Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Клинико-метаболические эффекты метилэтилпиридинола сукцината в комплексной терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга

На правах рукописи

004689846

ДЕМЧЕНКО ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕТИЛЭТИЛПИРИДИНОЛА СУКЦИНАТА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ НАЧАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ МОЗГА

14.03.06- фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 СЕН 2010

ТОМСК-2010

004609846

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Бородулина Елена Валентиновна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Гриднева Татьяна Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор

Алифирова Валентина Михайловна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «_»_ 2010 года в «_» часов на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии Сибирского отделения РАМН (по адресу: 634282, г. Томск, пр. Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии Сибирского отделения РАМН

Автореферат разослан «_»_2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук Амосова E.H.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сосудистые заболевания головного мозга представляют собой одну из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу [A.C. Кадыков, Л.С. Манвелов, Н.В. Шахларонова, 2006, З.А. Суслина, 2009, К. Schmidtke, М. Hull, 2005]. По данным регистра за 2001-2007 гг., заболеваемость инсультом в России составила приблизительно 35 человек на 10000 населения или 500 тыс. новых случаев в год [H.H. Яхио, 2005]. При этом последние 15 лет отмечается стойкая тенденция к «омоложению» контингента больных с цсреброваскулярной патологией, прежде всего за счет острой и хронической ишемии мозга, что связано с прогрессирующим ростом различного рода экстремальных воздействий в обществе. Так в мегаполисах, например в Москве, где люди в максимальной степени ощущают на себе различного рода «достояния прогресса», число инсультов от 100 до 120 в сутки стало ежедневной нормой. В целом в России общая смертность от инсультов в 2001-2007 гг. составила порядка 12 человек на 10000 в год, что почти в 2,5-3 раза превышает показатели экономически развитых стран.

Ничуть ни меньшую социальную значимость приобретают хронические формы ишемии мозга, которые занимают ведущее место в структуре цсреброваскулярной патологии по показателям заболеваемости и смертности. Их распространенность составляет от 70 до 100 человек на 1000 населения. Основу клинических проявлений хронических форм цереброваскулярных заболеваний составляют прогрессирующие неврологические, нейропсихологические и/или когнитивные нарушения [Яхио, 2006, Н.Д. Селезнева, Н.М. Михайлова, 2009, S. Galluzzi, О. Zanetti 2005]. При всем многообразии возможных этиологических факторов хронической ишемии мозга центральное место в ее развитии занимают артериальная гипертензия и атеросклероз [О.Д. Остроумова, В.И. Шмырев, 2007, С. Paglieri, D. Bisbocci, М.А. Di Tullio, 2004] Часто встречающееся их сочетание у одного и того же больного приводит к суммированию нескольких патогенных факторов, обладающих взаимоусиливающим воздействием, в конечном итоге направленном против единого органа мишени - сосудов [Д.В Небиеридзе, 2005]. Именно эти моменты определяют актуальность ранней диагностики и своевременной терапии цереброваскулярной недостаточности, когда изменения нервной ткани еще обратимы. Не менее важен и поиск новых схем терапевтических вмешательств, которые могли бы более эффективно приостановить или замедлить прогрессирование процесса. Современная стратегия нейронротективной терапии церебральной ишемии направлена, главным образом, иа восстановление и улучшение доставки кислорода к мозгу (вазоактивные препараты, дезагреганты) [A.B. Чугунов, П.Р. Камчатнов, A.A. Кабанов, 2006, A.B. Наумов, 2009]. Но коррекция гипоксических состояний, помимо восстановления кровообращения, должна включать и воздействия, направленные на нормализацию метаболизма в клетках мозга — коррекцию энергетического обмена [З.А. Суслина, 2006, И.А. Строков, Ж.А. Афонина, 2008]. Известно, что

\

основой защиты клеток мозга при ишемическом и гипоксическом повреждении, является сохранение их жизнедеятельности и функциональной активности, которое может быть достигнуто поддержанием баланса нейромедиаторов. Нейроны практически единственные клетки человеческого организма, которые могут существовать только в условиях адекватного функционирования. Депрессия функциональной активности нейрональных образований, неизбежно формирующаяся в условиях гипоксии, во многом обусловлена резко возникающим дефицитом нейромедиаторов и нейротрансмиттеров, что является реальным патогенетическим обоснованием применения для защиты мозга препаратов, повышающих и стабилизирующих уровень нейросинаптической передачи и активности митохондриальных ферментов в клетках мозга [Т.Н. Федорова, 2004, P. Wang, S. Yu, W. Koh 2004].

Оптимизация энергетического статуса клетки возможна с одной стороны, за счет повышения эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода, вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфолириро-вания и стабилизации мембран митохондрий, а с другой — ослаблением ингиби-рования реакций цикла Кребса, особенно поддержанием активности сукцина-токсидазного звена. Известно, что при гипоксии в митохондриях возникает дефицит окисленного НАД+ и это приводит к запуску быстрого пути метаболизма (быстрого метаболического кластера), в котором образование энергии идет через окисление янтарной кислоты. Флавин янтарной кислоты обладает большим сродством к кислороду и ее окисление может продолжаться и обеспечивать синтез АТФ при торможении окисления НАД-зависимых субстратов. С этих позиций субстратная терапия с использованием метилэтилпиридинола сукцината - препарата мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукци-нат, «Фармасофт», Россия), представляется перспективной в коррекции начальных проявлений хронической ишемии мозга, тем более что он уже нашел достаточно широкое применение и показал свою эффективность в терапии инсульта [З.А. Суслина, И.Н. Смирнова, Т.Н. Федорова, 2003].

Цель исследования. Оценка клинической эффективности и патогенетическое обоснование использования метилэтилпиридинола сукцината в комплексной терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга.

Задачи исследования.

1. В сравнительном аспекте изучить влияние комплексной терапии с использованием метилэтилпиридинола сукцината на функциональное состояние головного мозга у больных с начальными стадиями хронической ишемии мозга.

2. Оценить клинические эффекты применения метилэтилпиридинола сукцината и актовегина в комплексной терапии и их влияние на состояние психосоматического статуса у больных с начальными проявлениями хронической ишемией мозга.

3. По активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) лимфоцитов оценить изменение энергетического статуса у пациентов с начальными стадиями хронической ишемии мозга в условиях комплексной терапии.

Научная новизна и практическая значимость. В работе, у пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии мозга, продемонстрированы специфическая активность и неспецифические эффекты вариантов метаболической составляющей комплексной терапии. На основании сравнительной оценки клинического и неврологического статуса, показателей электро- и реоэнцефа-лографии, характеристик когнитивных функций мозга, оценке вегетативного обеспечения функций, уровня сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов, основных параметров клинического и биохимического анализов периферической крови, показано, что включение в программы комплексной терапии средств метаболического действия актовегина и метилэтилпиридинола сукцината повышает ее эффективность. Впервые показано, что в коррекции дисадаптоза, сопровождающего начальные проявления хронической ишемии мозга предпочтительнее выглядят позиции метилэтилпиридинола сукцината, поскольку проведение терапии с применением актовегина сопровождается повышением напряженности компенсаторно-приспособительных реакций и централизацией вегетативного обеспечения функций. Убедительно показано, что при начальных стадиях хронической ишемии мозга имеют место выраженные изменения энергетического, оцениваемого по сукцинатдегидрогеназе, статуса лимфоцитов, характеризующиеся высокой гетерогенностью распределения СДГ в популяции лимфоцитов на фоне снижения общей активности фермента. При этом впервые установлено, что наибольшую эффективность в отношении восстановления активности СДГ лимфоцитов проявила комплексная терапия, дополненная курсовым приемом метилэтилпиридинола сукцинатом, что может быть расценено как прямое энер-гезирующее действие препарата.

Апробация работы. Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста; состоит из оглавления, списка сокращений, введения, 3 глав, включающих обзор литературы, характеристику материалов и методов, результаты исследования и их обсуждение, заключения, выводов, указателя литературы. Указатель литературы включает 306 источников, из них 162 отечественных и 144 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 8 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования. В рандомизированное сравнительное контролируемое исследование в параллельных группах включены 66 пациентов, госпитализированных в клинику НИИ фармакологии СО РАМН по поводу хронической ишемией мозга 1-П стадии на фоне гипертонической болезни и /или атеросклероза сосудов головного мозга. Диагноз начальных форм сосудистой мозговой недостаточности выставлялся в соответствии с рядом общепринятых критериев, основанных на субъективных ощущениях больных, анамнестических данных, ха-

рактерной неврологической симптоматике и результатах анализа параклинических тестов.

Основными характерными субъективными жалобами для хронической ишемии мозга начальных стадий являются головная боль и шум в голове, головокружение несистемного или системного характера, нарушения сна, повышенная утомляемость, снижение памяти, эмоциональная лабильность, беспокоящие больных достаточно регулярно на протяжении, как минимум, нескольких месяцев.

Отличительной особенностью неврологической симптоматики, обусловленной сосудистой мозговой недостаточностью (повышение сухожильных рефлексов, анизорефлексия, рефлексы орального автоматизма, негрубая дискоор-динация, лёгкая дизартрия, нистагм, снижение слуха) является то, что имеющиеся симптомы не образуют оформленного неврологического синдрома (например, анизорефлексия в отсутствии грубого пареза, дискоординация в отсутствии грубой атаксии) и непостоянны.

Обязательным условием при оформлении диагноза было наличие анамнестических (задокументированных) и параклинических признаков цереброваску-лярного заболевания, таких как артериальная гипертензия, инсулиннезависи-мый сахарный диабет, ИБС, ангиопатия сосудов сетчатки, гиперлипидемия, атеросклеротическое поражение аорты, магистральных и церебральных сосудов и др.

После верификации диагноза, всем включенным в исследование пациентам, наряду с базовой антигипертензивной, гипохолестеринемической и дезаг-регантной терапией, назначался бенциклан (галидор «Egis», Венгрия) в дозе 2 мл (50 мг) на 200 мл 0,9% раствора NaCl внутривенно капельно в течение 10 дней. Обследованные пациенты методом слепой рандомизации были распределены на 3 группы, в зависимости от использования метаболического препарата и его вида. I группу составили 24 пациента, которым назначался метилэтилпи-ридинола сукцинат - препарат мексидол (ООО ПК «Фармасофт», Россия) в дозе 4 мл (200 мг) 5% раствора на 10 мл 0,9 % раствора NaCl внутривенно струй-но № 10, а затем по 1 таблетке (125 мг) 3 раза в сутки в течение 10 дней. Во II группе, включавшей 25 больных, использовался актовегин («Nycomed», Норвегия) по 4 мл (160 мг) на 10 мл 0,9% раствора NaCl внутривенно струйно № 10, а затем по 1 таблетке (200 мг) 3 раза в сутки в течение 10 дней. И в третьей группе, 17 человек, метаболическая терапия не проводилась.

Все включенные в исследование пациенты подписали форму информированного согласия. Параметры клинической картины заболевания, объективного статуса и состояния анализируемых систем жизнеобеспечения оценивались до лечения и на 20-е сутки проведения терапии. Данные зарегистрированные в основных группах сопоставлялись с результатами, полученными у пациентов контрольной группы. Результаты диагностических тестов и оценка эффективности терапии лечения отражались в историях болезни и индивидуальных протоколах исследования.

Методы исследования. Для количественной оценки субъективных проявлений заболевания использовалась оригинальная 5-бальная рейтинговая шкала со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома (0 - нет нарушений; 1 - умеренная степень выраженности нарушений; 2 - средняя степень выраженности нарушений; 3 - выраженные нарушения; 4 -крайне выраженные нарушения). Оценивались такие симптомы, как головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, памяти. Всем включенным в исследование пациентам дважды проводили нейропсихологическое тестирование для оценки недостаточности когнитивных функций, которое включало пробу Шульте, кинестетические пробы, тест на серийный счет, на запоминание. Для оценки уровня личностной и ситуационной тревожности проводили общепринятое тестирование по шкале Спилберга. Для оценки неврологического статуса использовались бальные шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома от 0 - нет нарушений до 3-4 - грубые нарушения. Наряду со сбором анамнестических данных и физикаль-ным осмотром всем пациентам проводился комплекс лабораторных и инструментальных исследований.

Количество лейкоцитов подсчитывали с использованием гематологического анализатора «Cobas micros», лейкоцитарную формулу - микроскопически в мазках крови. В сыворотке крови концентрацию глюкозы исследовали глю-козооксидазным методом. Определение аспартаттрансаминазы (ACT) и аланин-трансаминазы (AJTT) проводилось на биохимическом автоматическом фотометре «CORMAY MULTI» по модифицированному, оптимизированному по рекомендации IFCC методу, без активации пиридоксальфосфатом. Определение концентрации мочевины проводилось уреазным/глутаматдегидрогеназным кинетическим методом, креатинина - унифицированным методом Яффе без де-протеинизации. Определение общего холестерина, проводилось ферментативным методом с применением набора реактивов «HOBOXOJI». Определение содержания Р-липопротеидов сыворотки крови, проводилось турбидиметриче-ским методом по Бурштейну и Самай [53]. Определение концентрации липо-протеидов высокой плотности (u-холестерина, ХС-ЛПВП) в сыворотке и плазме крови, проводили с помощью набора реагентов HDL-CHOLESTEROL "FL-E" Кат. №:013.004. Триглицериды определяли с помощью ферментативного теста (GPO-PAP). Уровень Р-холестерина рассчитывали по формуле, предложенной Фридвальдом: ХС р - (ХС-ЛПНГ1) = ХСоб. - ХСа - ТГ / 2,2 (моль/л), где ХС Р - Р-холестерин (ХС-ЛПНП); ХСоб - общий холестерин; ХСа - а холестерин (ХС-ЛПВП); ТГ - триглицериды. Уровень пре- Р-холестерина (ХС-ЛПОНП) рассчитывали по формуле: ХС-ЛПОНП = ТГ / 2,2 (моль/л). Индекс атерогенности рассчитывался по формуле предложенной А.Н. Климовым: ИА = (ХСоб. - ХСа)/ ХСа, где ИА - индекс атерогенности; ХСоб - общий холестерин; ХСа - а -холестерин (ХС-ЛПВП).

Все исследования выполняли при комнатной температуре. Забор крови осуществлялся утром натощак после 12-часового голодания.

Тип адаптационной реакции определяли по процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле и их соотношению с сегментоядерными нейтрофилами, используя расчетный индекс соотношения лимфоцитов и сег-ментоядерных нейтрофилов, согласно следующим критериям: реакция тренировки - число лимфоцитов в пределах нижней половины нормальных значений (21-27%), число сегментоядерных нейтрофилов в пределах верхней границы нормы (55-65%), расчетный индекс от 0,3 до 0,49; реакция спокойной активации - число лимфоцитов в пределах верхней половины нормальных значений (28-33%), число сегментоядерных нейтрофилов в пределах нижней половины нормальных значений (47-55%), расчетный индекс от 0,5 до 0,68; реакция повышенной активации - число лимфоцитов выше границы нормы (более 33-45%), число сегментоядерных нейтрофилов ниже границы нормы (менее 47%), расчетный индекс от 0,69 до 0,9; реакция стресс - число лимфоцитов менее 20%, сегментоядерных нейтрофилов - более 65%, расчетный индекс менее 0,3.

Определение активности СДГ лимфоцитов периферической крови проводили количественным цитохимическим методом Нарциссова Р.П., который позволил дать оценку ферментному профилю лимфоцитов по 4 основным показателям: коэффициенту (2, отражающему среднюю активность фермента; коэффициенту эксцесса Е, характеризующему избыток (Е>0) или недостаток (Е<0) клеток с типичной активностью; коэффициенту асимметрии А, характеризующему соотношение пулов клеток с низкой и высокой активностью фермента и коэффициенту вариации V, отражающему разнородность клеток по ферментативной активности.

Для оценки состояния мозгового кровотока использовался метод реоэн-цефалографии. Исследование проводили на компьютерном реографе «Рео-Снектр» фирмы «Нейрософт». Для наложения электродов использовались фронто-мастоидальные (РМ) и окципитомастоидальные отведения (ОМ). Проводилась количественная оценка мозгового кровотока с использованием цифровых параметров:

- а 2 (Альфа2) - время медленного кровенаполнения, обусловленное тонусом сосудов среднего и мелкого калибра.

- РИ (реографический индекс, у.е.) - отношение амплитуды реографической волны к величине калибровочного сигнала.

- ДИА (диастолический индекс) - отношение амплитуды волны на уровне дик-ротического зубца к максимальной амплитуде волны, который отражает преимущественно состояние оттока крови из артерий в вены и тонус вен.

- ПВО (показатель венозного оттока) - характеризует состояние оттока крови из полости черепа в сердце.

- КАРИ - коэффициент асимметрии. Вычисляется по формуле: КАРИ = = Аб-Ам/Ам х 100 %, где Аб- максимальная амплитуда реограммы на стороне с большим РИ, Ам- амплитуда реограммы на стороне с меньшим РИ.

- Авен/Аарт - отношение амплитуды максимального систолического значения венозной компоненты к максимальной амплитуде волны.

Исследование вариабельности сердечного ритма проводилось методом регистрации коротких фрагментов стандартной записи ЭКГ с помощью аппаратно-программного комплекса «Поли-спектр» (ООО «Нейро-Софт», Г. Иваново, Россия), в соответствии с рекомендациями, разработанными Рабочей группой Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии. Проводился спектральный анализ стационарных отрезков ритмограмм длительностью 6 минут, из анализа исключался переходный период активной ортостатической пробы. Определялись следующие параметры:

- VLF-компонет, мс2 - диапазон частот от 0,003 до 0,04 Гц, физиологическая интерпретация которых связана преимущественно с гуморалыю-метаболическими и церебральными эрготропньми влияниями.

- LF компонент, мс2 - диапазон частот от 0,04 до 0,15 Гц, отражающие преимущественно влияние симпатико-адреналовой системы;

- HF-компонент, мс2 - диапазон частот от 0,15 до 0,4Гц, отражающие влияние парасимпатического отдела ВНС на модуляцию сердечного ритма

- LF/HF -соотношение, характеризующее баланс симпатических и парасимпатических влияний на частоту сердечных сокращений.

При математическом анализе вариабельности ритма сердца использовались показатели: Амплитуда моды (Амо) - число кардиоинтервалов (в%), соответствующих диапазону моды, отражающее меру мобилизационного влияния симпатического отдела; вариационный размах (BP) -разница между максимальным и минимальным значениями R-R; индекс напряжения регуляторных систем (ИН=Амо/(2ВрхМо)) отражает степень централизации управления сердечным ритмом; показатель адекватности процессов регуляции (ПАПР=Амо/Мо) отражает соответствие между активностью симпатического отдела вегетативной нервной системы и ведущим уровнем функционирования СА-узлэ.

При интерпретации активной ортостатической пробы (АОГ1) использовался коэффициент 30:15 (К 30:15) - отношение минимального значения R-R-интервала к самому длинному R-R-интервалу, который характеризует реактивность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы,

Полученные результаты обрабатывали с использованием пакета прикладных программ "STATISTICA" ver. 6.0 for Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты рандомизированного контролируемого сравнительного исследования в параллельных группах продемонстрировали возможность оптимизации лечения выше обозначенной категории больных за счет использования вариантов метаболической терапии, что проявлялось в нормализации субъективно оцениваемого состояния пациентов, их неврологического статуса и показателей функционального состояния головного мозга, причем выраженность позитивных изменений была максимальной при использовании в комплексной терапии метилэтилниридинола сукцината.

Известно, что одной из основных жалоб, по которой предполагают формирование начальных проявлений хронической ишемии мозга и которую в первую очередь предъявляют пациенты является головная боль. На начальном этапе исследования она присутствовала у подавляющего большинства больных, а через три недели терапии, пациенты, дополнительно получавшие метаболические средства, либо отмечали ее полное исчезновение, либо говорили о значительно меньшей интенсивности головной боли (рис.1). Вместе с тем, использование лишь средств базисной терапии основного заболевания позволило добиться полной редукции симптома в половине случаев, при этом выраженная интенсивность боли сохранялась у четверти больных.

В отсутствует о умеренная □ средняя & выраженная а крайне выраженная

Рисунок 1. Характеристика выраженности головной боли у обследованных больных

Не менее важным симптомом начальных проявлений ХИМ является головокружение. Проводимая терапия позволила более, чем в три раза уменьшить его встречаемость (р<0,01) через три недели терапии во всех группах (рис.2). Но при этом, у пациентов 1 и 2 групп головокружение умеренной и средней интенсивности сохранялось в трети случаев, при исходной регистрации более чем у 80% составивших их лиц, а в контроле число больных с сохраняющимся симптомом и достаточно выраженной его интенсивностью было несколько больше. И хотя позитивная динамика регистрировалась во всех фуппах, пациенты, получавшие метилэтилпиридинола сукцинат, значительно реже (р<0,05) жаловались на выраженное головокружение к окончанию срока наблюдения.

в отсутствует о умеренная а средняя а выраженная в крайне выраженная

Рисунок 2. Характеристика проявлений головокружения у обследованных больных

Все использованные варианты терапии уменьшали выраженность шума в голове, позитивно перераспределяя градацию его проявлений к окончанию терапии, но при этом, полного купирования симптома назначение метилэтилпи-ридинола сукцината позволяло добиваться практически в два раза чаще (р< 0,05), чем при использовании актовегина (рис.3). Аналогичная динамика имела место и в контроле, но в итоге отсутствие шума в голове у этих пациентов было достигнуто, лишь в половине случаев. Восстановление качества и продолжительности сна в первой группе наблюдения имело место в 47,6% случаев (р<0,01), и в 25 % контроля, при значительном позитивном перераспределении выраженности нарушений. У лиц, получавших актовегин, динамика была аналогичной, но существенно менее выраженной. При этом в первой и второй группах обследованных лиц через 3 недели лечения случаев выраженных нарушений сна не встречалось, при минимальной представительности умеренных нарушений среди пациентов, лечившихся метилэтилпиридинола сукцинатом.

а отсутствует о умеренная п средняя а выраженная ■ крайне выраженная

Рисунок 3. Характеристика шума в голове у обследованных больных

Наименьшие изменения, среди всех оцениваемых субъективных симптомов ХИМ, регистрировались в отношении утомляемости, но среди лиц первой группы наблюдения, через три недели лечения, лишь один пациент отмечал значимое для себя проявление симптома, а остальных пациентов она либо не беспокоила вовсе, либо не была для них существенной. В группах сравнения и контроля средней выраженности проявление симптома к окончанию наблюдения регистрировались в 23,1 % и 17,6% соответственно, причем в последней 11,8% пациентов утомляемость расценивали как выраженную, даже через три недели лечения. Вряд ли можно было ожидать восстановление сложных механизмов обеспечения памяти у обследованных пациентов за столь короткий промежуток времени, и именно этот симптом практически не имел позитивной динамики в процессе вариантов терапии.

Проведенное исследование убедительно продемонстрировало преимущество средств метаболического действия в купировании субъективных симптомов начальных проявлений хронической ишемии головного мозга. Причем среди двух используемых препаратов подобного действия, метилэтилпиридинола сукцинат позитивно выделяется по значимости вызываемых положительных эффектов, а, следовательно, и клинической эффективности его использования.

Характеризуя изменение когнитивных функций мозга в ответ на проводимые варианты терапии можно с уверенностью говорить о преимуществах использования в схемах терапии средств метаболического действия. Несмотря на то, что позитивная динамика в оцениваемых показателях нейропсихологиче-ского тестирования имела место во всех группах наблюдения, статистически значимые изменения были зарегистрированы только в первых двух группах. У этих пациентов улучшилось запоминание и скорость мышления, характеристика внимания, оцениваемая по пробе Шульте, имела положительную направленность, но была единственной из оцениваемых характеристик у пациентов, получавших метаболики, динамика которой не приобрела статистической значимости. Кинетические пробы такие, как «сжатие» и «перебор» правой и левой руками, оцениваемые в конце курса терапии, показали, что все три вида сравниваемых вариантов лечения улучшили функцию выполнения стереотипных движений у пролеченных пациентов, но количество выполняемых тестов в единицу времени и скорость выполнения движений достоверно изменялись лишь в двух основных группах.

Позитивные эффекты всех видов воздействия на когнитивные функции объясняются сложным механизмом их обеспечения, которые реализуются не только за счет тонких метаболических процессов, но и, несомненно, восстановлением микроциркуляции. Кроме того, нельзя исключить синергизм взаимодействия препаратов, в том числе, реализуемый за счет оптимизации фармако-кинетики используемых гемодинамических средств, путем активации метаболических процессов или, в, определенной степени, их протекции в органах и системах, участвующих в превращении лекарственных препаратов и обеспечении их фармакодинамики. Нельзя исключить, что именно этим объясняются преимущественные эффекты в первых двух группах наблюдения.

Позитивные эффекты метаболической терапии нашли свое отражение и при объективном обследовании больных при оценке их неврологического статуса на этапах терапии. После курса медикаментозного воздействия отмечалось уменьшение шаткости при ходьбе, при этом наиболее значимая динамика в отношении вестибулоатактического синдрома зарегистрирована в I группе (р=0,01). Так, если в группе, получавших аюговегин, перераспределение количества пациентов касалось лишь выраженности проявлений синдрома, то назначение метилэтилпиридинола сукцината позволило значительно увеличить число больных с полным его купированием (р<0,05). Нистагмоид исходно регистрировался практически у половины обследованных пациентов, к окончанию же лечения доля его представленности значительно сократилась в основных группах, и во второй даже статистически значимо, а в контроле, напротив, несколько увеличилась. Значимых изменений таких симптомов, как адиадохо-кинез, признаки поражения 7 и 12 пар ЧМН, способность к выполнению коор-динаторных проб в группах не было, но при этом динамика показателей была более выражена у пациентов основных групп, а среди них позитивно выделялись лица, получавшие метилэтилпиридинола сукцинат.

Обобщая результаты, полученные при анализе неврологического статуса, можно сделать заключение в пользу того, что метаболическая терапия позитивно сказывается на ряде оцениваемых функций ЦНС. Вполне вероятно, что это действие реализуется за счет оптимизации метаболизма в тканях головного мозга. А причина более выраженной позитивной динамики со стороны клинических проявлений хронической его ишемии при использовании метилэтилпиридинола сукцината видится в модуляции активности рецепторных комплексов, посредством прямого энергизирующего действия.

В неразрывной взаимосвязи с неврологическим статусом в ответ на лечебные воздействия изменялся и психологический профиль пациентов, по крайней мере, уровень ситуационной и личностной тревожности, оцениваемый по общепринятой анкетно-опросной методике. Во всех группах отмечалось снижение уровня ситуационной тревожности, и хотя ее динамика не может быть охарактеризована как статистически значимая, из-за большого разброса суммы баллов исходно, но, тем не менее, наиболее существенно она изменилась у лиц, получавших метилэтилпиридинола сукцинат. Изменение характеристик личностной тревожности было менее существенным, что вполне логично из-за более сложных причинно-следственных связей ее формирования.

Гемодинамическая, а именно микроциркуляторная, составляющая начальных проявлений хронической ишемии мозга, находится в неразрывной взаимосвязи с интенсивностью метаболических процессов и функциональной активности головного мозга в процессе формирования когнитивных нарушений и неврологического дефицита. В принципе, все использованные варианты терапии оказывали однонаправленное влияние на параметры церебральной гемодинамики и выявленные эффекты можно охарактеризовать как нормализующие. В то же время некоторые различия в действии препаратов имели место. Оценивая динамику времени медленного кровенаполнения необходимо сказать, что оно

было несколько значимее в первой группе наблюдения, хотя незначительно отличалось от остальных пациентов. Именно у этих больных зарегистрировано максимальное позитивное изменение показателя во всех оцениваемых бассейнах головного мозга. Уменьшение сосудистого тонуса регистрировалось во всех группах, но динамика показателя у лиц, получавших метилэтилпиридино-ла сукцинат, была не сопоставимо более выражена. Аналогичным образом изменялась и амплитуда кровенаполнения, после курса лечения цифровое выражение ее характеристик было сопоставимо в группах, но наибольшая выраженность позитивных изменений зарегистрирована у больных, которым назначался метилэтилпиридинола сукцинат. Динамика показателя в других группах хотя и была сонаправленной, но менее выраженной и не имела статистической достоверности.

Интенсивность перераспределения артериально-венозного кровотока, несколько уменьшалась и даже достигала критериев статистической значимости в I группе наблюдения, хотя вряд ли в этой ситуации можно говорить о преимуществах использования метилэтилпиридинола сукцината, поскольку исходная величина показателя в этой группе была максимальной и к окончанию терапии лишь соответствовала регистрируемой у остальных пациентов. Давая оценку показателям венозного оттока, следует подчеркнуть, что существенных нарушений у пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии мозга выявлено не было, и средняя величина показателя находилась в пределах физиологических девиаций, а регистрируемые изменения в ответ на проводимую терапию в группах можно охарактеризовать как нормализующие. Характеризуя асимметрию кровотока и состояние периферического сосудистого сопротивления можно говорить об отсутствии существенных девиаций величины параметров, по которым они оценивались. Таким образом, прослеживается некоторое позитивное влияние метаболической терапии на церебральную гемодинамику, в основном в отношении сосудов микроциркуляторного русла, которые в первую очередь страдают при начальных проявлениях гипертензивной энцефалопатии.

Использование вариантов метаболической терапии позитивно сказывалось на параметрах биоэлектрической активности мозга (табл. 1). Статистически значимо изменялись амплитуда альфа-волн и показатели индекса медленно-волновой активности, свидетельствуя об однонаправленном влиянии применяемых лекарственных препаратов. Наличие же достоверных различий величины оцениваемых показателей к окончанию лечения с аналогичными в группе контроля подтверждает эффективность метилэтилпиридинола сукцината и ак-товегина в коррекции изменений биоэлектрической активности мозга при начальных проявлениях хронической ишемии мозга.

Таблица 1. Динамика биоэлектрической активности головного мозга при терапии начальных проявлений ХИМ

Группа Срок наблюдения Амплитуда альфа волн (мкВ) Альфа-индекс Межполушариая асимметрия (%) Индекс медленноволновой активности

8 До лечения 37,2+1,8 52,7+3,4 34,6+2,5 32,5+1,9

ч к и 20 сутки 47,3+1,8 62,3+3,8 28,3+3,6 22,1+1,3

Р < 0,05 0,032 0,041 0,031

= До лечения 38,6±1,4 56,1±2,б 38,6±3,7 34,3±2,7

и <и со 20 сутки 45,5±2,3 63,5±4,9 32,3±4,1 26,0±1,4

В я Р < 0,05 0,037 0,042 0,034

До лечения 39,4±2,6 53,3±2,3 36,5±1,6 30,9+1,6

§ э- 20 сутки 41,1±1,5 55,6±3,4 29,6±2,9 29,5±1,9

з: о а Р < 0,05

Одним из основных контуров поддержания гомеостаза выступает вегетативное обеспечение функций, которое у пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии мозга характеризовалось достаточно высоким уровнем влияния симпатического отдела ВНС {табл. 2). Вместе с тем, результаты нагрузочной ортостатической пробы свидетельствовали о явно присутствующих элементах напряжения эрготропных механизмов и явлениях декомпенсации симпатических реакций на достаточно умеренную стрессирующую нагрузку, что позволяет рассматривать начальные проявления хронической ишемии мозга как дисадаптивное состояние.

Оценка параметров ВНС по окончании курса терапии продемонстрировала несколько неоднозначную их динамику у обследованных пациентов. Так, если ИВР имел тенденцию к увеличению во всех группах, то его динамика в ответ на ортостатическую пробу была разнонаправленной. Назначение метилэ-тилпиридинола сукцината и проведение терапии только средствами гемодина-мического действия приводило к повышению стабильности состояния системы при нагрузке, а в группе, получавших актовегин, напротив, величина индекса уменьшилась на 41%.

Таблица 2. Динамика параметров ВНС при вариантах терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга

Показатель Мексидол Р< 0,05 Актовегин Р< 0,05 Контроль Р< 0,05

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

1,49+0,38 1,87+0,12 1,17+0,25 1,24+0,24 1,26+0,19 1,38+0,95

и/ОТ, ортопроба 1,63+0,43 1,57+0,05 * 1,79+0,59 3,25+0,79 * 1,49+0,43 1,52+0,49

АМо 53,64+5,18 52,38+1,61 63,26+0,58 61,2+1,8 59,48+7,12 58,74+6,87

АМо,ортопроба 61,62+7,49 58,89+2,11 * 68,22+6,86 59,66+1,75 64,32+3,85 65,19+3,25

ВР 0,21+0,04 0,20+0,02 0,38+0,16 0,12+0,01 * 0,32+0,14 0,44+0,18

ВР, ортопроба 0,35+0,07 0,16+0,01 * 0,16+0,03 0,13+0,00 0,29+0,62 0,38+0,27

ИВР 340,0+95,42 353,2+42,47 355,24+93,7 408,8+91,7 364,25+78,4 359+25,16

ИВР,ортопроба 409,1+200,97 428,77+45,46 495,4+91,59 243,9+62,36 # 468,29+93,2 412,6+68,4

ИН 204,22+67,25 230,89+34,36 238,36+67,97 283,8+38,44 219+56,24 245,6+45,8

ИН, ортопроба 314,5+176,7 280,0+33,6 361,4+67,26 228,8+38,29 * 364,57+49,23 354,6+68,7

ПАПР 61,74+8,33 61,6+3,18 77,34+2,5 74,5+3,19 69,6+3,25 70,3+2,54

ПАПР, ортопроба 85,5+13,98 77,26+2,61 * 88,8+10,2 94,68+4,47 82,8+12,32 76,54+4,86

% уи 60,11+7,19 61,89+2,92 62,1+10,46 69,38+4,47 64,21+9,35 63,14+8,65

% Уи ортопроба 54,89+7,33 65,44+4,29 78,0+2,38 81,22+2,17 » 72,38+4,32 69,58+3,86

% и 20,94+4,6 28,13+2,00 * 16,6+1,72 36,4+5,04 * 19,38+2,47 24,56+3,85

% Ь? ортопроба 23,41+4,42 24,2+1,97 18,32+2,08 12,52+0,68 24,26+4,38 26,24+2,87

%ЭТ 19,0+4,37 14,33+0,6 * 30,4+9,51 13,0+1,41 * 25,18+6,24 26,23+3,54

% НР ортопроба 21,78+5,08 16,11 + 1,51 10,4+2,54 7,2+1,39 * 26,12+3,57 24,58+5,63

К 30:15 1,07+0,05 1,04+0,02 1,04+0,01 0,15+0,22 1,09+0,06 1,05+0,07

Характеризуя вклад центральных механизмов обеспечения вегетативного баланса, следует оговориться, что в условиях различного рода нагрузки, в том числе при формировании заболевания, роль церебральных эрготропных влияний возрастает, обеспечивая адекватные реакции поддержания гомеостаза. Существенной динамики показателя ИН в процессе вариантов терапии не произошло, вместе с тем, характеризуя адекватность реакции системы на нагрузку, можно говорить о том, что у пациентов, получавших метилэтилпиридинола сукцинат, было продемонстрировано оптимизирующее влияние варианта терапии на поддержание оптимальной функциональной активности ВНС. Использование актовегина привело к уменьшению величины ИН в ответ на нагрузку, свидетельствуя о некотором разобщении функциональной активности центральных и периферических отделов ВНС в поддержании гомеостаза. Именно у этих пациентов отмечалась максимальная доля вклада УЫ7 компонента в общую структуру спектра и вклада волн ЬБ диапазона, при минимальных вагус-ных влияниях. Но при этом в ответ на ортопробу суммарный спектр и ЬБ, и НР существенно уменьшается (р<0,05) и доминирующее влияние в нем принадлежит УЬР. О разобщении функциональной активности отделов ВНС после терапии и использованием актовегина свидетельствует тот факт, что соотношение симпатически/парасимпатических реакций в ответ на ортопробу, оцениваемое по коэффициенту ЫШБ, увеличилось на 162%, при исходной динамике показателя в 53%. Снижение (р<0,05) реактивности парасимпатического отдела подтверждает и коэффициент К 30:15, который к окончанию терапии в этой группе был минимальным, среди всех обследованных пациентов.

В группе контроля, сколь-либо значимых изменений параметров тонуса и реактивности ВНС в процессе терапии зарегистрировано не было. Динамика аналогичных показателей у лиц, которым назначался метилэтилпиридинола сукцинат, в общих чертах, может быть охарактеризована как оптимизирующее влияние используемого варианта терапии на функциональную активность автономной нервной системы. Обобщая результаты анализа состояния ВНС на этапах терапии можно говорить о том, что в формировании клинических эффектов определенную роль играют изменения функциональной активности вегетативной нервной системы. При этом, эффекты метилэтилпиридинола сукцината могут быть расценены как оптимизирующие, а использование актовегина приводит к активации центральных механизмов вегетативной регуляции и определенному напряжению функциональной активности вегетативной нервной системы.

Подтверждением этому выступают результаты оценки компенсаторно-приспособительных реакций, характеризуемых по фазовому представительству общего адаптационного синдрома. Они свидетельствуют, что в условиях использования в терапии пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии мозга актовегина, усугубляются проявления дисадаптоза. Максимальную долю в структуре реакций у этих пациентов после лечения занимает зона повышенной активации, представляющая собой одно из наиболее энергоемких состояний организма, которое в условиях хронической ишемии не может рас-

цениваться как благоприятное.. Напротив, назначение метилэтилпиридинола сукцината ведет к минимизации расхода энергетических ресурсов, о чем свидетельствует наибольшее представительство реакций тренировки и спокойной активации из всех анализируемых групп.

0% 10% 20% 30% 40% 60% 60% 70% 80% 90% 100%

и переактивация Я ЗПА ЕЭЗСА □ тренировка

Рисунок 4. Динамика адаптационных реакций на этапах терапии в группах наблюдения

Анализируя состояние энергетического обмена по количественно-качественному анализу СДГ лимфоцитов, нам удалось получить информацию о том, что начальные проявления хронической ишемии мозга характеризуются снижением общей активности фермента, неоднородностью клеток по его содержанию и количественному преобладанию в периферической крови пула с низкой активностью СДГ, что позволяет рассматривать хроническую ишемию мозга, как энергодефицитное состояние (табл. 3).

Таблица 3. Активность СДГ лимфоцитов на этапах сравниваемых вариантов терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга

Мексидол Актовегин Конт] роль

До лечения 20 сутки До лечения 20 сутки До лечения 20 сутки

0 13,7±1,46 18,98*1,41* 15,33*1,71 19,27*5,39 13,86*6,22 16,32*5,44

Е 1,72*1,18 1,6±0,99 0,37*0,19 4,97*4,09 0,92*0,15 0,85*0,10

А 1,13*0,25 1,04±0,28 0,78*0,08 1,41*0,53 1,95*0,33 1,12*0,72

V 80,0*8,73 61,34*6,27* 66,09*3,97 59,86*3,62 83,89*12,56 82,11*9,35

Примечание: * - Р<0,05.

Три недели терапии привели к позитивным изменениям со стороны оцениваемых параметров. Была зарегистрирована стабилизация ферментативной

активности клеток, причем наиболее выраженные положительные изменения отмечены в группах пациентов, которым назначались препараты метаболического действия. Дополнение ими схем терапии приводило к повышению активности СДГ лимфоцитов, при этом существенная динамика показателей регистрировалась лишь в группе, получавших метилэтилпиридинола сукцинат, что свидетельствует об определенном позитивном влиянии препарата на активность энергетического обмена и подтверждает прямое энергезирующее действие средства. В то же время, применение актовегина, наряду с повышением общей ферментативной активности лимфоцитов, характеризовалось некоторым рассогласованием сукцинатзависимого звена энергообеспечения, что возможно лежит в основе поддержания дисадаптоза и несколько меньшей клинической эффективности препарата, в сравнении с метилэтилпиридинола сукцинатом, у лиц с начальными проявлениями хронической ишемии мозга.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии мозга выявлены изменения энергетического статуса лимфоцитов, характеризующиеся снижением активности СДГ, неоднородностью клеток по содержанию фермента и количественному преобладанию в периферической крови пула с низкой его активностью, свидетельствуя о формировании энергодефицитного состояния.

2. Дополнение базисной терапии хронической ишемии мозга 1-П ст., включающей гемодинамические средства и дезагреганты, препаратами метаболического действия (метилэтилпиридинола сукцинат, актовегин), наряду с купированием клинических проявлений заболевания, способствует повышению эффективности терапевтических мероприятий в отношении редукции когнитивных нарушений, нормализации неврологического статуса и элеюро-физиологических характеристик головного мозга.

3. Сравнение эффектов включения метаболических препаратов в базисную терапию формирующихся церебро-сосудистых нарушений у пациентов с артериальной гипертензией и атеросклерозом, показало более выраженное позитивное влияние метилэтилпиридинола сукцината на редукцию основных симптомов заболевания (головокружение, шум в голове, повышенная утомляемость), восстановление когнитивных функций и неврологического статуса, и, особенно, церебральных гемодинамических нарушений, преимущественно в отношении сосудов микроциркуляторного русла.

4. Негативным аспектом применения актовегина в комплексной терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга представляется активация центральных механизмов вегетативной регуляции и поддержание дисадаптоза, что может рассматриваться в качестве одной из причин меньшей эффективности препарата, в сравнении с метилэтилпиридинола сукцинатом, использование которого способствует восстановлению компенсаторно-приспособительных процессов и оптимизации функциональной активности ВНС.

5. Эффективность использования метилэтилпиридинола сукцината в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией мозга I-II ст., сопряжена с

восстановлением физиологического оптимума энергетического статуса лимфоцитов периферической крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Метаболические эффекты мексидола в комплексной терапии хронической ишемии мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. -Том 71. - № 6. - С. 13-15 (соавт. Кулакова Н.В., Семиглазова Т.А., Бороду-лина Е.В., У дут В.В.).

2. Фенотипические особенности фармакокинетики каптоприла // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007 - Приложение 1 -С. 45-48 (соавт. Удут В.В., Хазанов В.А., Гурто Р.В., Бородулина Е.В., Постникова Ю.Е., Грибов С.А., Иванов A.B., Тарасова И.В.).

3. Эффективность метаболических препаратов в комплексной терапии хронической ишемии мозга НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН // Сибирский медицинский журнал: научно-праиггический рецензируемый журнал. - 2006. -Том21,N 3 .-С. 104.

4. Метаболические эффекты мексидола и актовегина в комплексной терапии хронической ишемии мозга // Материалы II Съезда кардиологов Сибирского федерального округа. - 2007. - С.43 (соавт. Семиглазова Т.А., Кулакова Н.В.).

5. Сравнение клинической эффективности и антигипоксической активности мексидола и актовегина в комплексной терапии хронической ишемии мозга // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. -2007. - С. 20-22 (соавт. Кулакова Н.В., Тарасова И.В.).

6. Метаболические эффекты мексидола и актовегина в комплексной терапии хронической ишемии мозга //Материалы шестой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - Москва, 2007. -С.45-46 (соавт. Кулакова Н.В., Семиглазова Т.А.).

7. Эндотелиальная дисфункция и ингибиторы циклоксигеназ // Вестник РГМУ. - 2007,- Том 55. - № 2. - С. 35 (соавт. Кулакова Н.В., Головачева А.Б., Семиглазова Т.А.).

8. Параллели ультразвуковой и лабораторной диагностики эндотелиальной дисфункции в рамках метаболического синдрома // Тезисы 5 съезда РА-СУДМ «Ультразвуковая диагностика в ангиологии». - Москва, 2007. С. 102-103 (соавт. Тарасова И.В., Кулакова Н.В., Каратаева Е.А., Головачева А.Б., Бородулина Е.В., Удут В.В.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

N0- оксид азота

Авен/Аарт- отношение амплитуды максимального систолического значения

венозной компоненты к максимальной амплитуде волны

АГ - артериальная гипертензия

АК - антагонисты кальция

АС - атеросклероз

АТ- ангиотензин

АФК - активные формы кислорода

ВР - Вариационный размах

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДНА - диастолический индекс

ДЭ - дисфункция эндотелия

ДЭП - дисциркуляторная энцефалопатия

ЗПА - зона повышенной активации

ЗСА - зона спокойной активации

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИН - Индекс напряжения регуляторных систем

КАРИ - коэффициент асимметрии

К 30:15- коэффициент 30:15

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МХ -митохондрии

ПАПР - Показатель адекватности процессов регуляции

ПВО - показатель венозного оттока

РИ - реографический индекс

РЭГ - реоэнцефалография

СР - свободные радикалы

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

ХИМ - хроническая ишемия мозга

ЦТК - цикл трикарбоновых кислот

А - Коэффициент асимметрии

АМо - Амплитуда моды

а2 - время медленного кровенаполнения

Е - Коэффициент эксцесса

НР - быстрые, или высокочастотные колебания

и - медленные, или низкочастотные колебания

и/Ш7 - соотношение (баланс) симпатических и парасимпатических влияний на частоту сердечных сокращений

0 - Средняя активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов V - Коэффициент вариации

УЫ7 - очень медленные, или очень низкочастотные колебания

Заказ 803. Тираж 100 экз. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. (3822) 533018.

Сосудистые заболевания головного мозга представляют собой одну из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу. По данным регистра за 2001-2007 гг., заболеваемость инсультом в России составила 3,48±0,21 на 1000 населения или до 500 тыс. новых случаев в год. При этом последние 15 лет отмечается стойкая тенденция к «омоложению» контингента больных с цереброваскулярной патологией, прежде всего за счет острой и хронической ишемии мозга, что связано с прогрессирующим ростом экстремальных воздействий в обществе. Так в мегаполисах, например в Москве, где люди в максимальной степени ощущают на себе различного рода «достояния прогресса», число инсультов от 100 до 120 в сутки стало ежедневной нормой. В целом в России общая смертность от инсультов в 2001-2007 гг. составила 1,17±0,06 на 1000 в год, что почти в 2,5-3 раза превышает показатели экономически развитых стран.

Ничуть ни меньшую социальную значимость приобретают хронические формы ишемии мозга, которые занимает ведущее место в структуре цереброваскулярной патологии по показателям заболеваемости и смертности. Их распространенность составляет от 70 до 100 человек на 1000 населения. Основу клинических проявлений хронических форм цереброваскулярных заболеваний составляют прогрессирующие неврологические, нейропсихологические и/или когнитивные нарушения. При всем многообразии возможных этиологических факторов хронической ишемии мозга центральное место в ее развитии занимают артериальная гипертония и атеросклероз. Часто встречающееся их сочетание у одного и того же больного приводит к суммированию нескольких патогенных факторов, обладающих взаимоусиливающим воздействием, в конечном итоге направленном против единого органа мишени - сосудов. Именно эти моменты определяют актуальность ранней диагностики и своевременной б терапии цереброваскулярной недостаточности, когда изменения нервной ткани еще обратимы.

Не менее важен и поиск новых схем терапевтических вмешательств, которые могли бы более эффективно приостановить или замедлить прогрес-сирование процесса. Современная стратегия нейропротективной терапии церебральной ишемии направлена, главным образом, на восстановление и улучшение доставки кислорода к мозгу (вазоактивные препараты, дезагреганты). Но коррекция гипоксических состояний, помимо восстановления кровообращения, должна включать и воздействия, направленные на нормализацию метаболизма в клетках мозга - коррекцию энергетического обмена. Известно, что основой защиты клеток мозга при ишемическом и гипоксическом повреждении является сохранение их жизнедеятельности и функциональной активности, которое может быть достигнуто поддержанием баланса нейромедиаторов; Нейроны практически единственные клетки человеческого организма, которые могут существовать только, когда они адекватно функционируют. Быстрая депрессия функциональной активности нейрональных образований, неизбежно возникающая в условиях гипоксии, во многом обусловлена резко возникающим дефицитом нейромедиаторов и нейротрансмиттеров, что является реальным патогенетическим обоснованием применения для защиты мозга препаратов, повышающих и стабилизурующих уровень нейро-синаптической передачи и активности митохондриальных ферментов в клетках мозга.

Оптимизация энергетического статуса клетки возможна с одной стороны, за счет повышения эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода, вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования и стабилизации мембран митохондрий, а с другой ослаблением ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержанием активности сукцинатоксидазного звена. Известно, что при гипоксии в митохондриях возникает дефицит окисленного НАД+ и это приводит к запуску быстрого пути метаболизма (быстрого метаболического кластера), в 7 котором образование энергии идет через окисление янтарной кислоты. Флавин янтарной кислоты обладает большим сродством к кислороду и ее окисление может продолжаться и обеспечивать синтез АТФ при торможении окисления НАД-зависимых субстратов. С этих позиций субстратная терапия с использованием Мексидола (2—этил-6-метил—3-гидроксипиридина сукцинат, «Фармасофт», Россия), представляется перспективной в коррекции начальных проявлений хронической ишемии мозга, тем более что препарат уже нашел достаточной широкое применение и показал свою эффективность в терапии инсульта.

Цель исследования: оценка клинической эффективности и патогенетическое обоснование использования метилэтилпиридинола сукцината в комплексной терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга.

Задачи исследования.

1. В сравнительном аспекте изучить влияние комплексной терапии с использованием метилэтилпиридинола сукцината на функциональное состояние головного мозга у больных с начальными стадиями хронической ишемией мозга.

2. Оценить клинические эффекты сравниваемых вариантов комплексной терапии и их влияние на состояние психо-соматического статуса больных с начальными проявлениями хронической ишемии мозга.

-V.

2. Изучить влияние сравниваемых вариантов комплексной терапии на состояние основных систем обеспечения гомеостаза в группах больных с формирующейся хронической ишемией мозга.

3. 4. По данным СДГ лимфоцитов оценить состояние и изменение энергетического статуса у пациентов с начальными стадиями хронической ишемии мозга при сравниваемых вариантах комплексной терапии.

Научная новизна и практическая значимость.

В работе, на клинической модели начальных проявлений хронической ишемии мозга, продемонстрированы специфическая активность и 8 неспецифические эффекты вариантов метаболической составляющей комплексной терапии. На основании сравнительной оценки клинического и неврологического статуса, показателей электроэнцефалографии и реоэнцефалографии, характеристик когнитивных функций мозга, оценке вегегативного обеспечения функций, уровня сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов, основных параметров клинического и биохимического анализов периферической крови, показано, что включение в программы комплексной терапии средств метаболического действия актовегина и метилэтилпиридинола сукцината повышает её эффективность. В коррекции дисадаптоза, сопровождающего начальные проявления хронической ишемии мозга предпочтительнее выглядят позиции метилэтилпиридинола сукцината, поскольку проведение терапии с применением актовегина сопровождается повышением напряженности компенсаторно-приспособительных реакций и централизацией вегетативного обеспечения функций. Убедительно показано, что при начальных стадиях хронической ишемии мозга имеют место выраженные изменения энергетического, оцениваемого по сукцинатдегидрогеназе, статуса лимфоцитов, характеризующиеся высокой гетерогенностью распределения СДГ в популяции лимфоцитов на фоне снижения общей активности фермента. Наибольшую эффективность в отношении восстановления активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов проявила комплексная терапия, дополненная курсовым приемом метилэтилпиридинола сукцината, что может быть расценено как прямое энергезирующее специфическое действие.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии мозга выявлены изменения энергетического статуса лимфоцитов, характеризующиеся снижением активности СДГ, неоднородностью клеток по содержанию фермента и количественному преобладанию в периферической крови пула с низкой его активностью, свидетельствуя о формировании энергодефицитного состояния.

2. Дополнение базисной терапии хронической ишемии мозга 1-П ст., включающей гемодинамические средства и дезагреганты, препаратами метаболического действия (метилэтилпиридинола сукцинат, актовегин), наряду с купированием клинических проявлений заболевания, способствует повышению эффективности терапевтических мероприятий в отношении редукции когнитивных нарушений, нормализации неврологического статуса и электро-физиологических характеристик головного мозга.

3. Сравнение эффектов включения метаболических препаратов в базисную терапию формирующихся церебро-сосудистых нарушений у пациентов с артериальной гипертензией и атеросклерозом, показало более выраженное позитивное влияние метилэтилпиридинола сукцината на редукцию основных симптомов заболевания (головокружение, шум в голове, повышенная утомляемость), восстановление когнитивных функций и неврологического статуса, и, особенно, церебральных гемодинамических нарушений, преимущественно в отношении сосудов микроциркуляторного русла.

4. Негативным аспектом применения актовегина в комплексной терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга представляется активация центральных механизмов вегетативной регуляции и поддержание дисадаптоза, что может рассматриваться в качестве одной из причин меньшей эффективности препарата, в сравнении с метилэтилпиридинола сукцинатом, использование которого способствует восстановлению компенсаторно-приспособительных процессов и оптимизации функциональной активности ВНС.

5. Эффективность использования метилэтилпиридинола сукцината в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией мозга 1-П ст., сопряжена с восстановлением физиологического оптимума энергетического статуса лимфоцитов периферической крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Цереброваскулярные заболевания являются одной из основных проблем современной медицины, что обусловлено увеличением их распространенности в популяции как в форме хронической ишемии, так и в виде острого нарушения мозгового кровообращения, удельный вес которого увеличивается практически в 2 раза с каждым следующим десятилетием. В последние годы преимущественно отмечается рост хронических форм ишемии мозга, что согласуется с мировой тенденцией повышения заболеваемости артериальной гипертензией и атеросклерозом, представляющих собой основную причину развития цереброваскулярной патологии.

Хроническая ишемия обусловлена медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения с нарастающими разнообразными дефектами функциональной активности, возникающими вследствие постепенного накопления ишемических и вторичных дегенеративных изменений в головном мозге, обусловленных повторяющимися ишемическими эпизодами. В отличие от острых нарушений мозгового кровообращения, связанных с патологией крупных экстра- и интракраниальных артерий или кардиогенными эмболиями, хроническая ишемия обусловлена поражением мелких мозговых артерий (микроангиопатией), основным» этиологическим фактором которой выступает артериальная гипертензия, велико значение атеросклероза, сахарного диабета и других состояний.

Коварство артериальной гипертензии заключается в том, что ее длительное бессимптомное или малосимптомное течение оказывает повреждающее действие на глубинные структуры головного мозга, определяя несоответствие между отсутствием острых эпизодов нарушения мозгового кровообращения и многочисленными ишемическими очагами подкорковой локализации, а проявления хронической ишемии мозга, в зависимости от стадии процесса, могут варьировать от субклинических до признаков стойкого неврологического дефицита в сочетании с

102 эмоционально-личностными и когнитивными расстройствами. Именно «стертость» клинической картины начала заболевания и диагностика лишь при развитии выраженных клинических проявлений, а, следовательно, и отсутствие адекватной терапии обуславливают неутешительный прогноз в отношении течения хронической ишемии мозга. Обозначенные моменты определяют актуальность ранней диагностики цереброваскулярной недостаточности, на этапах обратимых изменений в нервной ткани и поиск вариантов повышения эффективности проводимого лечения.

Современная стратегия терапии церебральной ишемии направлена, главным образом, на восстановление и/или улучшение доставки кислорода к мозгу (вазоактивные и гипотензивные препараты, дезагреганты). Но для поддержания оптимальной его функциональной активности необходимо адекватное субстратное обеспечение процессов окисления, одним из вариантов которого может выступать использование так называемых средств метаболической направленности действия. Наиболее перспективными среди них представляются лекарственные препараты способные позитивно влиять на энергетический обмен, лежащий в основе поддержания жизнеспособности нейронов, а, следовательно, и функциональной активности головного мозга в целом. Среди таковых, нашедших достаточно широкое применение в терапии острых церебральных катастроф, но мало используемые в курации хронической ишемии мозга, выделяются препараты, созданные на основе янтарной кислоты и, в частности, метилэтилпиридинола сукцинат.

Известно, что янтарная кислота - сукцинат - является универсальным внутриклеточным метаболитом. Ее окисление в шестой реакции цикла

Кребса осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы, характерной особенностью которой оказывается локализация на внутренней поверхности мембран митохондрий и независимость ее активности от концентрации окисленной и восстановленной форм НАД/НАДН, что позволяет сохранять функции митохондрий как аккумуляторов энергии в условиях гипоксии, когда нарушается НАД-зависимое клеточное дыхание. За счет нормализации

103 работы системы энергообмена янтарная кислота является мощным средством повышения устойчивости организма к неблагоприятным факторам, при воздействии которых поддержание функциональной активности системы обеспечивается преимущественно за счет окисления ЯК, что является физиологическим приспособительным механизмом.

Целью исследования явилось изучение церебропротективного действия метилэтилпиридинола сукцината в комплексной' терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга. Результаты рандомизированного контролируемого сравнительного исследования в параллельных группах продемонстрировали возможность оптимизации лечения выше обозначенной категории больных за счет использования вариантов метаболической терапии, что проявлялось в нормализации субъективно оцениваемого состояния пациентов, их неврологического статуса и показателей функционального состояния головного мозга, причем выраженность позитивных изменений была максимальной при использовании в комплексной терапии метилэтилпиридинола сукцината.

Известно, что одной из основных жалоб, по которой предполагают формирование начальных проявлений хронической ишемии мозга и которую в первую очередь предъявляют пациенты — головная боль. На начальном этапе исследования она присутствовала у подавляющего большинства больных, а через три недели терапии, пациенты, дополнительно получавшие метаболические средства, либо отмечали ее полное исчезновение, либо говорили о значительно меньшей интенсивности головной боли. Вместе с тем, использование лишь средств базисной терапии основного заболевания позволило добиться полной редукции симптома в половине случаев, при этом выраженная интенсивность боли сохранялась у четверти больных.

Не менее важным симптомом начальных проявлений ХИМ является головокружение. Проводимая терапия позволила более, чем в три раза уменьшилась его встречаемость (р<0,01) через три недели терапии во всех группах. Но при этом, у пациентов 1 и 2 групп головокружение умеренной и

104 средней интенсивности сохранялось в трети случаев, при исходной регистрации более чем у 80% составивших их лиц, а в контроле число больных с сохраняющимся симптомом и достаточно выраженной его интенсивностью было несколько больше. И хотя позитивная динамика регистрировалась во всех группах, пациенты получавшие метилэтилпиридинола сукцинат, значительно реже (р<0,05) жаловались на выраженное головокружение к окончанию срока наблюдения.

Все использованные варианты терапии уменьшали выраженность шума в голове, позитивно перераспределяя градацию его проявлений к окончанию терапии, но при этом, полного купирования симптома назначение метилэтилпиридинола сукцината позволяло добиваться практически в два раза чаще (р|<0,05), чем при использовании актовегина. Аналогичная динамика имела место и в контроле, но в итоге отсутствие шума в голове у этих пациентов было достигнуто, лишь в половине случаев. Восстановление качества и продолжительности сна в первой группе наблюдения имело место в 47,6% случаев (р |<0,01), и в 25% контроля, при значительном позитивном перераспределении выраженности нарушений. У лиц получавших актовегин динамика была аналогичной, но существенно менее выраженной. При этом в первой и второй группах обследованных лиц через 3 недели лечения случаев выраженных нарушений сна не встречалось, при минимальной представительности умеренных нарушений среди пациентов, лечившихся метилэтилпиридинола сукцинатом.

Наименьшие изменения, среди всех оцениваемых субъективных симптомов ХИМ, регистрировались в отношении утомляемости, но среди лиц первой группы наблюдения, через три недели лечения, лишь один пациент отмечал значимое для себя проявление симптома, а остальных пациентов она либо не беспокоила вовсе, либо не была для них существенной. В группах сравнения и контроля средней выраженности проявление симптома к окончанию наблюдения регистрировались в 23,1% и

17,6% соответственно, причем в последней 11,8% пациентов утомляемость

105 расценивали как выраженную, даже через три недели лечения. Вряд ли можно было ожидать восстановление сложных механизмов обеспечения памяти у обследованных пациентов за столь короткий промежуток времени и именно этот симптом практически не имел позитивной динамики в процессе вариантов терапии.

Проведенное исследование убедительно продемонстрировало преимущества средств метаболического действия в купировании субъективных симптомов начальных проявлений хронической ишемии головного мозга. Причем среди двух используемых препаратов подобного действия, метилэтилпиридинола сукцинат позитивно выделяется по значимости вызываемых положительных эффектов, а, следовательно, и клинической эффективности его использования.

Характеризуя изменение когнитивных функций мозга в ответ на проводимые варианты терапии можно с уверенностью говорить о преимуществах использования в схемах терапии средств метаболического действия. Несмотря на то, что позитивная динамика в оцениваемых показателях нейро-психологического тестирования имела место во всех группах наблюдения, статистически значимые изменения были зарегистрированы только в первых двух группах. У этих пациентов улучшилось запоминание и скорость мышления, характеристика внимания, оцениваемая по пробе Шульте, имела положительную направленность, но была единственной из оцениваемых характеристик у пациентов, получавших метаболики, динамика которой не приобрела статистической значимости. Кинетические пробы, такие как «сжатие» и «перебор» правой и левой руками, оцененные в конце курса терапии, показали, что все три вида сравниваемых вариантов лечения улучшили функцию выполнения стереотипных движений у пролеченных пациентов, но количество выполняемых тестов в единицу времени и скорость выполнения движений достоверно изменялись лишь в основных группах.

Позитивные эффекты всех видов воздействия на когнитивные функции объясняются сложным механизмом их обеспечения, которые реализуются не только за счет тонких метаболических процессов, но и, несомненно, восстановлением микроциркуляции. Кроме того, нельзя исключить синергизм взаимодействия препаратов, в том числе, реализуемый за счет оптимизации фармакокинетики используемых гемодинамических средств, путем активации метаболических процессов или в, определенной степени, их протекции в органах и системах, участвующих в превращении лекарственных препаратов и обеспечении их фармакодинамики. Нельзя исключить, что именно этим объясняются преимущественные эффекты в первых двух группах наблюдения.

Позитивные эффекты метаболической терапии нашли свое отражение и при объективном обследовании больных при оценке их неврологического статуса на этапах терапии. После курса медикаментозного воздействия отмечалось уменьшение шаткости при ходьбе, при этом наиболее значимая динамика в отношении вестибулоатактического синдрома зарегистрирована в 1 группе (р—0,01). Так если в группе получавших актовегин перераспределение количества пациентов касалось лишь выраженности проявлений синдрома, то назначение метилэтилпиридинола сукцината позволило значительно увеличить число больных с полным его купированием (р<0,05). Нистагмоид исходно регистрировался практически у половины обследованных пациентов, к окончанию же лечения доля его представленности значительно сократилась в основных группах, и во второй даже статистически значимо, а в контроле, напротив, несколько увеличилась. Значимых изменений таких симптомов, как адиадохокинез, признаки поражения 7 и 12 пар ЧМН, способность к выполнению координаторных проб в группах не было, но при этом динамика показателей была более выражена у пациентов основных групп, а среди них позитивно выделялись лица, получавшие метилэтилпиридинола сукцинат.

Обобщая результаты, полученные при анализе неврологического статуса, можно сделать заключение в пользу того, что метаболическая терапия позитивно сказывается на ряде оцениваемых функций ЦНС. Вполне вероятно, что это действие реализуется за счет оптимизации метаболизма в тканях головного мозга. А причина более выраженной позитивной динамики со стороны клинических проявлений хронической его ишемии при использовании метилэтилпиридинола сукцината видится в модуляции активности рецепторных комплексов, по средствам прямого энергизирующего действия препарата.

В неразрывной взаимосвязи с неврологическим статусом в ответ на лечебные воздействия изменялся и психологический профиль пациентов, по крайней мере, уровень ситуационной и личностной тревожности, оцениваемый по общепринятой анкетно-опросной методике. Во всех группах i отмечалось снижение уровня ситуационной тревожности, и хотя ее динамика не может быть охарактеризована как статистически значимая, из-за большого разброса суммы баллов исходно, но, тем не менее, наиболее существенно она ,'• изменилась у лиц получавших метилэтилпиридинола сукцинат. Изменение характеристик личностной тревожности было менее существенным, что вполне логично из-за более сложных причинно-следственных связей ее формирования.

Гемодинамическая, а именно микроциркуляторная, составляющая начальных проявлений хронической ишемии мозга, находится в неразрывной взаимосвязи с интенсивностью метаболических процессов и функциональной активности головного мозга в процессе формирования когнитивных нарушений и неврологического дефицита. В принципе, все использованные варианты терапии оказывали однонаправленное влияние на параметры церебральной гемодинамики и выявленные эффекты можно охарактеризовать как нормализующие. В то же время некоторые различия в действии препаратов имели место. Оценивая динамику времени медленного кровенаполнения необходимо сказать, что оно было несколько значимее в первой группе наблюдения, хотя незначительно отличалось от остальных пациентов. Именно у этих больных зарегистрирована максимальное позитивное изменение показателя во всех оцениваемых бассейнах головного мозга. Уменьшение сосудистого тонуса регистрировалось во всех группах, но динамика показателя у лиц получавших метилэтилпиридинола сукцинат была не сопоставимо более выражена. Аналогичным образом изменялась и амплитуда кровенаполнения, после курса лечения цифровое выражение ее характеристик было сопоставимо в группах, но наибольшая выраженность позитивных изменений зарегистрирована у больных, которым назначался метилэтилпиридинола сукцинат. Динамика показателя в других группах хотя и была сонаправленной, но менее выраженной и не имела статистической достоверности.

Интенсивность перераспределения артериально-венозного кровотока, несколько уменьшалась и даже достигала критериев статистической значимости в 1 группе наблюдения, хотя вряд ли в этой ситуации можно говорить о преимуществах использования метилэтилпиридинола сукцината, поскольку исходная величина показателя в этой группе была максимальной и к окончанию терапии лишь соответствовала регистрируемой у остальных пациентов. Давая оценку показателям венозного оттока, следует подчеркнуть, что существенных нарушений у пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии выявлено не было и средняя величина показателя находилась в пределах физиологических девиаций, а регистрируемые изменения в ответ на проводимую терапию в группах можно охарактеризовать как нормализующие. Характеризуя ассиметрию кровотока и состояние периферического сосудистого сопротивления можно говорить об отсутствии существенных девиаций величины параметров, по которым они оценивались. Таким образом, прослеживаются некоторое позитивное влияние метаболической терапии на церебральную гемодинамику, в основном в отношении сосудов микроциркуляторного русла которые в первую очередь страдают при начальных проявлениях гипертензивной энцефалопатии.

Использование вариантов метаболической терапии позитивно сказывалось на параметрах биоэлектрической активности мозга. Статистически значимо изменялись характеристики альфа-волн и индекса медленно-волновой активности, свидетельствую об однонаправленном влиянии применяемых лекарственных препаратов. Наличие же достоверных различий величины оцениваемых показателей к окончанию лечения с аналогичными в группе контроля подтверждает эффективность метилэтилпиридинола сукцината и актовегина в коррекции изменений биоэлектрической активности мозга при начальных проявлениях хронической ишемии мозга.

Одним из основных контуров поддержания гомеостаза выступает вегетативное обеспечение функций, которое у пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии мозга характеризовалось достаточно высоким уровнем влияния симпатического отдела ВНС. Вместе с тем, результаты нагрузочной ортостатической пробы свидетельствовали об явно присутствующих элементах напряжения эрготропных механизмов и явлениях декомпенсации симпатических реакций на достаточно умеренную стрессирующую нагрузку, что позволяет рассматривать начальные проявления хронической ишемии мозга как дисадаптивное состояние.

Оценка параметров ВНС по окончании курса терапии продемонстрировала несколько неоднозначную их динамику у обследованных пациентов. Так если ИВР имел тенденцию к увеличению во всех группах, то его динамика в ответ на ортостатическую пробу была разнонаправленной. Назначение метилэтилпиридинола сукцината и проведение терапии только средствами гемодинамического действия приводило к повышению стабильности состояния системы при нагрузке, а в группе получавших актовегин, напротив величина индекса уменьшилось на 41%.

Характеризуя вклад центральных механизмов обеспечения вегетативного баланса, следует оговориться, что в условиях различного рода

110 нагрузки, в том числе при формировании заболевания, роль церебральных эрготропных влияний возрастает, обеспечивая адекватные реакции поддержания гомеостаза. Существенной динамики показателя ИН в процессе вариантов терапии не произошло, вместе с тем, характеризуя адекватность реакции системы на нагрузку можно говорить о том, что у пациентов, получавших метилэтилпиридинола сукцинат, было продемонстрировано оптимизирующее влияние варианта терапии на поддержание оптимальной функциональной активности ВНС. Использование актовегина привело к уменьшению величины ИН в ответ на нагрузку свидетельствуя о некотором разобщении функциональной активности центральных и периферических отделов ВНС в поддержании гомеостаза. Именно у этих пациентов отмечалась максимальная доля вклада VLF компонента в общую структуру спектра и вклада волн LF диапазона, при минимальных вагусных влияниях. Но при этом в ответ на ортопробу суммарный спектр и LF, и HF существенно уменьшается (р<0,05) и доминирующее влияние в нем принадлежит VLF. О разобщении функциональной активности отделов ВНС после терапии с использованием актовегина свидетельствует и тот факт, что соотношение симпатически/парасимпатических реакций в ответ на ортопробу, оцениваемое по коэффициенту LF/HF, увеличилось на 162%, при исходной динамике показателя в 53%. Снижение (р<0,05) реактивности парасимпатического отдела подтверждает и коэффициент К 30:15, который к окончанию терапии в этой группе был минимальным, среди всех обследованных пациентов.

В группе контроля, сколь-либо значимых изменений параметров тонуса и реактивности ВНС в процессе терапии зарегистрировано не было.

Динамика аналогичных показателей у лиц, которым назначался метилэтилпиридинола сукцинат, в общих чертах, может быть охарактеризована как оптимизирующее влияние используемого варианта терапии на функциональную активность автономной нервной системы.

Обобщая результаты анализа состояния ВНС на этапах терапии можно

111 говорить о том, что в формировании клинических эффектов определенную роль играют изменения функциональной активности вегетативной нервной системы. При этом, эффекты метилэтилпиридинола сукцината могут быть расценены как оптимизирующие, а использование актовегина приводит к активации центральных механизмов вегетативной регуляции и определенному напряжению функциональной активности вегетативной нервной системы.

Подтверждением этому выступают результаты оценки компенсаторно-приспособительных реакций, характеризуемых по фазовому представительству общего адаптационного синдрома. Они свидетельствуют, что в условиях использования в терапии пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии мозга актовегина усугубляются проявления дисадаптоза. Максимальную долю в структуре реакций у этих пациентов после лечения» занимает зона повышенной активации, представляющая собой одно из наиболее энергоемких состояний организма, которое в условиях хронической ишемии не может расцениваться как благоприятное. Напротив, назначение метилэтилпиридинола сукцината ведет к минимизации расхода энергетических ресурсов, о чем свидетельствует наибольшее представительство реакций тренировки и спокойной активации из всех анализируемых групп.

Анализируя состояние энергетического обмена в лимфоцитах, по количественно-качественному анализу СДГ, нам удалось получить информацию о том, что начальные проявления хронической ишемии мозга характеризуются снижением общей активности фермента, неоднородностью клеток по его содержанию и количественному преобладанию в периферической крови пула с низкой активностью СДГ, что позволяет рассматривать хроническую ишемию мозга как энергодефицитарное состояние. Три недели терапии привели к положительным изменениям со стороны оцениваемых параметров. Была зарегистрирована стабилизация ферментативной активности клеток, причем наиболее выраженные

112 позитивные изменения отмечены в группах пациентов, которым назначались препараты метаболического действия. Дополнение ими схем терапии приводило к повышению активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов, причем статистически значимая динамика показателей регистрировалась лишь в группе, получавших метилэтилпиридинола сукцинат, что свидетельствует о существенном позитивном влиянии препарата на активность энергетического обмена и подтверждает прямое энергезирующее действие средства. В то же время применение актовегина, наряду с повышением общей ферментативной активности лимфоцитов, характеризовалось некоторым рассогласованием сукцинатзависимого звена энергообеспечения, что возможно лежит в основе поддержания дисадаптоза и несколько меньшей клинической эффективности препарата, в сравнении с метилэтилпиридинола сукцинатом, у лиц с начальными проявлениями хронической ишемии мозга.