.-1985.-v.24.-P.167-175.
125. Tiliakos N.A. Low-dose cytotoxic drug combination therapy in intractable rheumatoid arthritis: two years later // Arthr.Rheum.-1986.-v.29.-№4.-Suppl.-S.79 (abst).
126. Trnavsky K., Gatterova J. Linduskova N1 et al. Combination therapy with hy-drochloroquine and methotrexate in rheumatoid arthritis // J.Rheumat.-1992.-V.52.-P.292-296.
127. Van der Heijde D., Van Riel P., Nuver-Zwart F. et al. Effect of hydroxychlo-roquene and sulphosalazine on progression of joint damage in rheumatoid arthritis // Lancet.-1989,-v. 1 .-P. 1036-1038.
128. Van der Putte LBH, Van Riel PLCM. Currently used second-line agents: Do they control the disease course? // Clin.Exp/Rheum.-1997.-v.l5.-Suppl. 17.-P.71-74.
129. Van de Putte LBA, Van Gestel AM, Van Riel PLCM. Early treatment of rheumatoid arthritis: rationale, evidence and implications // Ann.Rheum.Dis.-1998.- V.57.-P.511-512.
130. Waterworth R.F. The use of sulphosalazine and azthioprine in combination to treat rheumatoid arthritis // Brit. J. Rheumat.-1989.-v.28.-P.456.
131. Weinblatt M., Coblyn J., Fox D. et al. Efficacy of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis //New Engl. J. Med.-1985.-v.312.-P.818-822.
132. Weinblatt M., Polisson R., Blotner S. et al. The effect of drug therapy on ra-diographjic progression of rheumatoid arthritis // Arthr.Rheum.-1993 .-v.36.-P.613-619.
133. Weinblatt M., Kaplan H., Germain B. et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis: 5 year multicenter prospective trial // Arthr.Rheum.-1994.-v.37.-P. 14921497.
134. Weinblatt M. Methotrexate in rheumatoid arthritis // Rheumatology in Europe, 1995 .-v.24.-Suppl.2.-P. 189-190.
135. Weismann G. Corticosteroids in the 21st century.-1993 .-USA.
136. Weinstein A., Marlowe S., Korn J. et al. Low dose methotrexate treatment of rheumatoid arthritis. Long-term observation // Am.J.Med.-1985.-v.79.-P.331-337.
137. Wilkens R., Leonard P., Clegg D. Liver histology in patients receiving low dose pulse methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis // Ann.Rheum. Dis.-1990.-v.49.-P.591 -593.
138. Willkens R., Sharp J., Stablein D. et al. Comparison of azthioprine methotrexate and the combination of the two in the treatment of RA // Arthr.Rheum.-1995.-v.3 8.-P. 1799-1806.
139. Williams HJ. Overview of Combination second-line or disease-modifying antirheumatic drug therapy in rheumatoid arthritis // Brit. J. Rheuma.-1995.-v.34.-Suppl.2.-P.96-99.
140. Wilke W., Sweeney T., Calabrose L. Early, Aggressive therapy for rheumatoid arthritis: concerns, descriptions and estimate of outcome // Semin.Arthr.Rheum.-1993 .-v.23.-P.26-41.
141. Wilske K. Interting the treatment pyramid: observations and recommendations on new directions in rheumatoid arthritis therapy based on the author's experience // Semin. Arthr.Rheum.-1993 .-v.23 .-Suppl. 1 .-P. 11-18.
142. Wise C., Bruzzese J., Roberts W. More aggressive drug treatment of rheumatoid arthritis in a university-based practice 1987-1993 // J.Clinic.Rheumat.-1995.-v. 1 .-№4.-P.221 -231.
143. Wolfe F., Hawley D. Remission in rheumatoid arthritis // J.Rheumatol.-1985.-V.12.-P.245-252.
144. Wolfe F., Hawley D., Cathey M. Termination of slow-acting antirheumatoc therapy in rheumatoid arthritis: a 14-year prospective evaluation of 1017 consecutive starts//J. Rheumat.-1990.-v.17.-P.994-1000.