Сравнительная эффективность клинического применения комбинаций метотрексата с аминохинолиновыми производными и базисной монотерапии больных ревматоидным артритом

Сергиец, Наталья Александровна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Сравнительная эффективность клинического применения комбинаций метотрексата с аминохинолиновыми производными и базисной монотерапии больных ревматоидным артритом

ДИССЕРТАЦИЯ

Сравнительная эффективность клинического применения комбинаций метотрексата с аминохинолиновыми производными и базисной монотерапии больных ревматоидным артритом - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Сергиец, Наталья Александровна Оренбург 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.39

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная эффективность клинического применения комбинаций метотрексата с аминохинолиновыми производными и базисной монотерапии больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

СЕРГИЕЦ Наталья Александровна

Сравнительная эффективность клинического арименения комбинаций метотрексага с амннохинолиновыми производными и базисной монотерапии больных ревматоидным артритом

14.00.39 Ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003462804

Оренбург - 2009

003462804

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Еров Нарзи Курбанович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Коршунов Николай Иванович

доктор медицинских наук, профессор Козлова Лилия Константиновна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Зашита состоится 2009 г. в 9

— часов на заседании

диссертационного совета Д 208.066.02 при ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава» (Россия, 460000, г.Оренбург, ул.Советская, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава.

Автореферат разослан « ¿У ¿ре/уМги^009г:

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Р.И.Сайфутдинов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) - хроническое иммуновоспалительное заболевание соединительной ткани, характеризующееся прогрессирующим симметричным - эрозьано-деструктивным артритом периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов (Балабанова P.M., 1997; Насонов Е.Л., 2004,2007; Merkesdal S.et al.,-2001).

Лечение РА продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем клинической медицины (Насонов Е.Л., 2007; Чичасова Н.В., 2006). По современным стандартам основной целью лечения больных РА является полная или хотя бы частичная ремиссия заболевания (Насонов Е.Л., 2007; Smolen J. et al.,2005). Подавляющее большинство лекарственных средств, которые определяются как медленно действующие, болезнь модифицирующие базисные противовоспалительные препараты (БПВП), к числу которых относятся метотрексат и аминохинолиновые производные (АХП), применяются в ревматологии около 30 лет (Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 2000; Горячев Д.В., Эрдес Н.Ф., 2004; Moreland L. et al., 2001). Однако результаты исследований, посвященных оценке их эффективности при РА, обобщены лишь в последние годы (Emery Р. et al., 2002; 2003; Breedveld F., Kalden A., 2004).

Медленно действующие БПВП в виде монотерапии, по-прежнему играют первостепенную роль в комплексном лечении больных РА. Но с начала 90-х годов двадцатого столетия наметился новый подход к их назначению. В отличие от хорошо известной тактики постепенного наращивания терапии, теперь разрабатывается раннее агрессивное лечение РА (Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1996; Сигидин Я.А., Лукина Г.В., 2001; Насонов Е.Л., 2007).

Одним из перспективных и новых направлений в совершенство -вании методов лечения РА является комбинированная терапия двумя базисными препаратами. Поскольку базисная монотерапия во многих . случаях не позволяет контролировать течение и прогрессирование РА, широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной терапий двумя базисными препаратами, в том числе метотрексатом и АХП. Метотрексат пока считается «золотым стандартом» в лечении больных РА, который рекомендуют назначать уже при раннем РА (Насонов Е.Л., 2000; Каратеев Д.Е., 2007). Комбинированная базисная терапия обосновывается стремлением эффективно подавить активный иммуновоспалительный процесс и тем самым предотвратить последующую костно - суставную деструкцию (Насонов Е.Л., 2007; Насонов Е.Л. и соавт., 2005). Но, несмотря на очевидную важность этой проблемы, многие теоретические и практические вопросы комбинированной базисной терапии вообще, а лечение метотрексатом и АХП в частности, остаются не изученными и являются предметом дискуссии. Кроме того, фактором, ограничивающим широкое клиническое применение комбинированной базисной терапии, является риск побочных реакций. Изложенные выше факты и определили цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования. Клиническая оценка эффективности комбинированной базисной терапии больных РА двумя препаратами -метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и без них в сравнении с базисной монотерапией данными лекарственными препаратами.

Задачи исследования.

1.Оценить эффективность и отдаленные результаты комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом.

2.Выявить преимущества комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и без них в сравнении с их монотерапией.

3.Установить показания к назначению комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом.

^Определить информативность показателя воспалительной активности для установления степени активности воспалительного процесса у больных РА и оценки эффективности проводимой им базисной терапии.

5.Изучить частоту и характер побочных реакций при комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сравнении с монотерапией этими лекарственными препаратами.

Научная новизна

Впервые проведено исследование клинической эффективности комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сравнении с монотерапией этими лекарственными препаратами.

Изучена сравнительная эффективность комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком и малыми дозами гшококортикостероидов с диклофенаком.

Для определения степени воспалительной активности и оценки эффективности проводимой терапии использован единый индекс -показатель воспалительной активности.

Исследованы преимущества комбинированной базисной терапии больных РА двумя лекарственными препаратами - метотрексатом и плаквенилом по сравнению с базисной их монотерапией.

Изучены частота и характер побочных реакций у больных РА с комбинированной базисной терапией метотрексатом и плаквенилом и базисной монотерапией, их зависимость от приема фолиевой кислоты.

Практическая значимость

Больным РА с высокой и умеренной степенью активности воспалительного процесса, при серопозитивном варианте болезни и РА с системными проявлениями предпочтительнее назначение комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом, чем монотерапия данными препаратами.

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами глкжокортикостероидов позволяет добиться реституции клинических и лабораторных показателей ревматоидной активности значительно чаще и раньше, чем при монотерапии метотрексатом и плаквенилом.

Для определения степени активности воспалительного процесса у больных РА следует использовать показатель воспалительной активности, который весьма прост для вычисления и информативен.

Побочные реакции при комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом и монотерапии метотрексатом, чаще всего возникали у больных РА, не принимавших фолиевую кислоту, что диктует необходимость включения её в схемы лечения этих пациентов.

с-

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом имеет преимущества по сравнению с их монотерапией, а также определенные показания к её проведению.

2. Показатель воспалительной активности может использоваться как для определения степени активности процесса у больных РА, так и для оценки эффективности проводимой базисной терапии.

3.Прием фолиевой кислоты может снизить частоту побочных реакций, обусловленных приемом метотрексата.

Внедрение результатов исследования

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, определение активности воспалительного процесса и оценка эффективности лечения по показателю воспалительной активности у больных РА внедрены в работу терапевтических отделений и поликлиник ММЛПУЗ. «Городская больница №3» г. Орска и МУЗ «Городская больница №2» г. Новотроицка Оренбургской области.

Апробация диссертации

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на научно — практической конференции врачей-ревматологов Оренбургской области «Актуальные вопросы современной ревматологии» (Оренбург, 2006), конференции молодых ученых Оренбургской государственной медицинской академии (2006), второй областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2006).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 12 научных работ ( в том числе 3- в журналах, рекомендованных перечнем ВАК).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 99 отечественных и 87 иностранных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 20 рисунками и 4 клиническими наблюдениями.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 182 больных достоверным серопозитивным (у 116) и серонегативным (у 66) РА в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст М±БО=52,9± 15,8 лет).

Из общего количества обследованных были сформированы 3 группы больных, сопоставимые по основным клинико-лабораторным и демографическим показателям. Клиническая характеристика больных РА в основной группе и двух группах сравнения представлена в табл. 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных РА основной группы и двух групп сравнения

Показатель 1-основная группа п=82 Ii-группа сравнения п=60 Ш-группа сравнения п=40

Число мужчин 18(22%) 14 (23,3%) 6(15%)

Число женщин 64 (78%) 46 (76,6%) 34 (85%)

РФ+ 56 (68,3%) 42 (70%) 20 (50%)

РФ- 26 (31,7%) 18(30%) 20 (50%)

Степень активности:

I 3 (3,6%) 8 (13,3%) 17(42,5%)

II 40 (48,7%) 35 (58,3%) 18(45%)

III 39 (47,5%) 17 (28,3%) 5 (12,5%)

Rg-стадия:

I 3 (3,6%) 4(6,6%) 9 (22,5%)

II 32 (39%) 25 (41,6%) 19 (47,5%)

III 31 (37,8%) 27 (45%) 12 (30%)

IV 16(19,5%) 4 (6,6%)

Из 82 больных. PA I группы 16 человек ранее получали делагил, 6 -купренил, 6 - препараты золота, 4 - сульфасалазин и 2 - артрофоон. Из 60 больных РА второй группы 18 человек ранее получали АХП, 5 - купренил, 3 -тауредон и 1- сульфасалазин. Больные PA III группы ранее БПВП не принимали.

Больные РА каждой из трех групп, в зависимости от того принимали они БПВП в сочетании с диклофенаком пли БПВП с глюкокортикостероидами (FKC) и диклофенаком, были разделены соответственно на 2 подгруппы.

Из 82 больных PA I - основной группы комбинированная базисная терапия двумя препаратами - метотрексатом по 7,5 мг/нед. и плаквенилом по 0,2/сут. в сочетании с диклофенаком, назначалась 46 пациентам; 36 больных этой группы принимали метотрексат и плаквенил (в тех же дозах) в сочетании с малыми дозами ГКС (предннзолон по 5-15 мг/сут. или другие ГКС в эквивалентных дозах) и дшлофенаком по 0,1/сутки.

Из 60 больных PA II группы (группа сравнения) базисная монотерапия метотрексатом по 7,5 мг/иед. п сочетании с диклофенаком по 0,1/сут. назначалась 36 обследованным; 24 больных данной подгруппы принимали метотрексат в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком ( в тех же дозах).

Из 40 больных PA III группы (группа сравнения) 24 из них назначался плаквенил по 0,2 два раза в день в течение двух недель, далее по 0,2 /сут. постоянно в сочетании с диклофенаком по 0,1/ сутки; 16 больных данной подгруппы принимали плаквенил (по той же схеме) в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком (в тех же дозах).

Для улучшения переносимости метотрексата, уменьшения частоты и вероятности развития побочных реакций больным I и П группы назначалась фолиевая кислота по 1-2 мг/сут. в течение 5 дней в неделю.

Больные всех трех групп один раз в месяц подвергались тщательному клиническому обследованию; проводились общие анализы крови и мочи, исследования общего белка и альбуминов крови, билирубина, АсАТ и АлАТ,

креатинина и мочевины крови. По мере необходимости назначалась консультация окулиста.

Из исследования были исключены больные РА, страдающие заболеваниями печени и почек, анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией.

Диагностика РА проводилась в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов, пересмотренными в 1987 г. При постановке диагноза использовалась классификация РА, принятая в Российской Федерации (Балабанова Р.М., 1997). Для диагностики раннего РА применяли критерии, предложенные группой европейских и американских ревматологов (Emery Р. et al., 2003).

Принадлежность заболевания к серопозитивному или серонегативному варианту устанавливалась путем исследования РФ в сыворотке крови с помощью реакции латекс-агглютинации.

Определение степени активности воспалительного процесса у больных РА проводилось по показателю воспалительной активности (ПВА), предложенному Ю.А.Олюниным и Р.М.Балабановой (2005). При ПВА > 140 баллов устанавливается Ш степень активности; при ПВА от 60 до 140 баллов констатируют II степень активности; если ПВА окажется от 10 до 60 баллов, то активность воспалительного процесса соответствует I степени; ПВА < 10 баллов означает ремиссию заболевания.

Для определения степени активности воспалительного процесса учитывались также результаты исследования продолжительности утренней скованности, интенсивности боли в суставах, число болезненных суставов и суставной индекс Ричи.

Результата лечения во всех трех группах обследованных оценивались по конечному значению и снижению ПВА через 6 и 12 месяцев комбинированной базисной терапии и базисной монотерапии. Хороший терапевтический эффект считался при конечном значении ПВА < 60 баллов и уменьшению ПВА на > 100 баллов; об удовлетворительном эффекте терапии свидетельствовали конечное значение ПВА от 60 до 140 баллов и снижение

ГШ А на 20 - 100 баллов. Конечное значение ПВ А более 140 баллов и снижение ПВА < 20 баллов расценивались как отсутствие эффекта.

Результаты клинико-лабораторных исследований в первой (основной) группе сравнивались с группами сравнения и обработаны методом вариационной статистики. Обработка данных проводилась с помощью программы Microsoft Excel 2003, Statistica 6.0 (Statsoft, Inc.,2001) с применением параметрических (критерий Стьюдента) и непараметрических (критерий Манна-Уитни) методов. Выбор того или иного метода статистического анализа исходил из типа распределения признака. Достоверными считались изменения изучаемых показателей при р <0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком у больных PA I - основной группы (табл.2) в течение 6 месяцев привела к достоверному снижению 4-х показателей активности воспалительного процесса из 5 возможных.

Таблица 2

Динамика показателей активности воспалительного процесса у больных РА основной группы до и через 6 мес. комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком (М+БЭ)

Показатель До лечения п=28 Через 6 мес. п=28 Р

ПВА, баллы 136,8+38,2 86,5+23,9 < 0,001

Утренняя скованность, мин. 215,8+97,4 143,7+76,4 <0,01

Интенсивность боли, баллы 2,4+1,2 1,8+1,1 >0,05

Число болезненных суставов, абс. 20,3+8,6 15,5+7,9 <0,05

Индекс Ричи, баллы 14,6+9,8 8,8+6,4 <0,02

В то же время в результате 6 месячной комбинированной базисной терапии метотрекеатом и плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком (табл.3) достоверные изменения претерпели все 5 показателей активности воспалительного процесса из 5.

Таблица 3

Динамика показателей воспалительной активности у больных РА до и через 6 мес. комбинированной базисной терапии в сочетании с ГКС и диклофенаком (М+ЗБ)

Показатель До лечения п=30 Через б мес. п=30 Р

ПВ А, баллы 142,3*39,1 53,3*24,5 <0,001

Утренняя скованность, мин. 206,9*92,1 78,2*35,6 <0,001

Интенсивность боли, баллы 2,5±1,1 1,3±0,8 <0,01

Число болезненных суставов, абс. 22,1*9,4 10,2*5,1 <0,01

Индекс Ричи, баллы 13,2*7,3 7,6*5,4 < 0,001

Эффективность лечения больных РА основной группы (рис.1) показывает преобладание частоты случаев хорошего терапевтического эффекта среди пациентов, принимавших комбинированную базисную терапию метотрекеатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком (33,3%), чем у лиц находившихся на комбинированной базисной терапии, но в сочетании с диклофенаком (21,4%).

12 12

- хороший эффект

- удовлетворительный эффект ЩЦ - отсутствие эффекта

Рис. 1. Эффективность комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком (1) и ГКС с диклофенаком (2) у больных РА I - основной группы

Частота достижения удовлетворительного эффекта среди больных, лечившихся комбинацией метотрексата и плаквенила в сочетании с диклофенаком и комбинированной базисной терапией в сочетании с ГКС и диклофенаком была примерно одинаковой (67,8% и 63,3%). В то же время среди больных РА, находившихся на комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком значительно чаще наблюдались случаи отсутствия эффекта (10,7%), чем у больных, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком (3,3%).

Из 10 больных РА с хорошим терапевтическим эффектом, принимавших комбинированную' базисную терапию метотрексатом и плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком, в 6 случаях была достигнута относительная клинико - лабораторная ремиссия (число припух-

ших суставов достигло нуля; нормализовалась СОЭ; но оценка состояния здоровья (ОСЗ) пациентами была > 10 мм).

Наблюдения за больными РА основной группы, находившихся на комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком показали, что хороший эффект в среднем (М±5Б) был достигнут через 75,0±25,1 дня, удовлетворительный эффект - через 94,7±20,6 дня. У больных РА, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком хороший и удовлетворительный эффекты были достигнуты соответственно через 69,5±22,2 и 79,3±19,9 дня. Следовательно, при комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами ГКС частота достижения хорошего эффекта была больше и сроки развития положительного терапевтического эффекта раньше, чем у больных РА, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с: диклофенаком.

К 12 месяцам комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком хороший и удовлетворительный эффекты лечения сохранились соответственно у 5 из 6 и у 17 из 19 обследованных. У больных РА, принимавших метотрексат и плаквенил, но в сочетании с ГКС и диклофенаком, хороший и удовлетворительный эффекты сохранились соответственно у 9 аз 10 и у 18 из 19 человек. Это свидетельствует о достигнутом фиксированном успехе лечения в обоих подгруппах обследованных.

Число 15

больных

Рис. 2. Влияние комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком ( ) и ГКС с

диклофенаком (---) на внесуставные проявления больных РА.

Под влиянием 6 месячной комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком (рис. 2) внесуставные проявления исчезли у 3 (33,3%) пациентов из 9, а у больных, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком внесуставные проявления ликвидированы у 10 (83,3%) человек из 12. К 12 месяцам лечения оставшиеся внесуставные проявления были резистентны к прозодимой терапии. В целом, по воздействию на внесуставные проявления, комбинированная базисная терапия в сочетании с ГКС и диклофенаком была в 2,5 раза более результативна, чем комбинированная базисная терапия в сочетании с диклофенаком.

При контрольной й^-графии кистей через 12 мес. комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом у 4 (9,1%) человек из 44 обследованных, обнаружено прогрессирование заболевания. Это позволяет думать о том, что комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, особенно в сочетании с малыми дозами ГКС, существенно подавляет активность иммуновоспалительного процесса и возможно замедляет прогрессирование костно-хрящевой деструкции.

60,9

Метотрексат, плаквенил и дикдофенак

- без побочных реакций

- побочные реакции

87,8

Метотрексат, плаквенил, ГКС и диклофенак

Рис. 3. Побочные реакции комбинированной базисной терапии у больных РА основной группы.

Побочные реакции (рис.3) за 12 месяцев лечения наблюдались у 18 (39,1%) больных РА основной группы, принимавших комбинированную базисную терапию в сочетании с диклофенаком и у 8 (22,2%) пациентов, лечившихся метотрексатом и плаквенилом, но в сочетании с малыми дозами ГКС и диклофенаком. Не исключено, что малые дозы ГКС улучшают переносимость комбинированной базисной терапии.

Большинство побочных реакций (диспепсические жалобы, эрозивный гастродуоденит, интоксикация, фебрильная температура, стоматит, аллергические реакции, повышение активности ферментов и тромбоцитопения) отмечались в первые б месяцев лечена. Лишь анемия и лейкопения были обусловлены длительностью лечения метотрексатом и плаквенилом.

Анализ амбулаторных карт и опрос больных показали, что из 26 больных РА основной группы с побочными реакциями лишь 4 (15,4%) пациентов принимали фолиевую кислоту; а из 56 больных РА без побочных реакций фолиевую кислоту принимали 21 (37,5%) человек. Следовательно, при регулярном использовании фолиевой кислоты происходит явное уменьшение частоты побочных реакций.

Рис. 4. Эффективность базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с

диклофенаком (1) и ГКС с диклофенаком (2) у больных РА II группы

Оценка влияния и эффективность лечения больных РА II группы -группы сравнения (рис.4) через 6 месяцев лечения показывает преобладание частоты случаев хорошего эффекта среди пациентов, принимавших базисную терапию метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком (38,8%), по сравнению с больными, лечившихся метотрексатом в сочетании с диклофенаком (8,3%). Частота достижения удовлетворительного эффекта в обоих подгруппах была примерно одинаковой (соответственно 70,8% и 61,1%). У 5 (20,8%) больных РА II группы с базисной монотерапией метотрексатом в сочетании с диклофенаком констатировано отсутствие эффекта. В то же время у больных РА, принимавших метотрексат, но в

сочетании с ГКС случаев отсутствия эффекта не было. Это свидетельствует о предпочтительности базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с малыми дозами ГКС.

При сопоставлении частоты случаев хорошего эффекта у больных РА I и II группы получено достоверное межгрупповое различие (р < 0,01), что свидетельствует о превосходстве комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом по сравнению с базисной монотерапией метотрексатом. Частота достижения удовлетворительного эффекта у больных РА I и II группы была практически одинаковой. Случаев отсутствия эффекта в группе больных РА с комбинированной базисной терапией метотрексатом и плаквенилом была почти в 2 раза меньше, чем у больных, находившихся на базисной монотерапии метотрексатом.

У больных РА, лечившихся метотрексатом в сочетании с диклофенаком хороший и удовлетворительный эффекты были достигнуты соответственно (М±БО) через 105,0±21,2 и 97,2±16,8 дня; а у пациентов, принимавших метотрексат, но в сочетании с ГКС и диклофенаком, заметно раньше, т.е. через 90,3±17,2 и 87,3± 20,9 дня соответственно.

При сопоставлении сроков развития терапевтического эффекта оказалось, что как хороший, так и удовлетворительный эффекты у больных РА с комбинированной базисной терапией метотрексатом и плаквенилом развиваются раньше, чем у больных РА, находившихся на базисной монотерапии метотрексатом. Однако эта разница была более существенна у больных РА, которые принимали комбинированную базисную терапию, но в сочетании с малыми дозами ГКС.

К 12 месяцам базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с диклофенаком и ГКС с диклофенаком число больных с хорошим и удовлетворительным эффектом оставалось стабильным, что свидетельствует о достигнутом фиксированном успехе лечения.

Число

Рис. 5. Влияние базисной монотерапии метотрексатом в сочетании

с диклофенаком (——■-) и ГКС с диклофенаком (---)

на внесуставные проявления больных РА.

В результате 6 месячной базисной монотерапии метотрексатом в сочетании с диклофенаком и ГКС с диклофенаком (рис.5) внесуставные проявления исчезли соответственно у 2 (33,3%) и 10 (83,3%) человек. К 12 месяцам лечения отмечалось дальнейшее уменьшение числа больных с внесуставными проявлениями, ио только среди пациентов, принимавших метотрексат в сочетании с ГКС. Следовательно, и здесь видна предпочтительность базисной ионотерапии метотрексатом, но в сочетании с малыми дозами ГКС.

При Ш^-графии кистей, проведенной через 12 месяцев базисной монотерапии метотрексатом, в 3-х случаях установлено прогрессировать костно-хрящевой деструкции. Это дает основание предположить, что базисная монотерапия метотрексатом, возможно, препятствует прогрессированию костно-хрящевой деструкции.

Побочные реакции за 12 месяцев лечения наблюдались у 13 (36,1%) больных РА, принимавших метотрексат и диклофенак и у 6 (25,0%)

пациентов, лечившихся метотрексатом, но в сочетании с ГКО и диклофенаком. Следовательно, у больных РА, лечившихся метотрексатом в сочетании с ГКС и диклофенаком побочные реакции наблюдались сравнительно реже, чем у больных, принимавших метотрексат в сочетании с диклофенаком.

Сопоставление частоты побочных реакций в I и II группах обследованных показывает преобладание числа побочных реакций у больных РА с комбинированной базисной терапией (42,6%), по сравнению с больными РА, находившихся на базисной монотерапии метотрексатом (38,3%). Но количество больных РА с побочными реакциями в I и II группах было одинаковое (31,7% и 31,6% соответственно). Следовательно, комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом незначительно увеличивает число и характер побочных реакций у больных РА.

- отсутствие эффекта

Рис. 6. Эффективность базисной монотерапии плаквенилом в сочетании с диклофенаком (1) и ГКС с диклофенаком (2) у больных РА Ш

группы.

Оценка влияния 6 мес. лечения больных PA III группы (рис. 6) плаквенилом в сочетании с диклофенаком показывает, что хороший эффект не выявлен ни у кого. В то же время у больных РА, принимавших плаквенил в сочетании с ГКС и'диклофенаком хороший эффект констатирован у 14,3% обследованных (2 случая). Удовлетворительный эффект среди больных РА, лечившихся плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком установлен в 86,7% случаев (12 человек), а у больных, находившихся на лечении плаквенилом в сочетании с диклофенаком в 29,4% случаев (5 человек). У больных РА принимавших плаквенил в сочетании с диклофенаком в 70,7 % случаев (12 человек) установлено отсутствие эффекта. Среди пациентов, принимавших плаквенил в сочетании с ГКС и диклофенаком, случаев отсутствия эффекта не выявлено ни у кого.

§§§§§ - удовлетворительный эффект , Щ§§ - отсутствие эффекта

Рис. 7. Эффективность комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком (I) и монотерапии плаквенилом в сочетании с диклофенаком (III)

Сравнительное сопоставление эффективности комбинированной, базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком: у больных PA I группы с больными РА, лечившихся плаквенилом в сочетании с диклофенаком (рис. 7} показывает существенное преобладание частоты случаев хорошего и удовлетворительного эффекта у больных I группы по сравнению с пациентами III группы. В III группе обследованных выявлена значительная частота случаев отсутствия эффекта, чем у больных PA I группы.

Среди больных РА Ш группы, лечившихся плаквенилом, но в сочетании с ГКС и диклофенаком хороший эффект констатирован в 14,3% случаев, а в I группе - в 33,3% случаев. По частоте достижения хорошего эффекта получено достоверное межгрупповое различие (р < 0,01). Удовлетворительный эффект в III группе достигнут у 87,7%. обследованных, а в I группе у 63,3% больных, но разница между ними оказалась недостоверной. Отсутствие эффекта выявлено у 3,3% (1 человек) больных

1 группы.

Следовательно, комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, как в сочетании с диклофенаком,так и в сочетании с ГКС и диклофенаком, оказалась более эффективной, чем базисная монотерапия плаквенилом.

К 12 месяцам базисной монотерапии плаквенилом в сочетании с диклофенаком и базисной монотерапии плаквенилом, но в сочетании с ПСС и диклофенаком обострение суставного синдрома наступило соответственно у

2 (из 5) и 3 (из 11) пациентов. Это указывает на неустойчивость достигнутого успеха от базисной монотерапии плаквенилом.

Число больных

14 т-

12 10 8 6 4 2 0

Г '2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 11 12 месяЦ!

Рис. 8. Влияние комбинированной базисной терапии метотрексатом

и плаквенилом (---) и монотерапии плаквенилом ( ■■)

в сочетании с ГКС и диклофенаком на внесуставные проявления у больных РА

Через 6 месяцев базисной монотерапии плаквенилом в сочетании с ГКС и диклофенаком анесуставные проявления исчезли у 1 из 5 больных, а в I группе - у 10 из 12 человек (рис.8). Это указывает на явное превосходство комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в обратном развитии и исчезновении внесуставных проявлений.

При Л§-графии кистей, проведенной через 12 месяцев базисной монотерапии плаквенилом, прогрессирование костно-хрящевой деструкции установлено у 6 (37,5%) больных, что свидетельствует о недостаточной эффективности плаквенила как болезнь модифицирующего лекарственного препарата контролировать костно-хрящевые изменения у больных РА.

Побочные реакции послужили причиной отмены плаквенила у 6 (¡17,4%) человек, что в целом в 2 раза меньше, чем у больных РА I группы.

Вместе с тем и эффективность лечения в III группе обследованных была в 2-3 раза ниже, чем у больных РА, принимавших комбинированную базисную терапию метотрексатом и плаюзенилом.

Резюмируя результаты собственных исследований, мы пришли к убеждению о превосходстве комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом по сравнению с лечением данными лекарственными препаратами по отдельности. Как комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом, так и монотерапия данными лекарственными препаратами, более эффективны в сочетании с малыми дозами ГКС, чем с диклофенаком.

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом у больных РА должна найти более широкое применение в клинической практике, чем сейчас, ибо её эффективность существенно превосходит как базисную монотерапию метотрексатом, так и базисную монотерапию плаквенилом.

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом показана больным РА с высокой и умеренной степенью активности воспалительного процесса, при серопозитивном варианте болезни и РА с системными проявлениями.

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом продиктована необходимостью воздействовать одновременно на различные звенья иммунопатологического процесса у больных РА и позволяет добиться более раннего и выраженного положительного противовоспалительного эффекта.

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом через б и 12 месяцев лечения оказывает более существенное противовоспалительное действие, чем базисная монотерапия метотрексатом и плаквенилом.

2. Под влиянием комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом достоверно чаще и раньше наблюдались случаи хорошего терапевтического эффекта, чем при базисной монотерапии метотрексатом или плаквенилом.

3. Сочетанное применение метотрексата и плаквенила у больных РА сравнительно чаще приводило к исчезновению внесуставных проявлений, чем при их назначении по отдельности.

4. Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом, по степени воздействия на активность воспалительного процесса, была более эффективна при сочетании с малыми дозами ГКС.

5. Исследование ПВА позволяет определить степень активности воспалительного процесса и оценить эффективность проводимой базисной и противовоспалительной терапии у больных РА.

6. Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом незначительно увеличивает частоту побочных реакций (чем при базисной монотерапии метотрексатом), которые в большинстве случаев отмечались у пациентов, не принимавших фолиевую кислоту.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом . показана больным РА с высокой и умеренной степенью активности воспалительного процесса, при серопозитивном варианте болезни и РА с системными проявлениями.

2. Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами ГКС более предпочтительна, она позволяет достоверно чаще и раньше добиться положительного терапевтического эффекта.

3. Определение степени активности воспалительного процесса у больных РА и оценку эффективности базисной и противовоспалительной терапии следует проводить по ПВА, который легко вычисляется, доступен как врачу ревматологу, так врачу общетерапевтического профиля.

4. При комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом регулярно, не реже 1 раз в месяц, следует исследовать общие анализы крови и мочи, общий белок и альбумины крови, содержания билирубина., Ас AT и АлАТ, креатинина и мочевины крови.

5. Больным РА, находящихся на базисной терапии метотрексатом рекомендовать регулярный прием фолиевой кислоты по 1 или 2 мг в день в течение 5 дней/нед., т.е. в те дни, когда пациент не принимает метотрексат

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сергиец H.A., Еров Н.К. Перспективы базисной терапии ревматоидного артрита // Актуальные проблемы клинической медицины. Сборник научных работ сотрудников Оренбургской областной клинической больницы. - Оренбург, 2005. - С.209-213.

2. Сергиец H.A. Лечение больных ревматоидным артритом комбинацией метотрексата с плаквенилом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. - Выпуск XXIII. - Волгоград, 2006.-С. 118-119.

3. Еров Н.К., Сергиец H.A. Чувствительность и специфичность показателя воспалительной активности у больных ревматоидным артритом // Тезисы второй областной научно-практической конференции терапевтов. - Оренбург, 2006. - С. 19-20.

4. Сергиец H.A. Оценка эффективности лечения больных ревматоидным артритом // Тезисы второй областной научно - практической конференции терапевтов. - Оренбург, 2006. - С. 43-44.

5. Еров Н.К., Сергиец H.A. Побочные реакции базисной терапии больных ревматоидным артритом // Актуальные вопросы ревматологии. Материалы областной научно-практической конференции ревматологов. - Оренбург, 2006. - С. 48-49.

6. Сергиец H.A. Комбинированная базисная терапия больных ревматоидным артритом метотрексатом и плаквенилом П Актуальные вопросы ревматологии. Материалы областной научно-практической конференции ревматологов. - Оренбург, 2006. - С. 82-84.

7. Сергиец H.A. Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита // Вестник Оренбургского государственного университета. -2006.-№13.-С. 278-279.

8. Сергиец H.A. Побочные реакции метотрексата и плаквенила у больных ревматоидным артритом // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2006. - № 13. - С. 279-280.

9. Еров Н.К., Сергиец H.A. Оценка показателя воспалительной активности у больных ревматоидным артритом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. -Выпуск XXTV. - Волгоград, 2007. - С. 35-36.

10. Сергиец H.A., Еров Н.К. Побочные реакции комбинированной базисной терапии больных ревматоидным артритом // Актуальные проблемы' современной ревматологии. Сборник научных работ. -Выпуск XXIV. - Волгоград, 2007. - С. 97-98.

11. Еров Н.К., Сергиец H.A. Оценка эффективности комбинированной базисной терапии ревматоидного артрита метотрексатом и плаквенилом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. - Выпуск XXV. - Волгоград, 2008. - С. 38-39.

12. Сергиец H.A., Еров Н.К., Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита метотрексатом и плаквенилом // Научно-практическая ревматология. - 2009, № 1. - С. 30-35.

Сертификат соответствия № РОС RU.AJI 25.У00043 от 18.02.2008 г. Подписано в печать 19.02.2009 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная Усл. п/л 1,0. Тираж 150 экз. Заказ № 106

Отпечатано в ООО «Полиграф-центр» Россия, 462401, пер.Синчука, д.25, тел/факс 22-00-69

Оглавление диссертации Сергиец, Наталья Александровна :: 2009 :: Оренбург

Введение.

Глава 1. Современные представления о базисной терапии ревматоидного артрита (обзор литературы).(.

1.1. Метотрексат в лечении больных ревматоидным артритом.

1.2. Лечение больных ревматоидным артритом аминохинолиновыми препаратами.

1.3. Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита

I.4.0 базисных свойствах глюкокортикостероидов при ревматоидном артрите.

I.5. Определение активности воспалительного процесса и оценка эффективности лечения у больных ревматоидным артритом.

Глава II. Материалы и методы исследования.

II.1. Характеристика обследованных больных.

II.2. Характеристика методов исследований.

Глава III. Результаты собственных исследований.

III. 1. Эффективность комбинированной базисной терапии метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком у больных ревматоидным артритом.

III.2. Комбинированная базисная терапия больных ревматоидным артритом метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и диклофенаком.

111.3. Базисная монотерапия метотрексатом в сочетании с диклофенаком у больных ревматоидным артритом.

111.4. Лечение больных ревматоидным артритом метотрексатом в сочетании с глюкокортикостероидами и диклофенаком.

111.5. Базисная монотерапия плаквенилом в сочетании с диклофенаком у больных ревматоидным артритом.

111.6. Эффективность базисной монотерапии плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и диклофенаком у больных ревматоидным артритом.

Глава IV. Обсуждение результатов исследований.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Сергиец, Наталья Александровна, автореферат

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое иммуновоспалительное заболевание соединительной ткани, характеризующееся прогрессирующим симметричным эрозивно-деструктивным артритом периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов [3, 49, 55, 145].

Распространенность РА в популяции составляет около 1%, а экономи -ческие потери для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца [60, 89, 121]. Ежегодно в России у 21-23 из 100 тысяч человек впервые в жизни диагностируется РА (включая ювенильный РА) [ 90]. При недостаточно активной терапии продолжительность жизни больных РА уменьшается на 8-10 лет [26а, 92, 159]. Около 50% больных РА теряют трудоспособность в течение первых 5 лет заболевания [26а]. Через 20 лет от начала болезни уже 60-90% больных РА теряют трудоспособность, а 1/3 становятся инвалидами [51, 54]. У многих больных РА жизненный прогноз неблагоприятный по аналогии с такими заболеваниями как сахарный диабет, инсульт и трехсосудистое поражение коронарных артерий [76, 78, 117].

Лечение РА продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем клинической медицины [54, 92]. По современным стандартам основной целью лечения больных РА является полная или хотя бы частичная ремиссия заболевания [54, 55, 170]. Подавляющее большинство лекарственных средств, которые определяются как медленно действующие, болезнь модифицирующие базисные противовоспалительные препараты (БПВП), к числу которых относятся метотрексат и аминохинолиновые производные (АХП), применяются в ревматологии около 30 лет [13, 81, 148].Однако результаты исследований, посвященных оценке их эффективности при РА, обобщены лишь в последние годы [108, 112].

Медленно действующие БПВП в виде монотерапии, по-прежнему играют первостепенную роль в комплексном лечении больных РА [5, 54, 102]. Но с начала 90-х годов двадцатого столетия наметился новый подход к их назначению. В отличие от хорошо известной тактики постепенного наращивания терапии, теперь разрабатывается раннее агрессивное лечение РА [55, 69, 82].

Существенное место в лечении больных РА занимают биологические препараты (инфликсимаб или ремикейд, адалимубаб, этанерсепт, ритуксимаб, анакинра и абатасепт), оказывающие выраженный клинический эффект и тормозящие костно-хрящевую деструкцию суставов [56, 58, 67а, 70]. Они осуществляют целенеаправленное блокирование ключевых звеньев воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к цитокинам и другим биологически активным молекулам [14, 26, 67а].

59, 101]. Но, несмотря на очевидную важность этой проблемы, многие теоретические и практические вопросы комбинированной базисной терапии вообще, а лечение метотрексатом и АХП в частности, остаются не изученными и являются предметом дискуссии. Кроме того, фактором, ограничивающим широкое клиническое применение комбинированной базисной терапии, является риск побочных реакций. Изложенные выше факты и определили цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования

Клиническая оценка эффективности комбинированной базисной терапии больных РА двумя препаратами - метотрексатом и плаквенилом в сочетании с глюкокортикостероидами и без них в сравнении с базисной монотерапией данными лекарственными препаратами.

Задачи исследования

1 .Оценить эффективность и отдаленные результаты комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом.

4,Определить информативность показателя воспалительной активности для установления степени активности воспалительного процесса у больных РА и оценки эффективности проводимой им базисной терапии.

Научная новизна работы

Изучена сравнительная эффективность комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом в сочетании с диклофенаком и малыми дозами глюкокортикостероидов с диклофенаком.

Научно - практическая значимость

Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом в сочетании с малыми дозами глюкокортикостероидов позволяет добиться реституции клинических и лабораторных показателей ревматоидной активности значительно чаще и раньше, чем при монотерапии метотрексатом и плаквенилом.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

3.Прием фолиевой кислоты может снизить частоту побочных реакций, обусловленных приемом метотрексата.

Апробация работы

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 12 научных работ.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная эффективность клинического применения комбинаций метотрексата с аминохинолиновыми производными и базисной монотерапии больных ревматоидным артритом"

выводы

1. Комбинированная базисная терапия больных РА метотрексатом и плаквенилом через 6 и 12 месяцев лечения оказывает более существенное противовоспалительное действие, чем базисная монотерапия метотрексатом и плаквенилом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинированная базисная терапия метотрексатом и плаквенилом показана больным РА с высокой и умеренной степенью активности воспалительного процесса, при серопозитивном варианте болезни и РА с системными проявлениями.

4. При комбинированной базисной терапии больных РА метотрексатом и плаквенилом регулярно, не реже 1 раз в месяц, следует исследовать общие анализы крови и мочи, общий белок и альбумины крови, содержания билирубина, АсАТ и АлАТ, креатинина и мочевины крови.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Сергиец, Наталья Александровна

1. Асеева Е.А., Соловьев С.К., Суханов Ю.В. Интенсивная терапия рефрактерных форм ревматоидного артрита // Леч. врач. - 2000. - № 9. — С. 26-29.

2. Бадокин В.В. Основные принципы терапии хронических воспалительных заболеваний суставов // Русс. мед. журнал. 2003. - № 7.-С. 406-409.

3. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит // Ревматические болезни / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: «Медицина», 1997. - С. 257 -294.

4. Балабанова P.M., Егорова О.Н. Новые подходы к терапии ревматоидного артрита // Тер. арх. 1996. - № 12. - С. 78 - 82.

5. Балабанова P.M., Иванова М.М., Каратеев Д.Е. Ревматоидный артрит на рубеже веков // Избранные лекции по клинической ревматологии / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: «Медицина», 2001. - С.61 - 67.

6. Балабанова P.M., Каратеев Д.Е., Кашеваров Р.Ю., Лучихина Е.Л. Лефлуномид (Арава) при раннем ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. -2005.- №5. С. 31-34

7. Балабанова P.M., Кашеваров Р.Ю., Олюнин Ю.А. и др. Антидеструктивное действие лефлуномида при раннем ревматоидном артрите // Тер. арх. 2006. - № 6 - С. 6 - 10.

8. Балабанова P.M., Маколкин В.И., Шостак Н.А. и др. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлуномидом // Тер. арх. 2004. - № 5. - С.28 - 32.

9. Бокарев И.Н., Каневская М.З. Опыт многолетней базисной терапииревматоидного артрита // Клин. мед. — 1997. — № 7. — С. 22 25.

10. Бочкова А.Г. Ревматоидный артрит с дебютом в пожилом возрасте: течение и терапия // Клин, геронтол. 2002. - № 3. - С.45 - 50.

11. Бочкова А.Г., Бунчук Н.В. Сравнительное исследование различных препаратов при ревматоидном артрите у лиц пожилого возраста // Росс, мед. журнал. 2000. - № 5. - С. 17 - 20.

12. Бунчук Н.В. Основные средства и методы лечения больных с ревматическими заболеваниями // Ревматические болезни / Под ред. В.А. Насоновой, Н.Б.Бунчука. М.: «Медицина». - 1997. - С. 94 - 117.

13. Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. Марковская модель принятия решений при назначении базисной терапии ревматоидного артрита: последовательность монотерапии и затраты на лекарственную терапию // Тер. арх. 2004. - № 5. - С. 35 - 39.

14. Демина А.Б., Раденска-Лоповок С.Г., Фоломеева О.Н., Эрдес Ш.Ф. Причины смерти больных с ревматическими заболеваниями в Москве // Тер.арх. -2005.-№ 4. -С. 11- 82.

15. Дыдыкина И.С., Муравьев Ю.В., Полянская И.П., Новоселова Т.М. Побочные реакции при лечении больных ревматическими заболеваниями // Клин, геронтол. 2002. - № 3. - С.41 - 44.

16. Евсикова М.Д., Муравьев Ю.В. Неблагоприятные реакции при приеме модифицирующих болезнь антиревматических препаратов // Тер.арх. -2005.-№ 5.-С. 72-74.

17. Евсикова М.Д., Осипова Е.В., Елисеев М.С., Муравьев Ю.В. Медикаментозные ошибки, связанные с назначением и применением метотрексата // Клин, фармакол. и терапия. 2004. - № 1. - С. 95 - 96.

18. Зборовский А.Б., Сивордова JI.E., Деревянко Л.И. и др. Эффективность D- пеницилламина и метотрексата при лечении ревматоидного артрита в зависимости от уровня ревматоидных факторов разных классов // Тер. арх. 1999. - № 1.-С. 60-63.

19. Звада Е.В. Оценка контроля терапии метотрексатом больных ревматоидным артритом: Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. М. - 2005.- 25 с.

20. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина P.M. и др. Молекулярные механизмы иммунопатогенеза и терапии при ревматоидном артрите // Тер. арх. — 2005-№12. С.88 - 91.

21. Имаметдинова Г.Р. Оценка эффективности и переносимости метотрексата и его комбинаций с плаквенилом и циклоспорином (сандиммун) у больных ревматоидным артритом // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1998. - 24 с.

22. Каневская М. Терапия раннего ревматоидного артрита // Врач. 2006. -№ 10.-С. 54-57.

23. Каратеев Д.Е. Ретроспективная оценка многолетней базисной терапии у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология.- 2003. №3. - С. 32-36.

24. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР Медиа. - 2006. - 288 с.

25. Ли П., Старрок Р.Д., Греннан Д.М. и др. К оценке эффективности противоревматических препаратов // Тер. арх. 1975. — № 11. — С. 89 — 102.

26. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасова Н.В. и др. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли (ремикейд) при ревматоидном артрите: предварительные результаты // Тер. арх. 2003.- № 5. С. 9 - 12.

27. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — М.: «Новая волна», 2006.- С. 897 900, 982.

28. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. — М. — 2003.-С. 30-40.

29. Муравьев Ю.В., Дыдыкина И.С., Новоселова Т.М. Нежелательные лекарственные реакции у стационарных больных с ревматическими заболеваниями // Клин, фармакол. и терапия. 2004. - № 2 - С. 68 - 70.

30. Муравьев Ю.В., Удельнова И. Антиревматические препараты как причина поражения леких // Врач. 2001, № 8. - С. 37 - 38.

31. Насонов Е.Л. Антималярийные препараты в ревматологии: новые перспективы // Тер. арх. 1996. - № 1. — С. 67 - 71.

32. Насонов E.JT. Механизмы действия противоревматических препаратов // Тер. арх. 1996. - № 5. - С. 8 - 13.

33. Насонов Е.Л. Применение метотрексата в ревматологии: итоги и перспективы // Клин. мед. 1996. - № 5. - С. 10-15.

34. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли — а — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Русс.мед. журнал. 2000. - № 17. - С. 718 - 722.

35. Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии // Русс, мед. журнал. 2000. - № 9. - С. 372 - 376.

36. Насонов Е.Л. Применение метотрексата в ревматологии. М. - 2000. -156 с.

37. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли — а — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Клин, фармакол. и терапия. 2001. - № 1. - С. 64 - 70

38. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли — а // Русс. мед. журнал. 2001- № 7 - 8. - С. 280 - 284

39. Насонов Е.Л. Современные проблемы глюкокортикоидной терапии // Избранные лекции по клинической ревматологии / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: «Медицина», 2001. - С. 203-214.

40. Насонов Е.Л. Ранняя диагностика и фармакотерапия ревматоидного артрита // Врач. 2002. - № 2. - С. 3 - 7.

41. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита // Русс, мед .журнал. 2002 - № 22. - С. 10091012.

42. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиции доказательной медицины: новые рекомендации // Русс. мед. журнал. — 2002.-№6.-С. 294-301.

43. Насонов E.JI. Ранняя диагностика и фармакотерапия ревматоидного артрита: новые рекомендации для ревматологов и терапевтов // Врач. -2002. № 9. - С. 3 - 7.

44. Насонов E.J1. Моноклонацные антитела к фактору некроза опухоли а в ревматологии // Русс. мед. журнал. - 2003. - №7. - С. 390-394.

45. Насонов E.J1. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема // Тер. арх. 2004. - № 5. - С. 5 - 7.

46. Насонов E.JI. Применение инфликсимаба ( моноклональные антитела к фактору некроза опухоли а) в ревматоголии: новые факты и идеи // Русс. мед. журнал. - 2004. - № 20. - С. 1121 - 1127.

47. Насонов E.JI. Фармакотерапия ревматоидного артрита // Клин, мед.-2005. -№ 6. С. 8 - 12.

48. Насонов E.JI. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии. — М.: « Филоматис». -2005. 196 с.

49. Насонов E.JI. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы // Русс. мед. журнал. - 2006. - № 8. - С. 573 - 577.

50. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита современные рекомендации // Врач. - 2007. - № 1. - С. 38 -42.

51. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов // Тер. арх. 2007. — № 5. — С. 5-8.

52. Насонов Е.Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите с позиции медицины, основанной на доказательствах // Тер. архив. 2007. -№12.-С. 76-82.

53. Насонов Е.Л., Иванова М.М. Антималярийные препараты: новые фармакологические свойства и перспективы клинического применения // Клин, фармакол. и терапия. 1998. - № 3. - С. 65 - 68.

54. Насонов E.JT., Каратеев Д.Е. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитом (ритуксимаб) при ревматоидном артрите // Клин, фармакол. и терапия. 2006. - №1. - С. 55-58.

55. Насонов Е.Л. Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. Новые возможности применения лефлуномида при ревматоидном артрите ранняя и комбинированная терапия // Русс. мед. журнал. - 2005. - № 24. - С. 1 - 4.

56. Насонов Е. Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В., Чемерис Н.А. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита // Клин, фармакол. и терапия. 2005. - № 1. - С. 72 - 75.

57. Насонов Е.Л., Клюкина Н.Г., Решетняк Д.В., Шекшина С.В. Фармакотерапия ревматических заболеваний: итоги и перспективы // Клин, фармакол. и терапия. 2002. - № 1. — С. 67 - 70.

58. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. -М.-2000.- 128 с.

59. Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Лащина Н.Ю. Лечение ревматоидного артрита: роль глюкокортикоидов // Клин. мед. 1999. - №4. - С. 4-8.

60. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. Ревматоидный артрит: терапевтические проблемы // Врач. 1999. - № 5. - С. 7 - 10.

61. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Супоницкая Е.В. Глюкокортикоиды при ревматоидном артрите: за и против // Русс. мед. журнал. 2004. - №6. — С. 408-413.

62. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Чижова К. А. Перспективы применения лефлуномида в ревматологии // Русс. мед. журнал. 2004. - № 20. - С. 1147-1151.

63. Насонова В.А. Лечение ревматоидного артрита современные принципы // ТОП медицина. - 1996. - № 5. - С. 10-11.67.а. Насонова В.А. Перспективы развития ревматологии в XXI веке // Тер. архив. 2008. - №5. - С. 5-8.

64. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии // Тер.арх. 1996. - № 5. - С. 5 - 8.

65. Оловникова Н.И., Митерев Г.Ю. Терапевтические моноклональные антитела и механизмы их действия // Тер. арх. 2007. -№ 7. - С. 87 - 96.

66. Олюнин Ю.А. Базисное лечение лефлуномидом при ревматоидном артрите (обзор) // Тер. арх. 2004. - № 10. - С. 80 - 84.72." Олюнин Ю.А., Балабанова P.M. Комбинированная иммуномодулирующая терапия ревматоидного артрита // Тер. арх. — 1996.-№ 5-С. 13-16.

67. Олюнин Ю.А., Балабанова P.M. Определение активности ревматоидного артрита в клинической практике // Тер. арх. 2005. - № 5. - С. 23 - 26.

68. Олюнин Ю.А., Балабанова P.M., Соловьев С.К., Чикликчи А.С. Комбинированная интенсивная терапия ревматоидного артрита с системными проявлениями // Тер. арх. 1995. - № 3. - С. 59 - 61.

69. Осипова Е.Б., Муравьев Ю.В. К чему может привести прием алкоголя в период лечения метотрексатом? // Клин, фармакол. и терапия. 2004. — № 1. - С.94 - 95.

70. Попкова Т.П., Хелковская А.Н., Мач Э.С. и др. Сердечно-сосудистые заболевания при ревматоидном артрите // Тер. архив. 2007. - №5. - С. 10-14.

71. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. М.: «Литтера». - 2003. - 506 с.

72. Ребров А.П., Никитина Н.М. Факторы риска сердечно-сосудистой патологии у больных ревматоидным артритом // Клин. мед. 2008. - №2. - С. 56-59.

73. Сальникова Т.С. Сравнительная оценка эффективности базисных препаратов в ранней стадии ревматоидного артрита // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — М., 2005. 29 с.

74. Сигидин Я.А., Лукина Г.В., Гусев Д.Е. О базисных свойствах глюкокортиростероидов при ревматоидном артрите // Клин, фармакол. и терапия. 2000. - №1 - С. 55-57.

75. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. М. - 2000. - 100 с.

76. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. М.: АНКО. - 2001. -328 с.

77. Симонова О.В., Немцов Б.Ф. Комбинированная терапия метотрексатом и преднизолоном при ревматоидном артрите // Казан, мед. журнал. 2004. -№ 4. - С. 245 - 249.

78. Симонова О.В., Немцов Б.Ф. Комбинированное лечение проспидином и метотрексатом больных псориатическим артритом // Тер. арх. 2005. — № 8. - С. 60 - 64.

79. Соловьев С.К., Асеева Е.А., Чикликчи А.С., ЛашинаН.Ю. Синхронная программная интенсивная терапия больных ревматоидным артритом // Науч.-практ. ревматол. 2000. - № 1. - С. 49 - 54.

80. Соловьев С.К., Асеева Е.А., Чикликчи А.С., Насонова В.А. Синхронная программная интенсивная терапия больных ревматоидным артритом тяжелого течения // Тер. арх. 2002. - № 5. - С. 52 - 57.

81. Супоницкая Е.В., Смирнов А.В., Александрова Е.Н. и др. Влияние низких доз глюкокортикоидов на течение раннего ревматоидного артрита// Клин.мед. 2004. - № 9. - С. 39 - 42.

82. Сучков С.В., Хитров А.Н., Наумова Т.Е. и др. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и её место в клинической практике // Тер. арх. 2004. - № 12. - С. 83 - 87.

83. Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н., Якушева Е.О. и др. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями ( анализ за 10 лет) // Тер. арх. 2002. - № 5. - С. 5 - 11.

84. Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф., Насонова В.А. Ревматические заболевания у населения Российской Федерации в начале XXI века // Тер. архив. -2007.-№12.-С. 5-12.

85. Чичасова Н.В. Лечение различных вариантов течения ревматоидного артрита // Моск. мед.журнал. 1997. - № 1. - С. 21 - 26.

86. Чичасова Н.В. Современные подходы к выбору терапии на ранней стадии ревматоидного артрита //Русс. мед. журнал. 2006 - № 25. - С. 1820- 1823.

87. Чичасова Н.В., Иголкина Е.В., Бродецкая К.А., Имаметдинова Г.Р. Опыт длительного лечения активного ревматоидного артрита лефлуномидом // Тер.арх. 2005. - № 5. - С. 33 - 38.

88. Чичасова Н.В., Иголкина Е.В., Бродецкая К.А. и др. Лефлуномид (арава) влечении пожилых больных ревматоидным артритом // Врач. 2005. - № 2.-С. 52-55.

89. Чичасова Н.В., Насонова М.Б., Степанец О.В., Насонов Е.Л. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита // Тер. архив. 2002. - №5. - С. 57-60.

90. Шостак Н.А. Ранний ревматоидный артрит и место лефлуномида в его лечении // Врач. 2005. - № 5. - с. 39 - 49.

91. Шостак Н.А. Ревматоидный артрит: новые возможности лечения // Врач. 2006. - № 10.-С. 20-24.

92. Шостак Н.А., Порядин Г.В., Золкина И.В. и др. Ранняя диагностика ревматоидного артрита //Росс. мед. журнал. 1999. - № 6. - С. 12-14.

93. Энциклопедия лекарств / Регистр лекарственных средств России. — М. — 2006.-С.507-509.

94. Albers J.M., Paimela L., Kurki P.et al. Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis //Ann. Rheum. Dis. 2001. - Vol. 60, № 5. - P. 453 - 458.

95. American College of Rheumatolody Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1996. - Vol. 39. - P. 723 - 731.

96. American College of Rheumatology Subcommittee of Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis// Arthr. Rheum. 2002. - Vol. 46. - P. 328 - 346.

97. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 Revised Criteria for the Classification of Rheumatoid Arthritis //Arthr. and Rheum. 1988. - Vol. 31, № 3.- P. 315 - 324.

98. Bemer В., Akca D., JungT. et al. Analysis of Th 1 and Th2 cytokines expressing CD 4 + and CD 8 + T cells in rheumatoid arthritis by flow cytometry // J. Rheumatol. 2000. - Vol. 27. -P. 1128.

99. Bingham C.O. The pathogenesis of rheumatoid arthritis: pivotal cytokines involved in bone degradation and inflammation // J. Rheumatol. 2002. -Vol. 65.-P. 3-9.

100. Bologna C., Jorgenssen C., Sany J. Association of methotrexate and corticosteroids in the treatment of patients with rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheum. 1996. - Vol. 14., №3. - P. 401-406.

101. Bourgeois P., Fautrel B. Methotrexate: Combien de temps guelle toxicite comment larreter // Rev. Rhum. Ed.Fr. 1998. - Vol. 65, № 5. - P. 164 -166.

102. Breedveld F., Kalden A. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis// Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol. 63. - P. 627 - 633.

103. Burger D., Dayer J.M. High-density lipoprotein-associated apolipoprotein A-1: the missing link between infection and chronic inflammation // Autoimmun. Rev. 2002. - Vol. 1, № 1 - 2. - P. 111 - 117.

104. Conn D.L. Resolwed: Low-dose prednisone in indicated as a standart treatment in patients with rheumatoid arthritis // Arthr. and Rheum. 2001. -Vol. 45, № 5. - P. 462 - 467.

105. El-Gabay H.D., Lipsky P.E. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis // Arthr. Res. 2002. - Vol. 4, № 3. - P. 297 - 301.

106. Emery P., Breedveld F., Dougados M. et al. Early refferal recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical quide // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61, № 2.- P. 290 - 297.

107. Emery P., Reginster J.Y., Appelboom T. et al. WHO collaborative Centre consensus meetintg on anti-cytokine therapy in rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2000. - Vol. 40. - P. 699 - 702.

108. Emery P., Suarez-Almazor M. Rheumatoid arthritis // Clin. Evid. 2003. -Vol. 10.-P. 1454-1476.

109. Felson T.D., Anderson J J., Boers M. et al. The American college of Rheumatology preliminary core set of disease activity measuresfor rheumatoid arthritis clinical trials // Arthr. and Rheum. 1993. - Vol. 36, №6.-P. 729-739.

110. Felson T.D., Anderson J J., Boers M. et al. ACR preliminary definition of improvent in rheumatoid arthritis // Arthr. and Rheum. 1995. - Vol. 38, № 6 -P. 727-735.

111. Fischer L.M., Schlienger R.G., Matter Ch. et al. Effect of rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus on the risk of First-Time acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 2004. - Vol. 93, № 2. - P. 198 - 200.

112. Fleischman R.M. Is there a need for new therapies for rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2005. - Vol.32 (suppl. 73). - P. 3 - 7.

113. Fox R. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug // Semin. Arthr. Rheum. 1993. - Vol. 23 (suppl. 1). - P. 82 - 91.

114. Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis // Brit. J. Rheumatol. 1997. Vol. 36. - P. 1196 - 1204.

115. Gabriel S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis // Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 2001. - Vol. 27. - P. 269 - 281.

116. Gartlehner G., Hansen R.A., Jonas B.L. et al. The Comparative efficacy and safety of biologies for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis // J. Rheumatol. 2006. - Vol. 33. - P. 2398 - 2408.

117. Gorkoop-Ruiterman Y.P., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F. et. al. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2007. - Vol. 146, №6. - P. 406-415.

118. Grigor J.S., Cappeli H., McMacon A.D. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TIC-ORA study): asingle-blind randomized controlled trial //lancet. 2004. - Vol. 364. - P. 263 - 269.

119. Hamilton R., Kremer J. Why intramuscular methotrexate may be more efficatious than oral dosing in patients rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. 1997.-Vol. 36.-P. 86-90.

120. Harris E. D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy // N. Engl. J. Med. 1990. Vol. 322. - P. 1277 - 1289.

121. Jeong J.V., Jue D.M. Chloroquine inhibitis processing of tumor necrosis factor in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264. 7 macrophages // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 4901-4907.

122. Kavanaugh A., Clair E.W., McCune W.J. et al. Chimeric anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody treatment of patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate therapy // J. Rheumatol. 2000. - Vol. 27. -P. 841 -850.

123. Kavanaugh A., Cohen S., Cush J. Inhibitors of tumor necrosis factor in rheumatoid arthritis: Will that dog hunt? // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25, № 11.-P. 2049-2053.

124. Keystone E., Sibilia J., Steinfeld S. et al. Efficacy of abatasept in combination with methotrexate in the treatment of early and established rheumatoid arthritis // Annual European Congress Rheumatolody. Berlin. - 2004. -Abatracts ОРОЮ4

125. Kirou K.A., Maviragani C.P. TNF antagonists in the management of early rheumatoid arthritis: an overview // Int. J. Adv. Rheumatol. 2006. - Vol. 4.-№ l.-P. 49-56.

126. Kirwan J.R. end the ARC council low-dose glucocorticoid stoudy group/ The effects of glucocorticoids on goint destruction in rheumatoid arthritis // New.Engl.J.Med. 1995. - Vol.333, № 3. - P. 142 - 146.

127. Koch A.E. Mechanisms of angiogenesis and inflammation in the rheumatoid synovium //61 National meeting of ACR. 1997. - P. 1 - 31.

128. Kremmer J.M., Wethovens R., Leon M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition on T-Cell activation with fusion protein CTLA4 Ig //N. Engl. J.Med. 2003. - Vol. 349. - P. 1907 - 1914.

129. Lipsky P.E., van der Heijde D.M., Clair E.W. et al. Infliximab and methotrexate in the rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343.-P. 1594- 1602.

130. Maetzel A., Bombardier C., Stand V., et al. How Canadian and US Rheumatologists treat moderate or agressive Rheumatoid arthritis: A survey // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25. № 12. - P. 2331 - 2338.

131. Maetzel A., Wong A., Strand V. et al. Meta-analysis of treatment termination rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease-modiling and rheumatic drugs // Rheumatol. 2000. - Vol. 39. - P. 975 - 981.

132. Mend X., Feller J., Ziegler J. et al. Induction of apoptosis in peripheral blood lymphocytes following treatment in witro with hydrochichloroquine // Arthr. Rheum. 1997. - Vol. 40. - P. 927 - 935.

133. Merkesdal S., Ruof J., Schoffski O. et al. Indirect medical costs in early rheumatoid arthritis: composition of and changes in indirect costs within thefirst years of disease I I Arthr. Rheum. 2001. - Vol. 44., - № 3. - P. 528 -534.

134. Miculs Т., ODell J. The changing face of rheumatoid arthritis therapy: results of serial surveys // Arthr. Rheum. 2000. - Vol. 43. - P. 464 - 467.

135. Moreland L., Russel A., Paulus H. Management of rheumatoid arthritis; historical context // J. Rheumatol. 2001. - Vol. 28. - P. 1431 — 1452.

136. Mountz J., Wu J., Cheng V., Zhou T. Autoimmine Disease. A problem of defective apoptosis // Arthr. Rheum. 1994. - Vol. 37. - P. - 1415 - 1420.

137. Navarro-Sarabia F., Ariza-Ariza R. Hernan-dez-Cruz В., Villanueva I. Adalimumab for treating rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2006: - Vol. 33.-P. 1075- 1081.

138. ODell J.R. Combination DMARD therapy with hydroxichloroquine,sulfasalazine and methotrexate // Clin. Exp. Rheumatol. 1999. - Vol. 17. l.-P. 53-58. t

139. ODell J.R. Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity // Arthr. Rheum. 2002. - Vol. 46. - S. 283 - 285.

140. ODell J.R. Therapeutic strategies for Rheumatoid arthritis //N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350. - P 2591 - 260.

141. Petri M. Hydroxychloroquine use in the Baltimore lupus cohort: effects on lipids, glucose and thrombosis. Lupus, 1996. Vol. 5 - suppl. 1. - P. 16-22.

142. Picot S., Peyron F., Vuillez J.P. et at. Chloroquine inhibitis tumor necrosis factor production by human macrophages in vitro // J. Ivfect. Dis. 1991. -Vol. 164.-P. 830- 831.

143. Pincus Т., Callahan L.F., sale W. G. et at. Severe functional declines: work disability and increased mortality seventy-five rheumatoid artritis patients studied over nine years // Arthr. Rheum. 1984. - Vol. 27. - № 8. - P. 864 -872.

144. Potvin F. et al. Mechanism of action of antimalarias in inflammation. Induction of apoptosis in human endothelial cells // J. Immunol. 1997. -Vol. 158.-P. 1872- 1879.

145. Quinn M.A., Emery P. Window of opportunity in early rheumatoid arthiritis: possibility of altering the disease process with early intervention // Clin.Exp. Rneumatol.-2003. Vol. 21; Suppl. 31.-P. - 154- 157.

146. Renkawitz R., Eggert M. Molecular aspects of glucocorticoid hormone action in rheumatoid arthritis I I Cytokines Cell. Mol. Ther. 2002. - Vol. 7, № 2. -P. 61-69.

147. Rynes A. Antimalarial drugs // Textbook of Rheumatology / Ed. W. Kelley, E. Harris, S. Ruddy, C. Sledge, W.B. Saunders. 1993. - P. 731. - 742.

148. Scott D.L., Kingsley G.H. Tumor necrosis factor inhibitors of rheumatoid arthritis // New. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355. - P. 704 - 712.

149. Silman A.J. The 1987 revised American Rhumatism Association criteria for rheumatoid arthritis // Brit. J. Rheumatol. 1988. - Vol. 27, № 5. - P. 341 -343.

150. Sewell E., Trentham D. Pathogenesis of rheumatoid arthritis // Lancet. 1993. -Vol. 341.-P. 283-286.

151. Smolen J.S., Breedveld F.C., Schiff M.H. et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice // Rheumatol. 2003. Vol. 42, №3.-P. 244-257.

152. Smolen J., Schalber Т., Dewody K. et al. Long-term folio wup of patients treated with infliximab ( anti-TNF-alpha antibody) in clinical trials // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59, № 1. - P. 164.

153. Smolen J., Sokka Т., Pincus T. A proposed treatment algoritm for rheumatoid arthritis: agressive therapie, methotrexate and quantitative supervision // Clin. Exp. Rheumatol. 2003. - Vol. 21 (suppl. 31). - P. 209 - 210.

154. Smolen J., Sokka Т., Pincus T. Therapeutic strategies in early rheumatoid arthritis // Best Practice and Research Clinical Rheumatology. 2005. - Vol. 19, № 1.-P. 163- 177.

155. St. Clair E.W., van der Heijde D.M., Smolen J.S. et al. Combination of infliximab with methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis // Arthr. and Rheum. 2004. - Vol. 50. - P.3432 - 3443.

156. Strand V. Recent Advances in the Treatment of Rheumatoid Arthritis // Clinical Cornerstone. 1999. - Vol. 2, № 2. - P. 38 - 47.

157. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group//Arch. Intern. Med. 1999. - Vol. 159, № 21. - P. 2542-2550.

158. Sung J.Y., Hong J.H., Kang H.S. et al. Methotrexate suppresses the Interleukin-6 induced generation of reactive oxygen species in the synoviocytes of rheumatoid arthritis // Immunopharmacology. 2000. - Vol. 47, № l.-P. 35 -44.

159. The Canadian Hydroxychloroquin study group. A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroquin sulfate in systemic lupus erythematosus // New. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 150 - 154.

160. Thompson P.W., Kirwan J.R. Joint count: a review of old and new articular indices of joint inflammation // Brit. J. Rheumatol. 1995. - Vol. 34, №6. -P. 1003-1008.

161. Van der Haijde D.M., van't Hof M. A., van Riel P.L. et al. Judging disease activity in clinical practice in rheumatoid arthritis. First step in the development of a «disease activity score» // Ann. Rheum. Dis. 1990. - Vol. 49, № 10.-P. 916-920.

162. Volfe F. The epidemiology of drug treatment failure in rheumatoid arthritis (Review) // Baillieres Clin. Rheumatol. 1995. - Vol. 9. - P. 619 - 632.

163. Walker A., Funch D., Dreyer N. et al. Determinants of serious liver disease among patients receiving low-dose methotrexate for rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1993. - Vol: 36. - P. 329 - 335.

164. Westhovens R.3 van Riel P., Sibilia J. et al. Abatacept ( CTL4 Ig) treatment increases the remission rate in rheumatoid arthritis refractery to methotrexate treatment // Arthr. Res. Ther. 2004. - Vol. 6, № 1. - P. 86.

165. Wienblatt M.E., Kremer J.M., Coblyn J.S. et at. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis // Arthr. and Rheum. 1999. - Vol. 42, № 7 - P . 1322- 1328.

166. William E. Changing Management of Rheumatoid Arthritis in Clinical Practice: New Data, New Options // Last updated December 28, 1999; Valid for CME until December 28, 2000 (цит. Ф.И.Комаров, A.E. Вермель // Клин. мед. 2001. - № 1. - С. 71.

167. Zhu X. et al. Chloroquine inhibitis macrophage tumor necrosis factor a but not IL - 6, is affected by disruption of iron metabolism // Immunol. - 1993. —„ Vol. 80.-P. 127.

Оглавление диссертации Сергиец, Наталья Александровна :: 2009 :: Оренбург

Введение диссертации по теме "Ревматология", Сергиец, Наталья Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Сергиец, Наталья Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций