Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Факторы риска у женщин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями

На правах рукописи

* л '

ГРИЦАЕНКО ГУЛЬНАЗ АДИПОВНА

ФАКТОРЫ РИСКА У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 в МАЙ ¿413

005059150 ' ||Л'

Пермь-2013

005059150

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Мингазетдинова Лира Набиевна

Официальные оппоненты:

Некрутенко Людмила Александровна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Пермская медицинская академия им. акад. Е.А.Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры госпитальной терапии № 1;

Сахаутдинова Гульнара Муратовна доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры поликлинической терапии.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится « июня 2013 г. в /^часгт на заседании диссертационного совета Д.208.067.02 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

Автореферат разослан » ьЛЛЛХЛ^ 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Щекотов Владимир Валерьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из основных причин высокой смертности населения трудоспособного возраста служит рост сердечно-сосудистых заболеваний, составляя летальность 30% в год.

Согласно консенсусу российских экспертов за период 1993-2006 гг. население России сократилось на 4% или 5,8 млн. жителей, из них 50% -трудоспособного возраста (Рекомендации ВНОК, 2010).

Одним из серьезных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний является избыточная масса тела, висцеральное ожирение, которое приводит к формированию метаболического синдрома. По данным ВОЗ 30% населения планеты имеют избыточный вес, из которых 16,8%-женщины.

Динамика массы тела становится прогностическим фактором повышенного артериального давления и общего холестерина, триглицеридов, глюкозы, мочевой кислоты (Дедов Ю.Н., Мельниченко Г.А., 2008).

Несмотря на внимание к указанным нарушениям среди научного сообщества в Европе и Северной Америке, этот вопрос остается недостаточно изученным в России, где количество женщин с метаболическими нарушениями сопоставимо с данными специалистов европейских стран, что свидетельствует о высоком риске развития метаболических нарушений после 40 лет (Оганов Р.Г. и др., 2007). В настоящее время представлены многочисленные и противоречивые работы по изучению нарушений при метаболическом синдроме.

По прогностической значимости в повышении риска развития сердечнососудистых осложнений большие негативные последствия имеет снижение функции почек (Недогода C.B., 2006, Wenzel R., 2005). При этом именно и артериальная гипертония, и сахарный диабет чаще приводят к поражению почек, а наличие микроальбуминурии является индикатором эндотелиальной дисфункции и предиктором сердечно-сосудистой смертности. (Wenzel R., 2005).

Наличие метаболического синдрома или метаболических факторов риска (абдоминальное ожирение, гиперлипидемия, гипергликемия) в сочетании с АГ не только повышают суммарный коронарный риск, но и затрудняют антигипер-тензивную терапию в связи с наличием негативных метаболических эффектов у некоторых групп препаратов (Мычка В.В. с соавт., 2001; Гуревич М.А., 2005).

Таким образом, в настоящее время накоплен достаточно большой материал по артериальной гипертонии, выделены факторы риска и особенности течения заболевания, определена роль дисфункции эндотелия как раннего предиктора сердечно-сосудистых осложнений. Однако, исследования показателей метаболической дезорганизации в формировании артериальной гипертонии требуют более углубленного исследования, особенно в женской популяции.

Цель исследования. Представить характеристику факторов риска в различных популяциях женщин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями, уточнить особенности повреждения органов-мишеней, влияние некоторых ростовых и генетических факторов на особенности течения артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями.

Задачи исследования:

1. Изучить факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и нормальной массой тела.

2. Исследовать особенности метаболического модуля у исследуемых женщин и обозначить дифференцированное влияние различных компонентов модуля на течение заболевания.

3. Оценить структурно-функциональное состояние сердца и сосудов в зависимости от метаболических нарушений у женщин.

4. Представить особенности кардиоренапьного синдрома в изучаемой когорте.

5. Провести анализ ассоциаций полиморфизма генов - кандидатов и ростовых факторов с уровнем артериального давления и нарушениями метаболизма.

Научная новизна. Впервые представлены модули метаболического обеспечения, состояние органов-мишеней генетических нарушений и поведение ростовых факторов в трех группах женщин, отличающихся по индексу массы тела, метаболическим нарушениям и инсулинорезистентности. Впервые на основе созданной коллекции ДНК проведен молекулярно-генетический анализ полиморфных систем генов, ассоциированных с артериальной гипертонией, почечной дисфункцией, ангиогенезом.

Выявлена связь вариабельности артериального давления с гиперинсули-немией и инсулинорезистентностью на фоне артериальной гипертонии.

Уточнена модель патогенеза артериальной гипертонии в сочетании с ожирением, где полиморфизм ряда генов-кандидатов, выявленных у женщин, становится существенным фактором риска, определяя особенности течения болезни.

Впервые показано значение гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора и фактора роста эндотелия сосудов у женщин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями как регуляторов реыоделирования сосудов и активности воспаления.

Практическая значимость. Наличие инсулинорезистентности у женщин артериальной гипертонией с ожирением, где наиболее выражено ремоделирова-ние требует пристального контроля органов-мишеней, что позволяет своевременно корригировать ранние признаки дисфункции жизненноважпых органов.

Изучение микроальбуминурии (МАУ) является наиболее информативным показателем повреждения таких органов-мишеней, как почка, система микроциркуляции и эндотелиальный монослой. МАУ является ранним предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Метаболические нарушения у женщин артериальной гипертонией с ожирением и инсулинорезистентностью являются наиболее агрессивными для формирования сердечно-сосудистого ремоделирования.

2. Нарушения метаболизма у женщин артериальной гипертонией с ожирением и инсулинорезистентностью формируют кардиоренальный синдром, что представляет реальную угрозу для становления хронической болезни почек.

3. Повышение ростовых факторов и цитокинов (гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора - О-СЗБ и фактора роста эндотелия сосудов-УБвР) максимально выражено в группе женщин артериальной гипертонией с ожирением и инсулинорезистентностью, что вероятно представляет участие наследственного компонента в формировании метаболических нарушений.

4. Экспрессия генов системы РААС ассоциирована с повышенным риском артериальной гипертонии и эндотелиальной дисфункции при наличии ожирения и гиперинсулинемии как проявление мутации генов ангиотензин-превращающего фермента и ангиотензина II рецепторов 1 типа.

Внедрение результатов исследования в практику. Материалы исследований внедрены в работу государственного бюджетного учреждения «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова» Республики Башкортостан, в учебный процесс кафедры терапии и клинической фармакологии Института последип-

ломного образования государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Степень личного участия. Основной вклад автора заключается в создании дизайна работы, личном наборе и анализе клинических наблюдений, обоснованности актуальности и практической значимости проведенного клинического обследования, статистической обработки, формулировки выводов и практических рекомендаций. Автором подготовлены публикации материалов по теме диссертации, обсуждение результатов исследований в докладах и их внедрение в практическое здравоохранение.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 65-летию Победы, научно-практической конференции молодых ученых (Уфа, 2010), международной конференции Академии наук (Москва, 2010). Апробации диссертации проведены на расширенном заседании кафедр государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации совместно с Проблемной комиссией «Кардиология» (февраль, 2013), совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии и кафедр госпитальной терапии № 1, госпитальной терапии № 2 с курсом военно-полевой терапии, профессиональных болезней медико-профилактического факультета, эндокринологии и клинической фармакологии, скорой медицинской помощи, пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, терапии и семейной медицины ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России (апрель 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 203 источника, в том числе 88 отечественных и 115 зарубежных. Работа содержит 22 таблицы и 14 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследования основаны на материалах обследования 250 женщин с артериальной гипертонией, проходивших обследование в РКБ им. Г.Г. Куватова, в том числе 150 женщин с ожирением (средний возраст 50,8±1,2 лет, средняя продолжительность «гипертензивного» анамнеза -7,68±1,96 года), 100 женщин с изолированной АГ (средний возраст 49,6±0,8 лет, «гипертензивный» анамнез - 9,45±2,34 года). 90 женщин из всей группы находились на лечении в стационаре (основная группа), прошли полное обследование. 160 женщин наблюдались в поликлинике. Генетическое исследование проведено 250 пациенткам. Группу сравнения для них составили 132 здоровые женщины в возрасте - 49,1±1,8 лет. Группа сравнения для лабораторных исследований представлена 20 женщинами (из 132) того же возраста. Критерии включения: женщины с повышенной массой тела и АГ 1-3 степени, в возрасте не старше 60 лет; отсутствие регулярного приема гипотензивных и других лекарственных препаратов. Диагноз заболевания верифицирован с учетом национальных рекомендаций метаболического синдрома и артериальной гипертонии ВНОК. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: клинические признаки ИБС, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, перенесенный инфаркт миокарда с зубцом Q, манифестная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, беременность, заболевания почек, поражение печени и желудочно-кишечного тракта в период обострения, гематологические заболевания, варикозная болезнь, атеросклеротически значимые стенозы, окклюзии, аномалии артерий.

Все пациентки основной группы были госпитализированы в связи с ухудшением самочувствия. Женщины отмечали жалобы на головные боли, головокружение, дискомфорт в области сердца. Ожирением страдали 78,8% больных, из которых 71,1% имели индекс массы тела более 30 кг/м2.

Основная группа была разделена на две: 64 женщины с ожирением и артериальной гипертонией и 28 женщин изолированной гипертонией с нормальной массой тела. f

Определение индекса HOMO IR женщин проводилось по методу НОМА (Homeostasis Model Assessment), предложенному D.M. Matthews (1985).

HOMO IR = гликемия натощак (ммоль/л) х ИРИ (мкЕД/мл)/22,5, HOMO IR>2,77 свидетельствует об инсулинорезистентности.

Женщины артериальной гипертонией (АГ), ожирением и инсулинорези-стентностью (ИР), где HOMO IR=6,28±0,68 (р<0,01) сформировали первую групп)' наблюдения (п=28), средний возраст которых - 51,24±2,32 лет, ИМТ -31,8±0,91 кг/м2, САД - 175,7±3,85 мм рт. ст., ДАД - 98,9±1,90 мм рт. ст. Во вторую - вошли пациентки артериальной гипертонией, ожирением, но без ИР (п=36), средний возраст - 49,34±2,28 лет, ИМТ - 30,6±0,73 кг/м2, САД -167,8±3,24 мм рт. ст., ДАД - 90,7± 1,30 мм рт. ст., HOMO IR=2,25±0,97 (р<0,05).

26 женщин с изолированной АГ составили третью группу, средний возраст - 49,60*0,8 лет, ИМТ - 21,9±1,23 кг/м2, САД - 148,2±1,34 мм рт. ст., ДАД -92,6±1,30 мм. рт. ст., «гипертензивный» анамнез 9,45±2,34 г.

Следует отметить, что 3 основные группы и группа сравнения были сопоставимы по возрасту.

Забор крови из локтевой вены для биохимических показателей и из пальца для определения гематологических параметров производился по стандартным методикам.

Изучение углеводного обмена проводилось путем определения концентрации глюкозы в капиллярной крови глюкозооксидазным методом с помощью стандартных наборов «BIOLA-TEST» LACHENA (Чехия). Единицы измерения - ммоль/л.

Оральный глюкозотолерантный тест (ОПТ) проводили по стандартной схеме с введением 75 г глюкозы per os.

Определение концентрации иммунореактивного инсулина в сыворотке крови (ИРИ) проводилось натощак и в оральном глюкозотолерантном тесте с помощью стандартного набора «INSULIN RIA DSL 1600» - единица измерения - мкЕд/мл. Определение индекса HOMO IR обследованных женщин проводилось по методу НОМА (Homeostasis Model Assessment), предложенному D.M. Matthews и соавт. (1985).

HOMO TR = гликемия натощак (ммоль/л) х ИРИ (мкЕД/мл)/22,5, HOMO IR>2.77 свидетельствует об инсулинрезистентности.

Исследование липидного обмена проводилось путем определения общего холестерина. (ОХС), холестерин липопрогеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) с помощью стандартных наборов ROCHE и CORMAJ на автоанализаторе «FP-901». Единицы измерения - ммоль/л.

250 женщин

Поликлиническое наблюдение 11=160 женщин

Стационарное обследование п=90 женщин

Рис, I. Дизайн открытого одномоментного сравнительного исследования

Суточное мониторирование АД (СМАД ) проводилось в течение 24 часов с помощью автономной амбулаторной системы мониторирования (Рогоза А.Н., Агальцов Н.В., Сергеева М.В., 2005) с целью определения вариабельности АД (ВАД). Эхокардиографическое исследование выполнялось на ультразвуковом аппарате «А1ока» SSD-630 (Япония) по стандартной методике Американской ассоциации эхокардиографии (ASE) в М и В-режимах эхолокации из парастер-нальной и апикальной позиции по короткой и длинной оси датчиком 3,5 МГц. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) вычисляли по формуле R. Devereux, индекс ММЛЖ рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. За нормальные значения ИММЛЖ принимали цифры менее 110 г/м2.

Для оценки эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗДВ) и баланса де-прессорных и прессорных механизмов сосудистой регуляции использовали пробу с постокклюзионной реактивной гиперемией по методике D.S.Celermaier (1992г.) в модификации О.В.Ивановой (1997г.) на плечевой артерии (ПА).

Состояние периферических сосудов исследовалось путем измерения толщины слоя имтимы-медиа (ТИМ) плечевой артерии, почечного кровотока по показателям скорости кровотока. Изучение функционального состояния почек проводили по определению креатинина сыворотки крови методом Яффе, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по уравнению MDRD, суточной экскреции альбумина с мочой (МАУ) методом иммуноферментного анализа на аппарате «Уникон». Активность фактора фон Виллебранда исследовали с помощью ристомицин-кофакторной активности (Л.П. Папаян, 1982).

Состояние ангиогенеза изучалось путем определения концентрации фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и гранулоцитарного колониестимули-рующего фактора (G-CSF) иммуноферментным методом с использованием трехфазных иммуноферментных тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирская обл.). Анализ генетического полиморфизма осуществлялся методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК с использованием локусспеци-фических праймеров. Разделение фрагментов ДНК проводилось при помощи электрофореза в 7% полиакриламидном или 2% агарном гелях.

Статистическая обработка материалов проведена с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows 6.0). Результаты представлены в виде среднего значения (М), 95% до-

верительного интервала, ошибки средней (О. Статистическую значимость различий числовых значений определяли с использованием парного и непарного критериев Стьюдента, при сравнении трех групп и более по одному признаку применяли дисперсионный анализ и критерий Стьюдента с поправкой Бонфер-рони. Производилась оценка статистики связи-отношения шанса и границ 95% доверительных интервалов для них. Проверка статистических гипотез заключалась в сравнении полученного уровня значимости (р) с пороговым уровнем 0,05. При р<0,05 нулевая гипотеза об отсутствии различий между показателями отвергалась, при множественных сравнениях учитывали соответствующую поправку (Гланц С., 1999; Реброва О.Ю., 2002). Сравнение количественных признаков в трех группах проводилась по критерию Крускала-Уоллиса. Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесию Харди-Вайнберга использовали х2 (Животов-ский Л.А. 1991) достоверность различий при попарном сравнении частот аллелей и генотипов определяли по х2-тесту.

Результаты исследований и их обсуждение. При анализе результатов обследования нами были установлены различия между группами исследуемых: концентрация глюкозы натощак была значимо повышена у пациенток с ожирением без ИР во 2 группе до 5,48±0,18 ммоль/л, в группе с ИР - до 6,18±0,38. В группе женщин с ожирением без ИР постпрандиальные показатели уровня глюкозы составили 5,92±0,24 ммоль/л, а в сочетании с ИР - 6,97±0,37 ммоль/л (р<0,05) и были самыми высокими у женщин в группе с ИР, превышая на 16,6% показатели женщин с ожирением без ИР (р>0,05) и на 36% (р<0,01) показатели пациенток группы с изолированной АГ.

Повышенный уровень инсулина натощак зарегистрирован у 79,8 % пациенток, но в 3 группе изолированной АГ различия были недостоверны и не выходили за пределы значимых величин. При нагрузке глюкозой через 2 часа имму-нореактивный инсулин (ИРИ-2) в группе женщин с изолированной АГ был выше, чем в группе сравнения на 20,8% (р < 0,05), а у женщин с ожирением без ИР - на 48,7% (р < 0,01). Еще больше возрастал уровень инсулина у пациенток с ожирением и ИР и составил 63,66±5,75 МкЕД/мл, т. е. превышал величины группы сравнения в 4,2 раза, женщин группы с изолированной АГ - в 3 раза (р<0,001) и пациенток группы ожирением без ИР - в 2,2 раза (р < 0,001) (рис. 2).

151 $РИ-0, мкЕД/мл □ ИРИ-2, мкЕД/мл

Рис. 2. Уровень инсулина женщин артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями * - достоверность различий с группой сравнения; • - достоверность различий с группой с изолированной АГ без ожирения.

Отмечено нарушение уровня липидов у женщин с метаболическими нарушениями. У пациенток с изолированной АГ триглицериды были выше величин группы сравнения на 23,1% (1,67±0,11 ммол/л, р < 0,05) и значительно возрастали с наличием ожирения. Для пациенток группы с ожирением и без ИР его показатели составили 1,79±0,11 ммоль/л, превышая значения группы сравнения на 38,4%, а у женщин с ИР - на 84,6% (2,42±0,19 ммоль/л ), при значениях в группе сравнения (1,34±0,04 ммоль/л, р < 0,001). Параллельно нарастал уровень ХСЛПНП значимо во всех группах женщин, различия выявлены уже в группе женщин с изолированной АГ по отношению к величинам группы сравнения (3,18±0,18 ммоль/л, р <0,05) и были увеличены на 74,9% (4,03±0,19 ммоль/л) и 47,9% (3,38±0,17 ммоль/л) в группе с ожирением и ИР и ожирением без ИР соответственно (р< 0,01), различаясь между группами (р < 0,05), при значениях в группе сравнения 2,36±0,09 ммоль/л. В целом, высоко значимо повышались уровни ТГ и ХСЛПНП у женщин артериальной гипертонией и ожирением с ИР. У женщин АГ с гипертриглицеридемией концентрация глюкозы и иммунореактивный инсулин натощак (ИРИ-0) высоко значимо повышались только при наличии ИР 6,42±0,04 ммоль/л и 35,54±3,16 МкЕД/мл соответственно (р<0,01), но были также значимы для ИРИ-0 в группе с ожирением без ИР (7,76±0,96 МкЕД/мл, при значениях в группе сравнения 6,43±1,16 МкЕд/мл, р<0,05).

При анализе показателей гемодинамики у женщин с нарастанием метаболических факторов увеличивался уровень как систолического, так и диастоличе-ского давления. Проведенное суточное мониторирование артериального давления подтвердило значимое нарастание вариабельности артериального давления (ВАД) при ожирении без ИР на 63,6%, при сочетании с ИР - в 2 раза для САД и соответственно на 32,5 и 72% (р<0,01) для ДА Д. Изучение индекса времени (ИВ) выявило достоверное увеличение в обеих группах с ожирением (р<0,05).

Параллельно выявили нарушение диастолической функции левого желудочка. Максимальная скорость раннего пика диастолического наполнений левого желудочка (Ус) у женщин с изолированной АГ снизилась на 9,0%, у больных с артериальной гипертонией с ожирением без ИР она оказалась ниже величин группы сравнения на 15,6% и достоверно была ниже у женщин артериальной гипертонией с ожирением с ИР — на 20,6% (р<0,05).

Эндотелий является ключевым звеном в регуляции вазомоторного тонуса и предиктором тромбофилии. Для оценки степени эндотелиальной дисфункции (ЭД) проводилась проба с реактивной гиперемией (манжеточная проба). В группе с ожирением с ИР исходный диаметр плечевой артерии (Д0) был равен 0.49 мм, его прирост в пробе (ЭЗВД) составил 6,95% (р<0,05), что на 48,6% меньше величин группы сравнения (табл. 1).

Таблица 1

ПОКАЗАТЕЛИ ВАЗОДИЛАТИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ

Показатели Группа сравнения п=20 Артериальная гипертония

с ожирением изолированная АГ п=26

с ИР без ИР

п=28 п=36

Д 0, мм 0,41±0,05 0,49±0,04** 0,48±0,06** 0,47±0,05*

ЭЗВД,% 14,30±2,24 6,95±0,17* 8,34±0,25* 9,50±1,15*

* - достоверность различий в сравнении с группой сравнения (р<0,05),

• — достоверность различий между группами (р<0,05).

Значения мощного эндотелиального вазоконстриктора-эндотелина-1 у всех пациенток с АГ увеличены, а повышение его у женщин с изолированной АГ на

40% (49,16±6,62, р<0,01) по отношению к группе сравнения (35,10±12,18), у жен*

щин АГ с ожирением с ИР - на 64,27% (57,66±4,68), у женщин артериальной гипертонией с ожирением без ИР - на 52,16% (53,41±5,65) еще более представляет «работу» эндотелия в пользу артериальной гипертонии.

Повышение активности фактора фон Виллебранда (ФВ) как маркера эн-дотелиальной дисфункции отмечено во всех группах: в группе с изолированной АГ его значение выше группы сравнения на 29,4% (р<0,05). При наличии ожирения он возрос на 40,0% (р<0,01), в группе с ИР этот показатель увеличился еще более - на 49,4% (р<0,001) и на 10,6%(р>0,05) в сравнении с женщинами с изолированной АГ. Увеличенная функциональная активность ФВ свидетельствует о повышении тромбогенного риска у больных с метаболическими нарушениями, что наиболее выражено в группе женщин с ИР.

Средние показатели уровня креатинина сыворотки крови повышались, скорость клубочковой фильтрации по МИЮ < 70 мл/мин была снижена у 21% больных с ожирением и ИР, параллельно у этих женщин нарастала МАУ до 83,2 мг/л, превышая данные больных с изолированной АГ в 1,5 раза (табл. 2).

Таблица 2

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК В ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУППАХ БОЛЬНЫХ

Показатели Артериальная гипертония

ожирение 3 группа п=26

1 группа с ИР п=28 1 группа без ИР п=36

Креатинин сыворотки крови, мкмоль /л 132,3±4,1 127,7±3,5 119,00±6,09

% больных с повышенным креатинином 12,3* 10,4* 3,0

СКФ по МЭИ!), мл/мин/ 1,73 м2 110,60±7,65 96,20±8,15 86,40±7,12

% больных СКФ < 70 мл/мин/1,73 м2 21,4* 11,4* 5,0

МАУ, мг/л 83,2±19,6* 61,23±15,50* 46,84± 18,30

% больных с МАУ 32,8* 24,2* 12,0

* - достоверность различий с группой больных с изолированной АГ, р<0,05.

Скорости кровотока в почечных артериях значимо снижены у женщин с

., i

метаболическими нарушениями, где одинаково часто нарушались систолическая и диастолическая скорости; повышение внутрипочечного периферического сопротивления по показателям пульсационного индекса (Pi) и индекса резистентности (Ri) происходило только у больных с ИР со значимым увеличением Pi (1,216±0,22, при значениях в группе сравнения 1,07±0,12 р<0,05), и незначимым Ri (0,65±0,10 при значениях в группе сравнения 0,62±0,03, р>0,05), что может рассматриваться как снижение почечного кровотока,

Персистирующая микроальбуминурия как ранний маркер поражения почек и независимый предиктор развития сердечно-сосудистых осложнений, значимо повышена у женщин с метаболическим нарушениями, достигая 61,23-83,2 мг/л. Отмечена корреляция МАУ с гипертрофией левого желудочка (г = 0,468, р < 0,05), что вероятно связано с клубочковой гиперфильтрацией и развитием эндотелиаль-ной дисфункции (Аметов A.C., Демидова Т.Ю., Косых С.А., 2005; Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В., 2005; Gerstein Н.С., 2001; Whally -Connell А. et al„ 2007).

Нами изучены изменения содержания в крови женщин уровня цитокинов, регулирующих состояние клеток фагоцитарного звена иммунитета и ангиогене-за G-CSF (рис. 3).

SG-CSF CIVEGF

Рис. 3. Содержание и УРХг^ в сыворотке крови женщин АГ

в зависимости от наличия метаболических нарушений * — достоверность различий с группой сравнения р<0,05).

Наибольшие показатели содержания О-СБР отмечались в группе женщин с ожирением и ИР (24,48±3,32 пг/мл) по сравнению с группой сравнения (7,13±3,48 пг/мл; р<0,05).

У женщин с ожирением без ИР наблюдались более низкие значения уровня 0-С8Р (14,06±2,78 пг/мл) по сравнению с группой с ожирением и ИР, но его содержание было достоверно выше величин группы сравнения (р<0,05). У больных с изолированной АГ наблюдались наиболее низкие значения С-С8Р и были незначимы по отношению к группе сравнения (9,76±3,16 пг/мл). Следовательно, метаболические нарушения вне зависимости от уровня АГ сопровождались повышением уровня О-СБР, при этом значимое нарастание его определялось с развитием ИР и превышало значение женщин с ожирением без ИР на 74,3%, что, вероятно, направлено на блокирование действия провоспалитель-ных цитокинов и усилением иммунного воспаления. Это подтверждается положительной корреляцией О-СБР с МАУ (г=+0,63; р=0,042).

При исследовании ведущего фактора ангиогенеза, где агрегация тромбоцитов сопровождается высвобождением УЕвР и усиливается при гипоксии, была обнаружена лишь тенденция к его повышению в изучаемых группах по отношению к группе сравнения с достаточно большим разбросом.

Изучение показателя УЕБР показало его увеличение у женщин в группе с наличием ИР (162,35±25,08 пг/мл, р<0,05) по сравнению с данными группы сравнения (84,33±24,80 пг/мл). У женщин с ожирением без ИР также наблюдалось небольшое повышение уровня УЕОР (88,7±27,6 пг/мл), которое не выходило за пределы значений группы сравнения, и на 38,6% было ниже актуального показателя женщин с ИР (рис. 3). В целом, полученные нами данные позволяют утверждать, что у больных метаболические нарушения ускоряют развитие эндотелиальной дисфункции.

Оценка корреляционных взаимоотношений в-СЭР и АГ у женщин с метаболическими нарушениями свидетельствовала о значимости данного фактора в патогенезе АГ. Установлена прямая связь этого фактора с вариабельностью артериального давления (г=0,50). Отмечена корреляция уровня в-СЗР с МАУ(г=0,63; р<0,05),подтверждающего его влияние на функцию эндотелия (рис. 4).

Таким образом, при метаболических нарушениях повышается уровень моноцитарно-макрофагального фактора, высокий уровень которого коррелировал с изменениями гемодинамики, вазодилатации. что позволяет рассматривать О-СБР как возможный триггер эндотелиальной дисфункции.

МАУ-

0,63

по-ге'ип-тй кровоток

ФВ

0.46

о-снк

/

«Г

0,59 1

снс

БАД

0,46 ' >\

I \

эзвд

глж

гсмиднншшки

Рис. 4. Корреляционные взаимоотношения б-С^Т7 с показателями эндотелиалыюй дисфункции у женщин метаболическими нарушениями и артериальной гипертонией

Результаты исследования генетического полиморфизма гена АСЕ (АПФ) выявили частоту генотипа ГО в 57,8%, и аллеля В - в 59% у больных с АГ в Башкортостане. По результатам анализа ассоциаций полиморфизма А1166С гена АТ111 по частоте встречаемости преобладают генотип АА и аллель А (табл. 3).

Таблица 3

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПОВ ГЕНА АСЕ И ГЕНА А1166С РЕЦЕПТОРА АНГИОТЕНЗИНА II ПЕРВОГО ТИПА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И ЗДОРОВЫХ ЛИЦ

Группы п Генотипы гена АСЕ Аллели

II ГО оэ I

Больные 250 12,86±3,18 57,83±5,75 29,47±6,92 41,12±6,40 58,88±6,53

Здоровые 132 31,36±5,38 42,48±5,16 25,85±6,56 52,93±5,09 47,17±2,13

Группы п Генотипы гена А1166С Аллели

АА АС СС А С

Больные 250 56,96±5,57 36,71±5,42 6,33±2,74 75,32±3,43 24,68±3,43

Здоровые 132 64,71±5,18 32,94±5,10 2,35±1,64 81,18±3,00 18,82±3,10

При анализе ассоциаций полиморфизма гена АПФ в выборке женщин с АГ мутацию генотипа 1Е) и аллеля О можно считать факторами риска развития артериальной гипертонии. При анализе ассоциации полиморфизма гена АПФ в выборке женщин с ожирением в сочетании с АГ чаще обнаружено повышение генотипа ЭЭ (36,6%; х2=4,88; р=0,03), что позволяет считать мутацию генотипа ВО гена АПФ фактором риска развития АГ при сочетании с ожирением. Сравнение сосудистых показателей пациенток с различным генотипом по гену АПФ позволило выявить значительное превышение в группе женщин с мутацией генотипа ОБ фактора О-СЭР (24,48±3,32 пг/мл), чем в группе больных без мутации (р<0,05). Такое же соотношение установлено для уровня эндо-телина-1 (59,16±6,26 и 35,1±12,18 фмоль/л, р<0,05), что определило большую подверженность нарушения функции эндотелия у больных с метаболическими факторами с генотипом БЭ гена АСЕ.

Такая же закономерность прослеживается при изучении полиморфизма генотипа А1166С гена АТЖ. При ожирении с ИР и АГ частота делеции была статистически значимо больше (9,09%), чем в группе сравнения (2,35%; х2=4,61, р=0,03). Такое распределение обеспечивается за счет гиперинсулине-мии и инсулинорезистентности. Проведенное сравнение функции эндотелия и почечного кровотока по гену АТЖ выявило различия по сутонной экскреции белка с мочой (83,2±19,6 г/л с делецией и 46,84±18,30 г/л без делеции, р<0,05), уровня эндотелина -1 (соответственно 68,76±6,62 ммоль/л и 49,16±6,62, р<0,05) и УЕСР (162,35±25,08 пг/мл и 88,53±23,6пг/мл, р<0,05). Это позволило выделить делецию генотипа А1166С как возможный фактор риска эндотелиальной дисфункции у женщин с метаболическими нарушениями в сочетании с АГ. Комбинация генотипов ВО/АС сопровождается меньшей вазодилатацией плечевой артерии, что, по-видимому, становится также фактором риска эндотелиальной дисфункции у женщин с метаболическими нарушениями.

Таким образом, при молекулярно-генетическом исследовании генов РААС у пациенток артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями выявлено увеличение частоты аллеля БО гена АПФ и аллеля СС гена АТЖ . Данная мутация ассоциировалась клинически с более выраженными нарушениями эндотелиальной функции сосудистого русла, превышением уровня нормальных показателей в-С^Р, эндотелина-1, большим нарастанием уровня артериального давления с повышением его вариабельности и недостаточным снижением ночного

давления. Полученные данные позволяют считать мутацию ЭЭ гена АСЕ и СС гена АТП1 факторами риска развития эндотелиальной дисфункции, где при мутации О О чаще выявлены сосудистые проявления, а при мутации генотипа СС гена АТЖ- более выраженные изменения функции почек.

Таким образом, нами выявлен более агрессивный метаболический модуль у женщин с АГ, ожирением и инсулинорезистентностью. В группе АГ с ожирением без ИР факторы риска ассоциировались с более позитивным прогнозом. У женщин с изолированной артериальной гипертонией без ожирения метаболическое обеспечение, состояние органов-мишеней и молекулярно-генетичес-кий анализ сопоставимы с группой сравнения, что определяет наименьшую степень риска прогрессирования заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Факторы риска развития сердечно-сосудистых событий у женщин с артериальной гипертонией максимально представлены при ожирении, инсу-линорезистентности, гиперинсулинемии, постпрандиальной гипергликемии, атерогенной дислипидемии.

2. Метаболический модуль при анализе групп с артериальной гипертонией, ожирением и инсулинорезистентностью максимально представлял наличие полиорганного ремоделирования, в том числе сердца, сосудов, почек, системы микроциркуляции и эндотелиального монослоя. В группах артериальной гипертонии без инсулинорезистентности степень ремоделирования органов-мишеней была существенно ниже.

3. Структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы у исследуемых женщин представлены нарушением диастолической функции миокарда, концентрическим ремоделированием левого желудочка, нарушением индекса времени артериального давления, его вариабельности.

4. У женщин с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями почечный кровоток достоверно был самым низким в группе больных с инсулинорезистентностью, а почечное сосудистое сопротивление и микроальбуминурия в этой группе представлены максимальными значениями. Величина скорости клубочковой фильтрации достоверно не изменялась.

5. Полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и ангиотензина II рецепторов первого типа (АТ1 К) представляют ассоциацию

с вазоспастическими реакциями у женщин с артериальной гипертонией в сочетании с ожирением, что позволяет предполагать участие мутации генотипа DD гена АСЕ и генотипа АС гена AT1R при метаболических нарушениях.

6. При сочетании артериальной гипертонии с ожирением наблюдается значимое увеличение уровня гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (G-CSF) как фактора иммунного воспаления сосудов и повышение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) как агониста иммунного воспаления только при инсулинорезистентности, что определяет большую степень ремоделирова-ния сосудов в этой группе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие инсулинорезистентности у женщин артериальной гипертонией с ожирением, где наиболее выражено ремоделирование, требует пристального контроля состояния органов-мишеней, что позволит своевременно корригировать ранние признаки дисфункции жизненноважных органов.

2. Микроальбуминурия (МАУ) является наиболее информативным показателем повреждения таких органов-мишеней, как почка, система микроциркуляции и эндотелиальный монослой. МАУ является ранним предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности у женщин артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями.

3. При наличии генетических и иммунологических лабораторий целесообразно исследование генов АСЕ и AT1R, моноцитарно-макрофагальных факторов ангиогенеза (гранулоцитарно-колониесшмулирующего фактора, фактора роста эндотелия сосудов). Для ранней профилактики артериальной гипертонии у детей, матери которых страдают повышением артериального давления с метаболическими нарушениями.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кардиоренальный синдром в оценке прогноза артериальной гипертен-зии с метаболическими нарушениями / J1.H. Мингазетдинова, А.М. Терегулова, H.H. Молчанова, Г.А. Грицаенко // Медицинский вестник Башкортостана. -2010. - Т. 5, № 2. - С. 46-48.

2. Кардиоренапьный синдром как предиктор ремоделирования сосудов у больных с артериальной гипертензией / Г.А. Грицаенко, J1.H. Хусаинова, И.Г. Беляева, Л.Н. Мингазетдинова // Фундаментальные исследования. -2010.-№3.-С. 37-43.

3. Оценка иммунной системы в прогнозе артериальной гипертонии в сочетании с кардиометаболическим синдромом / И.Г.Беляева, Г.А. Грицаенко, Л.Н. Мингазетдинова, A.M. Герегулова// СагсНосоматика. - 2011. -№ 4. - С. 41-44.

4. Кардиометаболический синдром как предиктор течения артериальной гипертонии / И.Г. Беляева, Г.А. Грицаенко, Л.Н. Мингазетдинова, Э.Р. Смакаева// Российский кардиологический журнал. - 2011. - № 4. - С. 19-22.

5. Субклиническое воспаление и цитокиновый статус у больных артериальной гипертонией с метаболическими факторами риска / И.Г. Беляева, Г.А. Грицаенко, Л.Н. Мингазетдинова, A.M. Терегулова // Современные наукоемкие технологии. - 2012. -№ 6. - С. 10-13.

6. Грицаенко Г.А. Полиморфизм генов ренин - ангиотензиновой системы и дисфункция эндотелия у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями / Г.А. Грицаенко, И.Г. Беляева // Медицинский вестник Башкортостана. -2013. - Т. 8, № 1. - С. 80-81.

Список наиболее часто встречающихся в работе сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АПФ(АСЕ) - ангиотензинпревращающий фермент

AT1R - рецептор ангиотензина II первого типа

ВАД - вариабельность артериального давления

ВНОК - всероссийское научное общество кардиологов

ГИ - гиперинсулинемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

До - диаметр плечевой артерии исходный

ИВ - индекс времени

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИРИ0 - иммунореактивный инсулин натощак

ИРИ-2 - иммунореактивный инсулин через 2 часа после нагрузки глюкозой МАУ - микроальбуминурия ОХС - общий холестерин

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СНС - степень ночного снижения артериального давления

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ФВ — фактор Виллебранда

ХСЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭД — эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭТ-1 - эндотелии-1

С-СББ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор УЕвР - фактор роста эндотелия сосудов

ГРИЦАЕНКО ГУЛЬНАЗ АДИПОВНА

ФАКТОРЫ РИСКА У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г. Уфа, а/я 1293, тел. (347) 250-81-20, тел./факс (347) 250-13-82.

Подписано в печать 23.04.2013 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ № 775.