Коррекция электрической нестабильности миокарда препаратами с антиоксидантной активностью

Столярова, Вера Владимировна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Коррекция электрической нестабильности миокарда препаратами с антиоксидантной активностью

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Столярова, Вера Владимировна Москва 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Коррекция электрической нестабильности миокарда препаратами с антиоксидантной активностью

на правахрукописи УДК 616.12-008.3-073.96:615.1/1.4.

СТОЛЯРОВА ВЕРА ВЛАДИМИРОВНА

КОРРЕКЦИЯ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ МИОКАРДА ПРЕПАРАТАМИ С АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

14.00.06 - Кардиология 14.00.25 -Фармакология и клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва -2004

Диссертация выполнена в Московском государственном медико-стоматологическом университете и Мордовском государственном университете им. Н.П. Огарева».

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Александр Эдуардович Радзевич Доктор медицинских наук, профессор Вера Ивановна Инчина

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Владимир Иванович Маколкин

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Александр Александрович Подколзин

Доктор медицинских наук, профессор Игорь Ефимович Ковалев

Ведущее учреждение: РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

Защита состоится 2004 г. в 13 час 00 мин на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01 в Московском государственном медико-стоматологическом университете (103473 г. Москва ул. Долгоруковская, д.4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГМСУ по адресу: г. Москва. Ул. Вучетича, 10а.

Автореферат разослан « »_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Михаил Викторович Балуда

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Нарушения ритма сердца осложняют течение многих заболеваний, являются маркером электрической нестабильности миокарда и одним из механизмов развития внезапной смерти [Ардашев В.Н. и др., 1997; Кушаковский М.С., 1998; Лямина Н.П. и соавт., 2000; Eckardt L. et al., 2000]. Наиболее эффективным методом предупреждения аритмий является профилактика патологических изменений миокарда [Иванов Г.Г. и соавт., 1998; Литвицкий П.В., 2000; Недоступ А.В., 2000]. Большинство антиаритмических препаратов, изменяя электрофизиологические показатели сердца, не нормализуют внутриклеточный энергетический обмен. Согласно результатам многоцентровых исследований (CAST-I, CAST-II) лечение антиаритмическими препаратами с целью снижения смертности в результате нарушений ритма сердца у больных, имеющих высокий риск развития внезапной смерти, представляется не только недостаточно эффективным, но даже опасным по причине их собственного аритмогенного действия. Кроме того, лечение антиаритмиками начинается лишь тогда, когда аритмия становится документированным и, нередко, ведущим симптомом, требующим интенсивной терапии.

Для прогнозирования потенциально опасных аритмий используются методы неинвазивного контроля электрической нестабильности миокарда. Снижение вариабельности сердечного ритма, увеличение дисперсии интервала QT, поздние потенциалы желудочков признаны специфическими и чувствительными показателями для диагностики электрической нестабильности миокарда, выявление которых увеличивает риск развития внезапной смерти в 5-9 раз [Мещеряков Т.Г. и соавт., 1998; Радзевич A3. и соавт., 2001; Цфасман А.З., 2002; Shusterman V. et al., 1999; Davey P.P. et al., 2000]. Известны и другие факторы, увеличивающие риск развития жизнеугрожающих аритмий: ишемия миокарда, нарушение функции левого желудочка, сердечная недостаточность, нарушения реполяризации, гипертрофия миокарда [Степура О.Б. и соавт., 1997; Иванов Г.Г. и соавт., 1999; Бокерия Л.А., 2000; Цфасман А.З., 2002]. Между тем, до настоящего времени не уделяется достаточного внимания исследованию возможности фармакологической коррекции предикторов нарушений ритма сердца.

Накоплено достаточно информации о роли в патогенезе аритмий гуморальных факторов [Чернов Ю.Н. и соавт., 1992; Вахляев В.Д. и соавт, 2000]. Нарушение стационарной скорости перекисного окисления липидов на фоне снижения активности антиоксидантной системы считается ранним, универсальным и неспецифическим показателем повреждения при различных заболеваниях и патологических состояниях: ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сахарном диабете, стрессе и других [Владимиров Ю.А., 1985; Тихазе А.К. и соавт., 1999; Ланкин В.З., 2000; Литвицкий П.В., 2000; Подколзин А.А. и соавт., 2000; Соколов Е.И., 2002]. Однако публикаций, посвященных исследованию вклада изменений перекисного окисления липидов в развитие электрической нестабильности акар-

диальной патологии недостаточно.

Так как одним из направлений решения проблемы внезапной сердечной смерти следует считать раннюю диагностику и предупреждение нарушений ритма сердца, в настоящей работе проведено экспериментально-клиническое исследование изменений миокарда с помощью неинвазивных методов регистрации его электрической нестабильности на этапе предшествующем документированному появлению аритмий при некоторых патологических состояниях, которые часто осложняются аритмиями. При выборе препаратов для коррекции электрической нестабильности миокарда исходили из того, что в патогенезе большинства заболеваний, сопровождающихся нарушениями ритма сердца, имеются различные изменения гомеостаза, для которых общим неспецифическим является увеличение активности процесса перекисного окисления липидов. Поэтому, нормализация активности системы перекисно-го окисления липидов препаратами с антиоксидантной активностью может рассматриваться как одно из возможных эффективных лечебных воздействий, направленных на предотвращение или ограничение развития электрической нестабильности миокарда.

Работа выполнялась в соответствии с научными тематиками Мордовского государственного университета «Фармакологическая коррекция повреждающих воздействий при гипоксическом, токсическом и радиационном воздействии» и «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номера государственной регистрации 0120000410303 и 01860049307).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучение электрической нестабильности миокарда и экспериментально-клиническое обоснование возможности ее фармакологической профилактики и коррекции препаратами с антиокси-дантной активностью при различных патологических состояниях.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить дисперсию интервала рТ у больных ишемической болезнью сердца (острый инфаркт миокарда) и экстракардиальной патологией (хронический обструктивный бронхит, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, вирусные гепатиты и циррозы, сахарный диабет I и II типа).

2. Исследовать динамику дисперсии интервала рТ и некоторых показателей перекисного окисления липидов при различной экспериментальной патологии: острой почечной недостаточности, острой печеночной недостаточности, полиорганной недостаточности при турникетном шоке, остром нарушении мозгового кровообращения, кардиомиопатии и метаболических нарушениях (сахарный диабет и гиперхолестеринемия).

3. Оценить влияние препаратов с антиоксидантной активностью мекси-дола, эмоксипина, димефосфона и токоферола ацетата на дисперсию интервала рТ на моделях исследуемых патологических состояний.

грузке) и эффективность фармакотерапии для ее профилактики и коррекции препаратами с антиоксидантной активностью.

5. Изучить влияния препаратов с антиоксидантной активностью (мек-сидола, эмоксипина, димефосфона и предуктала) при однократном введении на поздние потенциалы желудочков и показатели центральной гемодинамики у больных ИБС: стенокардией напряжения II - III функциональный класс.

6. Изучить влияние эмоксипина при курсовом введении на дисперсию интервала QT, приходящую ишемию миокарда и показатели центральной гемодинамики у больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу.

7. Исследовать влияние эмоксипина при курсовом введении на дисперсию интервала QT и вариабельность сердечного ритма у больных сахарным диабетом I и II типа и ИБС: стенокардией напряжения II - III функционального класса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Установлено, что в условиях экспериментальной патологии с нарушением гуморального гомеостаза (острая почечная недостаточность, острая печеночная недостаточность, интоксикации при турникетном шоке, кардио-миопатия, острое нарушение мозгового кровообращения, метаболические нарушения при сахарном диабете и гиперхолестеринемии) происходит существенное изменение активности перекисного окисления липидов, приводящее к возникновению электрической нестабильности миокарда.

2. Доказана возможность профилактики и коррекции электрической нестабильности миокарда препаратами с антиоксидантной активностью в условиях экспериментального моделирования патологии (как кардиальной, так и экстракардиальной) и в клинической практике.

3. В эксперименте и клинике выявлена значимая взаимосвязь нарушений в системе перекисного окисления липидов с показателями электрической нестабильности миокарда.

4. Дано экспериментальное обоснование целесообразности клинических исследований эффективности препаратов с антиоксидантной активностью для коррекции электрической нестабильности миокарда на стадии предикторов нарушений ритма сердца, как при кардиальной, так и при экстра-кардиальной патологии.

5. Показано, что эмоксипин, мексидол и димефосфон ограничивают или устраняют электрическую нестабильность миокарда при различных патологических состояниях: гипоксии, ишемии, экзо- и эндотоксикозе, сахарном диабете, дислипидемии.

6. Впервые проведено исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на поздние потенциалы желудочков. Установлено, что мекси-дол и димефосфон устраняют поздние потенциалы желудочков и позитивно влияют на показатели ЭКГ высокого разрешения у пациентов с ИБС: стенокардией напряжения II - III функциональный класс.

Заказ №293

7. Впервые проведено исследование влияния курсового введения эмок-сипина на электрическую нестабильность миокарда у больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу. Выявлено, что препарат уменьшает частоту эпизодов преходящей ишемии миокарда и дисперсию интервала QT.

8. Выявлено улучшение диастолической функции миокарда при однократном введении димефосфона и мексидола у больных с ИБС: стенокардией напряжения II - III функциональный класс.

9. Впервые проведено исследование влияния курсового введения эмок-сипина на вариабельность сердечного ритма у больных ИБС: стенокардией напряжения II-III ФК и сахарным диабетом I и II типа. В исследуемых группах выявлено снижение вариабельности сердечного ритма и преобладание тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Эмоксипин у больных сахарным диабетом увеличивает вариабельность сердечного ритма и оказывает позитивное влияние на показатели, указывающие на увеличение активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты исследования показывают участие изменений активности пе-рекисного окисления липидов при широком спектре заболеваний, протекающих с нарушением метаболизма, в развитии электрической нестабильности миокарда и возможность ее фармакологической коррекции.

Выявленное позитивное влияние препаратов с антиоксидантной активностью на развитие электрической нестабильности миокарда, как на моделях различных патологических состояний, так и у пациентов с экстракардиаль-ной патологией, может служить основанием для применения антиоксидантов с целью коррекции электрической нестабильности миокарда на стадии предикторов (увеличение дисперсии интервала QT, поздние потенциалы желудочков, снижение вариабельности сердечного ритма) и обоснованием исследований их влияния на риск развития нарушений ритма сердца.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в практику отделения нарушений ритма и проводимости сердца городской клинической больницы №4 г. Саранска и в учебный процесс кафедр фармакологии и поликлинической терапии и функциональной диагностики ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НАЗАЩИТУ:

(острая почечная и печеночная недостаточность, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, кардиомиопатия и острое нарушение мозгового кровообращения) при воздействии различных повреждающих факторов.

2. Выявленная корреляционная зависимость между увеличением дисперсии интервала QT, понижением активности каталазы и увеличением содержания конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида на моделях патологических состояний подтверждена при клинических исследованиях у больных ИБС: стенокардией напряжения II-III ФК и сахарным диабетом I и II типа.

3. На моделях, воспроизводящих различные патологические состояния, мексидол, эмоксипин, димефосфон эффективнее токоферола ацетат устраняют или ограничивают повреждающее действие одного из основных звеньев патогенеза - увеличение активности перекисного окисления липидов, предотвращают развитие или уменьшают проявления электрической нестабильности миокарда.

4. Препараты с антиоксидантной активностью (мексидол, эмоксипин, димефосфон) оказывают позитивное влияние на показатели электрической нестабильности миокарда (дисперсия интервала QT, поздние потенциалы желудочков, вариабельность сердечного ритма), диастолическую функцию миокарда у больных с ИБС: стенокардией напряжения II-III ФК, сахарным диабетом I и II типа и острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: конференции молодых ученых Мордовского госуниверситета (1997,1999), Огаревских чтениях (Саранск, 1998, 1999, 2000, 2001), III и VII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1996, 2000), I Всероссийской ассамблее кардиологов (Саратов, 1998), III Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и электрофизиологии сердца (Санкт-Петербург, 1998), V Всероссийском съезде кардиологов (Челябинск, 1996), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Санкт-Петербург, 1999), научном форуме «Фарминдустрия-99» (Москва, 1999), Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности холтеров-ского мониторирования» (Санкт-Петербург, 2000), II Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва, 2001), V Международном славянском Конгрессе «Кардио-стим 2002» (Санкт-Петербург, 2002), VI Международной конференции «Био-антиоксидант» (Москва, 2002).

университет им. Н.П. Огарева» 2.09.2003 и на межкафедральном совещании кафедр терапии №1 ФПДО, фармакологии и патофизиологии Московского государственного медико-стоматологического университета 25.09.2003.

ПУБЛИКАЦИИ

По результатам диссертации опубликовано 38 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы», 6 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и указателя литературы. Текст изложен на 318 страницах машинописного текста, иллюстрирован 39 рисунками и 85 таблицами. Список использованной литературы включает 481 источников (355 отечественных и 126 иностранных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом исследования явились препараты, обладающие антиокси-дантной активностью. Мексидол (3-окси-6-метил-2-этил-пиридина сукцинат) разработан в НИИ Фармакологии РАМН в сотрудничестве с институтом химической физики и Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ проф. К.М. Дюмаевым, проф. В.А. Ворониной и проф. Л.Д. Смирновым. Эмоксипин (хлоргидрат-2-этил-6-метил-3-окси-пиридин) синтезирован в институте химической физики РАМН. Димефосфон (фосфорорганическое соединение - диметиловый эфир 1,1-диметил-3-оксибутилфосфоновой кислоты) синтезирован А.Н. Пудовиком (1952). Химико-фармацевтические исследования выполнены в институте органической и физической химии им. Б.А. Арбузова Казанского научного центра РАН под руководством А.О. Визеля.

Клинический раздел включает:

1. Ретроспективный анализ историй болезни 220 больных с различной патологией (ИБС: острый инфаркт миокарда, хронический обструктивный бронхит, вирусные гепатиты и циррозы, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу, сахарный диабет I и II типа) с целью исследования распространенности увеличения дисперсии интервала QT (QTd). Границей нормы QTd считали 60 мс.

2. Исследования влияния эмоксипина при курсовом введении на QTd и преходящую ишемию миокарда (ПИМ) у 49 больных с ОНМК по ишемиче-скому типу. Суточное мониторирование ЭКГ осуществляли на базе микропроцессорного комплекса «Икар» с использованием кардиорегистраторов «Медиком-1» (Россия). В динамике оценивалось влияние эмоксипина на некоторые показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) и гемостаза.

3. Изучение влияния эмоксипина, димефосфона и мексидола при однократном введении на поздние потенциалы желудочков (ППЖ) у 30 больных ИБС: стенокардия напряжения II-III ФК. Регистрация и анализ ППЖ осуществлялись на аппаратном комплексе «Marquette HELLIGE» с применением

системы трех ортогональных отведений при использовании высокочастотных фильтров 40-250 Гц.

4. Исследование влияния курсового введения эмоксипина на вариабельность сердечного ритма (ВСР), QTd и некоторые показатели ПОЛ у больных ИБС: стенокардией напряжения II-III ФК (n=13) и сахарным диабетом I и II типа (n=12).

5. Изучение влияния однократного введения мекс идола (n=12) и диме-фосфона (n=12) на центральную и внутрисердечную гемодинамику больных с ИБС: стенокардией напряжения II-III ФК и курсового введения эмоксипина (n=10) у больных с ОНМК по ишемическому типу. Исследование проводилось на аппарате «Sim-5000 plus» фирмы IREX в режиме одно - и двухмерной эхокардиографии по стандартной методике секторным датчиком с частотой 2,5 МГц.

Клинические исследования (инструментальное обследование, забор крови для биохимических анализов) и введение препаратов проводились на основании информированного согласия пациента.

Экспериментальные исследования влияния препаратов с антиокси-дантной активностью на динамику QTd и некоторые показатели ПОЛ проведены на моделях на 9 моделях (70 серий опытов), воспроизводящих карди-альную и экстракардиальную патологию. Эксперименты проведены на 262 белых мышах, 272 нелинейных крысах, 67 кроликах породы «шиншилла» содержащихся в стандартных условиях вивария Мордовского госуниверситета им. Н.П. Огарева с соблюдением Правил проведения работ на экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР №755 от 12.08.1977 г.). Все манипуляции, причиняющие животным боль, осуществлялись под общим наркозом (этаминал натрия в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно). Изменения исследуемых показателей при применении препаратов с антиоксидантной активностью (опытные серии) оценивались в сравнении с интактными животными (животные, содержавшиеся в стандартных условиях вивария) и контрольной серией (животные, к которым применялось воздействие повреждающих факторов, с целью моделирования соответствующей патологии).

Экспериментальные исследования объединены в 4 блока.

I. Исследования электрической нестабильности миокарда (ЭНМ), показателей ПОЛ и влияние на их динамику препаратов с антиоксидантной активностью на моделях экзо- и эндотоксикоза.

1. Острую печеночную недостаточность у кроликов породы «шиншилла» (n=45) воспроизводили путем однократного подкожного введения 50% масляного раствора четыреххлористого углерода (СС14) в дозе 4 мл/кг [Слеп-нева Л.В., 1972; Венгеровский А.И. и соавт., 1996; Саратиков А.С. и соавт., 1999]. В опытных сериях после введения СС14 2 раза в сутки в течение 3 дней вводили мексидол, эмоксипин и димефосфон в/в и токоферола ацетат в/м.

2. Острую почечную недостаточность моделировали у нелинейных белых крыс (n=46) в/м введением гентамицина в дозе 10 мг/кг 1 раз в день в течение 7 дней [Вешкурцева И.М. и соавт., 1995]. В опытных сериях мексидол,

Заказ № 293

эмоксипин, димефосфон и токоферола ацетат вводили в/м 1 раз в день ежедневно №7.

3. В качестве модели полиорганной недостаточности использовали экспериментальный «турникетный шок» [Кулагин В.К., 1978; Нечаев Э.А. и соавт., 1993; Lefer A.M., 1987]. Исследования проведены на 49 нелинейных белых крысах. Животным под эфирным наркозом на правые конечности на уровне верхней трети накладывали тугие эластичные жгуты на 6 часов. В опытных сериях за 1 час до снятия жгутов однократно вводили в/в мексидол, эмоксипин и димефосфон. Токоферола ацетат вводили в/м дважды: за сутки до наложения жгутов, и за 2,5 часа до снятия жгутов.

4. Дилатационную кардиомиопатию моделировали у нелинейных белых крыс (n=60) однократным внутрибрюшинным введением доксорубицина в дозе 7,5 мг/кг [Капелько В.И., 1997; Непомнящий Л.Н., 2001; Семенов Д.Е. и соавт., 2001]. В опытных сериях после инъекции доксорубицина 1 раз в сутки в/м ежедневно № 7 вводили мексидол, димефосфон, эмоксипин и токоферола ацетат.

И. Исследования влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на QTd на моделях, воспроизводящих метаболические нарушения.

1. Экспериментальная гиперлипидемия воспроизводилась на кроликах породы «шиншилла» (n=22) путем введения через зонд в желудок 1 раз в день холестерина (160 мг/кг) и эргокальциферола (12,5 тыс. Ед/кг) в подсолнечном масле в течение 14 суток в условиях гиподинамии [Тявокин В.В., 1966; Инчина В.И., 1999; Jowsufzai S.Y., 1976]. Мексидол вводили в краевую вену уха, а токоферола ацетат в/м ежедневно 1 раз в день в течение 2 недель.

2. Сахарный диабет моделировали у 55 белых нелинейных крыс однократным внутрибрюшинным введением аллоксана (135 мг/кг) [Бобырева Л.Е., 1998]. Исследуемые препараты: мексидол, димефосфон, токоферола ацетат и эмоксипин вводили в/м и предуктал per os 1 раз/день ежедневно №14 после развития у животных сахарного диабета (через 2 недели после введения аллоксана).

III. Исследования QTd и изменений ПОЛ при ОНМК [Федюкова О.Е. и соавт, 2001; Hossmann K.A., 1998], а также изучение динамики этих показателей при введении эмоксипина и цитохрома С. Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно за 30 минут до наложения лигатуры.

1. ОНМК у белых мышей (n=117) при двухсторонней окклюзии сонных артерий.

2. ОНМК у белых нелинейных крыс (n=22) при двухсторонней окклюзии сонных артерий.

3. Реперфузионное повреждение головного мозга моделировали у белых нелинейных крыс (n=20) на фоне внутрибрюшинного введения гепарина (500 Ед/кг). Через 30 минут после двустороннего пережатия общей сонной артерии с помощью окклютора проводили реперфузию при ослаблении натяжения лигатур.

IV. Исследования антиишемического действия мексидола, димефосфо-на и эмоксипина.

1. Ишемию миокарда у белых мышей (n=84) моделировали при внут-рибрюшшшом введении питуитрина (3,3 Ед/кг) и адреналина (0,17 мг/кг) каждые 5 минут в течение 40 минут. Исследуемые препараты вводились однократно за 30 минут до первого введения адреналина и питуитрина.

2. Гипертрофию и ишемию миокарда у белых мышей (n=93) моделировали при воздействии физической нагрузки (ежедневное 30-35 минутное плавание до отказа при температуре воды 37°С в течение 20 дней). Исследуемые препараты вводились однократно в/м 1 раз в день ежедневно № 20.

У животных на всех экспериментальных моделях регистрировали ЭКГ в 6 отведениях (I, И, III, avR, avL и avF) с помощью игольчатых электродов на аппарате «Малыш». Оценивали: ЧСС, продолжительность интервала PQ. Выделяли 3 степени изменения ЭКГ: I - снижение амплитуды зубца Т, II -инверсия зубца Т, III - элевация сегмента ST и/или появление патологического зубца Q. Для анализа QTd и QTdc использовали записи ЭКГ в течение 5 минут на аппарате «Мингограф - 34» при скорости 100 мм/с.

Биохимические исследования проводили на полуавтоматическом анализаторе «Hospitex Screen master plus» (Швейцария) с набором реактивов «Hospitex Diagnostik». Содержание общего холестерина в сыворотке крови определяли по методу Илька. Состояние гемостаза оценивалось по времени рекальцификации плазмы, протамин - сульфатному тесту, содержанию антитромбина III, фибриногена и фибриногена Б в плазме [(Меньшиков В.В., 1987]. Интенсивность ПОЛ оценивали по содержанию МДА по С.Г. Конюховой с соавт. (1989) и активности каталазы по М.А. Королюк с соавт. (1988) в плазме, эритроцитах и миокарде. Антиоксидантная активность (АОА) исследуемых сред рассчитывали по формуле: AOA=Fe-M,3A- Забор тканей и органов осуществляли после внутривенного введения этаминал натрия (100 мг/кг) и декапитации. Степень изменения в аорте оценивали по методу В.В. Тявокина (1966 г.): шероховатость интимы обозначали - (+), изменения в аорте с умеренным числом бляшек - (++), со значительным числом бляшек -(+++), изъязвления бляшек и аневризмы - (++++). Относительную массу сердца определяли по формуле: вес сердца/вес мыши х 100.

Статистическая обработка полученных результатов выполнялась в приложении MS Excel с использованием встроенных функций. При представлении результатов в работе приводятся средние значения исследуемых показателей с ошибкой среднего (М±т). Для выявления различий между группами использовался критерий Стьюдента ^¿критерий). При сравнении частотных признаков использовали критерий В качестве границы статистической значимости принимали р<0,05. Исследование сходства и корреляции проводилось на основе бинарной меры сходства (бинарной корреляции, коэффициента бинарной корреляции), которая применяется для комплекса показателей описанных качественными характеристиками. Значения бинарной меры сходства изменяются от 0 до 1. Показатели сходства считается вполне надежным при коэффициентах > 0,2 [Дуда Р., 1976].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведен ретроспективный анализ рТё у 220 больных с ИБС и экстра-кардиальной патологией: инфаркт миокард (п=22), хронический обструктив-ный бронхит с дыхательной недостаточностью (п=45), сахарный диабет I и II типа (п=45), заболевания печени (вирусные гепатиты и циррозы, п=28) с хронической печеночной недостаточностью, ОНМК по ишемическому типу (п=17) и у пациентов реанимационного отделения за 1-2 часа до смерти (п=33). Контрольную группу составили здоровые лица (п=30). Достоверных различий по возрасту и полу в группах не было.

У пациентов контрольной группы рТё не превышала 60 мс и составила 35,94+1,78 мс. Увеличение рТё выявлено у 86% больных с острым инфарктом миокарда, у 53% - с сахарным диабетом 1 и 2 типа, у 43% - с ОНМК, у 50% - с хроническим обструктивным бронхитом и заболеваниями печени. Наибольшая величина рТё (95,59+7,00 мс) зарегистрирована у больных реанимационного отделения за 1-2 часа до смерти (рис.1.). Лишь у 9% больных этой группы рТё не превышала 60 мс.

.....1-

--,-,-,-_

--|-1-

....

--1-1-

-1--н-

--1-1-1- -Т -1» и

1-1-1-!-!-г—^

----.... .... -

1-й --1---—

О 20 40 .60 80 100 120

1 - контрольная группа (здоровые), 2 - реанимационные больные за 1-2 часа до смерти, 3 - острый инфаркт миокарда, 4 - хронический обструктив-нын бронхит, 5 - сахарный диабет, 6 - заболевания печени, 7 - ОНМК, * - Р<0,05 к контрольной группе.

Рис.1. Величина дисперсии интервала QT у пациентов исследуемых групп.

При купировании симптомов основного заболевания после окончания курса лечения, отмечалось уменьшение рТё. У части пациентов с длительным анамнезом заболевания в стадии декомпенсации и тяжелым течением рТё превышала норму. Наиболее показательна группа больных с инфарктом миокарда. При поступлении продолжительность рТё у 86% больных превышала 60 мс, а при выписке - у 21% больных (пациенты с повторным трансму-ральным инфарктом миокарда, у которых острый период сопровождался желудочковой тахикардией и/или экстрасистолией высоких градаций).

Таким образом, увеличение рТё выявлено у достаточно большого числа больных в различных клинических группах, в том числе и у пациентов с

экстракардиальной патологией, которое у больных с длительным анамнезом, в стадии декомпенсации и тяжелым течением заболевания сохранялось и после курса стационарного лечения при купировании основных симптомов заболевания. Полученные результаты указывают на необходимость поиска способов фармакологической коррекции ЭНМ у пациентов с экстракарди-альной патологией.

Многочисленными исследованиями доказана роль активации ПОЛ в развитии многих патологических состояний, а также эффективность антиок-сидантов при их лечении. Учитывая, что вклад изменений ПОЛ в изменение электрической активности сердца при экстракардиальной патологии недостаточно изучен, проведены экспериментальные исследования на моделях патологических состояний (печеночная и почечная недостаточность, турникет-ный шок, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ОНМК, кардиомиопатия) с целью изучения взаимосвязи величины QTd как маркера ЭНМ и некоторых показателей ПОЛ, а также возможности фармакологической коррекции их изменений.

При выборе препаратов для коррекции ЭНМ исходили из того, что в патогенезе большинства заболеваний имеются различные изменения гомео-стаза, из которых общим неспецифическим и, нередко индуцирующим каскад нарушений метаболизма, является активация процессов свободноради-кального окисления. Следовательно, можно предположить, что использование препаратов с антиоксидантной активностью (мексидола, эмоксипина и димефосфона) позволит корригировать не только изменения ПОЛ, но и, как следствие, ограничить или устранить проявления ЭНМ

О развитии печеночной недостаточности у кроликов после введения ССЦ свидетельствовало нарушение синтетической и дезинтоксикационной функций печени, проявления цитолитического синдрома. При этом содержание малонового диальдегида (МДА) в плазме увеличилось до 140%, в эритроцитах до 130%, в ткани печени до 158%, а активность каталазы уменьшилась: в плазме на 82%, эритроцитах на 50%, в ткани печени на 15% (рис.2., табл. 1.).

Таблица 1.

Содержание МДА н активность каталазы в плазме, (ЗТс1 на моделях печеночной и почечной недостаточности, «турникетного шока», док-сорубициновой кардиомиопатии, ОНМК н аллоксанового диабета (М±ш)

Показатели МДА, мкмоль/л катал аза, мкат/с- л дисперсия ОТ, мс

1 2 3 4

Печеночная недостаточность (к ролики)

Интактные животные, п=5 3,68±0,18 0,125±0,001 13,53±1,16

ССЦ, п=8 5,12±0,3б* 0,023±0,002* 27,50±1,82*

ССЦ+димефосфон 50 мг/кг, п=8 3,63±0,22' 0,19±0,019*' 20,60±2,42*'

ССЦ+мексидол 50 мг/кг, п=б 4,85±0,27* 0,095±0,023' 21,25±4,79

ССЦ 4-эмоксипин 50 мг/кг, п=6 4,3б±0,26* 0,103±0,02Г 20,4±2,2*'

ССЦ+токоферола ацетат 25 мг/кг, п=б 4,50±0,49 0,193±0,014*' 24,17±4,90*

1 | 2 | 3 | 4

Почечная недостаточность (крысы)

Интактные животные, п=10 2,11±0,30 0,1510,017 9,6310,46

Гентамицин 10 мг/кг, п= 10 5,5610,47* 0,069Ю,017* 13,3811,57*

Гентамицин+димефосфон 50 мг/кг,п=9 4,39Ю,30*' 0,11010,015' 12,1310,88

Гентамицин +мексидол 50 мг/кг, п-9 4,64Ю,20*' 0,128Ю,013' 11,25Ю,82

Гентамицин+эмоксипин 50 мг/кг, п=9 4,5510,21*' 0,11610,002' 12,11Ю,84

Гентамицин+токоферол 25 мг/кг, п=9 5,4710,55* 3,42Ю,029*' 11,3311,16

Турникетный шок (крысы)

Интактные животные, п=Ю 2,12Ю,29 0,15010,020 9,64Ю,43

Турникетный шок (ТШ), п=10 6,0010,78* 0,05010,02* 26,0412,90*

ТШ+ димефосфон 50 мг/кг, п=10 3,7410,37*' 0,15010,01' 17,2210,87*'

ТШ + мексидол 50 мг/кг, п-10 4,72Ю,32* 0,2110,01*' 15,5611,76*'

ТШ +ЭМОКСИПИН 50 мг/кг, п=9 4,7610,23* 0,1710,01' 17,2210,87*'

ТШ +токоферола ацетат 25 мг/кг, п=10 3,4610,23*' 0,1410,01' 17,0011,53*

Аллоксановый сахарный диабет (крысы)

Интактные животные, п=10 11,9010,66 0,065Ю,014 9,4010,29

Аллоксан 135 мг/кг, п=7 42,1010,61* 0,033Ю,010* 18,12+1,31*

Аллоксан + димефосфон 50 мг/кг, п=7 8,1510,34*' 0,26310,020*' 11,4311,40*'

Аллоксан + мексидол 25 мг/кг, п=7 8,13+0,31*' 0,20Ю,01*' 12,1411,49*'

Аллоксан +ЭМОКСИПИН 25 мг/кг, п=8 11,11Ю,84' 0,06210,011' 11,88Ю,91*'

Аллоксан+токоферола ацетат 25мг/кг, п=7 9,5910,44*' 0,155Ю,008*' 11,6711,05*'

Аллоксан+ предуктал 5 мг/кг, п=9 11,6311,42' 0,09710,010' 14,5011,38*

Доксорубициновая кардиомиопатия (крысы)

Интактные животные, п=10 3,610,2 0,1610,02 11,0011,00

Доксорубицин 7,5 мг/кг, п=10 2,310,2* 0,06+0.07* 29,0012,80*

Доксорубицин + димефосфон 50мг/кг, п=10 4,910,5*' 0,10Ю,0Г 18,0012,00*'

Доксорубицин+мексидол 25 мг/кг, п=10 3,1Ю,4 0,06Ю,02* 18,00+1,30*'

Доксорубицин +эмоксипин мг/кг, п=10 3,2410,15 0,06Ю,1* 17,8010,92*'

Доксорубицин +токофсрол 25 мг/кг, п=1С 2,610,1* 0,05010,007* 20,010,8 *'

ОНМК при окклюзии сонных артерий (крысы)

Интактные животные, п=7 2,8910,18 0,46110,050 10,55Ю,28

Контрольная серия, п=5 3,92Ю,42* 0,34610,017* 21,4012,73*'

Эмоксипин 25 мг/кг, п=5 1,6010,33*' 0,57710,051* 14,2010,97*'

Цитохром С 20 мг/кг, п=5 0,92Ю,11*' 0,41410,022 11,0011,00'

ОНМК при окклюзии-реперфузии сонных артерий (крысы)

Интактные животные, п=5 1,87+0,50 0,15910,027 10,4010,60

Контрольная серия, п= 5 3,8010,36* 0,05910,009* 20,0511,46*

Эмоксипин 25 мг/кг, п= 5 3,0410,64 0,13910,013' 13,2011,36*'

Цитохром С 20 мг/кг, п= 5 5,9311,23* 0,10910,014* 12,6011,32*'

Примечание: * - р<0,05 к показателям интактных животных,' - р<0,05 к контрольной серии.

В ткани миокарда активность каталазы не отличалась от активности фермента интактных животных, что может быть обусловлено количественной органоспецифичностью антиоксидантных ферментов и высокими компенсаторными возможностями сердечной мышцы.

Через 72 часа после введения СС14 у всех животных регистрировались изменения ЭКГ II и III степени (патологический зубец р, депрессия сегмента 8Т), свидетельствующие о повреждении миокарда, и увеличение рТё до 247% от исходного уровня (рис.2, и 3.).

250 200 150

г?

100 50 0

_1_2_3_4_5:_6__7_

В контрольная серия □мексидол □димефосфон □ эмоксипин_Штокоферола ацетат_

Примечание: 1 - рТё; 2 — МДА плазмы; 3 - каталаза плазмы; 4- МДА миокарда; 5 - каталаза миокарда; 6 - МДА эритроцитов; 7- каталаза эритроцитов; * - Р<0,05 к показателям интактных животных; # - Р<0,05 к показателям контрольной серии.

Рис.2. Изменение QTd, содержания МДА и активности каталазы в плазме, эритроцитах и миокарде при острой печеночной недостаточности у кроликов, относительно исходного уровня принятого за 100%.

1_2_3_4_5

1 □! степень DII степень И III степень |

Примечание: 1 - контрольная серия; 2 - мексидол; 3 - эмоксипин; 4 -димефосфон; 5 - токоферола ацетата

Рис.3. Степень изменения ЭКГ у кроликов при острой печеночной недостаточности (в % к исходным показателям).

Так как энергообеспечение метаболизма миокарда осуществляется в основном за счет окисления ненасыщенных жирных кислот, то системная активация ПОЛ за счет прямого токсического действия свободных радикалов на фосфолипиды на фоне метаболических изменений и гипоксии не может не отразиться на активности этих процессах в кардиомиоцитах. Интенсификация ПОЛ приводит к нарушению клеточного метаболизма миокарда, что проявляется нарушениями реполяризации и увеличением рТё.

В опытных сериях после подкожной инъекции ССЦ исследуемые препараты вводились 2 раза в день в течение 3 дней: мексидол (50 мг/кг в/в, п=6), эмоксипин (50 мг/кг в/в, п=6), димефосфон (50 мг/кг в/в, п=8) и токоферола ацетата (25 мг/кг в/м, п=6). Мексидол, эмоксипин, димефосфон эффективнее токоферола ацетат корригировали изменения ПОЛ в плазме, эритроцитах, печени и миокарде (предотвращали увеличение содержания МДА и инактивацию каталазы), ограничивали увеличение рТё и степень патологических ЭКГ-изменений (рис.2.и 3.).

При анализе меры сходства изменений в контрольной серии (увеличение рТё, изменения ЭКГ, снижение активности каталазы и увеличение содержания МДА в плазме, эритроцитах и миокарде) при печеночной недостаточности с серией интактных животных сходства не обнаружено (бинарной коэффициент корреляции равен 0), что свидетельствует о моделировании патологии. Статистически значимая мера сходства (г>0,2) указанных изменений серий с мексидолом, эмоксипином и димефосфоном с интактными животными (г=0,33) и отсутствие схожести (г<0,2) в указанных сериях с контрольной (г=0,2) свидетельствует об ограничении развития изменений ПОЛ и ЭНМ после введения ССи на фоне препаратов с антиоксидантной активностью. На меньшую эффективность препарата сравнения токоферола ацетата указывают малое значение бинарного коэффициента корреляции при сравнении с ин-тактными животными (г=0,25) и высокие его значение (г=0,42) при сравнении с контрольной серией. По кардиопротективному действию препараты распределились следующим образом: токоферола ацетат < эмоксипин < мекси-дол < димефосфон.

Модель «турникетный шок» воспроизводит основные патогенетические звенья синдрома длительного раздавливания: ишемический некроз, активация процессов ПОЛ, интоксикация продуктами некроза и развитие пече-ночно-почечной недостаточности. О тяжести эндогенной интоксикации свидетельствовало увеличение содержания мочевины и креатинина на 503 и 34% соответственно по сравнению с интактными животными (Р<0,05).

Усиление свободно-радикального окисления является одной из причин повреждения миокарда при реперфузии после ишемии. На фоне турникетно-го шока у животных контрольной серии выявлен увеличение активности ПОЛ, интенсивность которой неодинакова в исследуемых средах (плазма, эритроциты, миокард). Наиболее выраженные изменения ПОЛ отмечены в плазме: содержание МДА увеличилось на 183%, активность каталазы понизилась в 3 раза (табл.1., рис.4.). В ткани миокарда увеличение содержания

МДА на 39% сопровождалось увеличением активности каталазы на 174%. В эритроцитах активность каталазы не отличалась от показателя иитактных животных.

300

_ 1_2_3__4__5_6_7

В контрольная серия □ мексидол В димефосфон □ змоксипин_□ токоферола ацетат_

Примечание: 1 - QTd; 2 - МДА плазмы; 3 - каталаза плазмы; 4- МДА эритроцитов; 5 - каталаза эритроцитов; 6 - МДА миокарда; 7- каталаза миокарда; * - Р<0,05 к показателям интактных животных; # - Р<0,05 к показателям контрольной серии.

Рис. 4. Изменение QTd, содержания МДА и активности каталазы в плазме, эритроцитах и миокарде при турникетном шоке у крыс (в % к показателям интактных животных).

Полученные результаты свидетельствуют о нарушениях клеточного метаболизма при турникетном шоке, которые обусловлены не только интенсификацией ПОЛ компонентов биомембран, но и нарушением антиоксидант-ной системы, что свидетельствует о переходе процесса в стадию декомпенсации.

ЭКГ-признаки повреждения миокарда регистрировались через 6 часов ишемии конечностей, и их степень увеличивалась, достигая максимума через 1,5 часа реперфузии. Через 6 часов ишемии QTd превышала исходные показатели на 45%, через 1,5 часа реперфузии после снятия жгутов - на 189%, через 18 часов - на 140% (Р<0,05).

В опытных сериях с целью коррекции вводили мексидол (50 мг/кг, п=10), эмоксипин (50 мг/кг, п=9) и димефосфон (50 мг/кг, п=10) внутривенно за 1 час до снятия жгутов. Учитывая особенности фармакокинетики токоферола ацетата препарат вводили в/м дважды: за сутки до наложения жгутов, и за 2,5 часа до снятия жгутов (25 мг/кг, п=10).

Применение исследуемых препаратов позволило нивелировать изменения ПОЛ и ограничить увеличение креатинина и мочевины по сравнению с контрольной серией.

Мексидол, эмоксипин, димефосфон и, в меньшей степени токоферола ацетат, оказывают кардиопротективное действие на модели турникетного шока у крыс: ограничивают увеличение QTd, предотвращают развитие бра-дикардии, уменьшают степень ЭКГ- изменений (рис.4 и 5.).

1 2-345

□ нет изменений DI степень Dil степень Olli степень

Примечание: 1 - контрольная серия; 2 - мексидол; 3 - димефосфон; 4 -токоферола ацетат; 5 — эмоксипин; * - достоверность различий Р<0,05 к исходным показателям; # - Р<0,05 к контрольной серии.

Рис. 5. Степень изменений ЭКГ при турникетном шоке у крыс через 1,5 часа после реперфузии (в % к исходным показателям).

Об эффективности ограничения активности ПОЛ и развития ЭНМ на модели «турникетный шок» при применении исследуемых препаратов свидетельствует статистически значимая мера сходства изменений по сравнению с интактными животными (г>0,2). По сравнению с интактными животными в сериях с димефосфоном, эмоксипином и мексидолом г составил 0,3> а по сравнению с контрольной серией в серии с димефосфоном - г=0,14 и в сериях с производными 3-окси-пиридина - г=0,33. На данной экспериментальной модели при применении токоферола ацетат сохраняются проявления ЭНМ и изменения ПОЛ: при сравнении серии с токоферола ацетатом и контрольной серией г имеет высокие значения — 0,63, а при сравнении с интактной серией сходства не выявлено (г=0). По эффективности препараты распределились следующим образом: токоферола ацетат < мексидол < эмоксипин < димефосфон.

В качестве экспериментальной модели кардиомиопатии использована модель доксорубициновой кардиомиопатии, воспроизводящая основные метаболические и морфо-функциональные изменения: нарушение синтеза структурных белков кардиомиоцитов, прежде всего сократительных. Нелинейным крысам вводился доксорубицин (7,5 мг/кг) однократно внутрибрю-шинно. В опытных сериях после инъекции доксорубицина 1 раз в сутки в течение 7 дней вводили в/м мексидол (50 мг/кг, n=10), эмоксипин (50 мг/кг, n=10), димефосфон (50 мг/кг, n=10) и токоферола ацетат (25 мг/кг, n=10).

У животных контрольной серии на 7 сутки на ЭКГ регистрировались изменения, свидетельствующие о кардиотоксическом действии препарата: у 90% животных наблюдались ЭКГ-признаки повреждения миокарда (I , II и в большинстве случаев - III степени), увеличение QTd до 270% от исходного уровня (рис.6, и 7.).

1_ 2_3:_4__5

□ нет изменений □ I степень □ II степень В III степень

Примечание: 1 - контрольная серия; 2 - мексидол; 3 - димефосфон; 4 -токоферола ацетат; 5 - эмоксипин; * - достоверность различий Р<0,05 к исходным показателям; # - Р<0,05 к контрольной серии..

Рис. 6. Изменения ЭКГ при доксорубициновой кардиомиопатии у крыс (в % к исходным показателям).

Цитотоксическое действие доксорубицина проявлялось увеличением активности аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз на 100 и 146%, снижением содержания креатинина в плазме на 21%, общего белка плазмы на 15% и его фракций (альбумина на 14% и глобулинов на - 40%). Уменьшение содержания МДА в плазме и эритроцитах сочеталось с понижением активности каталазы и антиоксидантного резерва в плазме крови и миокарде, что, вероятно, следует считать проявлением депрессии компенсаторных механизмов. Наиболее выраженные изменения ПОЛ выявлены в плазме (табл.1., рис.7.).

Применение мексидола, эмоксипина, димефосфона и токоферола ацетата позволило ограничить поражение миокарда после введения доксоруби-цина (рис.6.). QTd увеличилась лишь на 157,148, 170 и 158% по сравнению с исходными показателями, что значительно ниже показателей QTd контрольной группы (270%), рис.7. Введение мексидола, димефосфона и токоферола ацетата позволило снизить активность аланиновой и аспарагиновой ами-нотрансфераз по сравнению с контрольной серией.

Введение доксорубицина сопровождалось уменьшением содержания общего белка и его фракций. Введение мексидола, эмоксипина и димефосфо-на предупреждает снижение содержания общего белка. При этом мексидол ограничивает снижение содержания глобулинов, а димефосфон - альбуми-

нов. Применение токоферола ацетата позволило увеличить лишь содержание альбумина, что не привело к увеличению общего белка в плазме.

Примечание: 1 - рТё; 2 - МДА плазмы; 3 - каталаза плазмы; 4-- МДА эритроцитов; 5 - каталаза эритроцитов; 6 - МДА миокарда; 7- каталаза миокарда; * - Р<0,05 к показателям интактных животных; # - Р<0,05 к показателям контрольной серии.

Рис. 7. Изменение QTd, содержания МДА и активности каталазы в плазме, эритроцитах и миокарде на модели доксорубициновой кардио-миопатии у крыс (в % к показателям интактных животных).

Исследуемые препараты не препятствовали снижению активности каталазы в плазме (рис.7.). При применении мексидола и димефосфона содержание МДА в плазме, эритроцитах и миокарде не отличалось от соответствующих значений интактной серии. Мексидол увеличивал активность каталазы в эритроцитах и миокарде, димефосфон - лишь в. миокарде. Мексидол, димефосфон и токоферола ацетат предотвращали снижение уровня антиок-сидантного резерва плазмы, эритроцитов, а мексидол, кроме того, - миокарда.

При сравнении серий с мексидолом, эмоксипином и димефосфоном с интактными животными выявлена высокая степень сходства (г=0,5), а с контрольной серией - статистически значимого сходства не выявлено (г=0,14), что свидетельствует о высокой эффективности препаратов в ограничении развития изменений ПОЛ и ЭНМ у экспериментальных животных на модели доксорубициновой кардиомиопатии. На меньшую эффективность препарата сравнения токоферола ацетата указывает высокий коэффициент бинарный корреляции по сравнению с контрольной серии - г=0,43, и низкие его значения при сравнении с интактными животными - г= 0,25. По эффективности препараты распределились следующим образом: токоферол ацетат < эмокси-пин < димефосфон < мексидол.

По современным представлениям, ПОЛ является физиологическим процессом, необходимым для сохранения гомеостаза. Результативность этой реакции определяется состоянием антиоксидантной системы: адекватная ее реакция обеспечивает возврат ПОЛ к исходному уровню, ее депрессия приводит к реализации повреждающего действия свободных радикалов. Доксо-рубицин снижает активность каталазы и уменьшает антиоксидантный резерв плазмы крови и миокарда. Применение исследуемых препаратов позволяет сохранить механизмы саморегуляции гомеостаза и высокий уровень адаптации при введении доксорубицина. Полученные результаты могут служить обоснованием клинических исследований кардиопротекторного действия мексидола, эмоксипина и димефосфона при терапии доксорубицином.

Недостаточность почек различной этиологии, сопровождается уремией, ацидозом, активацией ПОЛ, накоплением в крови и ткани сердца адреналина и норадреналина, что изменяет проницаемость ионных каналов и становиться причиной аритмий. Введение гентамицина у крыс приводит к развитию почечной недостаточности: снижению минутного диуреза, канальцевой реаб-сорбции, повышению содержания азотистых шлаков, нарушению электролитного состава плазмы. Увеличение активности ПОЛ (увеличение содержания МДА в плазме крови на 163%, эритроцитах на 8% и ткани почек на 24%, Fe- индуцированного МДА в плазме на 43%) сочеталось со снижением активности каталазы плазмы, эритроцитов и ткани почек на 53%, 3% и 20% (рис.8., табл.1.). Изменение ПОЛ в эритроцитах, вероятно, следует расценивать как адекватный ответ на повреждающее воздействие, так как увеличение содержания МДА сопровождалось адекватным увеличением активности ан-тиоксидантной системы (каталазы и антиоксидантного резерва).

■ контрольная серия □мексидол Пдимефосфон □ эмоксипин _□ токоферола ацетат_

Примечание: 1 - <2Тс1; 2 - каталаза плазмы; 3 - МДА плазмы; 4- каталаза эритроцитов; 5 - МДА эритроцитов; * - Р<0,05 к показателям шггактных животных; # - Р<0,05 к показателям контрольной серии.

Рис.8. Содержание МДА и активность каталазы в плазме, эритроцитах и изменение (^Тс! при почечной недостаточности у крыс (в % к показателям интактных животных).

Выявленные изменения (брадикардия, замедление АВ-проведения, ЭКГ-изменения I и II степени) свидетельствуют о токсическом действии на миокард различных метаболитов при острой почечной недостаточности. Нарушения реполяризации и увеличения QTd до 117%, по сравнению с другими патологическими моделями, были минимальными.

Мексидол (50 мг/кг, п=9), димефосфон (50 мг/кг, п=9), эмоксипин (50 мг/кг, п=9) и, в меньшей степени токоферола ацетат (25 мг/кг, п=9), которые вводили животным опытных серий 1 раз в день в/м №7, оказывают кардио-протективное действие, проявляющееся уменьшением степени ЭКГ-изменений и предотвращении увеличения QTd. Токоферола ацетат не предотвращает увеличения содержания МДА и инактивацию каталазы, что свидетельствуют о недостаточной эффективности естественного антиоксиданта на данной экспериментальной модели. Мексидол, эмоксипин и димефосфон эффективно корригировали сдвиги ПОЛ, ограничивая рост МДА в плазме и предупреждая понижение активности каталазы в плазме и эритроцитах.

Статистически значимая мера сходства изменений (г>0,2) в сериях с мексидолом (г=0,5), эмоксипином (г=0,5) и димефосфоном (г=1) по сравнению с интактными животными и отсутствие схожести в указанных сериях (г<0,2) по сравнению с контрольной серией свидетельствует об ограничении развития изменений при экспериментальной почечной недостаточности. Следовательно, димефосфон, мексидол и эмоксипин, в отличие токоферола ацетата (по сравнению с интактными животными г=0, а с контрольной серией - г=0,67) ограничивают активность ПОЛ и развитие ЭНМ. По эффективности препараты распределились следующим образом: токоферола ацетат < эмок-сипин < мексидол < димефосфон.

Выявленные при почечной недостаточности ЭКГ-изменения (нарушения реполяризации I степени, умеренное увеличение QTd), по сравнению с другими более «агрессивными» моделями (острая печеночная недостаточность, турникетный шок, доксорубициновая кардиомиопатия), где регистрировались нарушения реполяризации II- III степени и увеличения QTd в 1,52,5 раза, не столь выражены. Степень активности ПОЛ влияет на выраженность изменений ЭНМ. При воздействии «слабых» повреждающих факторов, к которым можно отнести гентамицин, в отличие от «агрессивных», например четыреххлористого углерода, изменения ПОЛ не столь выражены и затрагивают первый наиболее чувствительный барьер антиоксидантной защиты - плазму. При этом степень выраженности ЭКГ-признаков повреждения миокарда и ЭНМ минимальна.

Исследование изменений QTd и некоторых показателей ПОЛ проведено на моделях, воспроизводящих метаболические нарушения при сахарном диабете и гиперхолестеринемии.

Сахарный диабет у крыс моделировали однократным внутрибрюшин-ном введением аллоксана в дозе 135 мг/кг, токсическое действие которого связано с активацией свободнорадикального окисления. Через 2 недели сахар крови составил 8,52±0,15 ммоль/л, что превышает показатели интактных жи-

вотных на 103% (Р<0,001), что свидетельствует о моделировании сахарного диабета. Летальность составила 28%.

В опытных сериях с 14 дня эксперимента исследуемые препараты вводили 1 раз в день в/м № 14: мексидол (25 мг/кг, п=7), эмоксипин (25 мг/кг, п=8), димефосфон (25 мг/кг, п=7), токоферола ацетат (25 мг/кг, п=7) и пре-дуктал (5 мг/кг, п=9). ЭКГ регистрировали под эфирным наркозом до и через 14 и 28 дней после введения аллокеана.

У животных контрольной серии выявлены изменения гомеостаза, свидетельствующие о цитолитическом синдроме, активации ПОЛ, катаболиче-ской и атерогенной направленности метаболических процессов: снижение содержания общего белка, альбумина и фракций глобулинов, увеличение общего холестерина, триглицеридов и активности аланиновой и аспарагино-вой аминотрансфераз. Содержание МДА в плазме и миокарде увеличилось в 3,5 и 1,5 раза на фоне снижения активности каталазы плазмы в 2 раза (табл. 1., рис.9.).

В миокарде увеличение МДА сопровождалось повышением активности каталазы на 62%, что может свидетельствовать о значительных резервах ан-тиоксидантной системы миокарда. На ЭКГ регистрировались нарушения ре-поляризации в виде снижения амплитуды зубца Т, увеличение продолжительности интервала PQ и QTd (до 190%, Р<0,05), которые сохранялись в контрольной серии до конца эксперимента.

Примечание: 1 - QTd; 2 - МДА плазмы; 3 - каталаза плазмы; 4- МДА миокарда; 5 — каталаза миокарда; * - Р<0,05 к показателям интактных животных; # - Р<0,05 к показателям контрольной серии.

Рис. 9. Содержание МДА и активность каталазы в плазме, миокарде и изменение QTd при сахарном диабете у крыс (в % к показателям интактных животных).

В опытных сериях летальности не было. При применении мексидола и димефосфона, отличие от серий с введением токоферола ацетата, эмоксипина

и предуктала содержание глюкозы снизилось по сравнению с контрольной серией, но при этом превышало показатели интактных животных.

Исследуемые препараты снижали активность аланиновой и аспараги-новой аминотрансфераз и не предотвращали повышения уровня общего холестерина и триглицеридов, за исключением серии с предукталом. Мексидол, эмоксипин, димефосфон, предуктал и токоферола ацетат предотвращали увеличение содержания МДА и инактивацию каталазы плазмы. В сериях с предукталом и токоферола ацетатом, в отличие от других опытных серий содержание МДА миокарда увеличилось на 45% и 92%, которое не сопровождалось увеличением активности каталазы, что, вероятно, следует расценивать как истощение антиоксидантной системы.

Мексидол, эмоксипин, димефосфон и токоферола ацетат корригировали нарушения ПОЛ в плазме и миокарде, позитивно влияли на процессы ре-поляризации и уменьшали QTd (рис.9.). В серии с предукталом у экспериментальных животных сохранялись нарушения ПОЛ, a QTd не отличалась от показателей контрольной серии.

При анализе меры сходства изменений (увеличение QTd, нарушения реполяризации, активности каталазы и содержанию МДА в плазме, эритроцитах и миокарде) в опытных сериях при сахарном диабете по сравнению с интактными животными выявлена высокая мера сходства при введении эмоксипина (г=1), димефосфона (г=1), токоферола ацетата (г=1) и мексидола (г=0,5). Тогда как в контрольной серии и серии с предукталом сходства с ин-тактными животными не обнаружено - г=0. Димефосфон, мексидол, эмокси-пин эффективнее токоферола ацетата и предуктала корригируют изменения ПОЛ и ограничивают развитие ЭНМ при сахарном диабете, на что указывает не только высокая степень сходства с интактными животными, но и отсутствие сходства по сравнению с контрольной серией. Так бинарный корреляционный коэффициент в сериях с димефосфоном, эмоксипином и мексидолом составил 0, тогда как в сериях с токоферола ацетатом и предукталом - 0,4 и 0,8, соответственно.

Таким образом, увеличение содержания МДА и снижение активности антиоксидантной системы, можно расценивать как метаболический предиктор ЭНМ. Поскольку применяемые препараты не уменьшают уровня глюкозы крови, их кардиопротективное действие, вероятно, обусловлено мембра-нопротекторным эффектом.

На модели гиперхолестеринемии у кроликов проведено исследование изменений QTd и некоторых показателей ПОЛ. При макроскопическом исследовании аорты животных контрольной серии (n=7) изменения I степени определялись у 3, II степени - у 2 и III степени - у 1. Мексидол (5 мг/кг, n=5) и токоферола ацетат (25 мг/кг, n=5) вводили в/м 1 раза в день №14, Применение мексидола и токоферола ацетата ограничило развитие атеросклеротиче-ских бляшек. В опытных сериях выявлены лишь изменения I степени: с мек-сидолом у 1 животного и с токоферола ацетатом - у 2 (Р<0,05). Введение холестерина с эргокальциферолом в течение 14 дней в условиях гиподинамии привело к повышению содержания общего холестерина до 174% от исходно-

го уровня и увеличению индекса атерогенности на 197%. Гиперхолестерине-мия сопровождалась увеличением содержания МДА в миокарде и аорте и снижением активности каталазы в аорте (табл.1.). Через 14 дней регистрировались изменения ЭКГ в виде высокого остроконечного зубца Т, изменения инверсии зубца Т и элевации сегмента ST, что свидетельствует об ишемии миокарда. На фоне гиперхолестериемии и гиподинамии QTd и QTdc увеличились на 52 и 49% (Р<0,05).

Исследуемые препараты корригировали атерогенные изменения в плазме, предотвращали увеличение МДА в миокарде и аорте, увеличивали активность каталазы в плазме. Применение мексидола и токоферола ацетата позволило предотвратить развитие нарушений реполяризации и увеличение QTd и QTdc.

При сравнении серий с мексидолом и токоферола ацетатом с интакт-ными животными выявлена высокая мера сходства - г=1 и г=0,5 соответственно, а при сравнении с контрольной серии - г=0. Следовательно, мексидол эффективнее токоферола ацетат корригирует ПОЛ и ограничивает развитие увеличение QTd у экспериментальных животных при гиперхолестеринемии в условиях гиподинамии.

Для уточнения роли острой ишемии головного мозга в развитии ЭНМ проведены исследования на модели ОНМК при одновременной двухсторонней перевязке общих сонных артерий.

У 86% белых мышей (п=22) контрольной серии на 3,4±0,38 минуте после перевязки сонных артерии развивались изменения реполяризации: конкор-дантный подъем сегмента ST в двух отведениях ЭКГ дугообразной формы (аналогично монофазному подъему сегмента ST в острую стадию очагового повреждения миокарда), которые были расценены как проявление церебро-кардиального синдрома (ЦКС). С целью уточнения отдельных механизмов развития ЦКС, вместо перевязки каротидных сосудов лигировали бедренные артерии (п=9). Ни в одном случае при этом не выявлено подобных изменений конечной части желудочкового комплекса, что позволяет изменения в миокарде при острой ишемии головного мозга отнести к проявлениям именно этой ишемии, а не повреждению сосудистой зоны как таковой. Очевидно, что в основе этих изменений ЭКГ лежат нарушения центральных механизмов регуляции деятельности сердца, которые не воспроизводятся при моделировании ишемии в других сосудистых регионах. В опытных сериях исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно за 30 мин до окклюзии сонных артерий. При применении обзидана (1 мг/кг, п=12) кардиопротективное действие выявлено у 88% животных. Эмоксипин (50 мг/кг, п=11), мексидол (50 мг/кг, п=10) и цитохром С (10 мг/кг, п=10) оказывали сравнимое с обзиданом кардиопро-тективное действие. При этом мексидол и цитохром С, в отличие от обзидана, существенно не влияли на частоту сердечного ритма, что дает данной группе препаратов преимущество при использовании их кардиопротективных свойств. При введении препарата сравнения ницерголина (0,1 мг/кг, п=8), применяемого в неврологической практике в целях улучшения мозгового кровообращения, не выявлено кардиопротективного действия.

Кардиопротективный эффект препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга подтверждает общность патогенетических механизмов повреждения сердечной мышцы и головного мозга продуктами ПОЛ и служит обоснованием их применения этой группы препаратов для коррекции сочетанных сосудистых поражений.

Двухсторонняя окклюзия сонных артерий у крыс контрольной серии (п=7), сопровождалась увеличением содержания МДА в плазме, эритроцитах, миокарде и головном мозге до 135%, 156%, 141% и 123% соответственно по сравнению с показателями интактных животных (Р<0,05). Активность ката-лазы в плазме, миокарде и головном мозге понизилась на 25, 27 и 75%, соответственно (Р<0,05), а в эритроцитах сохранялась на уровне интактных животных (рис.10.).

В контрольной серии через 5 минут после окклюзии сонных артерий величина рТё и через 10 минут величина рТсё начинают увеличиваться, достигнув к 60 минуте 273% и 315% от исходных показателей (Р<0,05). Уже через 5 минут после окклюзии сонных артерий ЧСС уменьшилась на 25%, а к 60 минуте - на 50%.

1 - МДА плазмы; 2; МДА эритроцитов; 3 - МДА миокарда; 4— каталаза плазмы; 5 - каталаза эритроцитов; 6 - каталаза миокарда; 7 -; рТё; * - Р<0,05 к показателям интактных животных; # - Р<0,05 к контрольной серии.

Рис. 10. Влияние эмоксипина и цитохрома С на показатели QTd, содержание МДА и активность каталазы в плазме, эритроцитах и миокарде у крыс при ОНМК (в % к показателям интактных животных).

Эмоксипин (25 мг/кг, п=5) и цитохром С (20 мг/кг, п=5), так же как и в модели острой окклюзии на мышах, вводили крысам внутрибрюшинно за 30 мин до окклюзии. Эмоксипин ограничивал увеличение содержания МДА в плазме и эритроцитах, предотвращал инактивацию каталазы в плазме и способствовал увеличению ее активности в миокарде до 211% по сравнению с показателем интактной серии. В ткани мозга отмечалось увеличение содер-

жания МДА, которое сопровождалось значительным увеличением активности каталазы до 184% от показателей интактных животных (рис. 10.).

Цитохром С ограничивал увеличение содержания МДА в плазме и миокарде, предотвращал инактивацию каталазы в миокарде. В эритроцитах и мозге увеличение содержания МДА до 150 и 153% от показателей интактных животных происходило на фоне значительного увеличения активности каталазы до 223% (рис.10.).

Эмоксипин и цитохром С ограничивали увеличение QTd до 154 и 159% и QTdc - до 218 и 118%, соответственно от исходных показателей.

При реперфузии после ишемии определяющую роль в патогенезе повреждений имеет активация ПОЛ. На модели окклюзии-реперфузии сонных артерий у крыс контрольной серии (п=5) QTd увеличивалась с 10 минуты эксперимента и достигала максимума на 10-20 минуте реперфузии до 243% от исходной величины, а затем, к 30 минуте реперфузии, уменьшилась до 202%. Величина QTdc имела тенденцию к увеличению и достигала к 30 минуте реперфузии 156% от исходных показателей (Р<0,10). Реперфузия сопровождалась брадикардией и увеличением интервала PQ. Выявлено увеличение МДА в плазме на 103% при снижении активности каталазы плазмы и миокарда на 82 и 40% по сравнению с интактными животными (Р<0,05).

Эмоксипин и, в меньшей степени цитохром С, корригировали изменения ПОЛ, предотвращали развитие брадикардии и увеличение QTdc, ограничивали увеличение QTd до 150% (Р<0,05).

При окклюзии и окклюзии-реперфузии сонных артерий у крыс в контрольных сериях, по сравнению с интактными животными не выявлено статистически значимого сходство (г=0,13 и г=0,2, соответственно), что свидетельствует о развитии изменений после моделирования ОНМК. Высокая схожесть изменений в сериях с эмоксипином и цитохромом С по сравнению с интактными животными при окклюзии (г =0,5 и г =0,3 соответственно) и на фоне окклюзии-реперфузии сонных артерий у крыс (г=0,3 и г=1), а также низкий показатель сходства по сравнению с контрольной серией (при окклюзии - 1=0,13 в серии с эмоксипином и г=0,14 и в серии с цитохромом С и окк-люзии-реперфузии - г=0 и г=0,2 соответственно), свидетельствует об эффективности исследуемых препаратов в ограничении увеличения QTd и активности ПОЛ при ОНМК. Эмоксипин эффективнее цитохрома С корригировал изменения процессов ПОЛ и ограничивал развитие ЭНМ, развивающиеся на при ишемии головного мозга у крыс. Поэтому для дальнейшего клинического исследования влияния антиоксидантов на ЭНМ, ПОЛ и показатели гемостаза у больных ОНМК избрали эмоксипин.

На модели ишемии миокарда у белых мышей исследуемые препараты мексидол (25 мг/кг, п=10), эмоксипин (25 мг/кг, п=11), димефосфон (50 мг/кг, п=11), обзидан (1 и 2 мг/кг, п=7 и 11) и предуктал (5мг/кг, п=10) вводили внутрибрюшинно однократно за 30 минут до первого введения адреналина и питуитрина. В контрольной серии (п=14) погибло 57% животных в течение 40 минут. Изменения реполяризации миокарда в виде конкордантного подъема сегмента 8Т в двух отведениях ЭКГ дугообразной формы, или куполооб-

разного подъема с реципрокными изменениями в контрлатеральных отведениях ЭКГ были расценены как ишемические. О моделировании ишемии также свидетельствовало увеличение активности КФК в плазме на 252% и гистологические исследования миокарда, выполненные А.А. Котляровым и со-авт. (2002 г.) и показавшие множественные участки некроза сердечной мышцы.

Введение адреналина и питуитрина сопровождалось увеличением содержания МДА в миокарде в 5 раз и снижением активности каталазы миокарда до 64% (табл.2.). К 13 минуте ЧСС уменьшилась на 50% от уровня ин-тактных животных. Нарушения реполяризации регистрировались на 3,50+0,37 минуте.

Введение обзидана в дозе 2 мг/кг позволило предотвратить развитие ишемии, но на фоне резко выраженной брадикардии, несовместимой с жизнью, развившейся под воздействием обзидана, 72% животных погибло до истечения времени эксперимента.

В серии с обзиданом в дозе 1 мг/кг гибели животных не было. У 50% животных введение обзидана позволило предупредить повреждение миокарда, а у остальных - увеличить время до появления ишемических изменений на ЭКГ на 230% (Р<0,05). В сериях с мексидолом и предукталом летальность уменьшилась до 20%, с эмоксипином - до 27% и димефосфоном - до 54%. Введение мексидола и эмоксипина, в отличие от димефосфона и предуктала, позволило увеличить время развития нарушений реполяризации на 119% и 128% по сравнению с контрольной серией (Р<0,05, табл.2.).

Таблица 2.

Время развития нарушений реполяризации миокарда, содержание МДА и активность каталазы в миокарде у белых мышей при введении адреиалина и питуитрина (М±т)___

Серии эксперимента МДА, мкмоль/л Катал аза, мкКат/с- л Нарушения реполяризации миокарда, мин

Интактные животные, п=10 1,59±0,27 2,27+0,17 -

Контрольная серия, п=14 8,02±0,51* 0,82±0,14* 3,57+0,37

Обзидан 1 мг/кг, п=7 5,35+0,39*# 2,91±0,25# 11,83±2,56#

Обзидан 2 мг/кг, п=11 5,13+0,18*# 0,57±0,09* 18,0+2,0#

Мексидол 25 мг/кг, п=11 7,28±0,43* 1,92±0,04# 7,67±1,20#

Эмоксипин 25 мг/кг, п=11 7,79±0,19* 1,97±0,10# 8,0±1,65#

Димефосфон 50 мг/кг, п=11 6,02+1,28* 2,32±0,08# 4,0±1,27

Предуктал 20 мг/кг, п=10 10,50+1,17* 1,69±0,И*# 5,37±2,17

Примечание: * - Р<0,05 к интактной серии; # - Р<0,05 к контрольной серии.

Введение обзидана (2 мг/кг), мексидола, эмоксипина и димефосфона предотвратило инактивацию каталазы и увеличение содержания МДА в миокарде. Введение эмоксипина, мексидола и димефосфона позволило ограничить повышение активности КФК плазмы. В серии с обзиданом (2 мг/кг) ак-

тивность КФК не отличалась от показателей контрольной серии, что, вероятно, является следствием резко выраженной гемодинамически значимой бра-дикардии с развитием коронарной гипоперфузии и гипоксии, что и являлось в данной серии дополнительным фактором повреждения кардиомиоцитов. Введение предуктала ограничивало инактивацию каталазы в миокарде, но при этом содержание МДА и активность КФК превышали показатели контрольной серии.

Гипертрофию миокарда моделировали у белых мышей при воздействии чрезмерной физической нагрузки. Влияние мексидола (50 мг/кг, п=14), эмок-сипина (50 мг/кг, п=12) и димефосфона (50 мг/кг, п=13) на развитие гипертрофии миокарда оценивали в сравнении с ацаприлином (2 мг/кг, п=12). Относительная масса сердца у животных контрольной серии превышала показатели интактной группы на 19% (рис.11.), что свидетельствует о моделировании гипертрофии миокарда в данной экспериментальной модели [Шиллер Н., Осипов М.А., 1993]. При гистологическом исследовании миокарда АА, Кот-ляровым и соавт. (2002 г.) выявлены очаговая миокардиодистрофия и у 2030% животных участки некрозов, представленные очагами миомаляции и лейкоцитарной инфильтрацией.

Содержание МДА в миокарде увеличилось на 147%, а активность каталазы понизилась на 79%. У 88% животных контрольной серии регистрировалась горизонтальная депрессия сегмента ST.

Относительная масса миокарда в сериях с мексидолом и эмоксипином не отличалась от показателей интактных животных (Р>0,05), а в сериях с ди-мефосфоном и анаприлином имела тенденцию к уменьшению по сравнению с контрольной серией (Р<0,10), рис. 11.

Примечание: X - интактные; 2 - контрольная серия; 3 - эмоксипин; 4 -анаприлин; 5 - мексидол; 6 - димефосфон; * - Р<0,05 к интактным животным, # - Р<0,05 к контрольной серии, Л - Р<0,10 к контрольной серии.

Рис.11. Масса миокарда, содержание МДА и активность каталазы миокарда у белых мышей при физической нагрузке (в % к показателям интактных животных).

Таким образом, исследуемые препараты ограничивают увеличение массы миокарда, уменьшают частоту развития нарушений реполяризации и предотвращают увеличение МДА и инактивацию каталазы в миокарде.

На широком спектре экспериментальных моделей показано, что кроме специфических изменений, характерных для моделируемой патологии, выявлены однонаправленные изменения: увеличение МДА на фоне депрессии активности каталазы, развитие ЭНМ (увеличение QTd и нарушения реполяризации), степень которых находилась в зависимости от агрессивности повреждающих факторов и тяжести патологических процессов (табл.1., рис.12.). При воздействии различных повреждающих факторов у различных экспериментальных животных выявлены общие закономерности: увеличение активности ПОЛ (увеличение содержания МДА и снижение активности каталазы), коррелирующее со степенью увеличения QTd - маркера (предиктора) ЭНМ (табл.1., табл.3.). Наиболее высокий коэффициент сходства выявлен между указанными изменениями при почечной недостаточности, печеночной недостаточности, турникетном шоке и сахарном диабете (г=0,58-1,0).

1 - окклюзия-реперфузия сонных артерий; 2 - печеночная недостаточность; 3 - окклюзия сонных артерий; 4 - турникетный шок; 5 - почечная недостаточность; 6 - сахарный диабет; * - Р<0,05 к показателям интактных животных.

Рис. 12. Дисперсия интервала QT, содержание МДА и активность каталазы в плазме, эритроцитах и миокарде у экспериментальных животных на моделях патологических состояний (в % к показателям интактных животных).

Таблица 3.

Сходство моделей патологических состояний при анализе степени изменений ЭКГ, (2Т<1, активности каталазы и содержания МДА в плазме, эритроцитах и миокарде на основе бинарного корреляционного коэффициента__

Модели ОПочН ОпечН ТШ СД ОКСА ОКРСА ДК Гх

ОПочН 1 - - - - - - -

ОпечН 1 1 - - - - - -

ТШ 0,58 0,58 I - - - - -

СД 0,6 0,6 1 I - - - -

ОКСА 0,5 0,5 0,58 0,58 1 - -

ОКРСА 0,4 0,4 0,5 0,5 0,42 1 - -

дк 0,43 0,43 0,5 0,5 0,42 1 1 -

Гх 0,25 0,25 0,5 0,5 0,42 1 0,6 1

ОпочН - острая почечная недостаточность; ОпечН - острая печеночная недостаточность; ТШ - турникетный шок; СД - сахарный диабет; ОКСА -окклюзия сонных артерий; ОКРСА - окклюзия-реперфузия сонных артерий; ДК - доксорубициновая кардиомиопатия; Гх - гиперхолестеринемия.

На моделях турникетного шока, почечной и печеночной недостаточности, сахарного диабета, гиперхолестеринемии, кардиомиопатии и ОНМК при анализе взаимосвязи между увеличением рТё и 7 анализируемыми показателям бинарный корреляционный коэффициент составил: нарушения реполя-ризации - 0,88; понижение активности каталазы в плазме - 0,75; увеличение содержания МДА в плазме - 0,63; понижение активности каталазы и увеличение содержания МДА в миокарде - 0,5; понижение активности каталазы и увеличение содержания МДА в эритроцитах - 0,25 и 0,38, соответственно (табл.4.).

Таблица 4.

Значения бинарного коэффициента корреляции при анализе взаимосвязи изменений реполяризации, ОТс1, активности каталазы и содержания МДА в плазме, эритроцитах и миокарде на исследуемых моделях патологических состояний

Показатель Уве- Нару- Снижение активности Увеличение

личе- шения каталазы содержания МДА

ние реполя- плаз эритро- мио- плаз эрит- мио

дш ризации ма циты кард ма роцит кард

Увеличение ОГс1 1 - - - - - -

Нарушаем решпяртащш 0,88 1 - - - - -

Снижение плазма 0,75 0,63 1 - - - -

активности эршроцигы 0,63 05 047 1 - - -

каталазы миокард 0,25 0,29 033 0,4 1 - -

Увеличение плазма 038 0,25 04 0,6 0,67 1 -

содержания эритрощпы 0,5 0,38 0,43 0,13 0 0,17 1

МДА миокард 0,5 038 025 04 0 0,17 03 1

Наиболее значимая связь выявлена между изменений ОТё, увеличением содержания МДА и понижением активности каталазы плазмы.

Применение мексидола, эмоксипина, димефосфона позволило нивелировать изменения ПОЛ и предотвратить или ограничить увеличение ОТё -одного из маркеров ЭНМ. Таким образом, показано, что одной из ведущих систем обеспечения гомеостаза, нарушения которой при различных патологических состояниях оказывают влияние на развитие ЭНМ, является ПОЛ.

В проведенных экспериментальных исследованиях показана достаточно высокая и примерно равная эффективность корригирующего влияния исследуемых препаратов (мексидол, эмоксипин, димефосфон) на изучаемые показатели ПОЛ и ЭНМ. Поэтому динамика показателей ВСР, ОТё и активности ПОЛ у больных ИБС и сахарным диабетом исследована на фоне курсового введения одного из препаратов с антиоксидантной активностью. Учитывая экспериментальные и клинические данные об эффективности производных 3-оксипиридина при острой ишемии миокарда и цереброваскулярной патологии, проведено исследование изменений ОТё и преходящей ишемии миокарда (ПИМ) при ОНМК и возможности ее коррекции эмоксипином.

При суточном мониторировании ЭКГ у 49 больных с ОНМК по ише-мическому типу выявлена высокая частота сочетанной кардиальной и церебральной патологии и увеличение ОТё: у 43% пациентов зарегистрированы эпизоды ПИМ и у 80% - увеличение ОТё превышало 60 мс.

Пациенты основной группы в отличие от контрольной в составе комплексной терапии при инсульте дополнительно получали эмоксипин 1 мг/кг в/в капельно ежедневно 1 раз в день №14. В 1 сутки ОНМК ишемическое смещение сегмента 8Т выявлено у 33% больных контрольной группы и 47% основной. Величина ОТё превышала 60 мс у 75% контрольной группы и у 89% основной. Через 14 дней у пациентов контрольной группы частота эпизодов ПИМ и ее структура не отличались от исходных показателей, а ОТё имела лишь тенденция к уменьшению (табл.5).

На фоне эмоксипина ПИМ зарегистрирована у 16% больных. Регрессировали основные показатели, отражающие степень ишемии: уменьшились общее количество эпизодов ПИМ на 61%, средняя продолжительность одного эпизода на 57%, суточная продолжительность ПИМ в 5,8 раза, максимальная и средняя амплитуда смещения сегмента 8Т на 38 и 36%. ОТё уменьшилась с 82,0±8,4 до 48,0+0,33 мс (Р<0,05) и только у 33% пациентов превышала 60 мс (табл.5).

Таблица 5.

Динамика ОТс! у больных с ОНМК (М±т)

Показатель Контрольная группа (п=8) Основная г] руппа (п=9)

до лечения после лечения до лечения после лечения

(Зта абс, мс 62,0±б,6 48,0±4,9 82,0±8,4 48,0±3,3 *

% 100 78,8±6,4 100 65,8±7,6

Примечание: * - Р<0,05 к исходным данным.

Применение эмоксипина позволило снизить содержание общего холестерина крови (Р<0,05, по сравнению с контрольной группой) и позитивно повлияло на исходно выраженный гиперкоагуляционный синдром: уменьшилось содержание фибриногена Б и потребление антитромбина III, что свидетельствует об уменьшении гиперкоагуляции.

Исходно изменения активности ПОЛ у больных ОНМК характеризовались снижением активности каталазы и увеличением содержания МДА в плазме по сравнению со здоровыми людьми (рис.13.). После курсового введения эмоксипина в основной и контрольной группах активность каталазы достоверно не отличалась от исходных показателей. У пациентов основной группы, в отличие от контрольной, исходно повышенное содержание МДА плазмы имело тенденцию к снижению.

Введение эмоксипина в составе комплексной терапии больным с ОНМК уменьшает частоту эпизодов ПИМ, позитивно влияет на ее структуру, позволяет снизить до нормальных показателей QTd, что свидетельствует о выраженном кардиопротекторном действии препарата. Кардиопро-текторное действие эмоксипина обусловлено его антиоксидантными и мем-бранопротекторными свойствами, способностью ингибировать ПОЛ и позитивным влиянием на гемостаз. А

30 -

о "р 20 -

S 10 -

0 -

.... т,

• . * —I—

—1—

10 8

§ 4 = 2

» НЕ-

—£Г-

1- группа здоровых людей; 2- ОНМК 1 сутки; 3 - ОНМК 14 дней (контрольная группа); 4 - ОНМК 14 дней (основная группа); * - Р<0,05 к показателям здоровых лиц; # - Р<0,05 к исходным показателям.

Рис.13. Изменения активности каталазы (А) и содержания МДА (Б) в плазме больных с ОНМК.

Учитывая роль активации ПОЛ в патогенезе различных заболеваний, полученные результаты экспериментальных исследований по коррекции ЭНМ проведено исследование влияния препаратов с антиоксидантной активностью на ППЖ. В исследование включались больные со стенокардией напряжения II-III ФК и сопутствующей артериальной гипертензией II ст. при наличие не менее двух из трех критериев, свидетельствующих о наличии ППЖ: длительность фильтрованного сигнала QRS (TotQRSF) > 114 мс, среднеквадратичная амплитуда фильтрованного сигнала (RMS 40) < 20 мкВ, продолжительность низкоамплитудных сигналов в конце комплекса QRS (HFLA) >38 мс. Группы не отличались по возрасту, полу и критериям ППЖ. Димефосфон (50 мг/кг, n=9), мексидол (1,5 мг/кг, n=5), эмоксипин (1 мг/кг, n=10) вводили в/в и предуктал (0,5 мг/кг, n=6) - per os. Повторно ЭКГ высокого разрешения регистрировали через 1 час после введения исследуемого препарата.

У пациентов контрольной группы (n=10), которым вводился физиологический раствор, показатели ЭКГ высокого разрешения через 1 час не отличались от исходных.

Димефосфон и мексидол устраняли ППЖ. Димефосфон оказывал позитивное влияние на показатели ЭКГ высокого разрешения, определяющие наличие ППЖ. Мексидол не влиял на длительность TotQRSF и корригировал HFLA и RMS 40. На фоне предуктала ППЖ сохранялись (Р>0,05 к исходным показателям), но при этом достоверно уменьшилась продолжительность HFLA на 64% и увеличилась RMS 40 на 194% (Р<0,05). Введение эмоксипина не устраняло ППЖ (табл.6.).

Таблица 6.

Влияние димефосфона, эмоксипина, мексндола и предуктала па поздние потенциалы желудочков (М±т)_

Группы больных Параметры ЭКГ высокого разрешения

TotQRSF, ms RMS 40, мкВ HFLA, ms

Контрольная группа, п=10 Исходные 121,10±2,75 25,60±5,92 49,80±5,52

Через 1 час 120,30±1,78 25,20±5,71 41,50±1,47

2 группа, димефосфон, п=9 Исходные 123,11 ±9,40 42,8± 12,48 60,89+13,64

Через 1 час 95,44±4,02* 56,86±8,79 20,33±3,97*

3 группа, эмоксипин, п=10 Исходные 112,70±2,45 33,50±6,09 43,20±1,33

Через 1 час 121,90±1,б2 31,30±5,65 41,70±1,37

4 группа, мексидол, п=5 Исходные 120,00±3,03 26,20± 10,31 41,83±4,34

Через 1 час 115,62±3,12 24,43±9,92 38,00±0,63*

5 группа, предуктал, п=6 Исходные 111,б7±7,25 13,00±2,03 98,33±2,59

Через 1 час 106,33±7,18 25,33±0,07* 34,3315,32*

Примечание: * - Р<0,05 к исходным показателям.

Учитывая подтвержденную многочисленными исследованиями прямую зависимость между снижением сократимости левого желудочка и ППЖ, а также позитивное влияние мексидола и димефосфона на ППЖ, проведено исследование влияния этих препаратов при однократном введении на некоторые показатели гемодинамики. Эхо-КГ исследование проводилось до и через 1 час после однократного введения димефосфона и мексидола.

Введение исследуемых препаратов не сопровождалось изменениями гемодинамики: ЧСС, конечный диастолический и систолический объем левого желудочка, фракция выброса, ударный объем и систолический индекс не отличались от исходных показателей. На фоне димефосфона и мексидола отмечено увеличение отношения максимальной скорости раннего к максимальной скорости позднего наполнения левого желудочка (ЛЖ) на 9,8% и 12,3% (р<0,05) и тенденция к повышению максимальной скорости потока раннего наполнения ЛЖ. Такие параметры как максимальная скорость потока позднего наполнения ЛЖ и фракция предсердного наполнения незначительно уменьшались, что также свидетельствует о положительном влиянии препаратов на диастолическое наполнение ЛЖ. Таким образом, мексидол и диме-фосфон оказывают нормализующее влияние на некоторые показатели диа-столической функции ЛЖ у больных ИБС с исходной диастолической дисфункцией ЛЖ.

Влияние эмоксипина на ВСР, QTd и некоторые показатели ПОЛ (содержание МДА и активность каталазы плазмы) оценивали у 12 больных ИБС: стенокардией напряжения П-Ш ФК и 13 больных сахарным диабетом 1 и 2 типа с течением средней тяжести (без клинических и электрокардиографических указаний на ИБС) с увеличением QTd более 60 мс, которое сохранялось после 14 дневного курса лечения основного заболевания и клинического улучшения. В контрольную группу вошли здоровые лица (4 мужчины и 3 женщины, средний возраст 48,9±6,2 лет).

До введения эмоксипина QTd у больных ИБС и сахарным диабетом была значительно увеличена. Наиболее выраженная исходно гетерогенность реполяризации миокарда выявлена у пациентов ИБС (QTd=95,0±6,66 мс). Применение эмоксипина позволило достоверно уменьшить QTd. у больных ИБС до 67,08±3,23 мс и сахарным диабетом - с 81,67+3,22 до 55,42±4,75 мс (табл.7.).

Исходно содержание МДА в плазме крови у пациентов ИБС и сахарным диабетом достоверно превышало показатели здоровых лиц (Р<0,05), а после введения эмоксипина у пациентов исследуемых групп содержание МДА в плазме не отличалось от уровня здоровых. В исследуемых группах показатели активности каталазы плазмы понижены по сравнению со здоровыми: у больных ИБС на 25% и у пациентов с сахарным диабетом - на 40% (Р<0,05). Введение эмоксипина существенно не отразилось на активности ка-талазы (табл.7.).

."•ЛЯ )

I библиотека /

I СПетсрСург I 33

V 09 МО мт {

Таблица 7,

Влияние эмоксипина на QTd, QTcd, активность каталазы и содержание МДА в плазме у больных ИБС и сахарным диабетом (Mim)_

Группы Здоровые лица ИБС, п=12 Сахарный диабет, п=12

ДО после до после

Каталаза, мкКат/с- j 30,51 ±1,40, n=7 22,38±2,77# 21,16±2,64# 18,41±2,34# 19,79±2,21#

МДА, ммоль/л 5,64±0,80, п=7 8,04±0,73# 5,7310,82* 10,27±0,89# 7,90±0,12

QTd, мс 35,94±1,78, п=30 95,00±6,66# 57,0813,23#* 81,67±3,22# 55,4214,75#*

QTcd, MC 1,24±0,1б, п=30 2,77±0,24# 1,93±0,22#* 2,82±0,18# 1,92±0,14#*

Примечание: * - Р<0,05 к исходным показателям, # - Р<0,05 к показателям здоровых лиц

У больных ИБС и сахарным диабетом между оцениваемыми показателями (снижение содержания МДА, повышение активности каталазы, уменьшение рТф выявлена прямая корреляционная зависимость, при этом между снижением содержания МДА в плазме и уменьшением рТё - существенная. Так у больных ИБС коэффициент взаимного соответствия г=0,9 и сахарным диабетом - г=О,58.

Таким образом, выявлена значимая взаимосвязь между нарушениями в системе ПОЛ и развитием ЭНМ, а также показана принципиальная возможность ее коррекции препаратами с антиоксидантной активностью как в условиях экспериментального моделирования кардиальной и экстракардиальной патологии, так и в клинической практике.

У большинства больных ИБС и сахарным диабетом выявлено преобладание тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Исходно у 80% больных ИБС и у 100% сахарным диабетом выявлено снижение 8БГШ<40мс (табл.8.).

Таблица 8.

Влияние эмоксипина на некоторые показатели вариабельности сердечного ритма у больных ИБС и сахарным диабетом (Mim)_

Показатели ВСР ИБС Сахарный диабет

исходные Через 7 дней исходные Через 7 дней

Mean, мс 893,57±40,91 918,43±53,18 803,37128,70 775,08127,22

SDNN, мс 33,94±7,11 29,25±5,53 17,6113,07 21,3413,05*

RMSSD, мс 38,09±9,47 37,09±12,85 17,9212,02 19,3212,83

PNN50 (%) 8,6013,55 7,60±2,63 1,5510,63 3,5811,69

SDSD, мс 32,33±9,63 22,06±4,07 14,9911,59 15,1411,92

Mo, мс 892,0±40,90 822,0197,27 810,91129,09 774,55126,02#

AMo (%) 51,3216,27 53,7518,79 74,4814,44 58,1018,71#

Дельта X, мс 205,0±59,49 202,0156,49 96,36117,64 99,27113,64

ИН, мс 0,284±0,100 0,21510,063 0,53610,194 0,55910,133

Примечание: * - Р<0,05 к исходным показателям, # - Р<0,10 к исходным показателям, ИН - индекс напряжения.

У больных ИБС регистрировалось увеличение RMSSD у 80% и индекса напряжения - у 50%. Исходно у всех пациентов с сахарным диабетом выявлено увеличение PNN50 и индекса напряжения

К нормализации исследуемых показателей ВСР у больных ИБС введение эмоксипина не привело. Однако, следует отметить, что увеличились у 40% SDNN, у 50% - индекс напряжения и у 60% - дельта X и уменьшились RMSSD - у 30%, PNN50 и мода - у 50%.

Позитивные изменения ВРС после введения эмоксипина регистрировались у больных сахарным диабетом: увеличилось SDNN на 20% по сравнению с исходными показателями (Р<0,05); отмечена тенденция к увеличению моды и амплитуды моды (Р<0,10), табл.8.

Таким образом, у пациентов ИБС: стенокардией напряжения П-Ш ФК и сахарным диабетом 1 и 2 типа, с увеличенной QTd, в большинстве случаев регистрируется снижение ВРС. Эмоксипин увеличивает исходно сниженную у больных сахарным диабетом ВСР, оказывает позитивное влияние на показатели, указывающие на увеличение активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

Результаты экспериментальных и клинических исследований показывают участие изменений активности ПОЛ в развитии ЭНМ при различных патологических состояниях, протекающих с нарушением метаболизма, и возможность ее фармакологической коррекции препаратами с антиоксидантной активностью, как при кардиальной, так и экстракардиальной патологии. Полученные результаты являются обоснованием проведения клинического исследования эффективности препаратов с антиоксидантной активностью для коррекции ЭНМ на стадии предикторов (ППЖ, увеличение QTd, снижение ВСР) до документированного появления аритмий и изучение их влияния на риск развития нарушений ритма сердца.

Исходя из того, что основной причиной внезапной смерти являются фатальные нарушения ритма сердца, а предикторами, выявление которых увеличивает риск развития жизнеугрожающих аритмий в несколько раз, являются ППЖ, увеличение QTd, нарушения реполяризации, снижение ВСР, а также некоторые нарушения метаболизма, в частности изменение активности ПОЛ, которое приводит к ЭНМ, коррекция процессов ПОЛ препаратами с антиоксидантной активностью является перспективной и теоретически обоснованной. В связи с этим, актуальным является разработка новых принципов своевременного выявления и лечения (на стадии метаболических нарушений и предикторов нарушений ритма сердца) и профилактики аритмии с помощью препаратов с антиоксидантной активностью. В этом отношении представляют интерес синтетические отечественные препараты -эмоксипин, мексидол, димефосфон.

выводы

1. Увеличение дисперсии интервала QT как маркера электрической нестабильности миокарда выявляется при кардиалыюй и экстракардиальной патологии (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет средней степени тяжести и стадия декомпенсации, заболевания печени с хронической печеночной недостаточностью, хронический обструктивный бронхит с дыхательной недостаточностью, острое нарушение мозгового кровообращения) и развивается под воздействием повреждающих факторов у экспериментальных животных при острой печеночной, почечной и полиорганной недостаточности, кардиомио-патии, сахарном диабете, гиперхолестеринемии и остром нарушении мозгового кровообращения.

2. В условиях экспериментальной патологии (острой печеночной и почечной недостаточности, аллоксанового сахарного диабета, доксорубицино-вой кардиомиопатии, гиперлипидемии, остром нарушении мозгового кровообращения) с нарушением гуморального гомеостаза происходят изменения перекисного окисления липидов, приводящие к электрической нестабильности миокарда. Между показателями активности перекисного окисления ли-пидов (содержание малонового диальдегида и активность каталазы в плазме, эритроцитах и миокарде) и дисперсией интервала QT выявлена корреляционная зависимость, при этом в плазме - существенная (г=0,75 и г=0,63).

3. Препараты с антиоксидантной активностью мексидол, эмоксипин, димефосфон и токоферола ацетат на исследуемых моделях патологических состояний ограничивают активность перекисного окисления липидов и предотвращают развитие или уменьшают проявления электрической нестабильности миокарда.

4. Мексидол, димефосфон и эмоксипин оказывают противоишемиче-ское действие и ограничивают гипертрофию миокарда на моделях адрена-лин-питуитринового повреждения миокарда и при чрезмерной физической нагрузке.

5. Димефосфон и мексидол устраняют поздние потенциалы желудочков у пациентов с ИБС: стенокардией напряжения II и III функционального класса. Предуктал позитивно влияет на показатели ЭКГ высокого разрешения, определяющие наличие поздних потенциалов желудочков. Эмоксипин не влияет на оцениваемые показатели.

6. Димефосфон и мексидол при однократном введении больным ИБС: стенокардией напряжения II и III функционального класса с исходной диа-столической дисфункцией левого желудочка, не влияя отрицательно на основные гемодинамические показатели, увеличивают отношение максимальной скорости раннего к максимальной скорости позднего наполнения левого желудочка.

комплексную терапию больных с острым нарушением мозгового кровообращения приводит к уменьшению частоты и продолжительности эпизодов преходящей ишемии миокарда и дисперсии интервала QT.

8. У больных сахарным диабетом I и II типа и ИБС: стенокардией напряжения II-III функционального класса и при моделировании сахарного диабета и ишемии миокарда у экспериментальных животных выявлена прямая корреляционная зависимость между увеличением дисперсии интервала QT, понижением активности каталазы и увеличением содержания малонового диальдегида в плазме, что позволяет рассматривать нарушения перекисно-го окисления липидов как метаболический предиктор развития электрической нестабильности миокарда.

9. У большинства больных ИБС: стенокардией напряжения II-III функционального класса и сахарным диабетом I и II типа с увеличенной дисперсией интервала QT преобладает тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы. Эмоксипин при курсовом введении больным с сахарным диабетом уменьшает дисперсию интервала QT, увеличивает исходно сниженную вариабельность сердечного ритма, оказывает позитивное влияние на показатели активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и способствует нормализации перекисного окисления липидов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью выявления лиц с повышенным риском развития нарушений ритма сердца и внезапной смерти рекомендуется, наряду с применением методов неинвазивной регистрации предикторов нарушений ритма сердца (увеличение дисперсии интервала QT, поздние потенциалы желудочков, снижение вариабельности сердечного ритма), определение активности каталазы и содержания малонового диальдегида в плазме крови.

Больным с острым нарушением мозгового кровообращения по ишеми-ческому типу рекомендуется включение в состав комплексной терапии с первых суток заболевания эмоксипина в дозе 1 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки ежедневно №14, что способствует снижению частоты и степени преходящей ишемии миокарда и уменьшению дисперсии интервала QT.

Для устранения поздних потенциалов желудочков у больных ИБС: Стенокардией напряжения II и III ФК может быть рекомендовано внутривенное введение мексидола в дозе 1,5 мг/кг и димефосфона в дозе 50 мг/кг.

С целью уменьшения электрической нестабильности миокарда (улучшение показателей вариабельности сердечного ритма, уменьшение дисперсии интервала QT) и коррекции перекисного окисления липидов у больных ИБС: стенокардией напряжения II и III ФК и сахарным диабетом рекомендовано введение в состав комплексной терапии пациентов указанных групп эмоксипина в дозе 1 мг/кг внутривенно 1 раз в день №10.

формами заболеваний, целесообразно дальнейшие исследование эффективности антиоксидантов на стадии предикторов нарушений ритма сердца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фармакологическая коррекция процессов реадаптации к физической нагрузке в эксперименте //1 Всероссийская ассамблея кардиологов. - Саратов, 1998. - С.8 (Зорькина А.В., Столярова В.В., Авдоничев С.В., Крылов

B.Г.).

2. Влияние некоторых антиоксидантов на электрическую активность миокарда при срочной адаптации к физической нагрузке // I Всероссийская ассамблея кардиологов. - Саратов, 1998. - С.91 (Зорькина А.В., Кудашкин

C.С., Столярова В.В., Крылов В.Г.).

3. Фармакологическая коррекция нарушения коронарного кровотока при острой ишемии головного мозга // Сборник научных трудов ученых Мордовского университета. - Саранск, 1998. - С.80-82 (Столярова В.В., Ве-дяшкина И.А., Дорогое Н.В., Инчина В.И.).

4. Влияние мексидола на биоэлектрическую активность миокарда при моделировании острого токсического гепатита // XXVII Огаревские чтения: материалы научной конференции. - Саранск, 1998. - С.48-49 (Столярова В .В., Инчина В.И., Зорькина А.В.).

5. Изменение показателей гемостаза на фоне применения эмоксипина и цитохрома С при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения // IV научная конференция молодых ученых Мордовского университета. - Саранск, 1999. - С.66-68 (Столярова В.В., Кильдюшова Л.Н., Зорькина А.В.).

6. Перспективы антиоксидантной защиты в условиях острой церебро-васкулярной патологии // XXVII Огаревские чтения: материалы научной конференции. - Саранск, 1998. - С.50-52 (Ведяшкина И.А., Столярова В.В., Дорогое Н.В.).

7. Исследование кардиопротекторного действия мексидола при острой почечной недостаточности в эксперименте // Межвузовский сборник научных трудов «Актуальные проблемы современного здравоохранения и медицины». - Саранск, 1999.- С.41-42 (Инчина В.И., Столярова В.В., Зорькина А.В.).

8. Исследование дисперсии интервала ОТ у больных ИБС // Межвузовский сборник научных трудов «Актуальные проблемы современного здравоохранения и медицины». - Саранск, 1999. - С.62-64 (Столярова В.В.).

9. Влияние эмоксипина и цитохрома С на показатели гемостаза при остром нарушении мозгового кровообращения в эксперименте // Всероссийская научная конференция «Актуальные проблемы экспериментальной клинической фармакологии». - С-Петербург, 1999. - С.81 (Столярова В.В., Зорькина А.В., Кильдюшова Л.Н.).

10. Фармакологическая коррекция биоэлектрической активности миокарда при остром нарушении мозгового кровообращения в эксперименте // Всероссийская научная конференция «Актуальные проблемы эксперимен-

тальной клинической фармакологии». - С-Петербург, 1999. - С.82 (Зорькина

A.В., Столярова В.В., Кильдюшова Л.Н., Дорогое Н.В.).

11. Кардиопротекторное действие мексидола при остром токсическом гепатите // Всероссийская научная конференция «Актуальные проблемы экспериментальной клинической фармакологии». - С-Петербург, 1999. - С.88 (Столярова В.В., Инчина В.И., Зорькина А.В., Лосева Н.А).

12. Влияние острого повреждения печени четыреххлористым углеродом на развитие электрической нестабильности миокарда в эксперименте// Всероссийская научная конференция «Актуальные проблемы экспериментальной клинической фармакологии». - С-Петербург, 1999. - С.89 (Инчина

B.И., Столярова В.В., Зорькина А.В.).

13. Фармакологическая коррекция биоэлектрической активности миокарда при острой почечной недостаточности в эксперименте // ХХУШ Ога-ревские чтения: материалы научной конференции. - Саранск: СВМО, 1999. -

C.59-60 (Инчина В.И., Апшаева М.В., Столярова В.В., Зорькина А.В.).

14. Возможности фармакологической коррекции электрической нестабильности миокарда препаратами с антиоксидантной активностью // Достижения клинической фармакологии. Материалы научного форума «Фармин-дустрия-99». - Москва, 1999. - С. 138 (Столярова В.В., Инчина В.И., Зорькина А.В.).

15. Роль антиоксидантной терапии в коррекции электрической нестабильности миокарда при токсических воздействиях // ХХУШ Огаревские чтения: материалы научной конференции. - Саранск: СВМО, 1999. - С.61-62 (Столярова В.В.).

16. Оценка эффективности кардиопротекторного действия эмоксипина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения // Всероссийская научно-практическая конференция «Современные возможности холтеровско-го мониторирования». - С-Петербург, 2000.-С.64-65 (Столярова В.В., Ведяш-кина И.А., Инчина В.И.).

17. Частота выявления нарушений ритма и проводимости у больных с нарушением мозгового кровообращения в зависимости от способа регистрации // Всероссийская научно-практическая конференция «Современные возможности холтеровского мониторирования». - С-Петербург, 2000, - С65 (Столярова В.В., Ведяшкина И.А.).

18. Исследование биоэлектрической активности миокарда у больных с острым нарушением мозгового кровообращения // Всероссийская научно-практическая конференция «Современные возможности холтеровского мони-торирования». - С-Петербург, - 2000. - С.64 (Столярова В.В.),

19. Исследование кардиопротекторного действия антиоксидантов при токсическом повреждении миокарда // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 2000. С.443 (Зорькина А.В., Апшаева М.В., Столярова В.В., Апшаева Н.В.).

20. Возможности коррекции кардиотоксического действия доксоруби-цина препаратами с антиоксидантной активностью // VII Российский нацио-

нальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 2000. - С.443 (Инчина

B.И., Апшаева М.В., Апшаева Н.В., Столярова В.В.).

21. Эффективность фармакологической коррекции повреждений миокарда при сочетанных стрессорных воздействиях // II Российский конгресс по патофизиологии. - Москва, 2000. - С.68 (Столярова В.В., Инчина В.И., Гарь-кин Г.Г., Кокарева Е.В.).

22. Исследование кардиопротекторного действия эмоксипина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения // Российский кардиологический журнал. - 2001. - №2. - С.42-43 (Столярова В.В.).

23. Действие димефосфона на электрическую нестабильность миокарда // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2001. -№3. - С.92-94 (Столярова В.В.).

24. Влияние димефосфона на поздние потенциалы желудочков // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения». - Москва, 2001. —

C.356 (Столярова В.В.).

25. Влияние препаратов с антиоксидантной активностью на электрическую нестабильность миокарда при аллоксановом сахарном диабете // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения». - Москва, 2001. -С. 158 (Столярова В.В., Инчина В.И., Кокарева Е.В., Макарова М.Ю.).

26. Исследование кардиопротекторного действия препаратов с антиок-сидантной активностью при острой ишемии головного мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология, - 2001. - №6. - С.31-34 (Столярова ВВ.).

27. Экспериментальное исследование мексидола, эмоксипина, диме-фосфона, предуктала и а-токоферола на электрическую нестабильность миокарда при сахарном диабете // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2001. - №4. - С.145-146 (Столярова В.В.),

28. Применение кардиорегистраторов и микропроцессорных комплексов в исследованиях электрической нестабильности миокарда при нарушении мозгового кровообращение // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Технические науки, -2001, - №4. - С, 124425 (Столярова В.В.).

29. Использование ЭКГ высокого разрешения для исследования влияния димефосфона и предуктала на электрическую нестабильность миокарда // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Технические науки. -2001. -№4. - С. 126-127 (Столярова В.В.).

30. Влияние мексидола на электрическую нестабильность миокарда и перекисное окисление липидов при сахарном диабете // VI Международная конференция «Биоантиоксидант». - Москва, 2002. - С.368 (Макарова М.Ю., Инчина В.И., Столярова В.В., Кокарева Е.В.).

31. Исследование влияния мексидола и предуктала на электрическую нестабильность миокарда при экспериментальном сахарном диабете // V Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической

электрофизиологии сердца. - С- Петербург, 2002. - С. 13 (Столярова В.В., Инчина В.И.).

32. Исследование влияния димефосфона, эмоксипина и предуктала на поздние потенциалы желудочков // V Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. - С- Петербург, 2002. - С.32 (Столярова В.В., Инчина В.И., Григорьев М.Ю.).

33. Экспериментально-клиническое исследование действия димефос-фона на электрическую нестабильность миокарда // Казанский медицинский журнал - 2002. - №1. - С.14-16 (Столярова В.В., Инчина В.И., Григорьев М.Ю., Зорькина А.В.).

34. Влияние эмоксипина на электрическую нестабильность миокарда и показатели гомеостаза у больных с острым нарушением мозгового кровообращения // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - №3. -С. 13-15 (Столярова В.В.).

35. Действие мексидола и димефосфона на электрическую нестабильность миокарда и некоторые показатели перекисного окисления липидов при введении доксорубицина // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2002. - №1. - С.109-111 (Столярова В.В.).

36. Исследование влияния мексидола и предуктала на электрическую нестабильность миокарда и некоторые показатели перекисного окисления ли-пидов при экспериментальном сахарном диабете // Ученые записки Ульяновского госуниверситета. Вып. 1(6).- Ульяновск, 2002. - С. 172-173 (Столярова В.В.).

37. Влияние препаратов с антиоксидантной активностью на поздние потенциалы желудочков // Российский кардиологический журнал. - 2002. - №3. - С.32-34 (Столярова В.В., Инчина В.И., Григорьев М.Ю.).

38. Коррекция электрической нестабильности миокарда препаратами с антиоксидантной активностью // Российский кардиологический журнал. -2003. - №6. - С.36-38 (Радзевич А.Э., Инчина В.И., Столярова В.В., Коняхин А.Ю.).

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ АОА - антиоксидантная активность ВСР - вариабельность сердечного ритма ИБС - ишемическая болезнь сердца МДА - малоновый диальдегид МОК - минутный объем кровообращения ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ПИМ - преходящая ишемия миокарда ПОЛ - перекисное окисление липидов ППЖ - поздние потенциалы желудочков ЦКС - цереброкардиальный синдром ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма ЭНМ - электрическая нестабильность миокарда Эхо-КГ - эхо-кардиография

%AS - фракция систолического укорочения передне-заднего размера левого желудочка Fe-МДА железом индуцированный малоновый диальдегид

HFLA - продолжительность низкоамплитудных сигналов в конце комплекса QRS

Mean - среднее значение всех RR интервалов в выборке

Мо и АМо - мода и амплитуда моды

QTd-дисперсия интервалаQT

QTcd - корригированная дисперсия интервала QT

г - бинарный корреляционный коэффициент

RMS 40 - среднеквадратичная амплитуда фильтрованного сигнала

rMSSD - квадратный корень средних квадратов разницы между смежными интервалами SDNN - стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов SDSD - стандартное отклонение разницы между соседними интервалами RR TotQRSF - длительность фильтрованного сигнала QRS А - максимальная скорость позднего наполнения левого желудочка Е - максимальная скорость раннего наполнения левого желудочка

pNN50 (%) - процентная представленность эпизодов различия последовательных интервалов RR более чем на 50 мс

СТОЛЯРОВА ВЕРА ВЛАДИМИРОВНА

КОРРЕКЦИЯ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ МИОКАРДА ПРЕПАРАТАМИ С АНТИОКСИДАНТНОИ АКТИВНОСТЬЮ

Автореферат

Подписано к печати 20.01.04, Формат 60x84 VW Бумага офс. № 1, Печать офсетная. Усл. псч. л. 2,56. Уч.-изд, л. 2,71, Заказ №293. Тираж 100 экз.

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленных оригиналов в ГУП РМ «Республиканская типография «Красный Октябрь» 430000, Мордовия, г. Саранск, ул. Советская, 55а.

í -2 67Q

Оглавление диссертации Столярова, Вера Владимировна :: 2004 :: Москва

Введение.

Глава 1. Литературный обзор. Электрическая нестабильность миокарда: причины, роль системы перекисного окисления липидов, возможности ранней диагностики и коррекции.

1.1. Причины нарушений ритма сердца и методы раннего прогнозирования риска их развития.

1.2. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца.

1.3. Изменение ПОЛ при некоторых патологических состояниях.

1.4. Возможности и проблемы фармакотерапии нарушений ритма сердца.

1.5. Перспективы применения препаратов метаболического действия для лечения нарушений ритма сердца.

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Характеристика препаратов.

2.2. Характеристика клинических исследований.

2.3. Характеристика экспериментальных исследований.

2.4. Биохимические показатели.

2.5. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. Исследование дисперсии интервала QT у больных с ишемической болезнью сердца и экстракардиальной патологией

3.1.Обсуждение.

Глава 4. Экспериментальное исследование влияния эмоксипина, мекси-дола, димефосфона и токоферола ацетата на электрическую нестабильность миокарда на моделях экзо- и эндотоксикоза и полиорганной недостаточности

4.1. Исследование электрической нестабильности миокарда и некоторых показателей ПОЛ при острой печеночной недостаточности у кроликов точности у кроликов введение четыреххлористого углерода.

4.1.1. Влияние мексидола, димефосфона, эссенциале и токоферола ацетата на электрическую нестабильность миокарда при острой печеночной недостаточности у кроликов.

4.1.2. Влияние мексидола, эмоксипина, димефосфона, токоферола ацетата и эссенциале на динамику МДА и активность каталазы в плазме крови, эритроцитах, миокарде и печени при острой печеночной недостаточности.

4.1.3. Влияние мексидола, эмоксипин, димефосфона, токоферола ацетата и эссенциале на динамику некоторых биохимических показателей у кроликов при острой печеночной недостаточности.

4.2. Исследование изменений электрической нестабильности миокарда и некоторых показателей ПОЛ при острой почечной недостаточности у крыс и возможности их коррекции препаратами с антиоксидантной активностью.

4.2.1. Влияние мексидола, эмоксипина, димефосфона и токоферола ацетата на ЭНМ при острой почечной недостаточности у крыс.

4.2.2. Влияние мексидола, эмоксипина, димефосфона и токоферола ацетата на некоторые биохимические показатели при острой почечной недостаточности у крыс.

4.3. Исследование ЭНМ и некоторых показателей ПОЛ у крыс на модели «турникетного шока».

4.3.1. Исследование влияния мексидола, эмоксипина, димефосфона и токоферола ацетата на ЭНМ у крыс при «турникетном шоке».

4.3.2. Исследование влияния мексидола, эмоксипина, димефосфона и токоферола ацетата на некоторые биохимические показатели на модели «турникетного шока».

4.4. Исследование электрической нестабильности миокарда у крыс при доксорубициновой кардиомиопатии и возможности ее коррекции препаратами с антиоксидантной активностью.'.

4.4.1. Влияние мексидола, эмоксипина, димефосфона и токоферола ацетата на электрическую нестабильность миокарда у крыс при доксорубициновой кардиомиопатии.

4.4.2. Влияние мексидола, эмоксипина, димефосфона и токоферола ацетата на биохимические показатели крови при доксорубициновой кардиомиопатии у крыс.

4.5. Обсуждение.

Глава 5. Экспериментальное исследование влияния нарушений обмена на электрическую нестабильность миокарда и некоторые показатели перекисного окисления липидов и возможности коррекции препаратами с антиоксидантной активностью

5.1. Исследование динамики электрической нестабильности миокарда и возможности ее коррекции препаратами с антиоксидантной активностью при сахарном диабете у крыс.

5.1.1. Исследование динамики электрической нестабильности миокарда и некоторых показателей ПОЛ при сахарном диабете у крыс.

5.1.2. Исследование влияние мексидола, эмоксипина, димефосфона, предуктала и токоферола ацетата на электрическую нестабильность миокарда при аллоксановом сахарном диабете у крыс.

5.1.3. Влияние мексидола, эмоксипина, димефосфона, токоферола ацетата и предуктала на биохимические показатели при сахарном диабете у крыс.

5.2. Исследование динамики электрической нестабильности миокарда при экспериментальной гиперлипидемии у кроликов и возможности ее коррекции препаратами с антиоксидантной активностью.

5.2.1. Исследование влияния мексидола и токоферола ацетата на электрическую нестабильность миокарда при экспериментальной гиперхо-лестеринемии.

5.2.2. Влияние мексидола и токоферола ацетата на некоторые биохимические показатели при гиперлипидемии у кроликов.

5.3. Обсуждение.

Глава 6. Влияние острой ишемии головного мозга на показатели электрической нестабильности миокарда и возможности их коррекции препаратами с антиоксидантной активностью.

6.1. Исследование влияния острой ишемии мозга на развитие

ЭНМ у белых мышей.

6.2. Исследование влияния эмоксипина и цитохрома С на электрическую нестабильность миокарда и некоторые показатели гемостаза при ишемическом и реперфузионном повреждении головного мозга у крыс.

6.2.1. Исследование влияния ишемии головного мозга у крыс при окклюзии сонных артерий на электрическую нестабильность миокарда.

6.2.2. Исследование влияния ишемического и реперфузионного повреждения головного мозга у крыс на электрическую нестабильность миокарда.

6.2.3. Исследование влияния эмоксипина и цитохрома С на динамику некоторых показателей ПОЛ и гемостаза при острой ишемии мозга и окк-люзии-реперфузии головного мозга у крыс.

6.3. Обсуждение.

Глава 7. Исследование противоишемическогр действия препаратов с антиоксидантной активностью

7.1. Исследование антиишемического действия мексидола, эмоксипина, димефосфона и предуктала на модели адреналин-питуитринового повреждения миокарда у белых мышей.

7.2. Исследование влияния мексидола, эмокгапина и димефосфона на электрическую нестабильность миокарда и некоторые показатели ПОЛ при чрезмерной физической нагрузке.

7.3. Обсуждение.

Глава 8. Влияние препаратов с антиоксидантной активностью на электрическую нестабильность миокарда (клиническое исследование)

8.1. Исследование влияния препаратов с антиоксидантной активностью на поздние потенциалы желудочков.

8.2. Исследование влияния эмоксипина на электрическую нестабильность миокарда у больных с ОНМК.

8.2.1. Исследование влияния эмоксипина на QTd и на структуру преходящей ишемии миокарда у больных с 217 ОНМЖ.2.2. Исследование, влияния эмоксипина на гемостаз и некоторые биохимические показатели у больных с ОНМК.

8.2.3. Исследование влияния эмоксипина на некоторые показатели центральной и периферической гемодинамики у больных с ОНМК.

8.3. Исследование влияния эмоксипина на дисперсию интервала QT, вариабельность сердечного ритма и некоторые показатели ПОЛ у больных ИБС и сахарным диабетом.

8.4. Влияние димефосфона и мексидола на центральную и внутри-сердечную гемодинамику у больных ИБС при однократном введении.

8.5. Обсуждение.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Столярова, Вера Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы

Нарушения ритма сердца осложняют течение многих заболеваний, являются маркером электрической нестабильности миокарда и одним из механизмов развития внезапной смерти [8,82, 172,199, 343] Наиболее эффективным методом предупреждения аритмий является профилактика патологических изменений миокарда [125,187,226]. Большинство антиаритмических препаратов, изменяя электрофизиологические показатели сердца, не нормализуют внутриклеточный энергетический обмен. Согласно результатам многоцентровых исследований (CAST-I, CAST-II) лечение антиаритмическими препаратами с целью снижения смертности в результате нарушений ритма сердца у больных, имеющих высокий риск развития внезапной смерти, представляется не только недостаточно эффективным, но даже опасным по причине их собственного аритмогенного действия [172,343,382]. Кроме того, лечение антиаритмиками начинается лишь тогда, когда аритмия становится документированным и, нередко, ведущим симптомом, требующим интенсивной терапии.

Для прогнозирования потенциально опасных аритмий используются методы неинвазивного контроля электрической нестабильности миокарда. Снижение вариабельности сердечного ритма, увеличение дисперсии интервала QT, поздние потенциалы желудочков признаны специфическими и чувствительными показателями для диагностики электрической нестабильности миокарда, выявление которых увеличивает риск развития внезапной смерти в 5-9 раз [125,216,256,265,333,365,371]. Известны и другие факторы, увеличивающие риск развития жизнеугрожающих аритмий: ишемия миокарда, нарушение функции левого желудочка, сердечная недостаточность, нарушения реполяризации, гипертрофия миокарда [36,125,216,256,265,333,423]. Между тем, до настоящего времени не уделяется достаточного внимания исследованию возможности фармакологической коррекции предикторов нарушений ритма сердца.

Накоплено достаточно информации о роли в патогенезе аритмий гуморальных факторов [45,47,334,342]. Нарушение стационарной скорости перекисного окисления липидов на фоне снижения активности антиоксидантной системы считается ранним, универсальным и неспецифическим показателем повреждения при различных заболеваниях и патологических состояниях: ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сахарном диабете, стрессе и других [55,177,187,221,245,317]. Однако публикаций, посвященных исследованию вклада изменений перекисного окисления липидов в развитие электрической нестабильности миокарда при экстракардиальной патологии недостаточно.

Так как одним из направлений решения проблемы внезапной сердечной смерти следует считать раннюю диагностику и предупреждение нарушений ритма сердца, в настоящей работе проведено экспериментально-клиническое исследование изменений миокарда с помощью неинвазивных методов регистрации его электрической нестабильности на этапе предшествующем документированному появлению аритмий при некоторых патологических состояниях, которые часто осложняются аритмиями. При выборе препаратов для коррекции электрической нестабильности миокарда исходили из того, что в патогенезе большинства заболеваний, сопровождающихся нарушениями ритма сердца, имеются различные изменения гомеостаза, для которых общим неспецифическим является увеличение активности процесса перекисного окисления липидов. Поэтому, нормализация активности системы перекисного окисления липидов препаратами с антиоксидантной активностью может рассматриваться как одно из возможных эффективных лечебных воздействий, направленных на предотвращение или ограничение развития электрической нестабильности миокарда.

Цель исследования - изучение электрической нестабильности миокарда и экспериментально-клиническое обоснование возможности ее фармакологической профилактики и коррекции препаратами с антиоксидантной активностью при различных патологических состояниях.

Задачи исследования:

1. Изучить дисперсию интервала QT у больных ишемической болезнью сердца (острый инфаркт миокарда) и экстракардиалыюй патологией (хронический обструктивный бронхит, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, вирусные гепатиты и циррозы, сахарный диабет I и II типа).

2. Исследовать динамику дисперсии интервала QT и некоторых показателей перекисного окисления липидов при различной экспериментальной патологии: острой почечной недостаточности, острой печеночной недостаточности, полиорганной недостаточности при турникетном шоке, остром нарушении мозгового кровообращения, кардиомиопатии и метаболических нарушениях (сахарный диабет и гиперхолестеринемия).

3. Оценить влияние препаратов с антиоксидантной активностью мексидола, эмоксипина, димефосфона и токоферола ацетата на дисперсию интервала QT на моделях исследуемых патологических состояний.

4. Исследовать изменение электрической нестабильности миокарда при ишемии миокарда и увеличении массы левого желудочка (на моделях адре-налин-питуитринового повреждения миокарда и чрезмерной физической нагрузке) и эффективность фармакотерапии для ее профилактики и коррекции препаратами с антиоксидантной активностью.

5. Изучить влияния препаратов с антиоксидантной активностью (мексидола, эмоксипина, димефосфона и предуктала) при однократном введении на поздние потенциалы желудочков и показатели центральной гемодинамики у больных ИБС: стенокардией напряжения II - III функциональный класс.

Научная новизна

6. Впервые проведено исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на поздние потенциалы желудочков. Установлено, что мексидол и димефосфон устраняют поздние потенциалы желудочков и позитивно влияют на показатели ЭКГ высокого разрешения у пациентов с ИБС: стенокардией напряжения II - III функциональный класс.

7. Впервые проведено исследование влияния курсового введения эмоксипина на электрическую нестабильность миокарда у больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу. Выявлено, что препарат уменьшает частоту эпизодов преходящей ишемии миокарда и дисперсию интервала QT.

9. Впервые проведено исследование влияния курсового введения эмоксипина на вариабельность сердечного ритма у больных ИБС: стенокардией напряжения II-III ФК и сахарным диабетом I и II типа. В исследуемых группах выявлено снижение вариабельности сердечного ритма и преобладание тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Эмоксипин у больных сахарным диабетом увеличивает вариабельность сердечного ритма и оказывает позитивное влияние на показатели, указывающие на увеличение активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

Практическая значимость

Внедрение в практику

Положения, выносимые па защиту:

1. Выявленное у больных ИБС (острый инфаркт миокарда) и экстракар-диальной патологией (сахарный диабет I и II типа, заболевания печени (вирусные гепатиты и циррозы), хронический обструктивный бронхит, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу) увеличение дисперсии интервала QT (проявление электрической нестабильности миокарда) развивается у экспериментальных животных на моделях патологических состояний (острая почечная и печеночная недостаточность, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, кардиомиопатия и острое нарушение мозгового кровообращения) при воздействии различных повреждающих факторов.

Апробация работы

Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: конференции молодых ученых Мордовского госуниверситета (1997, 1999), Огаревских чтениях (Саранск, 1998, 1999, 2000, 2001), III и VII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1996, 2000), I Всероссийской ассамблее кардиологов (Саратов, 1998), III Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и электрофизиологии сердца (Санкт-Петербург, 1998), V Всероссийском съезде кардиологов (Челябинск, 1996), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Санкт-Петербург, 1999), научном форуме «Фарминдустрия-99» (Москва, 1999), Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности холтеров-ского мониторирования» (Санкт-Петербург, 2000), II Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва, 2001), V Международном славянском Конгрессе «Кардио-стим 2002» (Санкт-Петербург, 2002), VI Международной конференции «Био-антиоксидант» (Москва, 2002).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр фармакологи, госпитальной терапии, поликлинической терапии и функциональной диагностики, детских болезней, курса медицинской биологии и курса патологической физиологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» 2.09.2003 и на межкафедральном совещании кафедр терапии №1 ФПДО, фармакологии и патофизиологии Московского государственного медико-стоматологического университета 25.09.2003.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 38 работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Коррекция электрической нестабильности миокарда препаратами с антиоксидантной активностью"

279 ВЫВОДЫ

1. Увеличение дисперсии интервала QT как маркера электрической нестабильности миокарда выявляется при кардиальной и экстракардиальной патологии (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет средней степени тяжести и стадия декомпенсации, заболевания печени с хронической печеночной недостаточностью, хронический обструктивный бронхит с дыхательной недостаточностью, острое нарушение мозгового кровообращения) и развивается под воздействием повреждающих факторов у экспериментальных животных при острой печеночной, почечной и полиорганной недостаточности, кардиомиопатии, сахарном диабете, гиперхолестеринемии и остром нарушении мозгового кровообращения.

2. В условиях экспериментальной патологии (острой печеночной и почечной недостаточности, аллоксанового сахарного диабета, доксорубициновой кардиомиопатии, гиперлипидемии, остром нарушении мозгового кровообращения) с нарушением гуморального гомеостаза происходят изменения перекисного окисления липидов, приводящие к электрической нестабильности миокарда. Между показателями активности перекисного окисления липидов (содержание малонового диальдегида и активность каталазы в плазме, эритроцитах и миокарде) и дисперсией интервала QT выявлена корреляционная зависимость, при этом в плазме - существенная (г=0,75 и г=0,63).

6. Димефосфон и мексидол при однократном введении больным ИБС: стенокардией напряжения II и III функционального класса с исходной диастолической дисфункцией левого желудочка, не влияя отрицательно на основные гемодинамические показатели, увеличивают отношение максимальной скорости раннего к максимальной скорости позднего наполнения левого желудочка.

7. У больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу при суточном мониторировании ЭКГ выявляются эпизоды преходящей ишемии миокарда и увеличение дисперсии интервала QT, как проявление цереброкардиального синдрома. Включение эмоксипина в комплексную терапию больных с острым нарушением мозгового кровообращения приводит к уменьшению частоты и продолжительности эпизодов преходящей ишемии миокарда и дисперсии интервала QT.

8. У больных сахарным диабетом I и II типа и ИБС: стенокардией напряжения II-III функционального класса и при моделировании сахарного диабета и ишемии миокарда у экспериментальных животных выявлена прямая корреляционная зависимость между увеличением дисперсии интервала QT, понижением активности каталазы и увеличением содержания малонового диальдегида в плазме, что позволяет рассматривать нарушения перекисного окисления липидов как метаболический предиктор развития электрической нестабильности миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Больным с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу рекомендуется включение в состав комплексной терапии с первых суток заболевания эмоксипина в дозе 1 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки ежедневно №14, что способствует снижению частоты и степени преходящей ишемии миокарда и уменьшению дисперсии интервала QT.

Учитывая позитивное влияние препаратов с антиоксидантной активностью на электрическую нестабильность миокарда, как на моделях различных патологических состояний, так и у пациентов с различными нозологическими формами заболеваний, целесообразно дальнейшие исследование эффективности антиоксидантов на стадии предикторов нарушений ритма сердца.

282

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Столярова, Вера Владимировна

1. Абдалла А, Мазур НА, Шесгакова НБ. и др. Аритмогенное действие антарктических средств: частота, возможные механизмы и врачебная тактика // Кардиология. -1990. -№1.-С.95-100.

2. Абдуллаев А А Роль плазмафереза и плазмосорбции в комплексном лечении больных в остром периоде инфаркта миокарда // Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.мл., Москва -1995

3. Абузяров ИР., Сгуденцова ИА, Гараев Р.С. и др. Сравнительная оценка противошокового эффекта димефосфона при моделировании травматической болезни // Тез. III нац. конгресса «Человек и лекарство», Москва. -1996. С5.

4. Акашева ДУ., Шевченко ИМ, Сметнев АС. и др. Использование отечественной установки для регистрации поздних потенциалов желудочков // Кардиология. -1991.-N12. -С. 71-74.

5. Аникин В. В., Савин ВБ. Особенности проявления аритмий при стенокардии сочетающейся с сахарным диабетом I типа // Кардиология №12.-1999. - С.24-27.

6. Аникин ВВ., Захаров ИЮ. Динамика электрофизиологических параметров проводящей системы сердца у больных алкоголизмом в процессе длительной лечебно-трудовой реабилитации // Клиническая медицина. -1998. №12. - С39-41.

7. Анчиполовская Н.Г., Барт Б Л., Багцинский С.Е. Немая ишемия миокарда сравнительная оценка методов выявления, клиническое и прогностическое значение // Кардиология. -1994. - №5. - С.82-82.

8. Ардашев В Л, Фурсов АН, Орлов ФА Значение некоторых инструментальных факторов в патогенезе электрической нестабильности миокарда у больных гипертонической балезнью//Гез. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург. -1998. С. 157.

9. Аритмии сердца: механизмы, диагностика, лечение в 3-томах. пер. с ант. Под ред. Мандела ВДж. М: Медицина, 1996.- 480 с.

10. Арлеевский ИН Лечение эксграсистолии // Российский кардиологический журнал -1999. -№5. С.67-69.

11. Арпофьев В.Ф., Подгорбунский АГ., Чертополохова СБ. Состояние проводящей и пейсмекерной системы сердца у больных с язвенной болезнью // Тез. докл. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург-1998. С.17.

12. Арутюнов ГЛ. Витамины С, Е и Р-карогина в терапии больных ИБС. Крах иллюзий и формирование нового стандарта//Сердце.-2002. -Т.1. №3. -С.135-137.

13. Афанасьев СА, Алексеева ЕД, Варламова ИБ. и др. Сравнительная эффективностьнатрия оксибугарата и эмоксипина при экспериментальной ишемии миокарда // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1994. №4. - С24-26.

14. Багрий A3. Сердечнососудистые нарушения при хронической почечной недостаточности // Терапевтический архив. -1998. -№11.- С.80-83.

15. Баевский РМ, Иванов ГГ., Чирейкин JI.B. и др. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании кардиографических систем (методические рекомендации) // Весгаик аритмалопш. 2001. -№24. - С.65-86.

16. Балаболкин М. И, Креминская В. М. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений сахарного диабега//Терапевгаческий архив.-1999. -№10.-С. 5-12.

17. Балашов ВЛ, Балыкова JLA, Костин Я.В., Серпов JLH. Противоаритмическая активность некоторых энергообеспечивающих и элеюронакцешорных соединений // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1996.-№2.-С.17-19.

18. Балуева С А, Жук B.C., Леонова ИА и др. «Старые» и новые предикторы внезапной коронарной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда // Тез. докл. V Международного славянского конгресса, С-Петербург. -2002. С.75.

19. Балуева С А, Бурак TJL, Жук B.C. и др. К вопросу о дисперсии интервала QT у больных острым инфарктом миокарда //Российский карджурн. -2001. №2. - Т28. - с. 14-17.

20. Балуева С А, Буряк TJL, Сухов В К. и др. Влияние коронарной ангиопластики на величину дисперсии интервала QT у больных ишемической болезнью сердца // Весгаик аришологии. -2001. -Т23. С.4042.

21. Балуева С А, Жук B.C., Леонтьева ИА Прогностическое значение временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ртма в отношении внезапной смерти у больных перенесших инфаркт миокарда // Вестник аришологии. 2001. №24. - С. 17-21.

22. Валунов О.Г., Триумфова Е А Нарушения сердечного ритма у постинсультных больных /Лез. докл. V Международного славянского конгресса, С-Петербург. -2002. С. 122.

23. Балыкова ЛА, Балашов В Л, Костин Я.В., Серпов ЛЯ. Влияние цитохрома С биотехнологического производства на течение ранних посгокклюзионных и реперфузионных аритмий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1999. №1. - С.89-92.

24. Балыкова ЛА, Солдатов ОМ, Балашов ВЛ О противоаритмической активности димефосфона// Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург. -1998. С.46.

25. Барбараш О JL, Каретникова В Л, Берис С А и др. Антиаршмическая активность ингибиторов АПФ // Кардиология. -2000. №4. - С32-35.

26. Барсель В А, Щедрина ИС., Вахляев ВД и др. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. №5. —1998. — С. 18-20.

27. Белкина ЯМ, Коларова РЛ, Меерсон ФЗ. Нарушение элекгрической стабильности сердца при (3-адренергическом повреждении и ангаоксидангаая защита // Бюллетень экспериментальной биологии,-1991.-Т. 1 12-№ 11.-С. 465-467.

28. Бельченко ДИ. Механизмы нарушений липиднош обмена миокарда при ИБС // Тез. I Росс, конгресса по патофизиологии, Москва. -1996. С.60.

29. Биленко МБ. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М: Медицина. -1989. - С. 250-368.

30. Биленко МБ., Климакова JLB., Ладыгина В.Г. Свободнорадикальный механизм участия макрофагов крови в патогенезе атеросклероза в условиях ишемии и реперфузии сосудистой стенки //Тез. П Рос. конгресса по патофизиологии, Москва.—2000.-С.183.

31. Бобров В А, Жаринов О Л, Ангоненко ЛЛ Желудочковые аритмии у больных с сердечной недостаточностью: механизмы возникновения, прогностическое значение, особенности лечения//Кардиология.- 1994. -№11.-С.66-70.

32. Бобырева Л.Е. Ангаоксидашы в комплексной терапии диабетических ангиоштй // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1998. —Т.61. №1- С.74-80.

33. Богословская СМ., Довгалевский JUL, Цилевич МД и др. Влияние триметазидина на свободнорадикальное окисление липидов у больных стенокардией // Тез. VI нац. конгресса «Человек и лекарство», Москва. -1999. -С. 132.

34. Богословская СМ., Цилевич Н.Н., Чалык НЕ. и др. Изменение показателей липопе-роксидации в динамике острого инфаркта миокарда//Досшжения клинической фармакологии-Тез. науч. форума «Фарминдустрия 99», Москва.-1999- С29.

35. Бокерия ЛА, Голухова ЕЗ., Полякова И.П. Элекгрофизиологическая негомогенность миокарда у больных с желудочковыми аритмиями различного генеза // Кардиология. -1997.-№2.-С.12-18.

36. Борисенко АЛ Поражения сердца при травматической болезни. М: Медицина. -1990.-192 с.

37. Боровиков НЛ, Ковалева ГБ., Сальцева ЛТ. Коррекция нарушений ритма и проводимости у больных легочным сердцем // Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург-1998. С.58.

38. Бранько ВБ., Прошин АЛО. Применение ангиогензинпревращающеш фермента в клинической практике // Гедеон Рихтер в СНГ. -2000. № 1. - С. 15-19.

39. Брущова НА, Русейкин НС., Вдовина Г.Ф. и др. Влияние димефосфона на функциональную активность тромбоцитов // «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», П Рос. конференция молодых ученых России, Москва.-2001. -С.284.

40. Бунятян НД, Герасимова Т.С., Яковлева ЛВ. Природные антиоксиданты как гепа-топрогекторы // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1999. - №2. - С.64-67.

41. Бурлакова ЕБ., Крашков С А, Храпова НГ. Роль токоферолов в перекисном окислении липидов биомембран // Биол. мембран. -1998. Т. 15. - №2. - С. 137-167.

42. Бухарова ИВ., Мухамешшна ГЗ., Мухаметгелеева ФХ и др. Состояние сердечной деятельности у больных получавших предельные дозы анграциклинов и продолжающих терапию таксолсшом // Паллиативная медицина и реабилитация. -1999. -№2.-с38.

43. Василенко ВХ, Фельдман СБ., Хитров НК. Миокардиодистрофия // М: Медицина, 1989.-272 с.

44. Ватутин НТ., Кетинг Е.В., Калинкина НБ. и др. Негомогенность процессов реполяризации: связь с безболевой ишемией миокарда // Тез. УП Рос. национального конгресса кардиологов, Москва. -2000.-С.53.

45. Вахляев В.Д, Недосгуп AJB., Царегородцев ДА и др. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца // Российский мед. журнал. 2000. - №4. - С.47-50.

46. Венгеровский АИ, Батурина НО., Чучалин B.C. Роль перекисного окисления липидов в механизме пролиферации фиброзной ткани в печени при экспериментальном хроническом гепагигеШат. физиология и экспериментальная терапия.-1996. №2 - С37-39.

47. Верещагин НБ., Борисенко В.В., Миловидов ЮЛ Кардиология: проблемы кардио генной церебральной эмболии/ТЖурнал неврологии и психиатрии.-1993.- №2.-С.90-96.

48. Вергкин АЛ, Мартынов ИВ., Гасилин B.C. и др. Безболевая ишемия миокарда. Москва.-1995.-103с.

49. Вечерский Ю.Ю., Чернявский AM, Маслов JLH. и др. Аншаригмический и кардио прогекторный эффект аншокеиданга эмоксипина при аорто-коронарном шунтировании // Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург-1998. С38.

50. Вешкурцева ИМ, Ортенберг Э А, Бычков В .Г. и др. Мембраноакгавные препараты как корректоры нефротоксичности гентамицина // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1995. -Т.58. №6. - С36-39.

51. Визель АО., Данилов В.И, Сгуденцова ИА Применение димефосфона при операционной и черепно-мозговой травме // VII Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство», Москва. -2000.-С36.

52. Виноградова Л.Ф., Илларионова Т.С., Хармицкая ЕБ. и др. Фармакологическая регуляция аншоксидангами цитолиза гепагоцигов при острой интоксикации Д-галакгозамина гидрохлоридом // Бкш. экспериментальной биологии и медицины.-1998.-№4. С.417-419.

53. Владимиров ЮА Свободные радикалы и антиоксидашът // Вестник РАМН. 1998 -№7-С. 43-51.

54. Власов АЛ, Тарасова ТВ., Дубовская ТД и др. Экспериментальное изучение влияния аншоксидангов на гомеосгаз при эндотоксемии // VII Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство», Москва. -2000. С397.

55. Власов ТД Тромбогенность и тромборезистентность сосудов при постишемической реперфузии//Бкш. эксперимешальной биол. и медицины 1999-Т.128 .-№8. - С.168-171.

56. Волгина Г.В. Концентрическое ремоделирование миокарда у больных с хронической почечной недостаточностью//Рос. кардиологический журнал.-2001. №5- ТЗ1 .-С21 -25.

57. Волож О.И., Деев АД, Калыосге Т.И. и др. Прогностическое значение некоторых факторов для смертности населения трудоспособного возраста (проспективное эпидемиологическое исследование) // Кардиология.-1997.- Т37-№9.- С.43-48.

58. Воронина ТА Мексидол новый психотропный препарат // Тез. IV конференции "Биоангиоксиданг", Москва. -1993.- Т2. -С.53.

59. Воронина ТА, Смирнов ЛД, Дюмаев КМ Возможности применения мексидола в экстремальных сшуациях/Л/П Рос. конгр. «Человек и лекарство», Москва.-2000- С.483.

60. Габинский ЯЛ, Гофман ЕА, Туркова ОБ. Лечение пароксизмов желудочковой тахикардии у больных острым инфарктом миокарда методом фильтрационного плазмафе-реза//Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Пегербург-1998.-С38.

61. Габинский ЯЛ, Гофман ЕА, Туркова ОБ. Применение плазмафереза при развитии аришогенного эффекта ангиаршмической терапии у больных острым коронарным синдромом // Тез. V Международного славянского конгресса, С-Пегербург. -2002. С.59.

62. Гайсин ИР., Логачева ИВ, Романов 3 Д Минимализация побочных явлений при кора шрографии с помощью аншоксидангов // VI нац. конгресс «Человек и лекарство», Москва.-1999.-С. 74.

63. Галенко-Ярошевский ПА, Уваров АБ., Попов П.Б. и др. Прогивоаритмические свойства сочетания аншаршмиков с веществами метаболического типа действия// V Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство», Москва.-1998.-С555.

64. Галенко-Ярошевский ПА, Уваров АВ., Шейх-Заде ЮР. Прогавоаритмическая активность бефола, суфана, мексидола и ТЗ-146 в сочетании с некоторыми ангиаритмиками // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1998. Т. 125. - №5. - С.544-547.

65. Ганцева XX, Аббасова PP. Терапевтические аспекты реабилитации онкологических больных//Паллиативная медицина и реабилитация.-1999. -№2.-с.45.

66. Гарганеева АА, Эмикан ЯЮ., Семенова СБ. и др. Антиартмическая эффективность и влияние на вариабельность циркадного ритма сердца антартмика соталекса // Тез. докл. V Международного славянского конгресса, С-Петербург. -2002. С.58.

67. Гасилин B.C., Круглов В А, Сгаценко АЕ. и др. Инструментальная диагностика безболевой и малосимпгомной ишемии миокард а у лиц с факторами риска ишемической болезни сердца // Клинический вестник. -1994. №. №2. - С. 11-14.

68. Гацура ВБ. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированно-ш миокарда. -М: Медицина, 1993.- 254 с.

69. Гацура ВБ., Гаевый М.Д., Давидов ЕР. и др. Влияние препаратов цитохрома С на мозговое кровообращение при ишемии мозга //Экспериментальная и клиническая фармакология- 1994.—Т.57. №2. - С22-24.

70. Гацура ВБ., Пичугин ВБ., Серпов Л.Н., Смирнов АД Противоишемический карди-опрогекгорный эффект мексидола//Кардиология. -1996. Т36. - №11.- С.59-62.

71. Гершанович MJ1 Кардиоксан как протектор кардиотоксичносга анграциклинов // Вопросы онкологии-1996.- № 6,- С.98-99.

72. Гибрадзе ТА Бахуташвили В Л, Лоркипанидзе ТМ Воздействие плаферона на миокард и его кровеносные сосуда при адреналиновом повреждении сердца // Кардиология. -1994. №3. - С.42-43.

73. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с анг. -М, Практика. -1998. -459с.

74. Глезер MP., Асгашкин ЕЛ Предуктал новое направление в цигопротскции миокарда//Клиническая геронтология. -1998.-№ 1.-С2-3.

75. Говорит АВ., Филев АЛ. Возможная роль процессов ПОЛ в развипш аршмий при остром алкогольном поражении сердца // Тез. УП Рос. национ. конгресса кардиологов, Москва.-2000.-С.71.

76. Голенченко В А, Силаева С А, Шехтер АБ. и др. Влияние синтетического шпигепа-рината чертвертчной соли олигомера 25-конидима на восстановление печени, поврежденной тетрахлорметаном//Бюл. эксперимент биологии и медицины-998. -№7. -С.56-60.

77. Голиков АЛ., Рябин В А, Голиков ПЛ. и др. Эффективность эмоксипина и неотона при нестабильной стенокардии // Тер. архив. -1996. №2. - С.31-33.

78. Голицин С Л Грани пользы и риск в лечении желудочковых нарушений ртпма сердца // Серд це. -2002. Т. 1. - №2. - С.57-64.

79. Голицын СП Лечение желудочковых аршмий с позиции первичной и вторичной профилактики внезапной смерти// Сердечная недостшочностъ.-2001.-№5.-ТЛ.-С32-36.

80. Голоцапов OA, Кривых CJC, Рудь С.С. Влияние (Йтокагора обзидана на вариабельность сердечного ригма у больных, перенесших инфаркт миокарда // Вестник аришоло-гии.-1998. -№12 -С.48-50.

81. Горбань Г.Э., Громнацкий НЛ, Никитина ЛБ. и др. Липидный спектр и перекисное окисление липидов крови у детей с сахарным диабетом и скрьпыми гипергензивными реакциями //VI Всерос. съезд кардиологов, Москва.-1999.- С34-35.

82. Горбачева ЕБ., Данилова НБ., Шехян ГГ. и др. Острый коронарный синдром // Российский кардиологический журнал -1999. т №5. С. 57-62.

83. Городецкая ЕА, Каленикова ЕЛ Образование тидроксильных радикалов при реперфузии миокард а после экспер^мегпалыюй ишемии различной дшггельности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.—2001. -Т. 131. №. - С.629-632.

84. Городецкий ВМ Осложнения противоопухолевой терапии // Гематология и трансфу-зиология.—1998.—Т.43.-№1.-С.11-15.

85. Грацианский НА Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотсшшшревращаю-щего фермента и штюксидагат//Кардашогия.-1998.-Т38.-№6. С.4-19.

86. Грацианский НА Стабилизация и регрессия атеросклероза в ангиографических исследованиях у человека «косметический» эффект или реальное вмешательство в течение коронарной болезни сердца?//Кардиология.-1995 - №6. - С.4-19.

87. Гримова ТА Мембранопрогекгорное действие гексозофосфата и цитохрома С при нарушениях проницаемости миокарда // Фармакологическая коррекция кровоснабжения и жизнеспособности ишемизированного миокарда, Воронеж. -1977. С.59-62.

88. Гриценгер BP., Подземельников ЕВ. Нарушение ригма у больных нестабильной стенокардией // Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург. -1998. С20.

89. Громнацкий НИ., Горбань Г.Э., Никитина JI.B. Перекисная модификация липопро-теидов высокой плотности у детей, страдающих сахарным диабетом // Российский кардиологический журнал. -1999. №3. - С. 22-24.

90. Губернагорова ЕВ., Кочмашева ВВ., Постникова ТМ Влияние обострения хронического панкреатита на функциональное состояние миокарда // Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург. -1998. с29.

91. Гуранова Н.Н. Комплексное исследование противоишемической активности мексидола. Авгореф. дисс. кмл., Саранск.-1998-16 с.

92. Дабровски А, Дабровски Б., Пиогрович Р. Суточное монигорирование ЭКГ // Пер. с польск. М., Медпракгака. -1998. 208 с.

93. Давыдова MB., Михин ВЛ, Высоцкая ТВ. и др. Состояние системы перекисного окисления липидов крови у больных ишемической болезнью сердца на фоне применения препаратов никотиновой кислоты // VI Всерос. съезд кардиологов, Москва. -1999. С. 39.

94. Двалишвили ЭГ., Курочкина АВ., Сергеева СА и др. Изучение защитных свойств эмоксипина и хлодангана при экспериментальной нитритной ингоксикацгии // Тез. VI нац. конгресса «человек и лекарство», Москва -1999. С26.

95. Д ворникова АЛ, Клячева ЮМ, Клячев СМ Частота и характер нарушений ритма у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом // Тез. V Международного славянского конгресса, С-Петербург. -2002. С24.

96. Дедов И. И Сахарный диабет- проблема XXI века //Врач 2000.- №1. С. 5-8.

97. Демидова МА, Попов ДА Влияние 3-оксипиридинов на показатели работы сердца при экспериментальной анафилаксии // Тез. VI нац. конгресс «человек и лекарство», Москва. -1999. С26.

98. Денисюк В Л, Гаврилова ЕВ., Коновалова НВ. и др. Аригмогенные эффекты препаратов как причина возникновения фатальных нарушений ритма сердца// Кардиология. -1997. № 12. - С.44-50.

99. Доклад рабочей группы по проблеме сердечной недостаточности Европейского Общества Кардиологов // РМЖ. 1999.-Т.5.-№23.-С.1-24.

100. Долгов А М. Цереброкардиальный синдром при ишемическом инсульте (патогенез, диагностика, лечение)//Журнал Врач. -1995. -№6. С.6-8.

101. Долгошей Т.С., Раков АВ., Андреева СБ. Влияние кордарона на сигнал-усредненную ЭКГ у больных с желудочковыми нарушениями ритма // Тез. V Международного славянского конгресса, С-Пегербург. -2002. СЗ1.

102. Дощицин BJT. Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии // Российский кардиологический журнал -1999. №1. - С.46- 51.

103. Дощицин В Л. Лечение аритмий сердца. ММедицина, 1993. - 320 с.

104. Дроговоз СМ, Деримедведь JT.B., Чурилова ИВ. и др. О кардиопротекторных свойствах рекомбинангной супероксиддисмутазьг // Тез. V Рос. нац. конгресса кардиологов, Москва. 2000.-С.96.

105. Дуда Р., ХартГХ Распознавание образов и анализ сцен. М: Мир.-1976.-56с.

106. Дюмаев КМ, Воронина ТА, Смирнов ЛД Ангаоксидашьг в профилактике и терапии патологий ЦНС-Москва. -1995.- 271 с.

107. Елисеев ОМ Тримегазидин (предуктал). Новый подход в борьбе с ишемией миокарда // Тер. архив. -1998 №8. - С.57-63.

108. Ельский В Л., Колесникова СБ., Скоробопггова ЗМ и др. Влияние ионола и а-токоферола на пероксидацию липидов в печени крыс при тяжелой механической травме// II Рос. конгресс патофизиологов, Москва. -2000.-С291.

109. Епишин АВ., Рудяк ГЛ. Применение ашиоксидангов у больных с хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы // Врачебное дело.-1990 №4.-С24-27.

110. Ефремунжин ГГ., Молчанов А В., Галактионова Л. П. Роль велегсренировок во вторичной профилактике ИБС, свободнорадикального окисления и ангиокислительной защиты // VI нац. конгресс «Человек и лекарство», Москва. -1999. С.56.

111. Жуков Т.В., Лазебник Л.Б. Состояние коронарного кровотока при остром легочном сердце. Москва. - 1998. - 140с.

112. Задионченко B.C., Гринева. З.О., Свиридова А.А. и др. Нарушения ритма сердца у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких // Российский кардиологический журнал. 1999. - №2. -С.36-40.

113. Закирова АН, Закирова НЭ. Перекисное окисление липидов и реологические свойства крови при остром коронарном синдроме // VI Всерос. съезд кардиологов, Москва-1999.-С. 52.

114. Закирова АН, Оганов Р.Г., Закирова НЭ. Функциональное состояние миокарда при остром коронарном синдроме // Российский кардиологический журнал -2001.- Т27. -№1.-С24-28.

115. Земцовский ЭВ., Бондарев С А, Гаврилова ЕА Стрессорная кардиомиопашя или дистрофия миокарда вследствие физического перенапряжения // Тез. V Международ ного славянского конгресса, С-Пеггербург. -2002. С. 133.

116. Зиганшина JLE., Зиганшин А.У., Студенцова ИА Участие димефосфона в регуляции акгавности перекисного окисления липидов и превращения плугатиона // Тез. Российской нац. конф. "Создание лекарственных средств", Москва .-1990. С.88-89.

117. Зорькина АВ., Костин Я.В., Инчина В .К, Смирнов ЛД Ангаокислигельные и ги-полипидемические свойства мексидола и эмоксипина при длительном иммобилизацион-ном стрессе//Хим. фарм. журнал.-1998.-№5.-СЗ-5.

118. Зорькина АВ. Фармакологическая коррекция пролонгированного иммобилизаци-онного сгресоси1Цфома//Автореферат диссертации на соискание ученой степени дмн. -Старая Купавна.-1997.-42 с.

119. Иванов ЮБ., Яснецов ВБ. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс // Экспериментальная и клин, фармакология -2000- Т.63. № 1.- С.41 -44.

120. ИвановГТ., Дворников ВБ, Баев ВБ. Внезапная смерть: основные механизмы, принципы прогноза и профилактики // Вестник РУДН. №1-1998.-С.144-159.

121. ИвановХТ., Дворников ВБ. Электрокардиография высокого разрешения теоретические и методические аспекты использования метода //Вестник РУДН. -1998. - №1.- С.8-49.

122. Инчина В Л, Зорькина АВ., Келейников СБ. Оценка ангиопротекторного действия мексидола и эмоксипина//Досгижения клинической фармакологии. Тез. науч. форума «Фарминдустрия-99», Москва. -1999. С.62.

123. Исмагилов BILL, Попова ЛГ., Мороков B.C. Влияние однократного внутривенного введения димефосфона на систему свертывания крови // Ш Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство», Москва -1996. С24.

124. Истомина АВ., Какарина АА, Хрусгалева OA и др. Исследование нарушений ритма сердца, суточной динамики артериального д авления и внутрисердечной гемодинамики у больных ревматоидным артритом // Российский кардиологический журнал — 1999. -№6.-C33-35.

125. Какорин СВ. Влияние расстройств кровообращения в вертебробазилярном бассейне на течение и прогноз заболеваний сердечно-сосудистой системы // Вестник РУДН1998.-№1.-С.175-183.

126. Калинин РЕ., Рябков АЛ, Киселева В А Изучение антиоксидангных свойств предуктала при экспериментальной изадриновой миокардиодисгрофии // VI Всерос. съезд кардиологов, Москва. -1999. С. 67.

127. Калинкин МЛ Метаболические предпосылки к внезапной коронарной смерти // Тез. I конгресса патофизиологов России, Москва. -1996.- С.168.

128. Калинкин МЛ Влияние гиперлипопротеидемии на характер аритмий, индуцированных введением адреналина//Пат. физиология. -1987. -№1 -С. 25-27.

129. Капелько ВЛ, Хаткевич АЛ, Дворянцев СЛ и др. Сократительная функция и энергетический метаболизм сердца на ранней стадии адриамициновой кардиомиопатии // Кардиология.-1997. №2.-СЗ1-35.

130. Капелько В Л, Хаткевич АЛ, Цыплекова ВГ. и др. Начальные изменения функции и ультраструктуры сердца при действии низких доз адриамицина // Кардиология. -1998. №4. - С24-29.

131. Карпов Р.С., Марков ВА, Чернявский AM и др. Эмоксипин при ферментной и хирургической реваскуляризации миокарда у больных ИБС // Тез. докл. Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство» -1997. С265.

132. Карсанов НБ. Энергия, структура, конформация и недостаточность сердцд // Бюллетень экспериментальной биол. и медицины. -1999. -Т. 128. №8. - С.124-140.

133. Келейникова Т.Т. Изучение гепатопротекгорной активности мексидола при острых и хронических поражениях печени // Автореферат на сосискание уч. ст. кмн. Саранск-1998.-24с.

134. Киселева Л Г., Метельская В. А, Перова Л В. Обоснованность и тактика применения витаминов в профилактике атеросклероза//Кардиология.-1998. -№12.-С. 77-81.

135. Кигаев МЛ, Лямцев В.Т., Айтваев KJP. и др. Особенности развития экспериментального атеросклероза у животных адаптированных к прерывистой барокамерной гипоксии // Кардиология. 2001. - №5. - С.54-58.

136. Климов А Н, Нагорнов В. Я. Взгляд на решение проблемы атеросклероза // Вестник РАМН -1999. №9. - С. 32-37.

137. Коган АХ Фагоцитозависимые кислородные-свобонорадикальные механизмы аугоагресии в патогенезе внутренних болезней//Вестник РАМН -1999-№7-С. 3-10.

138. Коган АХ, Кудрин АН, Какгурский JLB. и др. Свободнорадикальные перекис-ные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокард а и их фармакологической регуляции // Пат. физиология и экспериментальная терапия.-1992. -№2.-С.5-15.

139. Коган АХ, Новиков АА, Преображенский ТМ и др. Синдром типовых немедленных изменений при высокой коронароокюпозии в эксперименте // VI Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство», Москва.-1999.-С37.

140. Коган АХ, Сьгркин АД, Дриницина СБ. Кислородные свободно-радикальные процессы в патогенезе ишемической болезни серд ца и перспективы применения антиок-сиданга коэнзима Q10 (убихинона) для их коррекции//Кардиологш.-1997. -№12.-С.67-73.

141. Козлов С Г., Лякишев АА, Тюрошва MP. Оценка эфективности флувастатина и фенофибрата у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с гиперхолестерине-мией и смешанной гиперлипиемией // Кардиология. 2000. - №5. - С.4-9.

142. Козырев OA, Богачев Р.С., Самородская ИБ. Нарушения ритма сердца и состояние центральной гемодинамики у мужчин молодого возраста // Российский кардиологический журнал-2Ш.-Т21.-№1.-020-23.

143. Козырев OA, Ворохов АН Роль чреспищеводной электростимуляции левого предсердия в выявлении потенциальной аритмии и скрытой ишемии у больных ХОЛЗ // Пульмонология.- 1993. №1. - С.49-53.

144. Коклямина ЕА, Миллер ОН, Зинин С А и др. Возможности купирования затянувшихся приступов мерцательной аритмии у больных с недостаточностью кровообращения // Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург-1998. С.43.

145. Колесникова ЛИ, Синева ИБ., Екимов ЕН Влияние ангаоксидангов и методов непрерывного электрохимического окисления на развитие мембранной патологии //VI Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство», Москва. 1999. - С. 175.

146. Комиссарова ИА, Ядзовская СБ., Токарев ВН и др. Опыт положительного применения глицина у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и вегето сосудисгой дисгонии //IV Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство», Москва.-1997.- С.63.

147. Конопля ЕН, Прокопенко Л.Г., Утешев Б.С. Гепагопротскгорное и иммуномоду-лирующее действие филохинона при токсическом поражении печени // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1997. -№3.-С. 73-75.

148. Конюхова СГ., Дубикайгис АЛО., Табуневич JIB. и др. Роль акшвации перекисного окисления липидов в патогенезе экспериментального перитонита // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1989. №5. - С.557-559.

149. Королева ТВ., Восгокова АА, Петелина КС. и др. Влияние сердечных артмий на результаты лечения хронической сердечной недостаточности // Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург. -1998. С. 125.

150. Королькова ЕВ., Исследование нефропротекгорного действия димефосфона, мексидола и а-токоферош при токсических и шоковых повреждениях почек // Автореф. дис. на соискание уч. ст. кмн., Саранск. -2000 20с.

151. Короток МА, Иванова АИ, Майорова ИР., Токарев ВВ. Метод определения каталазы//Лабораторное дело. -1988. №1. - С. 16-18.

152. Кошяров АА Несколько слов об истории и перспективах развитая фармакотерапии аритмий //Российский кардиологический журнал -2001. Т30. - №4. - С.67-69.

153. Кошяров АА, Бабин ВВ., Абрамова MB. и др. Влияние некоторых соединений с метаболической активностью на параметры токсичности новокаинамцда // Тез. V Меж-дунар. науч.-практич. конференция «Экология и жизнь», Пенза -2002.—С.49-50.

154. Кратнов А.Е., Хрусгалев OA, Патрунов ЮЛ, и др. Влияние предуктала на кисло-родзависимый метаболизм нейтрофилов и моноцитов при нестабильной стенокардии // Тез.У1 Всерос. съезд а кардиологов, Москва -1999. С38.

155. Криворучко Б Л, Слепнева JIB. Механизмы фармакологических эффектов цитохрома С // Матер. Росс. науч. конф. «Антигипоксашы и акгопротекгоры: итоги и пер-cneKmBbD), Санкт-Петербург, -1994:Вып.1.-С53.

156. Кришна К.О. Зависимость сердечных расстройств от внутричерепной гипергензии и величины смещения М-ЭХО сигнала // Весгаик РУДН -1998. №1. - С258-260.

157. Кубышкин В.Ф., Лепсоногов АВ. Мангилева ТА Поздние потенциалы желудочков, желудочковые аритмии и внезапная смерть у больных с приобретенными пороками сердца // Тер.архив. 1996.-Т.68. -№4.- С.45-47.

158. Кузьменко АЛ, Клименко ЕЛ, Донченко ГВ. Свободно-радикальное окисление липидов сыворотки крови людей в зависимости от содержания в ней витамина Е // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1997. №9. - С298-301.

159. Куимов АД, Маянская С.Д, Барбарич ВБ. Антиоксидантная активность тримета-зидина в лечении острого инфаркта миокарда // VI Всерос. съезд кардиологов, Москва -1999.-С. 83-84.

160. Кулагин В .К. Патологическая физиология травмы и шока.-Л: Мед. -1978. -296с.

161. Курачицкий В Л Эпидемиология сосудистых заболеваний головного мозга // Жур

162. Журнал неврологии и психиатрии. -1995.-№2. Т.95. С. 4-8.

163. Курашвили JI В., Семечкина Е. А., Адонина Т. С. и др. Спектр липидов крови у больных инсулинозависимым сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца // Проблемы эндокринологии.-1998.-№3.-С. 10-12.

164. Кухтевич ИИ Церебральный атеросклероз. Эволюция взглядов, терапевтические выводы. М.: Медицина. 1998. -184 с.

165. Кушаковский МС. Аришии сердца-СПб.: «Фсшиаш»,-1999.-640 с.

166. Кушаковский МС. Хроническая сердечная недостаточность. Идиопатические кар-диомиопатии // С-Пб. -1998. -320с.

167. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник // Под ред. ВВ. Меньшикова.-М: Медицина, 1987.-368 с.

168. Лазебник ЛБ., Фришберг АЛ, Дроздов В Л. Место антиоксиданга эмоксипина в комплексной терапии острого осложненного инфаркта миокарда // Кардиология. -1994. -№2.-С.122-126.

169. Лакшина НА, Таняшига НВ., Арзамазцев ЕВ. Особенности фармакологического и токсического действия антиаритмических препаратов на моделях патологических состояний // VI Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство», Москва. -1998. С.583.

170. Ланкин ВЗ, Тихазе АК., Беленков ЮЛ. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. -Москва. 2000-69с.

171. Лапик СВ., Жмуров В А, Попова ТВ. Эмоксипин в лечении бронхиальной астмы // Пульмонология.- 2000-Т.10.-№1.-С.17-23.

172. Латогуз И.К., Кучеренко ОД Антиаритмические и гемодинамические эффекты ренигека у больных с недостаточностью кровообращения // Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург. -1998. С.50.

173. Латогуз ШС, Кучеренко ОД Антиаритмические эффекты милдроната у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом П типа // Тез. V Международного славянского конгресса, С-Петербург. -2002.-С.51.

174. Левандовский ИВ., Нгтиптин ЮЛ Лечение ранних нарушений гемостаза с помощью цитохрома С, препарата ПСН (персульфата натрия) и контрикала при турникетном шоке // Анестезиология и реаниматология. -1981. №3. -С.60-63.

175. Лещева И.Ю., Лещинский ЛА, Вахрушев ЯМ и К характеристике электрокардиографических данных при неспецифических заболеваниях легких // Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Пегербург-1998.-С38.

176. Лещинский ЛА, Логачева ИВ., Ванеева РМ и др. Изменения уровня перокеида-ции липидов, устойчивости клеточных мембран и пут их коррекции при острых формах коронарного агеросклероза//у1 Всерос. съезд кардиологов, Москш. -1999. С. 89.

177. Лещинский ЛА, Тюлькина ЕЕ., Пупыдова С А. и дцэ. Возможности и ограничения длительной ангиаршмической терапии у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий //Российский кардиологический журнал-2000.-№1-С.10-14.

178. Липовецкий БМ Инфаркт, инсульт, внезапная смерть. Факторы риска, предвестники, профилактика// СПб.: Специальная литература. 1997. - 191с.

179. Лигвицкий ПВ. Клеточные и молекулярные механизмы кардиопагологии и принципы ее терапии. Сборник лекций «Достижения молекулярной биологии и разработка новых эффективных способов лечения болезней человека», Москва. -2000. -97с.

180. Логачева ИВ., Лещинский ЛА, Гайсин ИР. и др. Комплексная терапия больных ишемической болезнью сердца эналаприлом и агпиоксццашами // Российский кардиологический журнал. -1999. №3. - С. 40-44.

181. Логачева ИВ., Лещинский ЛА, Однопозов ИД, Чернышева КГ. Лечебное применение плазмафереза и а-токоферола у бальных ишемической болезнью сердца // Клин, медицина. -1998. № 10. - С. 29-32.

182. Логачева ИВ., Лещинский ЛА, Романова З.Д и др. Использование шшюкеидан-тов и тримешзидина при подготовке больных ишемической болезнью сердца и коронаро-ангоотрафии//Клин. медицина.-2001. №1.-С30-33.

183. Логачева ИБ., Романова З.Д, Лещинский ЛА и др. Возможности ашиоксвдщпов и эналаприла в профилактике осложнений коронарографии // Тез. VI Всерос. съезда кардиологов, Москва. -1999. С. 94.

184. Лукьянова ШО., Руксин ВВ., Ларби ILL Острые брадиаритмии при перевязке задней межжелудочковой ветви правой коронарной артерии // Бюллетень экспериметгталь-ной биологии и медицины. 2001. -Т.131. - №3.- С268-271.

185. Лукьянова ЛД Биоэнергетическая гипоксия: погепие, механизмы и способы кор-рекции//Бюл. эксперимегггальной биологии и медицины.-1997.-Т.124. №9. -С244-254.

186. Лукьянова ЛД Новые подходы к созданию антигипоксангов метаболического действия // Вестник РАМН -1999 №7 - С. 18-25.

187. Лукьянчук В.Д, Савченкова Л.В. Антигипоксангы: состояние и перспективы // Эксперимешальная и клин, фармакология. -1998.- Т61. -№4.- С.72-79.

188. Лысенко А.В., Ускова НИ., Островская Р.У. и др. Дипептидный ноотроп ГВС-111 предотвращает накопление продуктов перекисного окисления липидов при иммобилизации//Экспериментальная и клин, фармакология.-1997.-Т.60-№5.- С. 15-18.

189. Люсов В А. Инфаркт миокарда (вчера, сегод ня, завтра) // Российский кардиологический, журнал. -1999. №1. - С. 6-15.

190. Лямина НГ1, Липчанская Т.П. Состояние стресс-системы у больных с экстрасистолической аритмией, вызываемой психоэмоциональным стрессом // Российский кардиологический журнал -2000.—Т.21. № 1. - С. 15-19.

191. Мазур НА Результаты предварительного исследования по оценке корреляции сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. Кооперативное исследование по контролю гликемии и осложнений при сахарном диабете I типа // РМЖ. №14. -т.6. -1998. -С.932-933.

192. Мазур НА Внезапная смерть // В кн. Болезни сердца и сосудов. Под ред. ЕИЧазова. М. Медицина. -1992. С.133-146.

193. Мазур НА, Абдалла А Фармакотерапия аритмий. М: Оверлей, 1995. 224 с.

194. Мазыгула Е.П., Лукошкова ЕВ., Кожевников М.Н Изменение вариабельности сердца под воздействием антиаритмической терапии у больных параксизмальной желудочковой тахикардией // Тез. V Международного конгресса, С-Петербург. 2002. -С.122.

195. Макарычева О.В., Васильева EJO., Радзевич А.Э., Шпекгор АВ. Динамика дисперсии интервала QT при остром инфаркте миокарда и ее прогностическое значение // Кардиология-1998.-№ 7.-С. 43-46.

196. Малая Л.Т., Иванов Г.Г., Попов ВВ. и др. Дисперсия реполяризации как маркер аршмогенного риска у больных, перенесших острый инфаркт миокарда // Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург. -1998. С.22.

197. Маколкин В.И Принципы и пути oprai юпротекции при заболеваниях сердечнососудистой системы// CONSILIUMMEDICUM.-2003.-т.5. -№11.

198. Манцурова АБ., Свиридова АА, Гринева З.О., Задионченко B.C. Медикаментозная коррекция безболевой ишемии миокарда у больных хроническими обспрукгивными заболеваниями легких //Российский кардиологический жур. -2001.- Т27. №1. - С20-23.

199. Мареев В .10. Комментарии к рекомендациям по лечению сердечной недостаточности //Клин, фармакология и терапия. -1999-№4-С. 19-22.

200. Марков В А, Буймов ГА, Максимов ИБ. и др. Влияние нового водорастворимого гистохрома на реперфузионные повреждения при тромболизисе у больных в острой стадии инфаркта миокарда // Кардиология. 1999.-№12.-С20-23.

201. Мартынов АИ, Степура ОБ., Гаджиев АН и др. Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности. Часть П // Российский кардиологический журнал -2000.-Т21. -№1.-С.78-82.

202. Мартынов АН, Степура ОБ., Томаева Ф.Б. Обзор материалов международной конференции «Heart Mure 99» Часть L Патогенез и прогноз хронической сердечной недостаточности // Российский кардиологический журнал-1999. -Т20. - №6. - С.69-73.

203. Меерсон ФЗ. Первичное стрессорное повреждение миокарда и аритмическая болезнь сердда // Кардиология. -1993. №4. - С.50-59.

204. Меерсон ФЗ., Салтыкова В А, Днденко ВВ. Роль перекисного окисления липи-дов в патогенезе аритмии и антиаритмогенное действие ангооксидантов // Кардиология. — 1984. -Т. 24. № 5. - С. 61 -68.

205. Мещеряков Т.Г., Радзевич А.Э., Цфасман А.З. и др. К вопросу о профилактике внезапной смерти у работников железнодорожного транспорта. «Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины», Москва, 1998. — С.28-36.

206. Миролюбова OA, Спасенникова МГ., Дубнова АГ. и др. Вариабельность сердечного ритма у лиц с артериальной гипертонией // Тез. V Международного славянского конгресса, С-Петербург. -2002. С. 117.

207. Миронов СЛ. Динамика функционального состояния мембран клеток крови и эндогенной интоксикации у больных при осложненном инфаркте миокарда при лечении эфферентными методами. Дис. на соискание уч. ст. кмн, Ростов-на-Дону. -1995.

208. Михин ВН, Пичугин ВБ., Сернов ЛН, Смирнов ЛД Роль ангаоксидангаых препаратов в комплексной терапии различных форм ишемической болезни сердца//УП

209. Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва. 2000. - С.63.

210. Мищенко ЛА, Тарловская ЕЛ Элекгорфизиологические исследования у больных с хроническим гломерулонефритом // Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург.-1998.-С.151.

211. Моргунова ТВ., Лазарева ДМ Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление/УЭкспериментальная и клин. фармакология.-2000.-№ 1.- С.71 -75.

212. Морошкин B.C., Гусаров Г.В., Антонова КС. и др. Связь поздних желудочковых потенциалов с нарушениями ритма и проводимости у больных с ишемической болезнью сердца, // Кардиология 1996-ЖЗ.-С. 15-18.

213. Напалкова С. М Аминокислоты и их производные как потенциальные средства фармакологической коррекции нарушений сердечного ритма и острой ишемии миокарда. Диссертация на соискание уч. ст. дбл.- ст. Купавна. -1999.

214. Напалкова СМ, Артемьева ОБ., Костин ЯБ. и др. Сравнительная оценка острой токсичности аншаритмиков, содержащих аминокислоты // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1999. №2. - С215-217.

215. Недоступ АВ., Панасюк ВВ., Болдырев ДА Применение экстракорпоральной очистки крови для лечения нарушений сердечного ритма //Тер. архив.-1996- №4.- С.9-11.

216. Недоступ АВ., Царегородцев ДА, Рагимов АА и др. Антиаритмическая активность экстракорпоральной очистки крови // Тез. УП Рос. нац. конгресса кардиологов, Москва-2000.-С216.

217. Непомнящий ЛЛ, Лушникова ЕЛ, Семенов ДА Ультрасгруктурные изменения митохондрий в кардиомиоцитах при регенераторно-пласшческой недостаточности миокарда//Бюл. экспериментальной биол. и медицины.-2001.-Т.131. -№2.- С270-273.

218. Нечаев Э А, Ревской АК., Савицкий ГГ. Синдром длительного сдавления: Руководство для врачей//М: Медицина, 1993.-208 с.

219. Ниженковская ИВ. Кардиопротекгорное действие метаболических препаратов при адриамициновой кародиомиопатии // VI Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство», Моск-ва-1999.-С55.

220. Никифоров О Л, Сазонова ОБ., Суханова JUL и др. Перекисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантной защиты у больных инсулинозависимым сахарным диабетом //Проблемы эндокринологии.-1997. №5.-С. 16-19.

221. Николаева АА, Николаева ЕЛ, Попова JT.B. и др. Динамика адаптационных индексов, перекисное окисление липидов и ангаоксидангаая защита при нестабильной стенокардии // Кардиология.-1998.-№7.-С. 16-20.

222. Опанов PP., Масленникова ГЛ. Сердечночххудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденция, возможные причины, перспективы // Кардиология. №6. -2000. - С.4.

223. Одинак ММ, Михайленко АА, Возднюк ИА Востановление двигательной активности больных с острым нарушением мозгового кровообращения // Российские мед. веста- 1997.-Т2.-№2.-С. 55-59.

224. Окороков ВГ., Бухов В А, Калинина ЛЛ Дисперсия реполяризации у больных острым инфарктом миокарда с легальным исходом // Тез. VI Всерос. съезда кардиологов, Москва,-1999.-С.119.

225. Олесин АЛ, Шабров АВ., Голуб ЯВ. Оценка эффективности лечения желудочковых нарушений сердечного ритма в зависимости от механизма их развития // Кардиология .- 2000. № 1. - С.64-68.

226. Орлова PJ3. Оценка кардиогоксичности противоопухолевых ангабиогаков и возможности его предупреждения // Метод. Рекомендации, Санкг-Петербург.-1995.-28 с.

227. Осадчий OJE., Покровская ВМ Пептидная коррекция аритмий, вызванных раздражением вагосимпатического ствола у кошек // Шт. физиология и экспериментальная терапия.-1997.-№3.-С. 10-13.

228. Палеев HP. Применение тримегазидина в комплексной терапии сердечной недостаточности // Российский кардиологический журнал -2001.- Т28. №2. - С29-31.

229. Панасенко ОМ, СергиенкоВ Л Гипохлорип окислительная модификация липо-протсинов крови и атеросклероз // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001.-Т.131.-№5.-С.484-4.94

230. Панкин ВЗ., Тихазе А.К. Обоснование необходимости включения антиоксидантов в комплексную терапию атеросклероза // Тез. конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ, Москва. -1997. -С.63.

231. Пархоменко АЛ, Иркин О Л, Брыль ЖВ. и др. Увеличение дисперсии интервала QT электрокард иограммы у больных острым инфарктом миокарда // Кардиология.—2000. -№8.-С24-29.

232. Пичугин ВВ., Гримова ТА, Бобовская Т.О., Гацура ВВ. К характеристике кар-диогропного действия гутимина/УФармакол. и токсиксш. 1976.-Т. 39. - №6.-С.684-687.

233. Погорелый В.Е., Гацура ВВ., Давидов Е.Р., Гаевый М.Д, Арльт АВ. Изучение влияния цитохрома С на ауторегуляторные реакции мозговых сосудов // Тез. Ш Российского нац. конгресса "Человек и лекарство", Москва. -1996. - С.44.

234. Подколзин АА, Мегреладзе АГ., Донцов В.И и др. Система антиоксидантной защиты организма и старение // Профилактика старения. -2000. №3. - С. 17-23.

235. Позднякова Н.В., Татарченко ИИ, Морозова ОМ. Антиаритмическая терапия: комплексный дифференцированный подход в оценке эффективности // Тез. V Международного славянского конгресса, С-Петербург. -2002. С.50.

236. Попов ВВ., Иванов Г.Г., Копица НИ и др. Влияние метопролола на электрическую нестабильность миокарда и параметры сигаал-усредненной ЭКГ // Тез. докл. Ш Международного славянского конгресса С-Петербург. -1998. - С.52.

237. Попов ВВ., Копица НИ, Иванов Г.Г. Параметры вариационной пульсометрии, дисперсия интервала QT и частоты регистрации поздних потенциалов при остром инфаркте миокарда// Клиническая медицина. -1998. №12. -С35-39.

238. Попов ДВ. Нарушения ритма сердца у больных оперированных на органах брюшной палосга и на фоне перитонита // Тез. V Международного славянского конгресса, С-Петербург. -2002. С.25.

239. Попович М.И., Кобец ВА, Костин С.И и др. Восстановление ультраструкгуры и функционального состояния сердца у крыс после катехоламинового поражения // Кардиология.-1995.-№6.-Т35. -С.63.

240. Потапова НН, Иванов ГГ., Буланова НА Современные неинвазивные методы оценки и прогнозирования развития потенциально опасных и угрожающих жизни аритмий: состояние проблемы и перспективы развития //Кардиология -1997. №2. - С.70-75.

241. Протасов ДА, Зельдович ДР. Кузьмина ЛЛ и др. Место кардиоксана (ICRF-187) в профилактике кардиотоксичности ашрациклинов при комбинированной химиотерапии распространенного рака яичников //Вопросы онкологии.-1998. -№6.-С.718-721.

242. Пугачев Ю А, Ивашкина Е.Н, Тарловская Е.И. Идиопатические аритмии сердца: гемостаз и фибринолиз // Веспшк аришологии -1999. -№12.-С29-31.

243. Пшеницин АИ, Глотова М.Н, Мазур НА "Немая" ишемия миокарда у больных артериальной гипертонией и влияние на нее шпжипергензивных препаратов // РМЖ. -1997.-Т.5. -№ 9. С.757-782.

244. Пышкина Л.И, Ширах ВВ., Негрей В.Ф. Прогнозирование развития ишемического нарушения мозгового кровообращения у лиц с бессимптомным течением поражением магистральных артерий головы//Журн. неврологии и психиатрии.-1995 -№2.-Т.95 .-С9-14.

245. Радзевич A3., Смегаев АС., Попов ВВ. и др. Электрокардиографические маркеры риска внезапной сердечной смерти. Влияние ишемии и реваскулязации // Кардиология. 2001№6. - С.99-103.

246. Радзевич A3. Ишемический каскад и возможность цигопрогекции // Мат. конф. «Прогавоишемическая терапия сегодня и завтра», Москва. -2000 С. 13-17.

247. Рахматуллаев ФХ, Хакимова 33. Активность монооксигеназной системы печени неполовозрелых крыс при синдроме длительного сдавления и коррекции его нарушений бензоналом // Эксперимент, и клга i. фармакология. -2001. Т.64. - №2. - С.69-71.

248. Репин НА, Максимов ИВ., Марков РА Оценка кардиопрогекгорного действия эмоксипина при тромболишческой реперфузии // Кардиология. -1994. №3. -С.4-7.

249. Роганова Р£., Авдиенко АА, Шабашева ИГ. Влияние терапии тауфоном на покат загели вариабельности сердечного ритма больных с сердечной недостаточностью // Тез. VII нац. контр. «Человек и лекарство», Москва. -1999. С224.

250. Рудько ИА, Балашова Т.С., Курбатнев АА и др. Состояние прооксиданшой и антиоксидантной систем эритроцита у больных с ХПН // Тер. архив. -1995. №8. - С.7-9.

251. Рыбак O.K., Довгалевский ПЛ., Фурман HJ3. и др. Длительность и дисперсия интервала QT у больных стенокардией и инфарктом миокарда // Российский кард журнал. — 2001. №2. - Т28. - С.5-9.

252. Рябыкина Г£., Макаров JIM. Методические рекомендации по практическому использованию холтеровского монигорирования ЭКГ //ДМС передовые технологии, Москва.-2002.-С.53.

253. Савельев B.C., Тверская МС., Вирганский АО. и др. Нарушения сердечного ритма в острый период массивной легочной эмболии // Бюллетень экспериментальной биол. и медицины. -2001. Т. 131. - № 1.-С.93-97.

254. Савельева ИВ., Бокалов СА, Голицин СЛ. Стратификация больных с желудочковыми аритмиями по группам риска внезапной смерти //Кардиология. 1997.- Т37-№8.- С.82-96.

255. Савельева ИВ., Меркулова ИЛ, Сгражеско ИД, Швилкин АВ. Влияние преходящей ишемии миокарда на поздние потенциалы при транслюминалыюй коронарной ангиопластике у больных ишемической болезнью сердцдУ/Кардиология.- 993.- N6. С. 4-8.

256. Сальцев МТ., Аминева НВ., Боровков НЛ. и др. Нарушения ритма и проводимости у больных гипертонической болезнью // Тез. Ш Международного славянского конгресса, С-Петербург.-1998.-С.17.

257. Сапиян RIO. Влияние аншоксиданта эмоксипина на структурные параметры миокарда при общем охлаждении коррекции // VI Рос. нац. конг. «Человек и лекарство», Москва.-1999.-С.467.

258. Сапожникова И.Е., Тарловская ЕЛ Дисперсия интервала QT у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипергензией // П Рос. конф. молодых ученых России,Москва.-2001. -G22-23.

259. Саратиков АС., Венгеровский АЛ Влияние гепатопротекгоров, содержащих фосфолипиды, на зависимую от цитохрома Р-450 ангиоксидантную активность при экспериментальном гепатите // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1999.- № 4.- С392-394.

260. Саратиков АС., Венгеровский АЛ, Маркова ИБ. Гегагозащитные средства // Ведомости фарм. комитета. -1999.- №2.- С. 9-12.

261. Свиридова АА, Манцурова АВ., Гринева 3.0 и др. Безболевая ишемия миокарда у больных хроническими обструкшвными заболеваниями легких и возможности лечения // Рос. кард иологический журнал -2000. № 1. - Т21. -С.68-72.

262. Селезнев ЕЛ, Давыдкин ИЛ, Васильева И.Ф. и др. Коррекция окислительного стресса в крови больных постинфарктной стенокардией квантовой и ангаоксиданшой терапией // VI Всерос. съезд кардиологов, Москва.-1999.-С. 148.

263. Семиглазов В.Ф. Предупреждение кардиотоксического действия антрациклинов с помощью кардиоксана // Вопросы онкологии. -1997.-Т.43.- №6.- С.569-574.

264. Семиголовский ШО. Ангаоксиданты при остром инфаркте миокарда. Какие? Кому? Как? //Тез. Ш Российского, нац. конгр. "Человек и лекарство", Москва. -1996. С202.

265. Серкова В .К., Жебель В Л, Филенко ЛБ. Липиды крови, липерексидация и влияние на них ангиангинальных препаратов у больных ИБС // Экспериментальная и клиническая фармакология-1998.-№2.-С.75-78.

266. Сернов ЛЛ Фармакологическая коррекция регионарного метаболического ацидоза и ограничение зоны некроза при острой ишемии миокарда // Автореферат дис. докг. мед. наук, Старая Купавна. -1991. -34с.

267. Сернов ЛЛ, Гацура ВБ. Элементы экспериментальной фармакологии // Москва. -2000. -352 с.

268. Серпов Л.Н, Пашина ИБ., ГТатттин ЕЛ и др. Кардиопротекгорное действие нигро-пшцерина и ангаоксиданга мексидола при коронарооокгаозионном инфаркте миокарда/Лез. 1 съезда Росс. науч. общ. Фармакологов, Волгоград. -1995. М. - С394.

269. Сернов ЛЛ, Смирнов Л.Д Производные 3-оксипиридина и оксиникогановой кислоты как потенциальные кардиопротекгорные средства // Тез. Ш Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва. -1996. С203.

270. Сидоренко Б А, Преображенский ДВ. Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности//Рос. кардиол. журнал.-2000.-№ 1. -С.63-67.

271. Симоненко ВБ. Аншоксидашы в комплексной терапии инфаркта миокарда // Клиническая медицина. -1998. -№11.- С20-24.

272. Скакун НЛ, Писько Г.Т., Моисейчук ИЛ Поражение печени четыреххлористым углеродом.-М НИИТЭХИМ. -1989.-80с.

273. Скибицкий ВБ., Галенко-Ярошевский ПА, Канорский СТ. и др. Возможности коррекции неблагоприятных эффектов ашиартмических препаратов // Вестник РАМН. -1996.-№5.-С.9-12.

274. Скрупский В А, Плаксин С£. Изменение жирнокислогаого состава фосфолипи-дов внутренних органов крыс при моделировании аконитиновой аршмии // Экспериментальная и клин, фармакология.-1994. Т. 57. - № 4. - С. 53-55.

275. Слепнева ЛВ. О возможности использование митохондрий как лечебного препарата//Науч. конф. Ленишр. науч. иссл. ин-та гематолог. Л. -1972. - С29-31.

276. Слепушин В.Д, Михайлова НЛ, Егорова ИБ. Влияние мелагонина на активность ангаоксиданшой системы и процессы свободнорадикального окисления при травматическом шоке//Бкш. экспериментальной биол. и медицины. 1999- Т. 127 №4 - С387-391.

277. Смирнов ИБ., Глушок B.C., Хара MP. Адреналиновая миокардиодисгрофия и зависимость ее развития от пола в эксперименге//Гез. П Рос. конференции молодых ученых России, Москва. -2001. С. 247.

278. Соколов ЕЛ, Заев СБ., Петрин СБ. и др. Поражения миокарда при сахарном диабете //Клиническая медицина. -1997. №3. - С23-26.

279. Соколов ЕЛ, Зайчикова О.С., Цыпленкова ВГ. Ультраструкгура миокарда больных с патологией сердца, осложненной сахарным диабетом. // Архив патологии 1998. -№1-С.49-53.

280. Соколов Е.И. Диабетическое сердце. Медицина: М., 2002. 416с.

281. Соколов С.Ф., Малкина ТА Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца аритмий // Сердце. -2002. Т. 1. - №2. - С.72-75.

282. Спасов АА, Гурова НА Кардиотоксические свойства ангааритмических средств // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1997. -№2. С20-23.

283. Степанов В А, Вишнова МА, Крыжановский С А Снижение кардиогоксичности адриамицина в присутствии экзогенного фосфокреатинина. // Тез. VI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва- 1999.-С.69.

284. Сгепура О.Б., Остроумова ОД, Курильченко ИТ. и др. Клиническая значимость вариабельности процессов реполяризации по данным электрокардиографии // Кардиология. №7.-1997.-С.73-76.

285. Сгепура ОБ., Томаева Ф.Э, Гаджиева АН. и др. Вариабельность сердечного ритма при хронической сердечной недостаточности // Российский кардиологический журнал. — 2002. №28. -С.59-61.

286. Сгуденцова ИА, Гараев Р.С., Исмаилов В.Т. и др. Фармако-токсическая характеристика димефосфона//Тез. Всесоюз. науч. конф., Казань. -1990. С.101-102.

287. Сударикова Ю.В., Бакеева Л.Е., Цыпленкова ВГ. Энергозависимые изменения ультраструктуры кардиомиоцишв человека при алкогольном поражении серд ца // Архив патологии.-1999. -№2.-С.15-20.

288. Сулимов ВА, Калашников В.Ю. Современные методы диагностики аритмий // Сердце.-2002.- Т.1.-№2.-С.65-71.

289. Сумароков АБ. Риск-стратификация больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. -1998.-Т.6.-№14.- С.896-907.

290. Сунцов ЮЛ, Дедов ИЛ, Кудряков СБ. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависимого сахарного диабета // Сахарный диабет. -1998. №1. -С.41-43.

291. Сысолятина НА, Артамонова ВВ. Действие натрия оксибутирата и эмоксипинана функциональное состояние поврежденного адреналином миокарда в эксперименте // Экспериментальная и клин, фармакология. -1998.-№2.- Т.61. -С26-28.

292. Сысоляшна НА, Артамонова ВВ. Современные возможности фармакологической регуляции метаболизма миокарда при экспериментальных катехаламиновых некрозах// Эксперимешальная и клин, фармакология.- 1998.-Т.61.-№1.-С.70-73.

293. Тарасов НИ, Каретникова ВН., Малахович ЕВ. и др. Особенности реабилитации и прогнозирования исходов при инфаркте миокарда, отягощенном нарушениями ршма // Российский кардиологический журнал-2001.-Т29. -№3.-С10-13.

294. Татарченко ИЛ, Позднякова НВ., Морозова О Л и др. Электрическая нестабильность сердца: прогностическая значимость // Тез. V Международного славянского конгресса, С-Петербург. -2002. С30.

295. Татарченко ИЛ, Позднякова НВ., Морозова О Л Прогностическая оценка поздних потенциалов желудочков и показателей вариабельности ршма сердца у больных ИБС // Кардиология. -1997. -№10.-С21-24.

296. Телкова ИЛ, Тепляков AT., Буховец ИЛ, Пуста ИВ., Карпов Р.С. Прошвоише-мическая эффективность триметазидина и его влияние на утеводный обмен у больных, перенесших инфаркт миокарда // Клиническая фармакология и терапия. -1999 №4 - С. 35-37.

297. Терещенко ЛВ. Применение тримешзина при ИБС у больных сахарным диабетом // VI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». Москва -1999. С.67.

298. Терещенко С Л Хроническая сердечная недостаточность и нарушение мозгового кровсюбращения//Российский. кардиологический журнал. -2001.- №6 Т32. - С.64-67.

299. Тихазе АК, Панкин ВЗ., Коновалова ГГ Антиоксиданг пробукол является эффективной ловушкой липидных радикалов in vitro и in vivo // Бкш. экспериментальной биологии и медицины,- 1999.-Т.128.-№8.-С.186-189.

300. Торкунов ПА, Сапранов НС. Действие производных таурина при различных вариантах гипоксических состояний // Экспериментальная и клин, фармакология. -2000. -№1. Т.63. -С37-40.

301. Третьяков СВ., Лосева МЛ, Шпагина ЛА Особенности диасголической функции сердца при миокардиодистрофии у лиц, подвергшихся воздействию ароматических углеводородов // Тер. архив,-1997. -№1.-С.47-49.

302. Трещинский АЛ, Левенец В Л, Шлапак ИЛ Основные принципы и особенности интенсивной терапии шока, обусловленного травмой // Клиническая хирургия. 1987. -№4.-С21-24.

303. Трубников ГА, Журавлев ЮЛ Ангиоксиданты в комплексной терапии больных хроническим бронхитом//РМЖ -1999 №2. - С. 38-40.

304. Тябут ТД Практическая кардиология. Миокардиодистрофии // М: Медицина. — 1997.—С.101-111.

305. Уранова ЕВ., Буланова НА, Попов ВВ. Влияние чрезкожной коронарной ангиопластики на элекгрофизиологические параметры электрической нестабильности миокарда/711 Рос. конф. молодых ученых России. Москва.-2001. - С246-247.

306. Фабиан Ю., Попович 3., Вучинин М Действие аллопуринсша на свободные радикалы при реперфузии миокарда// Кардиология -1994. №1. - С.53-56.

307. Фадюкова О.Е., Алексеев АА, Башкагова ВГ. и др. Семакс предупреждает повышение генерации оксид а азота в мозге крыс, обусловленное неполной ишемией // Экспериментальная и клин. фармакология. -2001. Т.64. - №2. - СЗ 1 -34.

308. Фархутдинов PP., Рыжиков МА, Сибиряк С.Ф. и др. Влияние водных извлечений из некоторых гепаготропных лекарственных растений на процессы свободно-радикального окисления//Экспериментальная и клин, фармакол.- 1999.-№2.-С. 36-38.

309. Федорук АС., Гоженко АЛ Роговня Ю.Б. Защитное воздействие а-токоферола на функцию почек и перекисное окисление липидов при острой ишемической гипоксии // Пат. физиология и экспериментальная терапия.—1998. №4. -С35-38.

310. Федосов А.Ф., Пчелинцев В Л, Оськина ЛД и др. Сердечно-сосудистая система у больных хронической почечной недостаточностью // Тез. VII Рос. национального, конгресса кардиологов, Москва 2000. - СЗ 12.

311. Филиппова О.В., Резников КМ, Алабовский ВВ. и др. Влияние тимогена на состояние сердца при ишемии и реперфузии //Экспериментальная и клин, фармакология. -1997.- Т.60,- №3.- С27-29.

312. Хафизьянова РХ Экспериментальное обоснование применения димефосфона в терапии инсультов // Ш Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» -1996. С230.

313. Хныченко JLK., Бульков В .В., Сапранов НС. Изучение влияния нового производного таурина на некоторые показатели метаболизма при экспериментальном инфаркте // Экспериментальная и клин, фармакология. -2001. -Т.64. №2. - С38-40.

314. Царегородцев ДА Проблема медикаменгознорезистентных аригмий // Российский кардиологический журнал -2001.- Т28. №2. - С.68-74.

315. Цфасман А.З. Внезапная сердечная смерть (и ее профессиональные аспекты). М: МЦНМО, 2002. 248с.

316. Чернов ЮН, Васин MB., Батищева ГА Патологические изменения клеточных мембран при ишемической болезни сердца и возможные пути фармакологической коррекции //Экспериментальная и клиническая фармакология-1994.-Т. 57.-№4.-С. 67-72.

317. Черток ВМ, Ботвич ТА, Хасила МА, Арпокова OA Изменение показателей липидного обмена в семенниках крыс при воздействии жира печени минтая // Бкш. экспериментальной биол. и медицины.-2001. -Т. 131. №2. - С.144-147.

318. Чучалин АГ. Хронические обструкшвные болезни легких//М,БИНОМ,1998.- 510с.

319. Шамьюнов MP., Довгалевский ПЛ., Фурман НВ. и др. Оценка негомогенносга процессов реполяризации миокарда у клинически здоровых лиц молодого возраста по дисперсии интервалов QT // Тез. VI Всерос. съезд кардиологов, Москва. -1999. С. 176.

320. Шварц ЮГ., Киричук В.Ф. Прогноз осложнений, развившихся вследствие введения антиаритмических препаратов, при пароксизмальных наджелудочковых тахиаритми-ях на догоспитальном этапе лечения // Кардиология.-1997.- №8.-СЗ 1-35.

321. ШиллерН., ОсиповМ.А. Клиническая Эхо-кардиография.-М.-1993 347с.

322. Шишкин А.Н., Колмакова Е.В., Аширова К.В. Нарушение липидного обмена и перекисное окисление липидов у больных с нефротическим синдромом //Урология и нефрология. 1944. - №3. - С.39-41.

323. Школьникова МА, Заварушкина ЕЛ, ГГ. Иванов и др. Неинвазивные методы диагностики электрической нестабильности миокарда у детей с врожденными пороками сердца // Вестник РУДН №3 -2000. - ci 8-65.

324. Шляхго Е.В., Конрада АО., Захаров ДБ. Структурно-функциональные изменения миокард а у больных гипертонической болезнью // Кард иология. -1999. №2. - С.49-55.

325. Шляхго ЕВ., Новикова ИВ. Нарушения ритма у больных с сердечной недостаточностью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца: современные концепции патогенеза, диагностика и лечение//Вестник аритмологии.-2001-Т23. С.5-9.

326. Шнейвайс В.Б., Левин Г.С. Роль свободно-радикального окисления в патогенезе острого некроза печени при висцерально-ишемическом шоке // Пат. физиология и экспериментальная терапия. -1996. №2. - С39-43.

327. Шубников Ю.В., Михайлова И.Е. Ингибитор АПФ эналаприл в лечении желудочковых аритмий // Весшик артмологии. -1999. -№11.- с.48-51.

328. Шугушев XX, Василенко ВМ Сигнал-усредненная ЭКГ и вариабельность ритма сердца у больных с гипертрофией левого желудочка // Российский кардиологический журнал-2001.-Т30-№4.-С.16-20.

329. Шустов С. Б., Ромашевский Б. В., Халимов Ю. Ш. Влияние реклида на показатели углеводного, липидного обмена, перекисного окисления и состояние гемодинамики у больных сахарным диабетом типа 2 // Клиническая медицина. -2000. №11. - С. 45-48.

330. Юданова ЛС., Рубин В Л, Есафова ТВ. и др Применение антиоксидангов в комплексном лечении больных острым инфарктом миокард а и стенокардией // Тез. V Всероссийского съезда кардиологов, Москва. -1996. -С. 196.

331. Юренев AJL, Геращенко Ю.С., Дубов ПБ. О прогнозе течения заболевания у больных гипертонической болезнью с коронарной недостаточностью // Тер. архив. — 1994.-№4.-С.9-11.

332. Яворский НА, Жукоцкий АВ., Щеголев АЛ и др. Экспериментальное изучение терапевтической эффективности нового аншоксиданта мексидола при токсическом поражении печени // V Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». Москва. -1998. С244.

333. Яковлев В А, Куренкова PIT. Легочное сердце // С.-Петербург, Медицинское информационное агентство. -1996. 351 с.

334. Яковлева ЛВ., Герасимова OA, Карбушева ИВ. Сопоставление ангаоксиданшых свойств новых препаратов производных биофлавонов и дубильных веществ // Экспериментальная и клин, фармакология.-2001.-Т.64.-№2.-С.55-59.

335. Ярема НИ, Коновалова ГГ., Ланкин ВЗ. Изменение ангаоксиданшых ферментов у больных гипертонической болезнью // Кардиология. -1992.- Т32. № - 3. - С. 4648.

336. Ясаманова АН, Алиев АА Сравнительная оценка изменений системы гемостаза при различной локализации ишемического инсульта // Тез. V Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». -1998. С249.

337. Aggelacos S., Dritsas A, Michalaidis A et al. QT dispersion: a predictor of ventricular arrhythmia induced by exercise in patients with coronaiy artery disease /#. Heart Failure. -1995. -V2.-P.805.

338. Akhtar M, Myerburg RJ., Ruskin J. Sudden cardiac death. Waveriy. 1994.-637p.

339. Amouyel P. The concept of individual cardiovascular risk management // Eur. Heart J. -2000.—V2. (SuppL D).-PD2-3.

340. Aronow W.S., Ahn C., Shoenfeld MR Rise factors for extracranial internal or common carotid arterial disease in elderly patients//Am J Cardiol.- 1993.-V.71.-P.1479-1481.

341. Ashikaga Т., Nishizaki M., Arita M et al. Increased QTc dispersion predicts lethal ventricular arrhythmias complicating coronaiy angioplasty// Am. J. Cardial.-1998; 82:814-816.

342. Asmar R, Benetos A, Pannier B, et al. Prevalence and circadian variations of ST-segment depression and its concomitant blood pressure changes in asymptomatic systemic hypertension// Am. J. Cardiol. -1996. V.77(5). - P384-390.

343. Barr C.S., Naas A, Freeman M et al. QT dispersion and sudden death in chronic heart failure/Lancet-1994-V. 343.-P. 327-329.

344. Barza M, Ioannidis JPA, Cappelleri J.C. et al. Single or multiple deily doses of aminoglycosides: a meta-analysis //BMJ. -1996. V.45. -P312-338.

345. Bayes de Luna A, Vinjvas X., Gindo J. Stratification after Myocardial infarction Role of Electrical Instability, Ischemia and Left Ventricular Function // Cardiovasc. Drugs Ther. 1994. -№8.-P335-343.

346. Bayes-Genis A, Guindo J, Vinolas X. et al. Cardiac arrhythmias and left ventricular hypertrophy in systemic hypertension and their influences on prognosis // Am. J. CardioL -1995. V.76. -P.54D-59D.

347. Bellows SD., Hale SL., Simkhovich BZ. et aL Do antioxidant vitamins reduce infarct size following acute myocardial ischemia reperfusion? // Cardiovasc. Dings Ther. -1995. Vol. 9, № 1. -P.l 17-123.

348. Berbary EJ., Lazzara R. The significance of electrocardiographic late potentials: predictors ofventricular tachicardia // Ann. Rev. Med -1992.- V.43. -P.156-169.

349. Berul C.I., Aronovitiz MJ., Mendelsohn EM In vivo cardiac electrophysioloy studies in the mouse//Circulatioa-1996.-V.94.-P2641-2648.

350. Bjrd B.F., Finkbeiner W., Bouchard A et aL Accuracy and reproducibility of clinically acquired two-dimensional echocardiographic mass measurements //Am. Heart J -989.-V. 118. P. 133.

351. Boehrer J.D., Glamann D.B., Lange RA et aL Effect of coronaiy angioplasty on late potentials one to two weeks after acute myocardial infection // Am. J. Cardiol. 1992. (Dec) -Vol.70(20).-P. 1515-1519.

352. Bogun F., Chan KLKL, Harvey M. et al., QT dispersion in nonsustained ventricular tachycardia and coronaiy artery disease // Amer. J. CandioL -1996. V.77(4). P256-259.

353. Bowiy V.W., Ingold K.U. Extraordinary kinetic behavior of the a-tocopheroxyl radical // J. Org. Chem.- 1995.-V.60.-P.5456-5467.

354. Brendorp В., Elming H., Jun L. et aL QT dispersion has no prognostic information for patients With advanced congestive heart failure and reduced left ventricular systolic function // Cir-culatioa -2001. V.103. -P.831.

355. Brethardt G., Borggrefe M. Pathophysiological mechnism and clinical significance of ventricular late potential//Eur. Heart J.-1986. -№7.-P364.

356. Burkhart KiC Respiratory failure following adenosine administration // Am. J. Emerg. Med 1993 May, 11(3); 249-50

357. Buser P.T., Pfisterer ME., Kiowski W. et al QTc-dispersion: a powerful predictor of successful amiodarone therapy in complex ventricular postinfarct arrhythmias // Eur. Heart J.-1995. -V.16.-P.711.

358. Calzas J. et al., 1998 Lians P., Cortes FJ-L Heart pathology ofexracadiacorigin. Heart and neoplasms//Rev. Ersp. Cardiol.- 1998.-Vil(4).-P314-331.

359. Caponnelli S., Canele C., Masperone MA et al. Efficacy ofl-propionylcamitine treatment inpatients with left ventricular dysfunction//Eur. Heart J.-1994. V.- 15.-P.1267-1273.

360. CAST П Investigators. Effect of antyanhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction //New Engl. J. Med -1992. V327. - P227.

361. Challapalis S., Lingamneni R, Horvati G. et al. Twelvelead QT dispersion is smaller in women then in men //An. ofNoninvasive Electrocardiology.-l993.-V3.- P25-31.

362. Chomo F.G. Guerrero J^ Mamines -Sober M. et aL Automatic beat-to-beat determination ofthe QT-interval and analysis ofits spontaneous variability//Eur. Heart J 1996.-V.16.-P.133.

363. Clenand J.GJ7., Erdmann E., Ferrari R. et al. Guidelines for the Diagnosis and Assessment of Heart Failure // Eur. HeaitJ.-1995. V.- 16.-P.741-751.

364. Cuomo S., Majer M.C., Qnorio AX). et. al. Abnormal QT dispersion as a predictor of sudden cardiac dealM Eur. Heart J.- 1996.-V.17.-P.281.

365. Day СР., McComb JM, Campbell RWP. QT dispersion: an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals//Br. heart J.- 1990.-№63.-P342-344.

366. De Loo A., Arendts W., Hohnloser S JL Variability of QT dispersion measurements in the surface electrocardiogram in patients with acute myocardial infarction and in normal subjects // Ammer. J. Cardiology.-1994.-VoL 74, № 1 l.-P. 1113-1118.

367. Eckardt L., Haveikamp W., Johna R. et al. Arrhythmias in heart failure: current concepts of mexanisms and therapy/Л. Cardiovascular ElectrophysioL-2000; 11(1):106-107.

368. El-Sheriff N., Gomes J., Restivo M. etal. Life potentials and anhythmogesis // PACE.-1985.-V.8.-P.440.

369. Farb A, Burke A. P., Tang AL. Coronary plaque without rupture into a lipidcore. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronarydealh // Circulatioa-1996.-V. 93.-P.1354.

370. Fei L, Goldman JM, Prasad K. et al. QT dispersion and RR riations on 12-lead ECGs in patients with congestive heart Mure secondaiy to idiopatic dilated cardiomyopathy // Eur. Heart J. -1996.-V17.-P258-263.

371. Ferrans VJ., Clark JJL, Zhang J.Y. et al., Pathogenesis and prevention of doxorubicin cardiomyopathy//Tsitologia.- 1997. V39 (10). -P.928-937.

372. Fox EJ^. Dibs SJ*., Talano J.V., Effect of Acute Myocardial Infarction on dispersion: A Longitudinal Stady. Tulane Health Research Day. April 30,1998.

373. Fu G-S. Meissner A, Simon R Repolarisation dispersion and sudden death in patients with impaired left ventricular function//Eur. Heart. J.- 1997.-V.18(3).-P281-289.

374. Gaudron P., Eilles C., Kugler I. et al. Progressive left ventricular disfunction and remodeling after myocardial infarction. Potential mechanisms and early predictors // Circulation. -1993. -V.87.-P.755-763.

375. Glancy JM., Garratt С J., Woods KL. et al. QT dispersion and mortality after myocardial infarction//Lancet- 1995.-V345.-P.945-958.

376. Gomes JA, Martinson M et al. Late potentials. Signal-averaged electrocardiography // Am. Heart Journal -1993 Vol. 145(4). - P. 1212-1220.

377. Grander D.N., Korthuis RJ. Physiologic mechanisms of postichemic tissue injury//An. Rer. Physiol. -1995.- V.57. -P. 311-332.

378. Hansen RR Role of neutrophils in myocardial ichemia and reperfusion // Circulation.1995.-V.91.-P. 1872-1885.

379. Hessameddin Fallah-Najmabadi, Nagid Dahdah et aL Normal Values and Methodologic Recommendations for Signal -Averaged Electrocardiography in Children and Adolescents //Am. J. Cardiol.-1996. -V. 77. -P.408-412.

380. Higham PD., Fumiss S.S., Campbell RWJ7. QT dispersion and components of the QT interval in ischaemia and infarction//Brit Heart J.- 1995.-Vol. 73,№ i.p. 32-36.

381. Hochster J., Wasserheit C., Spreyer J. Cardiotoxicity and cardioprotection during chemotherapy // Current Opinion in Oncology. -1995.- Vol. 7.-P. 304-309.

382. Husken B.CP., Dejong J., Beekman B. et al. Modulation of the in vitro cardiotoxicity of doxorubicin by flavonoids// Canser Chem & Pharmacol.-1995.- V37.- P255-262.

383. Israel C.W., Mandronero JL., Weber K. et al. Results of frequency domain with spectro-temporal mapping compared to time domain in normal subject // Pacing Clin ElectrophysioL -1998 Mar, 21(3): 489-93

384. Jackson G. Statins and coronary artery disease it's the clinical endpoints that count // Br. J. Clin. Pract -1997. - 51-53.

385. Janse MJ., Opthof Т., Kleber AG. Animal models of cardiac arrhythmias // Cardiovascular Research.-1998.-N°39.-P.165-177.

386. JimboO.,ZjangJ., SekiT. Criteria for Evaluating Abnormal Signal-Averaged Electrocardiogram in children Clasified by Age, Body, Sufece Area and Heigh Л Japanese Circulation J.1996. -Vol. 60 (April)-P.228-238.

387. Kakadekar F.H, Sandor G.G., Flyer C. et al. Differences in dose scheduling as a factor in the etiology of anthra -cycline-induced cardiotoxicity in Ewing sarcoma patients // Med. Pediatr. Oncol.-1997. V28(l).-P22-26.

388. KautznerJ., Kishore R, Camm AJ. etal.Is QT-interval a powerful predictor of ventricular anhythmia's after acute myocardial infarction//Eur. Heart J.-1996.-V. 16. -P.466.

389. Konta T. Kubota I. Ikeda K. The role of late potentials in the assessment of myocardial degeneration in idiopathic dilated cardiomyopathy//Jap.Circulation J. -1990- Vol 54(1). P.14-20.

390. Kuhlkamp V, Mewis C, Suchalla R et al. Effect of amiodarone and sotalol on the defibrillation threshold in comparison to patients without antiarrhythmic drug treatment // Eur. Heart J.1996.- V.17(Suppl Abstr)-P2583.

391. Laakso M. Epidemiology ofDiabetes Dislipidemia/ZDiabetes Rer.-1998.-V3 -P.408-422.

392. Laursen J. B. Rajagolalan S., Galiz Z Role of superoxide in angiotensin П indused but not catecholamine - indused hypertension//Circulation.-1997-V.95.- P.588-593.

393. Lee RJ, Wong M, Siu A et al. Long-term results of electrophysiologically guided sotalol therapy for life-threatening ventricular arrhythmias // Am. Heart J. 1995. - V. 132. - P. 973-978.

394. Leiteh J., Basta M, Dobson A QT dispersion does not predict early ventricular fibrillation after acute myocardial inferctiorV/PACR.-l995.-V. 18.-P. 45-48.

395. Li Y., Kang JX, Leaf A Differential Effects of Varions Elcosanoids on the Production or Prevention of Arrhythmias in Cultured Neonatal Rat Cardiac Myocytes // Prostaglandins. -1997. -V54(2).-P.511-530.

396. Loh E., Sutton MS., Wun C.C. et al. Ventricular dysfunction and the rise of stroce alter myocardial infection//N. Engl. J. Med. -1997.- V366.- P251-157.

397. Lopaschuk ED., Stanley W.C. Glucose metabolism in the ischemic heart // Circulation.1997. V.95. - P. 313-315.

398. Lopaschuk GD., Kozak R Trimetazidine inhibits My acid oxidation in the heart // J. Mol. Cell. Cardiol. -1998. Vol30. - P. 112-113.

399. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G., Chierchia SL. Effects of trimetazidine ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease // Am. J. Cardiol. -1998. V.82. -P.898-901.

400. Maia I.G., Faquendes ML A et al. QT dispersion in patients with rigt ventricular autflow tract anhythmias//Annals ofNoninvasive Electrocardiology-1998- V. 16. P. 16.

401. Manttari M, Oikarinen L., Manninen V. QT dispersion as a risk factor for sudden deathand fetal myocardial infarction in a coronary riskpopulation//Heart-1997. -V.78 (3).- P268-272.

402. Marchlincki FF. Predicting Arrhythmic Death. A plea for standardized reporting techniques and data based on continuous electrocardiographic monitoring // Circulation. 1997. -V.96(6).-P.1713-1716.

403. Maulik M, Seth S.D., Manchanda S.C.etal. Lack of Any Additional Benefit in Combinig Aspirin with Hoprost in a Canine Model of Myocardial Reperfusion Injury // Prostaglandins. -1997.—V.539(5).-P291-303.

404. Molnar J., Zhang F., Weiss J. Diurnal pattern of QT interval: How long is prolonged? Possible relation to circadian triggers of cardiovascular events //JACC. -1996. V27(l).-P.76-83.

405. Moore E.N., Spear J.4F. Acute animal models for the study of antiarrhythmic drugs for the prevention of sudden coronary death // Clin. Pharmacol. Antiarrhythmic Therapy. New York, 1984.—P31-46.

406. Moss AJ., Hall WJ., Cannem D.S. et al. On Behaltfofthe MADIT Investigators. Multi-centrer automatic Defibrillator Trial//Abstract Circulation -1996. V.94(l)-P.567.

407. Myerburg RJ., Interian A, Mitrani RM. et al. Frequency of sudden death and profile of risk// Amer. J. Cardiol.-1997.-V.80. (Suppl. 5B).-P.10F-19F.

408. Myers C., Gianni L., Simone C. et al. Oxidative destruction of erythrocyte ghost membranes catalyzed by the doxorubicin-iron complex // Bicchaiiistry.-1982.-Vol21.P.1707-1713.

409. Novinski R., Bergfeld L. "Normal" response of the QT interval and QT dispersion foil-wing intravenous injection of the sodium channel bloker disopyramide: methodological aspects. Cardiorasc. Drung. Ther. 1995. Aug;9 (4): 573-80.

410. Nowak D., Pierscinski G., Dizewoski J. Ambroxol inhibits doxorubicin-induced lipid peroxidation in heart ofmice/ZFree Radical Biol & Med-1995.- V.19.-P.659-663.

411. OpthofT., Coronel R. Electrocardiogram of the normal mouse, Mus musculus: General considerations and genetic aspectsVCMovascularRes(^h.-2^.-№45-P229-230.

412. Packer M., Davis B.R., Hamm P. et al. Effect of captopril on cause-specific mortality in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infection; Results of SAVE Trial //Circulatioa- 1992.-V.86.-P250.

413. Parikka R, Toivonen L., Naukkarinen V.etal. Decreases by magnesium of QT dispersion and ventricular arrhythmias in patients with acute myocardial infarction // Eur. Heart J. -1999.-V. 20.-P.111-120.

414. Parker M, Cohn IN. Consensuns recommendations for the management of chronic fail-ure//Amer. J. Cardiol.-1999.-V. 83.-P. 1A-38A

415. Ponicovwski P., Anker S.D., Chua TP. et al. Depressed heart rate variability is an independent predictir of death in patients with chronic heart failure // Eur. Heart J. 1997. -№18(SuppL): 577.

416. Pujia A, Gnasso A, Cortese C. et al. Early extracoronary atherosclerosis and coronary heart disease rise factors in a sample of civil servants in Southern Utaly // Atherosclerosis. -1993. -V.102.-P.1-7.

417. Reunanen A, Karjalainen J., Ristola P. et al. Heart rate and mortality// Eur. Heart J. -1997. -№18(Suppl.): 595.

418. Rizos L, Hadjinikolaou L., Stamou STL et al. Free fatty acid plasma alternations in patients with heart failure due to dilated cardiomiopathyafter long-term L-camitine administration // Eur. J. HeartFailure.- 1999.-V.l.(Abst).-P.71.

419. Roithinger FX. Punzengruber C. Rossoll M et al. Ventricular late potentials in haemodi-alysis patients and the risk of sudden death // Nephrology, Dialysis, Transplantation. 1992. - V. 7(10).-P.1013-1018.

420. Rosenbaum D.S., Jackson LE., Smith JM et al. Electrical alterations and vulnerability to ventricular arrhythmias //N. Engl. J. Med. -1994. V330(4). -P235-241.

421. Rosental ME., Oseran D.S., Gang E., Peter T. Sudden cardial death following acute infarction//Am. Heart J.-1995.-Vol. 109.-P.865-874.

422. Rubal В J., Bulgrin JR., Gilman JJC, Time-frequency analysis ofECG for late potentials in sudden cardiac death survdvors and post-myocardial infarction patients // J. Amer. CoiL Cardiol. -1995.-Vol. 23.-P. 409-414.

423. Sacks PM, Pfeffer MA, Moye LA The effects of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with aver-age cholesterol levels // New Engl. J. Med. -1996. -V335.-P. 1001-1009.

424. Samura A. Nagase K, Mikuriya Y. et aL Relation of QT dispersion to infarct size and left ventricular wall motion in anterior wall acute myocardial infarction // Am. J. CardioL -1999. -V.83 (10).-P.1423-1426.

425. Saveleva I.V., Stragesko ID. Merculova IN. et al. Transient myocardial ischemia induces late potentials during PTCA // Eur. Heart Jl. -1993. Vol. 14 (Sip.). - P. 450.

426. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Baseline serum cholesterol and treatment effect in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4Sy/Lancet -1995 V345. - P.1274-1275.

427. Schmieder RE., Martus P. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analisisofrandomizeddoubl-blind stodies7JAMA-1996.-V.275.-P.1507-1513.

428. Schweizer M., Maier С., Brachman J. et al. Beat to -beat variability of the repolarization duration in healthy male volunteers. // Eur. Heart J.-1996. -V. 16. -P. 134.

429. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A, et al. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocytes // Mol. Cell. Biochem.- 1997.-VoLl 15.-P.153-162.

430. Simson MB. Clinical application of signal averaging // CardioL Clin. 1983. (Feb) - Vol. 1(1).-P. 109-190.

431. Simson MB. Use of signals in the terminal QRS complex to identify patients with ventricular tachycardia after myocardial infanrion//CircuMon.-1981 .-Vol.64.- P. 235-242.

432. Simson MB., Euter D£., Michelson E.L. et al. Detection of delayed ventricular activation on the body surface in dogs// Amer. J. Physiol. -1981. -Vol. 241. P. H363-H369.

433. Simson MB., Untereker WJC, Spielman S.R et al. Relation between late potentials on the body surface and directly recorded fragmented electrograms in patients with ventricular tachycardia// Amer. J. Candiol.-l983.- V.51. P. 105-112.

434. Singh RB., Niaz MA, Rastogi S.S. Usefulness of antioxidant vitamins in suspected acute myocardial infarctio//Am. J. Cardiol.-1996.-V.55(8). P. 232-236.

435. Singh SN., Fletcher RD., Fisher S.G. et aL Amiodarone in patients with congeative heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia //New Engl. J. Med. -1995.-V. 333.-P.77-82.

436. Spoiton SC, Taggart P, Sutton PM et aL Acute ischaemia: a dynamic influence on QT dispersion//Lancet- 1997.-V349.-P306-309.

437. Storstein L. Diuretics, arrhythmias and silent myocardial ischaemia in hypertensive patients //Eur. Heart J. -1992.-V.13(Suppl G).-P.81-4.

438. The CASCADE investigators. Randomized antianhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest The CASCADE Study//Am J. CanJioL-1993.- V.72. -P280-287.1. Q /и>л

439. Tjeerdsma G., Veldhujsen DJ.Improved autonomic balance long-term treatment with metoprolol in patients with mild chronic heart failure // Eur. J. Heart Failure. 1999.-V.1.- P.16.

440. Vanacker SAB., Kramer K., Grimbeigen JA et al. Monohydroxyethylrutoside as protector against chronic doxorubicin-induced cardiotoxicity// Br J Pharmacol 1995; 115:1260-1264.

441. Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H et al. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction The SWORD Investigar tors//Lancet—1996.-V. 348.-P. 7-12.

442. Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H et al. Survival with oral d-sotalol in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction rationale, design, and methods (the SWORD trial)//Am. J. (Mo.- 1995.-V.175 (15).-P. 1023-1027.

443. Wehrens XJLT., Kirchhoff S., Doevendans PA Mouse electrocardiogram: An interval ofthirtyyears//Cardiovascular Research. -2000,- V.45.-P231-237.

444. Wong СВ., Windle J.R. Clinical applications of signal-averaged electrocardiography in patients after myocardial infarction//J. Amer. Coil. Cardiol. -1994. V. 19. - P. 380-384.

445. Xu Q.T., Jin W.Y., Zhou MC. Ventricular arrhythmias in patients with cor pulmonale // Chung His I Chieh Ho Tsa Chin. -1991 (Apr).-V 11:4; 212-4; 196

446. Zabel M., Klingenheben Т., Franz M.R. et al. Assessment of QT dispersion for prediction of mortality or arrhythmic events after myocardial infarction: results of a prospective, long-term follow-up study//Circulation- 1998.-V.97.-P.2543-2550.

447. Zaman A.G., Morris J.L., Smyllie J.H. Late potentials and ventricular enlargement after myocardial infarction. A new role for high-resolution electrocardiography? // Circulation. 1993 (Sep). - Vol. 88(3). - P. 905-914.

448. Zareba W., Moss A. J., Cessie S. Dispersion of ventricular repolariration and arrhythmic cardiac death in coronary artery diseases // Am. J. Cardiol.-1994. -74. -550-553.