Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние комбинированного применения актовегина и мексидола на вариабельность ритма сердца при остром нарушении мозгового кровообращения (экспериментальное исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние комбинированного применения актовегина и мексидола на вариабельность ритма сердца при остром нарушении мозгового кровообращения (экспериментальное исследование)
illlllllllil»
00348G46 1
На правах рукописи
КЕЧИНА ЕЛЕНА ПАВЛОВНА
ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ АКТОВЕГИНА
И МЕКСИДОЛА НА ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ РИТМА СЕРДЦА ПРИ ОСТРОМ НАРУШЕНИИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.16 - патологическая физиология
Атореферат
диссертации на соискание ученной степени кандидата медицинских наук
Саранск 2009
- 3 т 2009
Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» Медицинский институт
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор
Столярова Вера Владимировна
Кандидат медицинских наук, профессор Усанова Анна Александровна
Официальные оппоненты: заведующая кафедрой фармакологии
ГОУВПО «ПГУ», доктор медицинских наук, профессор
Моисеева Инесса Яковлевна
Профессор кафедры анатомии, физиологии и гигиены ГОУВПО «УПУ им. И. Н. Ульянова», доктор медицинских наук
Малышев Вадим Геннадьевич
Ведущая организация: ВНЦ БАВ Старая Купавна, Московская область
Защита диссертации состоится <.</$»^^CCZ^jjL-cf 2009г. в асов
на заседании диссертационного совета Д 212Л17.08. при ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» (430005, г. Саранск, Большевистская, 68)
Автореферат диссертации опубликован на официальном сайте ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» www.mrsu.ru E-mail dsovet@mrsu.ru
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева»
Автореферат разослан « 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета ' А.Г. Голубев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Представления о взаимосвязи кардиальиой и церебральной патологии постоянно расширяются и уточняются (Гусев Е.И. 2003, Скворцова В.И. 2006). Изменение функции и структуры сердечной мышцы в ответ на острую ишемию головного мозга рассматривают в рамках цереброкардиального синдрома - сложного комплекса метаболических, структурных и электрофизиологических сдвигов, возникающих в миокарде в ответ на острую ишемию головного мозга (Долгов А. М. 1995, Гусева В. И. 2006).
Острое нарушение мозгового кровообращения приводит к изменению автономной регуляции сердечно-сосудистой системы, нарушению вариабельности ритма сердца, повышению уровня катехоламинов плазмы и увеличению случаев кардиальных аритмий, что в свою очередь может привести к увеличению вероятности внезапной смерти (Гафаров В.В., Петров В.И. 2004,-Попов В.В. 2006).
Развитие цереброкардиального синдрома негативно влияет на течение и исход ишемического инсульта, а также создает угрозу жизни больного из-за возможности внезапной кардиальной смерти вследствие асистолии. Внезапная сердечная смерть является одной из актуальных проблем кардиологии (Фонякин A.B. с соавт 2005).
Проведенные экспериментальные работы выявили связь между предрасположенностью к летальным аритмиям и наличием признаков повышенной симпатической или пониженной парасимпатической активности (Фонякин A.B. с соавт. 2005, Попов В.В. 2006, Гиляревский С.Р. 2008).
Доказано, что предикторами внезапной смерти являются: определение дисперсии интервала QT, исследование электрической альтерации зубца Т (TWA), изучение поздних потенциалов желудочков, исследование вариабельности ритма сердца (Макаров J1.M. 2004).
В последнее время большое значение уделяется факторам риска развития заболеваний (Стаховская JI.B. 2006, Евсеев В. Н. 2009). В частности в XX веке появилось понятие метаболического синдрома - еще не заболевания, а совокупность симптомов, объединенных в синдром (Шестакова М.В. 2005, Мамедов М.Н. 2006, Чазова И. Е. Мычка В.Б. 2009, Воробьев С.В. 2009). Сочетание инсулинорезистентности тканей с гиперинсулинемией является пусковым механизмом к формированию нарушения толерантности к глюкозе, вплоть до развития сахарного диабета (Дедов И. И. с соавт. 2005, Бутрова С. А. 2005).
Коррекция факторов риска развития острого нарушения мозгового кровообращения является сложной задачей, при решении которой необходимо учитывать многофакторность патологического процесса. Это обосновывает необходимость дополнительных терапевтических воздействий, направленных на коррекцию нарушений обмена, и оптимизации обмена в миокарде. Перспективными являются препараты,
обладающие антиоксидантной направленностью - мексидол, производное 3-оксипиридина и актовегин, препарат, влияющий на углеводный и липидный обмен веществ.
Цель исследования - изучение влияния комбинации мексидола и актовегина на вариабельность ритма сердца в условиях моделирования острого нарушения мозгового кровообращения на фоне сочетанных метаболических нарушений.
Задачи исследования:
1. Исследовать вариабельность ритма сердца у экспериментальных животных на фоне моделирования сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена.
2. Оценить влияние мексидола, актовегина и их комбинации на вариабельность ритма сердца при метаболических нарушениях.
3. Изучить влияние острого нарушения мозгового кровообращения на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии на вариабельность ритма сердца.
4. Исследовать влияние мексидола, актовегина и комбинации мексидола и актовегина на вариабельность ритма сердца при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне метаболических нарушений.
Научная новизна
Выявлено снижение вариабельности ритма сердца у экспериментальных животных при сочетанных нарушений углеводного и липидного обменов. Показано, что в условиях сочетанных метаболических нарушений наблюдается дисфункция вегетативной нервной системы в виде повышения тонуса симпатического отдела, с одновременным снижением тонуса парасимпатического отдела. При моделировании острого нарушения мозгового кровообращения на фоне дисметаболических нарушений еще более снижается вариабельность ритма сердца, негативные изменения в вегетативном статусе еще более углубляются. Доказана возможность коррекции нарушений вариабельности ритма сердца в модели острого нарушения мозгового кровообращения при метаболических нарушениях препаратами с антиоксидантной направленностью. Профилактическое применение мексидола при сочетанных метаболических нарушениях с последующим моделированием острого нарушения мозгового кровообращения повышает вариабельность ритма сердца, влияет на вегетативный статус, снижая тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы, повышая активность парасимпатического. Использование актовегина позволяет предотвратить патологическую активизацию симпатического тонуса. Продемонстрирован кардиопротективный эффект препаратов мексидол и актовегин. Комбинированное применение препаратов позволяет предотвратить развитие цереброкардиального синдрома. Использование комбинации мексидола и актовегина при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения при аллоксан-холестериновой дислипидемии позволяет достоверно повысить вариабельность ритма сердца, влиять на вегетативный статус, повышая тонус
парасимпатического отдела при одновременном снижении патологической активации симпатического.
Практическая значимость.
Результаты экспериментальных исследований являются экспериментальным обоснованием целесообразности применения мексидола, актовегина и комбинации препаратов с целью коррекции вариабельность ритма сердца при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне сочетанных метаболических нарушений. Комбинация мексидола и актовегина является предпочтительной, так как достоверно улучшает показатели липидного спектра и уровня гликемии, а также вариабельность ритма сердца при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне метаболических нарушений.
Внедрение результатов работы: Результаты диссертационного исследования внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии и используются в учебном процессе на кафедре фармакологии Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева.
Положения, выносимые на защиту:
1. При метаболических нарушениях у экспериментальных животных вариабельность ритма сердца снижается. Происходят изменение в деятельности вегетативной нервной системы в виде снижения активности парасимпатического и повышении активности симпатического отдела.
2. Острое нарушение мозгового кровообращения на фоне сочетанных метаболических нарушений еще более снижает вариабельность ритма сердца, усугубляет процессы, происходящие в вегетативной нервной системе. Повышается тонус симпатического отдела при одновременном снижении тонуса парасимпатического отдела.
3. Мексидол и актовсгин увеличивают вариабельность ритма сердца, влияют на вегетативный статус, снижая активность симпатического отдела и повышая тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.
Апробация работы.
Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: VII всероссийской конференции, V северо-западной международной научно-практической конференции «Современные возможности холтеровского мониторирования. Проблемы внезапной смерти» С.-Петербург 2006; XVI Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» Саранск 2007; 9-ом всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» Москва 2007; Научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» С.-Петербург 2007; Конгрессе «Российского национального конгресса кардиологов стран СНГ» Москва 2007; 10-м юбилейном Конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной
электрофизиологии 3-го Всероссийского Конгресса «Клиническая электрокардиология» С.-Петербург 2009.
Публикации. По результатам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе в издании, рекомендованном ВАК.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения,, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Текст изложен на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирован 23 рисунками и 12 таблицами. Список использованной литературы включает 286 источника (208 отечественных и 78 иностранных).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования
Объектом исследования явились препараты мексидол и актовегин. Мексидол (3-окси-6-метил-2-этил-пиридина сукцинат) разработан в НИИ Фармакологии РАМН в сотрудничестве с институтом химической физики и Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ проф. K.M. Дюмаевым, проф. В.А. Ворониной и проф. Л.Д. Смирновым. Состав: 5 % раствор в ампулах по 2 мл. В одной ампуле содержится 100 ± 10 мг мексидола и воды для инъекции до объема 2 мл. Производитель: ООО МЦ «Эллара».
Актовегин представляет собой депротеинезированный гемодериват крови телят. Препарат производится в соответствии с требованиями безопасности в отношении прионовых заболеваний. Является стимулятором регенерации тканей. Состав в ампуле 5 мл содержится 200 мг вещества сухого вещества, натрия хлорида 134,0, вода для инъекции до 5 мл. Производитель «Никомед Австрия ГмбХ», Линц, Австрия. Дозы препаратов рассчитывались исходя из средних терапевтических с учетом межвидовых различий.
Эксперименты проводились на половозрелых животных обоего пола белых нелинейных крысах (п = 140), содержащихся в стандартных условиях вивария ГОУ ВПО «Мордовского госуниверситета им. Н.П. Огарева» с соблюдением Правил проведения работ на экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР №755 от 12.08.1977 г.). Все манипуляции, причиняющие животным боль, осуществлялись под общим наркозом (тиопентал натрия в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно). Изменения исследуемых показателей при применении препаратов с антиоксидантной активностью (опытные серии) оценивались в сравнении с интактными животными (животные, содержавшиеся в стандартных условиях вивария) и контрольной серией (животные, к которым применялось воздействие повреждающих факторов, с целью моделирования соответствующей патологии).
Проведены экспериментальные исследования динамики вариабельности ритма сердца (ВРС) при метаболических нарушениях (5 серий опытов) при
остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК) на фоне метаболических нарушений (5 серий опытов).
На первом этапе эксперимента проведено исследование липидного спектра, уровня сахара крови и ВСР на модели аллоксанового диабета и гипрхолестеринемии, а также влияние на динамику этих показателей препаратов с антиоксидантной активностью (табл.1.).
Таблица!.
Структура экспериментального исследования
№ серии Серии экспериментов и дозы исследуемых препаратов Количест во животных
I. Аллоксановый диабет и гиперхолестеринемия
1 Интактные животные 10
2 Аллоксановый диабет и гиперхолестеринемия 20
3 Аллоксановый диабет и гиперхолестеринемия + мексидол 25 мг/кг, в/м, 1р/д, №10 20
4 Аллоксановый диабет и гиперхолестеринемия + актовегин 40 мг/кг в/м, 1р/д, №10 20
5 Аллоксановый диабет и гиперхолестеринемия + мексидол и актовегин (25 мг/кг + 40 мг/кг) 20
11. Аллоксановый диабет+гиперхолестеринемия + ОНМК
1 Животным, которым произведена перевязка сонных артерий 10
2 Аллоксановый диабет+гиперхолестеринемия + ОНМК 10
3 Аллоксановый диабет+гиперхолестеринемия + ОНМК+ актовегин 40 мг/кг в/м, !р/д, №10 10
4 Аллоксановый диабет+гиперхолестеринемия + ОНМК + мексидол + актовегин (25 мг/кг+40 мг/кг) 10
5 Аллоксановый диабет+гиперхолестеринемия + ОНМК+ мексидол 25 мг/кг в/м, 1р/д, №10 10
итого 140
Метаболические нарушения моделировали у 80 белых нелинейных крыс массой 180-220 г однократным внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 135 мг/кг с последующим пероральным введением холестерина в дозе 40 мг/кг с 12500 ЕД эргокальциферолом в течение 14 дней [Тявокин В.В.,1966, Инчина В.И. 1999, Бобырёва Л.Е. 1998]. По окончании эксперимента проводилась регистрация ЭКГ с оценкой ВСР, а
7
также забор крови методом декапитации, с последующим изучением липидного спектра и гликемии.
В соответствии с поставленными задачами на следующем этапе экспериментального исследования оценивалась динамика ВСР в сериях с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) на фоне метаболических нарушений.
После моделирования метаболических нарушений, на 14-е сутки от начала эксперимента в опытных сериях вводили внутримышечно 1 раз в сутки № 10: мексидол (25 мг/кг), актовегин (40 мг/кг), и комбинацию мексидола и актовегина в вышеуказанных дозировках. На 24-е сутки от начала эксперимента проводилась одномоментная двухсторонняя перевязка сонных артерий.
У животных на всех этапах исследования регистрировали ЭКГ в 6 отведениях (I, II, III, avR, avL и avF) с помощью игольчатых электродов на электрокардиографе "Малыш". На втором этапе исследования регистрация ЭКГ проводилась до перевязки, через 5, 30, 60 минут после перевязки сонных артерий. Оценивали динамику ВСР по следующим показателям: Mean, мс - среднее значение всех RR интервалов в выборке (величина обратная среднему ЧСС);
SDNN, мс - стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов, отражает активность парасимпатического отдела ВНС;
RMSSD, мс - квадратный корень средних квадратов разницы между смежными интервалами - показатель активности парасимпатического отдела ВНС. Считается наиболее чувствительным показателем и наиболее точным предиктором внезапной коронарной смерти;
Мо, мс - мода, - значение RR интервала в максимальном разряде гистограммы - с физиологической точки зрения характеризует гуморальный канал регуляции;
АМо (%) - амплитуда моды - процентное содержание кардиоинтервалов в максимальном разряде гистограммы по отношению ко всей выборке -отражает активность симпатического отдела ВНС;
ДХ, мс - разница между максимальным и минимальным значениями интервала RR в гистограмме - отражает активность парасимпатического отдела ВНС. При усилении парасимпатических влияний на ритм сердца отмечается расширение основания гистограммы, при активации симпатического тонуса - сужение основания гистограммы и концентрация значений RR интервалов вокруг модального полюса;
АМо/ АХ - степень централизации управления, при усилении процессов авторегуляции показатель уменьшается, в случае централизации управления- увеличивается;
ИН, мс - индекс напряжения рассчитывался по формуле ИН = Ашо/2(Мо-дельта X);
ВПР, мс - вегетативный показатель ритма рассчитывался по формуле ВПР = 1/ Мо-Д X. При помощи показателей ИН и ВПР оценивают степень напряжения регуляторных механизмов по вариационной пульсограмме.
К окончанию эксперимента осуществляли забор крови методом декапитации, после предварительного внутривенного введения тиопентала натрия (20 мг/кг). Содержание глюкозы в крови определяли на глюкометре Accensia Entrust (Фирма «Bayer corporation», США). Исследование биохимических показателей проводили на полуавтоматическом анализаторе фирмы «Hospitex Screen master plus» Швейцария с набором реактивов «Hospitex Diagnostic». Уровень общего холестерина (ОХ) и триглицеридов (ТГ) определяли энзиматическим колориметрическим методом с использованием наборов CHOLESTEROL «E-D», TRIGLYCERIDES «E-D»; содержание ß- липопротеидов - с использованием набора реагентов (осадитель фосфовольфрамат/Mg 2+ (HDL-CHOLESTEROL «FL-E»).
При представлении результатов эксперимента полученные данные подвергались статистической обработке. Вычисления выполнялись в приложении MS Exel с использованием встроенных функций. В работе результаты приводятся в виде среднего значения исследуемых показателей с ошибкой среднего (M ± m). При статистическом анализе использованы параметрические и непараметрические методы. Для выявления различий между группами использовался критерий Стьюдента (t критерий). В качестве границы статистической значимости принимали р<0,05. Учитывая малый объем выборки, уровень значимости 0,1 может быть учтен при оценке результатов исследования, как тенденция изменения данного показателя.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
О моделировании сочетанных метаболических нарушений у экспериментальных животных на 14-е сутки свидетельствовали повышение уровня сахара крови на 209 %, общего холестерина на 144 %, триглицеридов на 289 %.
Применение мексидола оказывает гипогликемическое действие, снижая уровень сахара крови, общего холестерина. Актовегин достоверно снижает триглицеридемию по отношению к контрольной группе животных. При использовании комбинации препаратов зафиксировано достоверное снижение гликемии, гиперхолестеринемии, триглицеридемии.
Известно, что метаболические нарушения являются независимым фактором, повышающим риск развития сердечно-сосудистых осложнений. В ряде исследований доказано, что нарушение толерантности к глюкозе не только повышает риск развития сахарного диабета (СД), но и значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений, причем даже в большей степени, чем артериальная гипертензия и дислипидемия.
При изучении вариабельности сердечного ритма (ВСР) в серии с сочетанными метаболическими нарушениями, выявлены изменения в деятельности вегетативной нервной системы (ВНС) в виде повышения
тонуса симпатического отдела при одновременном снижении активности парасимпатического отдела. Так, БОЫИ, мс в интактной серии составил 4,0 ± 0,5, в серии с аллоксановым диабетом и гиперхолестеринемией — 2,7 + 0,1, что на 34 % достоверно ниже по отношению к интактной группе. Зафиксирована тенденция к повышению АМо,% на 19 % в серии с нарушенным метаболизмом. В группе интактных животных Д X, мс был равным 14,5 ± 1,5, в аллоксан-холестериновой - 13,0 ± 1,0. Это на 11 % ниже, чем в группе сравнения. КМ850, мс у интактных животных - 17,4 ± 0,6, в серии с аллоксан-холестериновой дислипидемией - 15,3 ± 0,1, что на 12 % ниже (р< 0,05). ИН, мс в интактной серии был равным 7,9 ± 0,6, в аллоксан-холестериновой серии - 10,9 ± 0,9. Зафиксировано достоверное повышение данного показателя на 38 %. Таким образом, при моделировании сочетанных метаболических нарушений выявлены изменения в функционировании ВНС в виде повышения тонуса симпатического отдела при одновременном снижении активности парасимпатического отдела.
Применение мексидола привело к снижению тонуса симпатического отдела ВНС (ИН, АМо, Мо). Так, Мо достоверно снизилась на 22 %, ИН на 28 % по отношению к аллоксан-холестериновой серии.
В серии с актовегином, отмечено снижение симпатических влияний. Выявлено достоверное снижение Мо на 17 %, АМо,% на 41 %, ИН на 30 % (р< 0,05). Зафиксирована тенденция к снижению показателя отношения АМо к Д X на 32%.
При использовании комбинации мексидола и актовегина зафиксировано достоверное снижение моды на 21 %, АМо, % на 34 %, ИН на 19 % по отношению к контрольной серии, что свидетельствует о снижении тонуса симпатического отдела ВНС. Выявлено повышение БОК'М на 18 % (р< 0,05), КМББО на 12 % (р< 0,05). Степень централизации управления описывается отношением АМо/Д X. При усилении процессов авторизации показатель снижается. В случае централизации повышается. При совместном использовании мексидола и актовегина выявлено снижение данного показателя на 37 % по отношению к аллоксан-холестериновой модели (р< 0,05). Таким образом, при использовании комбинации препаратов мексидола и актовегина в модели аллоксан-холестериновой дислипидемии выявлено понижение тонуса симпатического отдела (Мо, АМо, ИН), при одновременном повышении тонуса парасимпатического (1Ш880, ЗОШ).
ОНМК является грозным осложнением патологии сердечно-сосудистой системы. В свою очередь, ОНМК оказывает влияние на сердце. Происходящие изменения рассматриваются в рамках цереброкардиального синдрома. Поэтому, следующим этапом исследования стало изучение ВСР в условиях ОНМК на фоне сочетанных метаболических нарушений.
После моделирования аллоксан-холестериновой дислипидемии, на 14-е сутки производили перевязку обеих сонных артерий, с последующим
изучением показателей ВСР. До перевязки Mean составил 194,7 ± 2,2 мс, через 5 минут -173,9 ± 6,3 мс, Через 30 минут - 171,3 ± 8,3 мс, к окончанию эксперимента - 171,4 ± 10,4 мс. На всем протяжении эксперимента отмечалось достоверное снижение Mean: через 5 минут на 11 %, через 30 минут на 10 %, через 60 минут на 12 %, по отношению к интактной серии.
О снижении тонуса парасимпатического отдела ВНС в серии с сочетанными метаболическими нарушениями свидетельствуют низкие показатели RMSSD, SDNN. К 30-й минуте SDNN оказался равным 3,3 ± 0,3 мс, к 60-й минуте - 3,4 ± 0,2 мс. Зафиксировано снижение SDNN на 24 % к середине эксперимента, на 20 % к окончанию. О повышении тонуса симпатического отдела ВНС свидетельствует повышенные показатели АМо на всем протяжении эксперимента. Так, к 30-й минуте на 25%, на 60-й минуте на 22 % (р< 0,05). Таким образом, при моделировании ОНМК на фоне сочетанных метаболических нарушений еще более снижает ВСР, усугубляются патологические процессы, происходящие в ВНС. Тонус симпатического отдела повышается (АМо, Mean,), при одномоментном снижении парасимпатических влияний (RMSSD, SDNN).
В сериях опытов выявлена способность мексидола влиять на показатели метаболического обмена, ВСР, вегетативный статус. Применение препарата при моделировании ОНМК на фоне сочетанных метаболических нарушений привело к повышению ВСР, снижению активности симпатических влияний.
Отмечен рост SDNN в серии с мексидолом. До перевязки SDNN был равным 78 % (р<0,05) от уровня контрольной серии, к окончанию эксперимента 112 % (рис.1.).
4,5 3,5 2,5
мс,
1,5 0,5
домерейнзки через 5 миму! через 30 миму! через 60 миму)
□ шпакшан 0 кощрольнаи □мексицол
Примечание:* - р<0,05 по отношению к исходным данным, л- р<0,05 по отношению к контрольной серии
Рис.1. Влияние мексидола на динамику SDNN при моделировании ОНМК на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии.
До перевязки Mean составил 86 % по отношению к контрольной серии. На протяжении эксперимента отмечались незначительные колебания значений Mean по отношению к контрольной серии (рис. 2.).
доперевнзки через 5 мину' через 30 миму i через GO мину 1
□ интамная серии Эконгрольнан ЕЗмексидол
Примечание:* - р<0,05, **- р<0,1 по отношению к исходным данным, л- р<0,05 по отношению к контрольной серии.
Рис. 2. Влияние мексидола на динамику Mean при моделировании ОНМК на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии.
Повышение АМо% до перевязки на 16 %, говорит о повышении активности СО ВНС, которое сохраняется к середине исследования, составляя к 30 минуте 114 % от контрольной группы (р< 0,05). К окончанию исследования, полученные данные не отличались от исходных показателей (рис.3.). По отношению к исходным данным АМо к 5-ой минуте исследования составила 123 % (р<0,05), к середине эксперимента 114 % (р<0,05). К окончанию, полученные данные не отличались от исходных.
доперевязки через5минут через 30минуi через 60минуi
Пинтактиая □ контрольная Омексидол
Примечание:* - р<0,05 по отношению к исходным данным, А -р<0,05 по отношению к контрольной серии.
Рис. 3. Влияние мексидола на динамику АМо при моделировании ОНМК на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии.
Применение мексидола в модели ОНМК на фоне метаболических нарушений, позволило значительно уменьшить негативные изменения, происходящие в ВСР, ВНС. Препарат оказывает влияние на вегетативный статус, достоверно понижая активность симпатического отдела ВНС (Mean, АМо), с повышением активности парасимпатического отдела ВНС (RMSSD, SDNN) по отношению к контрольной группе животных.
Полученные данные по отношению к интактной группе достоверно не отличаются, что свидетельствует о протективном эффекте мексидола при развитии ЦКС на фоне метаболических нарушений.
В серии с актовегином до перевязки зафиксирован рост парасимпатических влияний, к 30 минуте отмечена тенденция к росту показателей, отвечающих за рост парасимпатическую активность. Тонус симпатического отдела ВНС до 30 минуты эксперимента оставался повышенным, к окончанию - снизился.
Через 5 минут от начала исследования наметилась тенденция к росту Mean на 13 %, К концу эксперимента данный показатель составил 25 % (р<0,05) по отношению к контрольной серии (рис.4.).
* *
150 л
мс, 100 f - ■ 1 i
50 - су..' —f— |
0 - _ _ _ __ __
доперевнзки через 5 минут через 30 минут через 60 минут
□ инитктая серии Пкошрольнан О актоветин
Примечание: *-р< 0,05, ** - р<0,1 по отношению к исходным значениям, л - р<0,05, лл - р<0,1 по отношению к контрольной серии.
Рис. 4. Влияние актовегина на динамику Mean при моделировании ОНМК на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии.
Зафиксирована тенденция к повышению активности парасимпатического отдела к середине эксперимента в виде повышения SDNN на 35 % по отношению к контрольной серии (рис.5.).
5 4
3
мс,
2 1
О
Примечание:*- р<0,05 по отношению к исходным данным, лл- р<0,1 по отношению к контрольным животным.
Рис.5. Влияние актовегина на динамику SDNN при моделировании ОНМК на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии.
При проведении эксперимента, выявлено, что актовегин повышает ВСР, влияет на ВНС, достоверно повышая показатели, характеризующие парасимпатические влияния (SDNN, SDSD, RMSSD), снижая симпатические (Mean) по отношению к контрольной. На всех этапах исследования, достоверно значимых изменений в серии при моделировании ОНМК на фоне метаболических нарушений с коррекцией актовегином по отношению к интактной группе животных не было выявлено.
Изучая динамику ВСР в серии, где коррекция проводилась препаратами мексидол, актовегин, зафиксировано преобладание автономного контура на протяжении всего исследования. До перевязки RMSSD достоверно снижен, составляя 82 % от уровня контрольной серии. На протяжении эксперимента наблюдается рост данного показателя, который к 30 минуте оказывается равным 114 % (р< 0,05), оставаясь повышенным к окончанию эксперимента (рис.6.).
до перевязки через 5 минут через 30 минут через 60 минут
□ интактная серия □ контрольная □ актовегин
до перевязки через 5 минут через 30 минут через 60 минут
□ интактная и контрольная □ мексидол и актовегин
П р и м е ч а н и е: *- р< 0,05, по отношению к исходу. л - р<0,05 по отношению к контролю.
Рис.6. Влияние комбинированного применения мексидола (25 мг/кг) и актовегина (40 мг/кг) на динамику RMSSD при моделировании ОНМК на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии.
Исследуя динамику КМББО по отношению к исходным данным, выявлено достоверное повышение данного показателя на 25 % к 5-ой минуте исследования, на 27 % к 30-ой минуте, и на 18 % к 60-ой минуте (рис.6.).
О повышении активности парасимпатического отдела ВНС свидетельствуют БВЫИ, БОБО. До перевязки БОБО был достоверно снижен, составляя 75 % от уровня контрольной серии. К окончанию эксперимента отмечена устойчивая динамика к повышению данного показателя (рис.7.). По отношению к исходным данным БОБО, на фоне применения комбинации препаратов, к 5-й минуте исследования - 133 % (р< 0,05), к середине исследования - 132 % (р< 0,05), к окончанию эксперимента наблюдалось дальнейшее повышение БОБО до 142 % (р< 0,05) от уровня исхода (рис.7.).
Зафиксировано достоверное повышение БОКМ на 133 % к 5-й минуте исследования, на 142 % (р< 0,05) к 30-й минуте и на 118 % (р< 0,05) к 60-й минуте по отношению к исходным данным.
до перевязки через 5 минут через 30 минут через 60 минут
□ интактная 0 контрольная О мексидол и актовегин
Примечание: А-р< 0,05 по отношению к контролю, #- р< 0,05 - по отношению к исходу.
Рис.7. Влияние комбинированного применения мексидола и актовегина на динамику БОБО при моделировании ОНМЬС на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии.
Коэффициет А Мо/АХ описывает степень централизации управления. При усилении процессов авторегуляции показатель уменьшается, в случае централизации - увеличивается. В серии, где коррекция проводилась мексидолом и актовегина отмечается устойчивое снижение данного показателя на протяжении всего исследования. Так, до перевязки сонных артерий отношение АМо/АХ составило 63 % от уровня контрольной серии. В динамике, к середине эксперимента отмечено еще большее снижение данного показателя до 52 % , а к окончанию исследования -53 % (рис.8.).
доперевязкн 'крет 3 минут через 30 мвд'т черечбОмннут
Оннтаюшя и контрольная амексидолп актовегнн
Примечание: *-р< 0,05 по отношению к исходным данным, # - р< 0,05 , ## - р<0,1 по отношению к контрольной серии.
Рис.8. Влияние комбинации мексидола и актовегина на динамику АМо/ДХ при моделировнии ОНМК на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии.
При моделировании ОНМК на фоне дисметаболических нарушений, выявлено снижение ВСР, дисфункция ВНС в виде снижения парасимпатических влияний и активации симпатических. Комбинация мексидола и актовегина позволяет увеличить ВСР, воздействовать на тонус ВНС. При применении данных препаратов выявлено достоверное повышение активности парасимпатического отдела (SDNN, SDSD, RMSSD), а также снижение активности симпатических влияний (Mean) по отношению к контрольной группе. На всех этапах исследования полученные данные не отличаются от данных интактной группы. Таким образом, применение мексидола и актовегина позволило увеличить ВСР, предотвратить негативные изменения в вегетативном статусе на фоне нарушенного углеводного и липидного обмена при ОНМК.
Метаболические нарушения приводят к снижению ВСР, изменению в функционировании ВНС. Моделирование ОНМК на фоне метаболических нарушений приводит к еще большему усугублению патологических процессов, происходящих в ВНС. Применение мексидола позволило уменьшить уровень общего холестерина, сахара крови. Отмечен положительный эффект данного препарата на вегетативный статус: достоверно понизилась активность симпатического отдела ВНС (Mean, АМо), с повышением активности парасимпатического отдела ВНС (RMSSD, SDNN) по отношению к контрольной группе животных. По отношению к интактной группе достоверно значимые изменения не выявлены, что свидетельствует о хорошем протективном эффекте мексидола при развитии ЦКС на фоне метаболических нарушений.
В ходе исследования, выявлено, что актовегин повышает ВСР, влияет на функционирование ВНС, достоверно повышая активность парасимпатического отдела (SDNN, SDSD, RMSSD), снижая тонус
симпатического отдела (Mean) по отношению к контрольной серии. Применение актовегина позволило уменьшить негативные изменения, которые формируются на фоне дисметаболических нарушений при ОНМК.
Профилактическое введение комбинации препаратов мексидол и актовегин является предпочтительной, так как оказывает выраженное воздействие на ВСР, ВНС. В условиях ОНМК на фоне метаболических нарушений предотвращает развитие ЦКС, корригирует показатели нарушенного метаболического обмена.
ВЫВОДЫ
1. Сочетанные метаболические нарушения липидного и углеводного обмена у экспериментальных животных приводят к снижению вариабельности ритма сердца, дисфункции вегетативной нервной системы в виде повышения тонуса симпатического отдела и снижения активности парасимпатического отдела.
2. Моделирование острого нарушения мозгового кровообращения на фоне метаболических нарушений еще более снижает вариабельность ритма сердца, усугубляет негативные изменения в вегетативной нервной системе.
3. Мексидол, в дозе 25 мг/кг при курсовом ведении 1 раз в день внутримышечно №.10, при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне метаболических нарушений повышает вариабельность ритма сердца, влияет на вегетативный статус, повышая активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, и, снижая симпатические влияния.
4. Актовегин, в дозе 40 мг/кг при курсовом введении 1 раз в день внутримышечно в течение 10 дней, при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне метаболических нарушений повышает вариабельность ритма сердца, увеличивает парасимпатические влияния, снижая активность симпатического отдела вегетативной нервной системы.
5. Комбинация мексидола в дозе 25 мг/кг и актовегина в дозе 40 мг/кг внутримышечно 1 раз в день №. 10 при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения на фоне аллокса-холестериновой дислипидемии позволяет увеличить вариабельность ритма сердца и оптимально влияет на состояние вегетативной нервной системы, повышая тонус парасимпатического отдела и снижая тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы.
6. Комбинированное применение мексидола (25 мг/кг) и актовегина (40 мг/кг) внутримышечно 1 раз в день №. 10 позволяет предотвратить снижение вариабельности ритма сердца, развивающееся при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения на фоне сочетанных метаболических нарушений углеводного и липидного обмена. Профилактическое применение комбинации
препаратов мексидол и актовегин позволяет предотвратить развитие цереброкардиального синдрома.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Мексидол и актовегин позитивно влияют на вариабельность ритма сердца при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне сочетанных метаболических нарушений в эксперименте. Полученные результаты экспериментального исследования могут служить обоснованием дальнейших клинических исследований применения данной комбинации для профилактики кардиоцеребрального синдрома.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Кечина Е. П. Исследование электрической нестабильности миокарда у больных с острым нарушением мозгового кровообращения // Современные возможности холтеровского мониторирования. Проблемы внезапной смерти: Материалы VII всероссийской конференции, V северо-западной международной научно-практической конференции (12-13 мая 2006г.) / Е. П. Кечина,
B. В. Столярова II Вестник аритмологии. Приложение Б.- С.Петербург.- 2006,- С.26.
2. Столярова В. В. Возможности фармакологической коррекции метаболического синдрома / В. В. Столярова, Е. П. Кечина,
C. В. Горожанин и др. II Кардиология 2007: Материалы 9-го всероссийского научно-образовательного форума (12-14 февраля 2007г.). М.: 2007,- С. 125-126.
3. Ямашкина Е. И. Возможности моделирования метаболического синдрома // Современная кардиология: наука и практика: Материалы научно-практической конференции (15-17 мая 2007)/Е. И. Ямашкина, Е. П. Кечина, В. В. Столярова и др. // Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова,- №2(2).- 2007.- С. 204.
4. Столярова В. В. Дисперсия интервала и вариабельность сердечного ритма на фоне моделирования аллоксанового диабета у крыс в эксперименте // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы ХУГ Российского симпозиума по хирургической эндокринологии (18-20 сентября 2007г.) / В. В. Столярова, Н. В. Карпова, Е. П. Кечина//Саранск: Изд-во Морд, ун-та. - 2007. - С. 225-226.
5. Столярова В. В. Вариабельность ритма сердца при острых нарушениях мозгового кровообращения/ В. В. Столярова, Е. П. Кечина // Кардиология без границ: Материалы конгресса Российского национального конгресса кардиологов, конгресс кардиологов стран СНГ (9-11 октября 2007г.) / Кардио-васкулярная терапия и профилактика. Приложение 1. - М., - 2007. - С. 138.
6. Столярова В. В. Экспериментально-клиническое исследование мексидола и эмоксипина на электрическую нестабильность миокарда при метаболических нарушениях/ В. В. Столярова, Н. В. Карпова, Е. П. Кечина и др.// Вестник восстановительной медицины. М.,- 2008.- №4. -С.92 - 95.
7. Кечина Е. П. Изучение вариабельности ритма сердца при ишемическом инсульте на фоне метаболических нарушений с коррекцией мексидолом и актовегином/ Е. П. Кечина//Применение цитопротекторов метаболического действия в лечении соматических заболеваний: сборник научных работ. Саранск,- 2008.-С.89-92.
8. Кечина Е. П. Влияние мексидола на вариабельность ритма сердца при остром нарушении мозгового кровообращении на фоне метаболических нарушений./Е. П. Кечина, А. А. Усанова, В. В. Столярова // Вестник аритмологии. Приложение Б. - С.Петербург,- 2009,- С.55.
Подписано в печать 12.11.09. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 1552. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24
Оглавление диссертации Кечина, Елена Павловна :: 2010 :: Саранск
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Внезапная смерть - причина леталь- 11 ных исходов при развитии цереброкардиального синдрома при остром нарушении мозгового кровообращения.
1.1. Общность этиологии заболеваний сердца и головного мозга.
1.2. Причины и факторы риска развития острого нарушения мозгового 17 кровообращения.
1.3. Метаболический синдром как фактор риска развития заболеваний
1.4. Нарушение липидного обмена при длительной гипергликемии.
1.5. Роль вегетативной нервной системы в аритмогенезе.
1.6. Применение антиоксидантов при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне метаболических нарушений.
ГЛАВА II Материал и методы исследования.
2.1. Характеристика препаратов.
2.2. Характеристика экспериментальных исследований.
2.3 Биохимические показатели крови.
2.4. Статистическая обработка результатов исследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВНИЙ
ГЛАВА 3. Изучение уровня гликемии, липидного спектра, у животных 44 при метаболических нарушениях с возможностью комбинированного применения препаратов мексидол и актовегин.
3.1. Исследование липидного и углеводного обмена у животных при ме- 45 таболических нарушениях.
3.2. Влияние мексидола на уровень гликемии, некоторые показатели 47 липидного спектра при моделировании аллоксан-холестериновой дис-липидемии.
3.3. Влияние актовегина на уровень гликемии, некоторые показатели липидного спектра при моделировании алоксан-холестериновой дислипидемии.
3.4. Влияние комбинированного применения мексидола и актовегина на 50 уровень гликемии, некоторые показатели липидного спектра при моделировании аллоксан-холестериновой дислипидемии у животных.
ГЛАВА 4 Изучение влияния мексидола, актовегина на вариабельность 53 ритма сердца в модели аллоксан-холестериновой дислипидемии.
4.1. Изучение вариабельности ритма сердца у животных при метаболи- 54 ческих нарушениях в эксперименте.
4.2. Влияние мексидола на вариабельность ритма сердца у крыс при мо- 58 делировании сочетанных метаболических нарушений.
4.3. Влияние актовегина на показатели вариабельности ритма сердца 61 при моделировании сочетанных метаболических нарушений.
4.4. Влияние комбинированного применения мексидола и актовегина на 64 динамику показателей вариабельности сердечного ритма при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне метаболических нарушений.
ГЛАВА 5 Изучение влияния мексидола, актовегина и их комбинации 68 на вариабельность ритма сердца при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне метаболических нарушений.
5.1. Изучение вариабельности ритма сердца при остром нарушении моз- 68 гового кровообращения.
5.2. Изучение вариабельности ритма сердца при остром нарушении моз- 71 гового кровообращения на фоне метаболических нарушений.
5.3. Влияние мексидола на показатели вариабельности ритма сердца при 74 моделировании острого нарушения мозгового кровообращения на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии.
5.4. Влияние актовегина на показатели вариабельности ритма сердца 77 при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии.
5.5. Влияние комбинации препаратов мексидола и актовегина на пока- 80 затели вариабельности ритма сердца при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения на фоне сочетанных метаболических нарушений.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Кечина, Елена Павловна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Представления о взаимосвязи кардиальной и церебральной патологии постоянно расширяются и уточняются (Гусев Е.И. 2003, Скворцова В.И. 2006). Изменение функции и структуры сердечной мышцы в ответ на острую ишемию головного мозга рассматривают в рамках цереброкардиального синдрома - сложного комплекса метаболических, структурных и электрофизиологических сдвигов, возникающих в миокарде в ответ на острую ишемию головного мозга (Дсшшв А. М. 1995, ГусеваВ. И. 2006).
Острое нарушение мозгового кровообращения приводит к изменению автономной регуляции сердечно-сосудистой системы, нарушению вариабельности ритма сердца, повышению уровня катехоламинов плазмы и увеличению случаев кардиальных аритмий, что в свою очередь может привести к увеличению вероятности внезапной смерти (Гафаров В.В., Петров В.И. 2004, Попов В.В. 2006).
Развитие цереброкардиального синдрома негативно влияет на течение и исход ишемического инсульта, а также создает угрозу жизни больного из-за возможности внезапной кардиальной смерти вследствие асистолии. Внезапная сердечная смерть является одной из актуальных проблем кардиологии (Фонякин А.В. с соавт 2005).
Проведенные экспериментальные работы выявили связь между предрасположенностью к летальным аритмиям и наличием признаков повышенной симпатической или пониженной парасимпатической активности (Фонякин А.В. с соавт. 2005, Попов В.В. 2006, Гиляревский С.Р. 2008).
Доказано, что предикторами внезапной смерти являются: определение дисперсии интервала QT, исследование электрической альтерации зубца Т, изучение поздних потенциалов желудочков, исследование вариабельности ритма сердца (Макаров Л.М. 2004).
В последнее время большое значение уделяется факторам риска развития заболеваний (Стаховская JI.B. 2006, Евсеев В. Н. 2009). В частности в XX веке появилось понятие метаболического синдрома - еще не заболевания, а совокупность симптомов, объединенных в синдром (Шестакова М.В. 2005, Мамедов М.Н. 2006, Чазова И. Е. Мычка В.Б. 2009, Воробьев С.В. 2009). Сочетание инсулинорезистентности тканей с гиперинсулинемией является пусковым механизмом к формированию нарушения толерантности к глюкозе, вплоть до развития сахарного диабета (Дедов И. И. с соавт. 2005, Бутрова С. А. 2005).
Коррекция факторов риска развития острого нарушения мозгового кровообращения является сложной задачей, при решении которой необходимо учитывать многофакторность патологического процесса. Это обосновывает необходимость дополнительных терапевтических воздействий, направленных на коррекцию нарушений обмена, и оптимизации обмена в миокарде. Перспективными являются препараты, обладающие антиоксидантной направленностью: мексидол - производное 3-оксипиридина, и актовегин -препарат, влияющий на углеводный и липидный обмен.
Цель исследования - изучение влияния комбинации мексидола и актове-гина на вариабельность ритма сердца на фоне сочетанных метаболических нарушений и моделирования острого ишемического повреждения головного мозга.
Задачи исследования:
1. Исследовать вариабельность ритма сердца у экспериментальных животных на фоне моделирования нарушений липидного и углеводного обмена.
2. Оценить влияние мексидола, актовегина и их комбинации на вариабельность ритма сердца при сочетанных метаболических нарушениях.
3. Изучить влияние острого нарушения мозгового кровообращения на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии на вариабельность ритма сердца.
4. Исследовать влияние мексидола, актовегина и их комбинации на вариабельность ритма сердца при остром нарушении мозгового кровообращения на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии.
Научная новизна
Показано, что в условиях сочетанных метаболических нарушений наблюдается более выраженная дисфункция вегетативной нервной системы по сравнению с холестериновой дислипидемией и аллоксановой гипергликемией в виде повышения тонуса симпатического отдела с одновременным снижением активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.
Продемонстрировано, что при остром нарушении мозгового кровообращения в условиях сочетанных метаболических нарушений наблюдается дальнейшее снижение вариабельности ритма сердца с углублением негативных изменений вегетативного статуса.
Доказана возможность коррекции нарушений вариабельности ритма сердца на фоне острого ишемического повреждения головного мозга в условиях сочетанных метаболических нарушений препаратами с антиоксидант-ной направленностью. Показано, что профилактическое применение мексидола при сочетанных метаболических нарушениях с последующим моделированием острого повреждения мозгового кровообращения повышает вариабельность ритма сердца, влияет на вегетативный статус, снижая тонус симпатического отдела и повышая активность парасимпатического. Использование актовегина позволяет предотвратить патологическую активизацию симпатического тонуса.
Продемонстрировано повышение кардиопротективного эффекта при комбинированном применении мексидола и актовегина в условиях моделирования острого повреждения мозгового кровообращения на фоне сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена в виде повышения вариабельность ритма сердца, повышения тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы при одновременном снижении патологической активации симпатического.
Практическая значимость.
Результаты исследований раскрывают дополнительные патофизиологические аспекты развития кардиоцеребрального синдрома при ишемическом повреждении головного мозга в условиях сочетанных метаболических нарушений.
Полученные данные являются экспериментальным обоснованием целесообразности применения комбинации мексидола и актовегина с целью коррекции вариабельности ритма сердца у пациентов с ишемическим инсультом на фоне сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена.
Положения, выносимые на защиту:
1. При моделировании сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена показано более выраженное снижение вариабельности ритма сердца по сравнению с аллоксановой гипергликемией и холестериновой дислипидемией с изменением в деятельности вегетативной нервной системы в виде снижения активности парасимпатического и повышении активности симпатического отдела.
2. Острое нарушение мозгового кровообращения на фоне сочетанных метаболических нарушений приводит к дальнейшему снижению вариабельности ритма сердца.
3. Мексидол и актовегин корригируют показатели вариабельности ритма сердца в условиях сочетанных метаболических нарушений, влияют на вегетативный статус, снижая активность симпатического отдела и повышая тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы при последующем моделировании острого ишемического повреждения головного мозга.
Апробация работы.
Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: VII всероссийской конференции и V северо-западной международной научно-практической конференции «Современные возможности холтеровского мониторирования. Проблемы внезапной смерти» (С.Петербург, 2006); XVI Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Саранск, 2007); 9-ом всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007); Научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (С.-Петербург, 2007); Конгрессе «Российского национального конгресса кардиологов стран СНГ» (Москва, 2007); научно-практической конференции «Применение цитопротекторов метаболического действия в лечении соматических заболеваний» (Саранск, 2008); 10-м юбилейном Конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизи-ологии 3-го Всероссийского Конгресса «Клиническая электрокардиология» (С.-Петербург, 2009).
Публикации.
По результатам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе одна - в журнале, рецензируемом ВАК.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Текст изложен на 134 страницах машинописного, текста, иллюстрирован 23 рисунками и 12 таблицами. Список использованной литературы включает 286 источников, в том числе 208 отечественных и 78 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние комбинированного применения актовегина и мексидола на вариабельность ритма сердца при остром нарушении мозгового кровообращения (экспериментальное исследование)"
выводы
1. Сочетанные метаболические нарушения липидного и углеводного обмена у экспериментальных животных приводят к более выраженному снижению вариабельности ритма сердца, по сравнению с холестериновой дислипидемией или аллоксановой гипергликемией в виде повышения тонуса симпатического отдела и снижения активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.
2. Острое ишемическое повреждение головного мозга на фоне сочетанных метаболических нарушений способствует дальнейшему снижению вариабельность ритма сердца, усугубляет негативные изменения в вегетативной нервной системе.
3. Применение мексидола (25 мг/кг) в условиях моделирования аллоксан-холестериновой дислипидемии способствует снижению активности симпатического отдела вегетативной нервной системы и росту влияния парасимпатического отдела, введение актовегина (40 мг/кг) позволяет снизить симпатическую активность, но в меньшей степени, чем мексидол, влияет на парасимпатический отдел.
4. Использование комбинации мексидола (25 мг/кг) и актовегина (40 мг/кг) в условиях сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена способствует повышению вариабельности сердечного ритма, снижая тонус симпатического отдела и восстанавливая активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.
5. В условиях острого сосудистого повреждения головного мозга на фоне сочетанных метаболических нарушений мексидол повышает вариабельность сердечного ритма, ограничивая нарушения вегетативного баланса. Актовегин также способствует повышению вариабельности сердечного ритма, повышая тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, но не ограничивая симпатикотонию.
6. Комбинация мексидола (25 мг/кг) и актовегина (40 мг/кг) на фоне сочетанных метаболических нарушений и острого ишемического повреждения головного мозга способствует повышению вариабельности сердечного ритма и сохранению вегетативного баланса на всем протяжении наблюдения, повышая активность парасимпатического отдела и в большей степени, чем монотерапия мексидолом и актовегином в изученных дозах, предотвращая дальнейшую активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Целесообразно дальнейшее клиническое исследование комбинации мексидола и актовегина при остром нарушении мозгового кровообращения для повышения эффективности коррекции нарушений вариабельности сердечного ритма.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кечина, Елена Павловна
1. Абрамкин Д. В. Вегетативные пробы у больных, госпитализированных с острым инфарктом миокарда. Возможность выполнения, переносимость и побочные явления/ Д. В. Абрамкин, И. С, Явелов, Н. А. Грацианский// Кардиология.- 2003. №7. - С.12 -15.
2. Авшалумов А. Ш. Взаимосвязь дефицита магния и метаболического синдрома/ А. Ш. Авшалумов, Д. А. Грязнов, В. Б. марковский и др.// Русский медицинский журнал. 2009. -том 17. - №8. -С. 576-581.
3. Адашева Т.В. Метаболический синдром — основы патогенетической терапии/ Т. В. Адашева, О. Ю. Демичева//Лечащий врач. 2003. - №10. - С.34.
4. Акимов А.Г. Перспективы применения миокардиальных цитопротекто-ров в кардиологической практике / А.Г. Акимов, В.Ю. Полумисков //Terra medica nova. 2005.- №4.- С.6-9.
5. Александров О.В. Метаболический синдром /О. В. Александров, Р. М, Алехина, С. П. Григорьев и др. //Российский медицинский журнал.-2006.-№6.-С.50- 5.
6. Александровский Я.А. Сахарный диабет. Эксперименты и гипотезы. М.: СИП РИА. 2005. - 218 с.
7. Аметов А.С. Эндотелий как мишень терапевтического воздействия гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа/А. С. Аметов, Т. Ю. Демидова, Л. В. Смагина//Кардиология.-2004. №11.- С.55-60.
8. Аметов А. С. Синтез оксида азота в эндотелии сосудов у больных сахарным диабетом 2-го типа/ А. С. Аметов, Т. Ю. Демидова, С. А. Косых//
9. Клиническая медицина. №8. - 2005. - С. 62 -68.i
10. Аметов А.С. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии/ А. С. Аметов, И. А. Строков, P.P. Самигуллин//Русский медицинскийt журнал.-2005.-Т. 13.-№13.-С.339-343.i
11. Аминтаева А. Г. Церебральная эмболия как ведущее клиническое проявление большой миксомы левого предсердия/ А. Г. Аминтаева, А. В. Фонякин// неврологический журнал. 2002. -№4. -С.18-20.
12. Андреева Н. Н. Коррекция мексидолом постреанимационных изменений липидного обмена мозга/Н.Н. Андреева, И. В. Мухина //Экспериментальная и клиническая фармакология.-2005.-Т.68.-№3.-С. 37-41.
13. Артюкова М. М. Исследование влияния мексидола и актовегина на некоторые биохимические показатели при комбинированном нарушении углеводного и липидного обмена в эксперименте/М. М Артюкова, А. В. Зорьки-на//Медицинские науки. -2007. -№4. С. 14-16.
14. Баевский P.M. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании кардиографических систем (методические рекомендации)/? .М.Баевский, Г.Г.Иванов, Л.В.Чирейкин и др./ Вестник аритмологии. -2001. №.24. - С.65-86.
15. Балаболкин М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа/ М. И. Балаболкин, В. М. Креминская, Е. М. Клебановва // Кардиология.- 2004.-№7.-С.90-97.
16. Балаболкин М.И. Новые возможности целевого контроля гликемии при комбинированной терапии сахарного диабета типа 2/ М.И. Балаболкин, С. В. Моисеев//Клиническая фармакология и терапия.-2004.-Т.13.-№2.-С.77-85.
17. Балаболкин М.И. Полноценная жизнь при диабете/ М. И. Балаболкин, В.Н. Креминская, Е. М. Клебанова// М.:2004г. -22с.
18. Балаболкин М.И. Роль Окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность коррекции препаратами а-липоевой ки-слоты/М. И. Балаболкин, В. М. Креминская, Е. М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2005.-Т.51.-№3.- с. 22-33.
19. Балунов О.Г. Нарушения сердечного ритма у постинсультных больных | / О. Г. Балунов, Е. А. Триумфова // Тез. докл. V Международного славянско-\ го конгресса, С-Петербург. -2002. -С. 122.
20. Бегма А. Н. Патогенетическое лечение актовегином нейроишемическо-го болевого синдрома в нижних конечностях при сахарном диабете/ А. Н. Бегма, И. В. Бегма, И В. Гурьева и др.//Русский медицинский журнал. 2009. -том 17. -№ Ю. -С.670-673.
21. Белая О.JI. Влияние мексидола на антиоксидантный статус у больных ИБС / О.Л. Белая, Л.М. Байдер, З.В. Куроптева, и др.// Клиническая Медицина.- 2005. №10. - С.43-47.
22. Беленков Ю. Н. Сердечно-сосудистый континуум / Н. Ю. Беленков, В. Ю. Мареев //Журнал сердечная недостаточность. 2002. - №1. - С. 7-11.
23. Бодыхов М. К. Свободные радикалы при ишемии головного мозга / М. К. Бодыхов, В. Н. Федоров, В. И. Скворцова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Выпуск 10. - 2004.- С. 33-45.
24. Бокарев И. Н. Сахарный диабет: Руководство для врачей./И. Н. Бока-рев, Б.К. Беликов, О. И. Шубина//М.:000» Медицинское информационное агентство». 2006. - С. 400.
25. Бондарь И. А. Антиоксиданты в лечении и профилактике сахарного диабета/ И.А.Бондарь, В.В.Климонтов//Сахарный диабет.-2001.-№1.- с. 47-52.
26. Борисова А. М. Возможность применения мексидола в гериатрической практике/ A.M. Борисова//Альманах «Геронтология и гериатрия».-Москва.-2004.- Выпуск 3. С. 182-184.
27. Булахова Е. Ю. Использование мексидола для оптимизации лечения артериальной гипертензии у лиц молодого возраста/ Е.Ю. Булахова// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - прил.1. - С.4.
28. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению/ С. А. Бутрова // 2005. (http://medi.ru/doc/14504.htm> Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению (MEDI.RU))
29. Васильев А.П. Кардиометаболическая терапия ИБС. / А.П.Васильев, Н.Н.Стрельцова, Ю.Н.Сенаторов // Клиническая Медицина. 2004. - №4.
30. Ведяшкина И.А. Влияние эмоксипина, мексидола и цитохрома С на биоэлектрическую активность миокарда при острой ишемии головного мозга.// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Саранск 1999. С.1-3, 15.
31. Верещагин Н.В. Артериальная гипертензия и ЦВБ: современный взгляд на проблему / Н. В. Верещагин, 3. А. Суслина, М. Ю. Макилнова // Кардиология. 2004. - №3. - С. 4-7.
32. Верещагин Н. В. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики / Н.В.Верещагин, М.А.Пирадов, 3. А. Суслина // М., 2002. 13 - 17с.
33. Верткин A. JI. Роль современных сахароснижающих и антиоксидант-ных препаратов в фармакотерапии сахарного диабета 2-го типа и его осложнений/ A. JL Верткин, О. Ю. Аристархов, А. С. Скотников//Лечащий врач. -2009. -№6.-С.56-57.
34. Виленский Б. С. 7 конгресс Европейской федерации неврологических наук (Хельсинки 21 VIII 2 IX 2003) / Б. С. Виленский // Неврологический журнал. - 2004. -№1. - С. 63 - 64.
35. Виленский Б. С. По материалам журнала «Cerebrovasculor Disaeses» (2003;16 р. 311-317) / Б. С. Виленский, А. Н. Кузнецов // Неврологический журнал. 2004. - № 3. -С. 55.
36. Внезапная сердечная смерть. Рекомендация европейского кардиологического общества. Под ред. Мазура Н. А., 2003.
37. Волчегорский И.А. Влияние антиоксидантов на проявление сенсомо-торной полиневропатии и аффективые нарушения при сахраном диабете / И. А. Волчегорский, М. Г. Москвичева, Е.Н. Чашина// Журнал неврологии и психиатрии. 2005. - № 2. - С. 41 -45.
38. Волчегорский И.А. Содержание продуктов перекисного окисления ли-пидов, а-токоферола и церулоплазмина в крови больных с сосудистыми осложнениями инсулинзависимого сахарного диабета / И. А. Волчегорский, Н.
39. B. Харченкова//Клин. лаб. диагн. 2003. - №4. - С. 13-15.
40. Волчегорский И.А. Влияние препарата мексидол на проявление дис-тальной симметричной полиневропатии у больных сахарным диабетом // И.А.Волчегорский, М.Г.Москвичева, Е.Н.Чашина / Фарматека. 2007. -№20.- С.76-77.
41. Воробьев С.В. Диагностика и лечение вегетативной дисфункции у больных с метаболическим синдромом и нарушениями углеводного обмена/
42. C.В.Воробьев, Д.А.Кириченко и др.// Лечащий врач. 2009.-№1.-С.45-47.
43. Воронина Т. А. Отечественный препарат нового поколения МЕКСИДОЛ/ Т. А. Воронина// М. 2004. - 80 с.
44. Гайгалайте В. Ишемический инсульт у людей в возрасте 85 лет и старше / В.Гайгалайте, Дж. Богуславский// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение к журналу «Инсульт» Выпуск 5. -2002. -. 17-21.
45. Галенко-Ярошевский, В.П. Антигипоксическое и антинекротическое действие мексидола при ишемии кожи. / В.П. Галенко-Ярошевский, Е.Н. Багметова, И.А. Фильчукова, и др.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. - №2. - С. 170-174.
46. Гафаров В.В. Изучение факторов риска возникновения инсульта по программам ВОЗ « MONIKA psychosociab/В.В.Гафаров, Д.Н.Громова, Е. А.Гасулич //Журнал неврологии и психиатрии. Выпуск 13. - 2005. - С. 36-42.
47. Гераскина Л. А. Подходы к кардиологическому обследованию больного для диагностики причины ишемического инсульта / Л.А. Гераскина, А. В. Фонякин, Б А. Кистенев // Неврологический журнал. 2003. - №1. - С. 13-16.
48. Гиляревский С. Р. Кардиометаболический риск и современные подходы к его коррекции// С. Р. Гиляревский, Т. И. Романцова//Русский медицинский журнал. 2008. -№11.- С.1576.
49. Глинка И.В. Лечение нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа// Лечащий врач. 2006. - №2. - С.28-32.
50. Гнусаев С. Ф. Кардиоваскулярные нарушения у детей с сахарным диабетом и пути их коррекции/ С.Ф.Гнусаев, О. А. Дианов, Д. А. Иванов// Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. — 2007. -№2. С.12-13.
51. Голиков А.П., Голиков П.П., Давыдов Б.В. Влияние мексидола на состояние окислительного стресса у больных гипертонической болезнью, осложненной гипертоническим кризом по церебральному вариан-ту//Кардиология.-2002. №3. - С.25-29.
52. Голухова Е.З. Неинвазивная аритмология /Е.З. Голухова// М.,2002.-35с.
53. Громнацкий Н. И. Диагностические критерии метаболического синдрома у детей и подростков/ Н. И. Громнацкий, Н. Н. Громнацкая// Кардио-васкулярная терапия и профилактика. 2009. -№2. -С.48-49.
54. Гусев Е.И. Церебральный инсульт: проблемы и решения /Е.И.Гусев, В.И. СкворцоваУ/Неврологический журнал.-2003. -№5.- С.44 47.
55. Гусев Е. И. Проблемы инсульта в Российской Федерации/ Е.И. Гусев, В. И. Скворцова и др./ Журнал неврологии и психиатрии.- 2003. №9- С18.
56. Дедов И.И. Роль цитокинов в регуляции иммунного ответа и механизмы гибели (3-клеток при различных вариантах течения сахарного диабета типа 1/И.И. Дедов, Т. В. Никонова, О. М. Смирнова и др.//Проблемы эндокринологии. 2005 - Т.51.- №3. - С.3-7.
57. Дедов И. И. Современное лечение сахарного диабета 2 типа и его пер-спективы./И. И, Дедов, М. И, Балаболкин, Г.Г, Мамаева// М.: 2005. 3-бс.
58. Дедов И. И. Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета/ И. И. Дедов, М. И, Балаболкин, Г.Г. Мамаева и др.// М.: 2005.- 4 -5с.
59. Дедов И. И. Роль окислительного стресса, апаптоза, инсулиновой резистентности и нарушений липидного обмена в патогенезе сахарного диабета и его сосудистых осложнений»/И.И. Дедов, М.И. Балаболкин//М.: 2005.- 6-1с.
60. Джанашия П. X. Синдром слабости синусового узла / П. X. Джанашия, Н.М. Шевченко, Н. Д. Джанашия // Сердце. 2002. - № 2. - С. 97- 99.
61. Джанашия П. X. Ремоделирование сердца и его роль в формировании аритмий у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертен-зией/ П. X. Джанашия, П. А. Могутов, Н. Г. Потешкина //Российский кардиологический журнал. 2008. -№6. -С. 10-14.
62. Джанашия П. X. Нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа и варианты его коррекции/ П. X. Джанашия, Е. Ю. Мирина// Русский медицинский журнал. 2008. -№11. - С.1561.
63. Джахангиров Т.Ш. Сахарный диабет как проблема современной кардиологии/Кардиология. 2005. - №10. - С. 55-61.
64. Дмитриев Л.Д. Механизмы развития гипергликемии и возможные способы нормализации углеводного обмена / Л. Д. Дмитриев, С. Ф. Дугин// Терапевтический архив.-2005 .-№ 10.-С.-24-29.
65. Долгов А. М. Цереброкардиальный синдром при ишемическом инсульте (патогенез, диагностика, лечение) / A.M. Долгов // Журнал Врач. -1995. №6. - С.6 - 8.
66. Долгов A.M. Церебро-кардиальный синдром при ишемическом инсульте (часть 1)/А.М. Долгов//Вестник интенсивной терапии.- 1994.-№ 2.-С.10 -14.
67. Долгов A.M. Церебро-кардиальный синдром при ишемическом инсульте (часть 2)/А.М. Долгов//Вестник интенсивной терапии.-1995.-№ 2.-С.15-18.
68. Драпкина О. М. Как снизить риск инсульта в клинической практике / О. М. Драпкина, Н. П. Мусина, В. Т. Ивашкин// Российский кардиологический журнал.- 2009. №1. -С. 69-76.
69. Евтушенко С.К. Инсульты у детей и их причины / С. К. Евтушенко, О. С. Евтушенко, Ю. М. Перепечаенко и др. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Выпуск 8. 2003. - С. 30 - 35.
70. Евсеев В.Н. Антиоксидантная терапия ишемического инсульта. Клини-ко-электрофизиологические корреляции/ В.Н.Евсеев, О.Р.Кузнецов, С.А. Румянцева и др./ Русский медицинский журнал. 2009. - том.17.-№5. - С.332.
71. Ершов В. И. прогнозирование экстрацеребральных осложнений и исходов ишемического инсульта/В.И. Ершов// неврологический вестник. 2006. — том XXXVIII,- вып 1-2. -С.11-16.
72. Жук B.C. Вариабельность сердечного ритма при вегетативных пробах у больных инфарктом миокарда и её прогностическое значение для внезапной сердечной смерти / В. С. Жук // Ультрозвуковая и функциональная диагностика. 2002.- № 4. - С. 102- 107.
73. Замиро Т.Н. Стратификация риска ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии / Т. Н. Замиро // Неврологический журнал. 2004. - №5. - С. 38 - 45.
74. Занозина О.В. Применение антиоксидантов в рациональной терапии сахарного диабета 2 типа/О. В. Занозина, Н.Н. Боровков, М. И. Балаболкин и др. // Фарматека. 2006. - № 11.- с. 90-94.
75. Занозина О.В. Необходимость и достаточность использования антиоксидантов в терапии больных сахарным диабетом 2-го типа/ О.В. Занозина, Н.Н. Боровков, М. И. Балаболкин и др./ Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - С. 20.
76. Зверева И. В. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений при метаболическом синдроме и сахарном диабете/ И. В. Зверева, В. С. Лукьян-ченков// Русский медицинский журнал. 2009. - том 17. - №10. - С. 717-720.
77. Зиновьева О.Е. Антиоксидантная терапия в лечении диабетической и алкогольной полинейропатии/О. Е. Зиновьева // Consilium medicum.-2006.-Т.8.-№8.-С. 120-124.
78. Зорькина А.В. Влияние мексидола и актовегина на некоторые биохимические показатели при индуцированном метаболическом синдроме/ А. В. Зорькина, Ямашкина Е. И., Столярова В.В.// Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2007. -№2. - С. 66-67.
79. Зорькина А. В. Новые возможности в регуляции метаболического синдрома/ А. В. Зорькина, М. М. Артюкова, Бин Хатабин X. А.// Вестник восстановительной медицины. 2007. - С. 41-45.
80. Ибатов А. Д. Особенности вегетативной регуляции и эмоционального статуса у больных ишемической болезнью сердца с различной выраженностью болевого синдрома// А. Д. Ибатов, А. Л. Сыркин, А. М. Вейн и др.//Клиническая медицина. №12.-2005. - С. 36 -39.
81. Иваницкий А. В. Открытое овальное окно: роль в патогенезе ряда неврологических заболевний и методы их лечения/ А. В. Иваницкий, Е. 3. Голу-хова, А. И. Косенко// Журнал Неврологии и психиатрии. 2004. №5. - С.65.
82. Кадыков А.С. Нейрометаболическая терапия больных с заболеваниями нервной системы. Возможности применения Актовегина / А.С. Кадыков, Н. В. Шахпаронова//Русский медицинский журнал. -2008. №26. -С. 1722.
83. Карпов Ю. Некоторые аспекты профилактики мозговых инсультов / Ю. Карпов, Е. Сорокин // Врач. 2004. - №1. -С. 43-45.
84. Ким А.В. Клапанная патология сердца и ишемический инсульт/А.В.Ким, Д.Н.Джимбладзе, М.Л.Семеновский и др. // Неврологический журнал. 2004.- №6.- С .11-15.
85. Кистенев Б.А.Преходящий синдром слабости синусового узла как проявление цереброкардиального синдрома в остром периоде инсульта/Б.А. Кистенев, А.В.Фонякин//Неврологический журнал.-2003.-№ 2.-С. 16-20.
86. Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности ее коррекции/Е. М. Клебанова, М. И. Балаболкин, В.М, Креминская// Лечащий врач. 2005. - № 5. - С. 16-20.
87. Князева Л.А. Провоспалительные цитокины и эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета типа 2/Л.А.Князева//Имунология и клиническая иммунология.-2005.-№3. С.175-177.
88. Кобаллава Ж.Д. Метаболический синдром: принципы лечения/ Ж. Д. Кобаллава В.В. Толкачева//Русский медицинский журнал. 2005.- Т. 13. -№7.-С. 451-458.
89. Кононенко И.В. Инсулинорезистентность и пути ее коррекции при сахарном диабете 2 типа/И. В. Кононенко, О.М. СмирноваУ/Лечащий врач.-2006.- №2. С. 12-16.
90. Котельников С. А. Вариабельность ритма сердца: представления о механизмах/ С. А. Котельников, А. Д. Ноздрачев, М. М. Одинак и др.//2008. -(http: www.medi.ru.)
91. Креминская В.М. Возможность применения Актовегина при поздних осложнениях сахарного диабета/В. М, Креминская, И. В, Гурьева // Русский медицинский журнал.- 2004. Т. 12. - №9.- С.564-569.
92. Крючков И. В. Возможности коррекций нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме// И. В. Крючков, А. С. Адам-чик//Российский кардиологический журнал. 2009. - №2. - С. 44-48.
93. Кузнецов А. Л. Риск повторной церебральной эмболии при изолированной или сочетанной кардиальной патологии у больных с кардиоэмболиче-ским инсультом/А. Л. Кузнецов, А. В. Фонякин, 3. А. Суслина // Клиническая медицина.- 2003. №4.- С.34 -38.
94. Кузин В. Б. Влияние препарата мексидол на ряд показателей вегетативного статуса и гуморального иммунитета/ В.Б. Кузин, Д. В. Тепаев// Фарма-тека. 2006. - №16. - С.14-15.
95. Кузнецов А. Н. Церебральная эмболия: прошлое, настоящее, будущее / А. Н. кузнецов //Неврологический журнал. 2004. - №5. - С .4-12.
96. Кожевников А. Я. Материалы конгресса Европейского Неврологического общества (Берлин 22 26/ VI - 2002) / А. Я. Кожевников, Т. Е. Шмидт, В. А. Парфенов и др. // Неврологический журнал. - 2003. - №1. - С. 48 - 61.
97. Ланкин В.З. Окислительный стресс при атеросклерозе и диабете /
98. B. 3. Ланкин, М. О. Лисина, Н. Е, Арзамасцева и др.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. - Т. 140. - №7. - С. 48-51.
99. Ланкин В.З. Антиоксиданты и атеросклероз: Критический анализ проблемы и направление дальнейших исследований/В. 3. Ланкин, А. К, Тихадзе, А. И. Каминный и др. //Патогенез. 2004. - №1. - С.71-86.
100. Лобыкина Е.Н. Комплексный подход в коррекции избыточной массы тела и ожирения/ Е. Н. Лобыкина, О. И. Хвостова, В. 3. Колтун //Клиническая медицина. 2005. - №3. - С. 66 -68.
101. Луцкий М.А. Применение отечественного антиоксиданта препарата мексидол в комплексном лечении ишемического инсульта / М.А. Луцкий, Е. А. Назаренко, К. А. Разинкин// Русский медицинский журнал, раздел «Неврология». - 2008. - №12. - С.305.
102. Мазуров В.И. Роль и место мексидола в лечении метаболического синдрома/ В.И. Мазуров, М. Е. Болотова // Русский медицинский журнал.- 2008. -Том16.-№15(325).-С. 19-26. ,;
103. Макаров Л.М. Сравнение способов измерения интервала QT и их клиническое значение / Л. М. Макаров, С. Н. Чупрова, И. И Киселева // Кардиология. 2004. - №5.- С.71.
104. Мамедов М.Н. Нарушение толерантности к глюкозе: кто и как должен лечить? /М. Н. Мамедов// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2005.- Т. 4. -№ 6.- С. 89-96.
105. Мамедов М.Д. Возможна ли диагностика и лечение метаболического сидрома в реальной практике?/М. Д. Мамедов//Лечащий врач. 2006.- №6.1. C. 35-36.
106. Мамедов М. Н. Метаболический синдром больше, чем сочетание фау-торов риска: принципы диагностики и лечения/ М. Н. Мамедов// М.: 2006. -Пособие для врачей. - 7-8с.
107. Мартынов Ю. С. Церебро-кардиальные нарушения при ишемическом инсульте / Ю.С. Мартынов, В.В. Вернадский, Н. А. Шувахина и др. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Выпуск 9. 2003. -С. 167.
108. Медведев И.Н. Роль нарушений углеводного обмена в формировании артериальной гипертонии при метаболическом синдроме// Кардиология.-2006.-№9.- С.32-35.
109. Медведева Л А. Нейрометаболическая терапия диабетической невропатии/ JI.A. Медведева, А.В. Гнездилов, О.И. Згорулько и др. // Журнал неврологии и психиатрии,- 2006. -№.7. — С.71 -72.
110. Метаболический синдром с точки зрения эндокринолога и кардиолога// Российский кардиологический журнал. 2006. - №4. - С.91.
111. Мельничук Ю. С. Сравнительная оценка эндотоксин активности мек-сидол у гериартрических больных/ Ю. С. Мельничук, Н.В. Чижиков// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - С. 19.
112. Моисеев B.C. Современные подходы к лечению нарушений углеводного обмена в общей практике//Фарматека. 2005. - №10. - С.16-20.
113. Моргоева Ф.Э Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина/Ф. Э. Моргоева, А. С. Аметов, И. А. Строков// Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13. - №6.- С. 302-304.
114. Морозова Т. Е. Метаболические лекарственные средства в кардиологической практике/ Т. Е. Морозова//Лечащий врач. 2008. -№6. - С.45.
115. Мурашко В.В. Электрокардиография / В. В. Мурашко, А. В. Струтын-ский//М.: «МЕДпресс». 2007. 301-302 с.
116. Мычка В. Б. Медикаментозная коррекция нарушений углеводного обмена: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений/ В. Б. Мычка, И. Е. Чазова//2009 (http://medi.ru/doc/260906.htm>)
117. Нечаева Г. И. Оптимизация лечения артериальной гипертонии у лиц молодого возраста с отягощенным семейным анамнезом// Г. И. Нечаева, О. Ю. Кореннова, Е. Ю. Булахова и др. // Русский медицинский журнал. 2008. -№5.- том 16.-С. 145.
118. Новицкий В.В. Липидный спектр мембран эритроцитов при сахарном диабете у детей/В. В, Новицкий, Е. Б. Кравец, М. В. Колосова и др. // Проблемы эндокринологии.- 2006. Т.52. - №4. - С. 3-6.
119. Оболенский В.Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы. Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии./ В.Н. Оболенский// М.5- 2005. 39-46с.
120. Оганов Р. Метаболический синдром: путь от научной концепции до клинического диагноза/Р.Г. Оганов, М. Мамедов//Врач.-2007.-№3. С. 3-7.
121. Одинцова Н. Ф. Мексидол в комплексной терапии артериальной гипер-тензии у больных пожилого и старческого возраста/ Н.Ф, Одинцо-ва//Фарматека. 2006. - № 20. - С.35.
122. Охрименко А.А. Антиоксидант мексидол в патогенетической терапии дисплазии соединительной ткани/ А. А. Охрименко// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - С.45.
123. Палеев Н. Р. Сахарный диабет и сердце / Н. Р. Палеев, А. П. Калинин, С. Р. Мравян// Клиническая медицина. 2005. - №8. - С. 37 -41.
124. Панченко Е.П. Профилактика инсульта у больных с мерцательной аритмией / Е.П. Панченко// Журнал сердечная недостаточность.- 2003. № 1. -С. 52-53.
125. Парахонский А. П. Фармакологическая коррекция гуморального иммунитета и вегетативного статуса/ А. П. Парахонский// Современные наукоемкие технологии. 2007. - № 11. - С. 14-17.
126. Парфенов В. А. Повторный ишемический инсульт и его профилактика у больных с артериальной гипертензией/ В. А. Парфенов. С. В. Гурак// Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. -2005. №14. -С. 3-7.
127. Парфенов В. А. Профилактика повторного ишемического инсульта/В. А. Парфенов// Русский медицинский журнал. 2009. -№5. - С. 1694.
128. Пенижеонжкевич Д. Ю. Новые технологии нейрометаболической терапии при церебро-васкулярных заболеваниях/Д. Ю. Пенижеонжкевич, Ф. Е. Горбунов// Журнал неврологии и психиатрии. 2009. - №7. -С. 3-5.
129. Петров В. И. Интегральная оценка функционального состояния вегетативной нервной системы / В. И. Петров, А. С. Попов, А. В. Иноземцев // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 2004. - №4. - С. 4-18.
130. Петрова Е. Восстановительная терапия в остром периоде церебрального инсульта / Е.Петрова, В.Скворцова, В.Гудкова //Врач. -2004. -№6. -С.32.
131. Петряйкина Е.Е. Диагностика сахарного диабета 1 и 2 типов/Е. Е. Пет-ряйкина, Н. С. Рытикова// Лечащий врач. 2005. - №5. - С. 54-58.
132. Пизова Н.В. Острые нарушения мозгового кровообращения при системных ревматических заболеваниях/ Н. В. Пизова, Н. Н Спирин//Журнал неврологии и психиатрии. 2006. - №6.- С. 16-19.
133. Плавинский С.Л. Место антиоксидантов в арсенале современной медицины/ С. Л. Плавинский, С. И. Плавинская // Проблемы здоровья населения/ под ред. К.Д. Даншевского. -М.:- Медиасфера. 2005. - С. 49-71.
134. Покровский А. В. Может ли кардиолог спасти больного от инсульта? /
135. A. В. Покровский //Кардиология.- 2003.-№.- С.4-7.
136. Попов В.В. Комплексный подход к оценке электрической нестабильности миокарда у больных с ИБС / В.В. Попов // Российский кардиологический журнал.- 2006. -№ 4.-С. 83.
137. Проект Рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр)// 2009. (ht^://www.cardiosite.in/bn;).
138. Провоторов В. М. Расстройства ритма и проводимости у пациентов в начальной стадии метаболического синдрома/ В. М. Провоторов, Глюков-ский М. Л// Клиническая медицина. -2009. №7. -С. 26.
139. Пышкина Л. И. Мозговой кровоток при нарушениях ритма сердца / Л. И. Пышкина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. «Ней-родиагностика». Специальный выпуск. 2005.- С. 19-20.
140. Радзевич А.Э. Коррекция электрической нестабильности миокарда препаратами с антиоксидантной активностью/А. Э Радзевич, В.И. Инчина,
141. B.В. Столярова//Российский кардиологический журнал.-2004. -№1.-С.54-60.
142. Распространенность артериальной гипертензии в европейской части Р.Ф. Данные исследования ЭПОХА, 2003 год// Кардиология.- 2004.-№11.1. C.50:
143. Румянцева С.А. Антигипоксанты в реаниматологии и неврологии/ С. А. Румянцева, Н. Г. Беневоленская, В. Н. Евсеев//Русский медицинский Жур-нал.-2004.- Т.12.-№22.- С.1263-1267.
144. Руяткина Л.А. О возможной прооксидантной роли инсулинемии в формировании метаболического синдрома у мужчин и женщин /Л. А. Руяткина, 3. Г, Бондарева, Е. Л. Федорова//Кардиология. 2004. - №9. - С.9-12.
145. Салихов И.Г. Состояние вегетативной регуляции при нарушениях ритма сердца / И. Г. Салихов, Л. И. Садриева, С. А. Ерёмин // Казанский медицинский журнал. -2003. -№5.- том 84. -С.372-374.
146. Самородская И.В. Значимость электрокардиографии и холтеровского мониторирования в выявлении аритмий сер дца/И.В. Самородская, О.А.Козырев// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. -2009. -№1. — С.15.
147. Сахарова Н. С. Профилактика сахарного диабета II типа и сердечнососудистых осложнений у пациентов с преддиабетом/ Н. С. Сахарова, Т. О. Мышляева, А. В. Стародубова и др.// 2009 (http://medi.ru/doc/htm)
148. Симоненко В. Б. Основы кардионеврологии / В. Б. Симоненко, Е. А. Широков// М. 2001.- 56-60 с.
149. Симоненко В. Б. Совершенствование профилактики инсульта требует пересмотра концепции факторов риска// В. Б. Симоненко, Е. А. Широков, Б. С. Виленский// Неврологический журнал.- 2006. №2. - С. 39 -43.
150. Скворцова Е. Нейропротективная терапия ишемического инсульта / Е. Скворцова // Врач. 2004. - №6. - С.26.
151. Скворцова В.И., Шерстнёв В.В., Константинова Н.А. и др. Участие аутоиммунных механизмов в развитии ишемического повреждения головного мозга/ В. И. Скворцова, В. В. Шерстнев//Журнал неврологии и психиатрии. -2005. №8. - С.36-39.
152. Скворцова В. И. Первичная профилактика инсульта/ В.И. Скворцова, И. Е. Чазова и др.// Качество жизни. Медицина. Инсульт 2006. - №2. -С.15.
153. Скоромец А. А. Медикаментозная реалибитация пациентов после инсульта/ А. А. Скоромец, В. В. Ковальчук// Журнал и психиатрии им. С.С. Корсакова 2007.- № 2. - С.41 - 42.
154. Смирнов В.Е. Распространенность факторов риска и смертность от инсульта в разных географических регионах / В. Е. Смирнов, П. С Маивелов // Журнал и психиатрии им. С.С. Корсакова. Вып. 13. 2005.- С. 19 - 20.
155. Смирнова О.М. Впервые выявленный сахарный диабет типа 2 и сердечно-сосудистая патология/ О. М. Смирнова//Клиническая фармакология и терапия.- 2005.- Т.14.-№2.- С. 59-62.
156. Смирнова И. Н. Клиническая эффективность препарата мексидол в терапии цереброваскулярной патологии / И. Н. Смирнова, Т. Н. Федорова, М.М. Танашян и др./ Атмосфера, Нервные болезни. — 2006. №1. - С. 14.
157. Соболев А. В. Проблемы количественной оценки вариабельности ритма сердца при холтеровском мониторировании / А. В. Соболев // Вестник аритмологии. 2002. - № 26. - С. 21 - 25.
158. Соколов С.Ф. Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца / С.Ф. Соколов, Т.А. Малкина //Сердце. -2002. Т. 1. - №2. - С.72-75.
159. Соколик В.В. Дислипидемия, усиление липолиза и истощение системы гепарина при инсулинорезистентности /В.В. Соколик, Т, Г, Перцева, Г. X. Божко// Проблемы эндокринологии.-2005.-Т.51.-№5.-С.18-22.
160. Стаховская JI. В. Вторичная профилактика инсульта/ JI. В. Стаховская, Н.А. Пряхина и др.// Качество жизни. Медицина. 2006. - №2 (13). - С.34.
161. Строков И.А. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином./ И.А. Строков, Ф.Э. Моргоева, К. И. Строков и др.// Русский медицинский журнал. 2006. - № 9. - С. 698-703.
162. Строков И. А. Возможности применения актовегина у больных с диабетической полиневропатией/ И. А. Строков, Ж. А. Афонина, К. И Строков и др. //Consilium Medicum. 2008. - том 10. - №9.- С.29.
163. Суслина 3. А. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения: диагностика и лечение / 3. А. Суслина, Н. В. Верещагин, М. А. Пи-радов // Consilium medicum. 2001. - №3 (5). - С. 218 - 221.
164. Суслина З.А. Патогенетические аспекты ишемических инсультов / 3;А. Суслина, М.М. Танашян// Клиническая медицина. 2001. -№5. -С. 15-19.
165. Суслина 3. А. Ишемический инсульт и сердце: от патогенеза к практике / 3. А. Суслина, А. В. Фонякин, JI. А. Гераскина // Клиническая фармакология и терапия.- 2003. № 5. - С. 47 - 51.
166. Суслина З.А. Ишемический инсульт: состояние гемостаза и факторы церебральной эмболии/ З.А. Суслина, А.В. Ерофеева, М.М. Танашян и др.// Журнал неврологии и психиатрии. Выпуск 16. 2006. - С. 3 - 9.
167. Суслина З.А. Антиоксидантная терапия у больных дисциркуляторной энцфалопатией, отягощенной сахарным диабетом типа 2/ 3. А. Суслина, М. Ю. Максимова, Б. А. Кистенев и др. // Фарматека-2005.- № 12.-C.66-69.
168. Сыч Ю. Актовегин: лечение и профилактика осложнений сахарного диабета/Ю. Сыч, А. Зилов//Врач.-2005.-№3.-С.56-59.
169. Телкова И. Л. Клинические и патофизиологические аспекты влияния хронической гипоксии / ишемии на энергетический метаболизм миокарда/ И. Л. Телкова, А.Т. Тепляков// Клиническая медицина. 2004. - № 3. - С.4 - 10.
170. Тепаев Д. В. Исследование возможности фармакологической коррекции мексидолом вегетативных и иммунных нарушений у лиц с признаками вегетативных изменений// Д.В. Тепаев// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2006. №2 - С.25-17.
171. Тихомирова О. В. Особенности течения ишемического инсульта у пациентов с кардиогенным источником эмболии / О. В. Тихомирова, Н. Т. Ма-матова, Е. Г. Клочева и др.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Вып. 2.-2001.- С.31 34.
172. Тужилкина С. В. Влияние милдроната и мексидола на некоторые показатели электрокардиограммы белых крыс при сочетанных метаболических нарушениях/ С. В. Тужилкина, А. В. Зорькина, В.В. Столярова// Вестник аритмологиии. 2009. - С. 162-163.
173. Фонякин А.В. Соотношение размера церебрального ишемического очага и места формирования эмбологенного субстрата при кардио-эмболическом инсульте / А.В. Фонякин, JI. А. Гераскина, 3. А. Суслина // Неврологический журнал.- 2003.- №1. С.10 - 13.
174. Фонякин А. В. Кардиологическая диагностика при ишемическом инсульте/ А. В. Фонякин, 3. А. Суслина, J1. А. Гераскина//С.-Петербург.: ИН-КАРТ.-2005.-56-106,112-125.
175. Федин Ф.И. Нейропротектор с антиоксидантными и антигипоксантны-ми свойствами мексидол Mexidolum в терапии ишемического инсульта/ Ф.И. Федин, С. Ф. Румянцева, В.Н. Евсеева// htt://medi ru. 2009.
176. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Гиполипидемическая терапия метаболического синдрома//Согш1шт Medicum.-2004.-T.6.- №5.- С.296-303.
177. Чазова И. Е. Метаболический синдром/ И. Е. Чазова, В. Б. Мычка// Consilium Medicum.-2002.-T.04.- №11.- С.290.
178. Чугунов А.В. Возможности метаболической терапии у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения./ А. В. Чугунов, П.Р. Камчатнов, А.А. Кабанов и др.// Consilium Medicum.- 2006. -№ 2.- С. 18-19.
179. Чумакова О.С., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Аполипопротеин В: структура, функция, полиморфизм гена и связь с атеросклерозом // Кардио-логия.-2005.- №6.- С. 43-55.
180. Чухловина М. JI. Особенности патогенеза и диагностики геморрагического инсульта у лиц молодого возраста/ М. JI. Чухловина, В.И. Гузева, Е. М. Мацукатова// клиническая медицина. -2004. № 3. — С. 11 -12.
181. Шалашова М.Л. Применение мексидола в комбинированной терапии с традиционными антигипертензивными средствами/М.Л.Шалашова, М.Л. Дудаева //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. -С. 11.
182. Швалев В. Н. Феномен ранней возрастной инволюции симпатического отдела вегетативной нервной системы / В. Н. Швалев, Н. А. Тарский // Кардиология. 2001. - №2. - С. 10 - 14.
183. Шестакова М.В. Устранение инсулинорезистентности основа лечения и профилактики сахарного диабета 2 типа/ М. В. Шестакова// Русский медицинский журнал.-2004.-Т. 12.-№23 .-С. 1297-1300.
184. Шестакова М.В. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению/М. В. Шестакова, О.Ю. Брески-Ha//Consilium medicum.-2002.-T.4.-№10.-C.523-527.
185. Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия: Этиология, патогенез, лечение/ М. В. Шестакова//Т1од ред. И. И. Дедова М.: 2005. 6-7с.
186. Шестакова М. В. Эндотелиальная дисфункция, система ангиогенеза при сахарном диабете/ М. В. Шестакова, А. С. Северина// М.: 2005. - Пособие для врачей. - 3-11с.
187. Шестакова С.А. Антиокидантная защита и структурные изменения в головном мозге у крыс при экспериментальном сахарном диабете/ С. А. Шестакова, Р. П. Степанов, Г. А. Григоренко и др.//Проблемы эндокриноло-гии.-2006.-Т.52.-№.5.-С.37-43.
188. Шилов A.M. Комплексные антиоксиданты в профилактике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы/ А. М. Шилов, М. В. Мельник, М. В. Чубаров и др.// Российские медицинские Вести -2004.- №4.- С. 45-49.
189. Шилов A.M. Применение препаратов с метаболическим действием в комплексном лечении осложнений сахарного диабета (ангио- и полинейропа-тии)/ А. М. Шилов, М. В. Мельник//Фарматека,-2006.-№5.-С.71-76.
190. Широков Е.А. Проблемы и перспективы превентивной ангионевроло-гии/Е.А. Широков// Журнал неврологии и психиатрии. 2004. - №7. - С.4 -9.
191. Широков Е.А. Пять парадоксов современных представлений о профилактике инсультов/ Е. А. Широков//Журнал неврологии и психиатрии. -2003.-№9.- С.3-7.
192. Шишкова В.Н. Перспективы применения препарата Актовегин у пациентов с метаболическим синдромом и преддиабетом. Современные представления о нарушениях углеводного обмена. / В. Н. Шишкова В. Н.// Русский медицинский журнал. 2007. -№ 27.- С.455.
193. Шляревский С. Р. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы у здоровых лиц и больных артериальной гипертонией первой степени/ С. Р. Шляревский, И. П. Андреева, Н. В. Балашов// Российский кардиологический журнал.- 2008. -№3. С.29 -34.
194. Яворская В.А. Клинический опыт применения Актовегина при диабетической полинейропатии. Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии./ В. А. Яворская, О. В. Егоркина// М.,- 2005. 27-30с.
195. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigations//N. Engl. J. Med.-2002.-Vol.347 (23) -P. 182 183.
196. Ahmed N. Роль конечных продуктов гликирования в патогенезе осложнений сахарного диабета/N. Ahmed, P.J. Т1югпа11еу//Русский медицинский журнал. 2009. - том 17. -№9. - С. 642-651.
197. Akdemir I. Silent brain infarction in patients with rheumatic mitral stenosis/ I. Akdemir, S. Dagdelen, S. Yuce //Jpn. Heart J.-2002.-Vol.43 (2).- P. 137-144.
198. Algra A. Side of brain infarction and long-term risk of sudden death in patients with symptomatic carotid disease / A. Algra, P. S. Gates, A. J. Fox et al. // Stroke.- 2003.- № 34. P. 2871 - 2875.
199. Allison C.H. Waist circumference, body-mass index, and their association with cardiometabolic and global risk/C. H. Allison, H. Mochari, L.J. Mosca et all.// Journal of the cardiometabolic syndrome. 2009. -Vol. 4(1). - P. 12-19.
200. American Diabetes Association (ADA). Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2004.- №27. P. 15-35.
201. Assal J.P., et al. Окислительный стресс и дисфункция эндотелия: показатели риска сердечно-сосудистых осложнений в будущем? //международный журнал «Метаболизм».-2005.-Т.5.-№3.-С.35.
202. Avierinos J. F. Cerebral ischemic events after diagnosis of mitral valve prolapsed. A community-bases study of incidence and predictive factors / J. F. Avierinos, R. D. Brown, D.A. Foley et al. // Stroke. 2003.- P. 1339 - 1345.
203. Badiurraman F. R. Prevalence of modifiable risk factor among stroke patients in a tertiary care hospital in Dhaka/ F. R. Badiurraman, F. R. Mohanmed, N. M. Chowdhury et all.// Journal of Medicine. 2009. - Vol.10 (1). - P. 18-21.
204. Billenger K. Transcatheter closure of patient foramen ovale for secondary prevention of TIAS and stroke: acute results and follow up in 597 patients / K. Billenger, M. Reschke, T. Trpels // Cerebrovascul. Dis. 2003. - Vol.16 (4). - P.73.
205. Clement S. Management of diabetes and hyperglycemia in hospitals /S. Clemen, S.Braithwaite, M.Magee/ZDiabetes Care. 2004. - Vol.27 (2).- P.553-591.
206. Czeinichow S. Impact of abnormal adiposity on cardiovascular desease prediction: what is the missing link? / S. Czeinichow, J. R. Grenfield, M. E. Satar// American Journal of Hypertens.- 2008. Vol. 21 (8). - P. 851.
207. Diagnosis and classification of diabetes mellitus / American diabetic association// Diabet Care. -2007. -Vol. 30(1). P. 942-947.
208. Di Carlo A. Sex, ethnicity, and stroke/ A. Di Carlo// American Journal of Hypertens.- 2008. Vol. 21 (7). - P. 727.
209. Escobar C. Treatiry heart rate for the prevention of diabetes: the next step?/ С/ Escobar, R. Echarii, V. Barrios// American Journal of Hypertens.- 2009. -Vol. 22 (5). -P.466.
210. European stroke initiative. Recommendations for stroke management. Update 2003// Cerebrovascul. Dis. - 2003. - Vol.16. - P. 311 - 337.
211. Fong W.C. Young ischemic stroke: a clinical correlation with the underlying etiological causes/W.C. Fong, J.N. Fink//Cerebrovascul. Dis.-2002.-Vol. 13.(3).-P.2-5.
212. Ganna S. Vascular compliance in the cardiometabolic syndrome/ S. Ganna, N. Winner// Journal of the cardiometabolic syndrome.-2009. -Vol. 3(1). -P. 35-39.
213. Gates P.C. Identifying patients with symptomatic carotid artery disease at high and low risk of severe myocardial infarction and cardiac death / P. C. Gates, M. Eliasziw, A. Algra et al.//Stroke. 2002.- Vol.33. - P. 2413 - 2416.
214. Good D. Obesity, hypertension, and the heart /D.Good, S.A.Morse, H.O. Ventura//Journal of the cardiometabolic syndrome.-2009.-Vol. 3 (3). P. 168-172.
215. Grassi G. Heart rate, sympathetic cardiovascular influences, and the metabolic syndrome/ G. Grassi, F. Arenare//Cardiovascular disease. 2009. -Vol. 52 (1).-P. 31-37.
216. Hackam D.G. Combining Multiple Approaches for the Secondary Prevention of Vascular Events after Stroke. A Quantitative Modeling Study// Stroke. -2007.- Vol.38. -P.1881—1885.
217. Haensel A. The relationship between heart rate variability and inflammatory markers in cardio-vascular diseases./A. Haensel, P.J. Mils, R. Nelesen et al.// Psychoneuroendocrinology. -2008. Vol.33 (10). -P.1305 -1312.
218. Hart R.G. Atrial fibrillation and stroke. Concept and controversies / R. G. Hart, J. L. Halperin // Stroke. 2001. - № 32. - P. 803 - 808.
219. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20.536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial / Lancet. 2002. - Vol. 360. - P. 23-33.
220. Henriques I.L. Stroke as first manifestation of cardiac disease / I. L. Henri-ques, S. Barata, P Condar // Cerebrovascul. Dis. 2002. -Vol.13. (3). - P. 34.
221. Isikay C.T. Stroke in young adult: retrospective evaluation of 100 consecutive patients / С. T. Isikay, D. Tunsel, N. Mutluer et al.// Cerebrovascul. Dis. -2002. -Vol.13 (13).-P. 40.
222. Islam Q. T. Pattern of metabolic syndrome in clinical practice/ Q. T. Islam, M. A. Haque, S. Alient// Journal of Medicine. 2009. - Vol.10 (2). - P. 48 -51.
223. Jabaudon D. Detection of cardioembolic Dysrythmia using long-term ECG recording after acute stroke // D. Jabaudon, K. Sievert, H. Sunthorn et al.// Cere-brovascul. Dis. 2003. -Vol.16 (14). - P. 111.
224. Jansen W. Лечение диабетической полинейропатии. Контролируемое двойное слепое исследование. Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии. / W. Jansen, Е. Beck //М., 2005. - 11-20с.
225. Joeda-Mydeowska В. Estimation of the Р wave and PQ interval dispersion in patients after the myocardial infarction/Joeda-Mydeowska В., Kobusiak-Prokopowicz M.//Pol. Merkuriusz.Lec. 2005.- Vol.19 (114). - P. 783-787.
226. Kawana J. The role of adiponectin in obesity, diabetes, and cardiovascular deasese/ J. Kawana, R. Arora// Journal of the cardiometabolic syndrome. 2009.-Vol.4(l). -P.44-49.
227. Kaaja R.J. Insulin resistance and sympathetic over activity in women/ R. J. Kaaja, A. Poynonen/ J. Hypertens. 2006. -Vol. 24 (1). -P. 131-141.
228. Kalathil D. Risk of cerebrovascular accident after a first diagnosis of atrial fibrillation/ D. Kalathil, G. I. Varughese// Clinical Cardiology. 2008. -Vol. 31(11).-P. 559.
229. Kolominsky-Rabas P. L. Epidemiology of ischemic stroke subtypes according to TOAST criteria / P.L. Kolominisky-Rabas, M. Weber, O. Gefeller et al.// Stroke. 2001. - № 32. -P. 2735 -2740.
230. Lamassa M. Characteristics, outcome and care of stroke associated with atrial fibrillation in Europe. Date from a Multicenter Multinational hospital-bases re-gistry/M. Lamassa, A.Di Carlo, G.Pracucci//Stroke.-2001.-Vol. 32. P. 392-398.
231. Lamy S. Clinical and imaging findings in cryptogenic stroke patients with and without patent foramen ovale. The PFO-ASA study / S. Lamy, C. Giannesini, M. Zuber et al. // Stroke.- 2002.- Vol.33.- P. 706-711.
232. Leys D. for the EUSI Executive Committee and the EUSI Writing Commit-tee/D. Leys, H. Kwiecinski, J. Bogousslavsky// Prevention Cerebrovascular Diseases. 2004.- Vol.l7( 2).- P. 15-29.
233. Lima N. Prevalence of insulin resistance and related risk factor for cardiovascular disease in patients with essential hypertension/ N. Lima, F. Abbasi, C. lamendola// American Journal of Hypertens.- 2009. Vol. 22 (1). -P. 106-111.
234. Mancia G. The sympathetic nervous system and metabolic syndrome / G.Mancia, P.Bousquet, E.J. Latae //J. Hypertens. -2007. -Vol. 25(5). -P. 909-920.
235. Marwic Т. H. Early diabetes heart disease: just another manifestation of vas-culopathy?/ Т. H. Marwic// Am. J. Hypertens. -2007. -Vol. 20(50). -P. 556-557.
236. Memisogullari R. Antioxidant status and lipid peroxidation in type II diabetes mellitus/ R. Memisogullari, S.Taysi, E.Bakan, I.Capoglu// Cell Biochem Funct. 2003.-Vol.21. - P.291-296.
237. Мог О. H. Metabolic syndrome: comparison of the two commonly used animal models/ О. H. Мог, Y. К. E. Grossman, G. Yeger et all.// American Journal of Hypertens.- 2008. Vol. 21 (9). - P. 1018 -1022.
238. Nasso P. Microvascular impairment is associated with resistance in eugly-cemia mild hypertensives / P. Nasso, V. Vulpis, G. Schirosi// American Journal of Hypertens.- 2008. Vol. 21 (4). - P. 432 -437.
239. New survey shows for recurrent stroke understud, yet gap exist in prevention efforts.- 2003(May 12, 2003. http:// www.ncoa.org/2003)
240. Nguyen J. T. Atrial fibrillatiom susceptibity it metabolic syndrome: simply the sum of its parts? / J. T. Nguen, D. J. Benditt// Circulation. -2008. -Vol. 117(10) -P. 1249-1251.
241. Obara T. Office and out-of-office heart rate and the development of metabolic disorders/ T. Obara, T. Ohkubo, Y. Imeli// American Journal of Hypertens.-2009.-Vol. 22 (2).-P. 130.
242. Onat A. Predictive value of prehypertension for metabolic syndrome, diabetes, and coronary heart disease among Turcs/ A. Onat, M. Yazici, G. Canatale// American Journal of Hypertens.- 2008. -Vol. 21 (8). P. 890-895.
243. Peeters A. Improvement in treatment of coronary heart disease and cessation of stroke mortality rate decline / A. Peeters, L Bonneux, J.J. Barendreght et al. // Stroke.-2003.-Vol. 34.-P. 1610-1616.
244. Petty G. W. Ischemic stroke subtypes. A population-bases study of functional outcome, survival and recurrence /G. W. Petty, R. D. Brown, J. P. Whisnant// Stroke.-2000.-№31.-P. 1062-1068.
245. Pinkham С. Allen Metabolic syndrome and all-cause mortality in an insured lives population/ C. A. Pinkham// North American Actuarial Journal. 2009 (http:fmdarticles.comlp/articles/miqu4030/is200607/ainl7183321/.)
246. Polidori M.C. Plasma capotenoid and malondialdenhyde levels in ischemic stroke patients: relationship to early outcome/M.C. Polidori, A.Cherubini, W.Stahl et al. //Free Radic Res.-2002.-Vol. 36. P.265-268.
247. Sacco R.L. Survival and recurrence following stroke: the Framingham Study. /R. L. Sacco, W. F. Kannel// Stroke. 1982. - №13. - P. 290-295.
248. Qureshi A. I. Isolated and borderline isolated systolic hypertension relative to long-term risk and type of stroke a 20-year follow-up of the National Health and Nutrition Survey ./A. I.Qureshi, F.K. Suri//Stroke.-2002.-Vol.3.-P.2781-2788.
249. Savelieva I. Clinical relevance of silent atrial fibrillation: prevalence, prognosis, quality of life, and management / I. Savelieva, A. J. Camm// J Interv Card Electrophysiol. 2000. - Vol. 4,- P. 369 - 382.
250. Schrauwen P., Hesselin M. Oxidative Capacity, Lipotoxicity and Mitochon-dial Damagein Type 2 Diabetes // Diabetes. 2004.- Vol. 53.- P. 1412.
251. Schuchlenz H. W. The association between the diameter of a hatent foramen ovale and the risk of embolic cerebrovascular events / H. W. Schuchlenz, W. Weihs, S. Horner et al.// Am J Med. 2000. - Vol. 109. - P. 456-462.
252. Sen S. Risk factors for progression of aortic atheroma in stroke and transient ischemic attack patients / S. Sen, S. M. Oppenheimer, J. Lima// Stroke. — 2002. -Vol. 33.-P. 930-935.
253. Shigetoh Y. Higher heart rate may predispose to obesity and diabetes melli-tus: 20-year prospective study in a general population/ Y. Shigetoh, H. Adachi, Sh. Yamagishi// American Journal of Hypertens.- 2009. -Vol. 22. (2) . P. 151-155.
254. Siddique A. N. Clinical presentation and epidemiology of stroke: a study of 100 cases/ A. N. Siddique, Z. Nur, Sh. Manbub// Journal of Medicine. 2009. -Vol.10. (2).-P. 86-89.
255. Sloan R.P. RR-interval variability in inversely related to inflammatory markers. The CARDIA study./ R. P. Sloan, H. McCreath, R.J. Tracey et. Al.//MolMed. -2007. Vol. 13(3-4). -P. 178-84.
256. Stamou S.C. Stroke after coronary artery bypass. Incidence, predictors, and clinical outcome / S.C. Stamou, P. S. Hill//Stroke. -2001.-Vol.32. -P. 1508-1513.
257. Stumvol M. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy/ M.Stumvol, B.Goldstein, T.Van Haeften // Lancet. 2005.-Vol.365.-P. 1333-1346.
258. Sugioka K. Impact of aortic stiffness on ischemic stroke in eldery patient / K. Sugioka, T. Hozumi, R. Sciaccs // Stroke. 2002. - Vol.33. - P. 2077 - 2081.
259. Tamariz L. Metabolic syndrome increases mortality in heart failure / L.Tamariz, B.Hassan// Clinical Cardiology. -2009. -Vol. 32 (6). -P.327-331.
260. Tan S. Y. A simplified clinical electrocardiogram score for the prediction of cardiovascular mortality/ S. Y. Tan, G. W. Sangar, J. Myens et.all.// Clinical Cardiology. 2009. - Vol. 32 (2). -P.82-86.
261. Thijs V. Patent foramen ovale with presumed paradoxical embolism: percutaneous closure or antithrombotic therapy? / V Thijs, M. Schrooten, W. Budts// Cerebrovascul. Dis. 2003. -Vol.16. (4). - P. 74.
262. Thomas G.N. Metabolic syndrome increases all-causes and vascular-mortality: the Hong Kong Cardiovascular Risk Factor Study/G.N. Thomas, C.M. Schooing// Clinical Endocrinology. -2007. -Vol. 66. (5). -P. 666-671.
263. Trepels T. Atrial fibrillation following catheter closure of international communication: single center experience in 1184 patients/ T. Trepels, S. Oster-mayer, K. Billinger et al.// Cerebrovascul. Dis. 2003. -Vol.l6.Suppl.4. - P. 94.
264. Urbinelli R. Stroke patterns in cardio-embolic infarction in a population-bases study/ R. Urbinelli, P. Bolard.//Neurol. Res. 2001. -№ 23.- P. 309 - 311.
265. Volker W. Generalized arteriopathy in patients with cervical artery dissection / W. Volker, M. Besselman // Neurology. 2005. - №64. - P. 1508 - 1513.
266. Zheng Y. Evolving cardiovascular disease, mortality, risk factors, and thr metabolic syndrome in China./ Y. Zheng, R. Stein, T. Kwan // J. Clinical Cardiol-ogy.-2009. Vol. 32 (9). -P. 491-497.
267. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmeta-bolic syndrome in the world a realistic view/ P.Zimmet, J.Shaw, G.Alberti // Di-abet. Med. 2003. - № 20(9).- P. 693-702.