Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Влияние изониазида, рифампицина и пиразинамида при раздельном и сочетанном их применении на рост и метастазирование экспериментального рака легкого

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ВСЕСОЮЗНЫЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

ВЕЛИЧКО ТАТЬЯНА ГЕОРГИЕВНА

ВЛИЯНИЕ ИЗОНИАЗИДА, РИФАМПИЩНА И ПИРАЗИНАМИДА ПРИ РАЗДЕЛЬНОМ И СОЧЕТАННОМ ИХ ПРИМЕНЕНИИ НА РОСТ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО РАКА ЛЕГКОГО

14.00.14 - экспериментальная онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1991

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте туберкулёза МЗ РСФСР.

(директор- профессор A.A. Приймак)

Научные руководители-

доктор медицинских наук, профессор Приймак A.A.

доктор медицинских наук . Ревазова Е.С.

Официальные опоненты-

доктор медицинских наук Герасимова Г.К. кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Авдркеюк Н.И.

Ведущее учреждение- Московский научно-исследователь-

ский онкологический институт ч .им. П.А. Герцена МЗ РСФСР.

Защита дисоертации состоится "_[[_" ьС-о^-Сл*^ 2992 Г-на заседании специализированного Совета (К.001.17.01) Всесоюзного онкологического научно-исследовательского Центра АМН СССР (115478, Москва, Каширское шоссе 24).

Автореферат разослан " " Х992 г.

Учёный секретарь специализированного Совета док то}) медицинских наук, профессор

I -3-

' . I )

, .. ' i ОБЩАЯ XAPAKTEffiCTMKA PABOTU

' ; 1

Актуальность им. За последнее десятилетие возросло число 5ольных, умерших от рака органов дыхания (ВОЗ $79-1989 гг.).

Многочисленные наблюдения (А.Х. Трахтенберг, 193?; Т.Ю. Бе-иенькая, B.C. Фёдоровых, 1989; И.Т. Дятночка и соавт., 1989;

и соавт., 1987) свидетельствуют о том, что дольние туберк? яёзом являются группой ргека по заболеваемости раком лёгкого.

В.И. Брауде (1984), анализируя секционный материал за 19471983 годы показал, что частота рака лёгкого у больных туберкулёзом

I, особенно среди выздоравливающих от него, увеличилась о 1,8 до 3,2$. Высокую смертность от рака среда больных туберкулезом отвечали Л.С. ХеГ^ец, 1969; Л.Е. Рабухнн, 1976; Е.И, Кузнецова, 1977; Л,И. Яблоков и А.И. Галибит,- 1976; С.Д. Полетаев и соавт., 1982; А.Х. Трахтенберг, 1907} Р.В. Кратуле н, оо'авт., 1939; И^аСе/ь^ s соавт,, 1987,

роот заболеваеиооти и смертности от рака ореди больных ту-Зеркулёзом за период, когда отади широко применяться т,?.хие препараты как изошгазлд, рйфампицди и гиразанашд, дают основания предположить, что эти факты могут быть связаны о возмогшая онкогеничм цействием противотуберкулёзных препаратов.

В 50-х годах впервые отали появляться сообщения," свндетель-зтвущяе о влиянии изошшзида на прогрессирующее течение рака у Зольных туберкулёзом я другими заболеваниями (Вt/tuwbi и соавт., 1952; J. Н&*-*1- " И. Stefan! , 1952; К. Eo-mp*_ , 1956 л др.)

В связи с этим в 60-х годах били проведены клинические пбсле--гсогания больших групп населения с дачью выязлршя канцерогенных звойств препаратов группы гадразяда изоникотигювой кисчоты, начча-таемых так с профилактической, так и с'лечебной цсльл < /"г. ■

u&ta, , ть'ЛОл&игАу, t ^¡я/бЯ**- .%§§§№., usee

Убедительных данных о влияния изошаэида на возшшгвенйё ötfyxö-лей у лвдей в этих яоолвдошшх получено не бидо.

В услОЕйяк эксшз^яшемгов »toi вопрос изучался в двух'направ лениях.

Было доказана, 4to ншшзщ, производное фтивазид и рад метаболитов вцзивамг еи/яш» я&йкйх и других органов у мшей разных линий при различных резкймах введения и дозах препарата (А.Б. Мишк, 1972; Г.Н. Пэршин, 1972; 0. ч С 0<£aJä f

1962), Метаболиты изониазида также проявляли канцерогенные свойс ва у крыс (K.M. Пожариоский, 1972; С t I962

Была показана слоообность изониазида стимулировать в культура тканей пролифератявную активность фибробластов А.Д, Кдгаичан (1974). Л,И. Жигалина, (1972) выявила особенность изониазида уси ливать роот малодифференцированных саркоматозных клеток опухоли у-крыс как си i^iVö так ш vi fro

Тем не менее, вопрос о канцерогенно сти изониазида у лвдай до настоящего времени является даокутабельным. Действие изониазида на рост и метастазароваше раковых опухолей, в частно.- ти легкого остаётся не изучений®»..

В тоже время изошщзид широко1 иршвюйМйй» в клюшке туберкулёза. Наиболее эффективно его использование в сочетании о ри~ фампицином и пиразинамидом (A.A. Приймак, Ivi.B. Шестерика, 1985; А.Г. Хоменко, 1988).

Установлено, что в противоположность изониазиду, рифампицш обладает "антиканцерогенными" свойствами. Л.С. Бундюк (1974) выявил ингибирущее влияние рифамшцина- на роот культивируемых опухолевых клеток, трансформация которых вызвана НЖ-содержащим вирусом. "Антиканцерогенный" эффект рифамшцина подтверждают

И.Н. Димант и соавт., (1982), которые изучили противоопухолевую активность препарата при трансплацентарном бластомогенезе.

Сведения о влиянии шразинашда на опухолевые клетки по данным литературы отсутствуют.

Учитывая трудности в решении вопроса о возможном онкогонном влиянии противотуберкулёзного лечения, целесообразно изучение ■ этого вопроса вести путём выявления понаицирущего действия против*, туберкулёзных препаратов на роот и матаотаэировашю опухолей, поскольку сочетание втих видов забодаеаквд вотрвчавтоя довольно чаото

Нахада из отсутствия да [них а ащншш нзоииашвда, ряфамшшина Л дарзвинамида как по ощтмоот так а дря комйшшровштом юс применении на рост и вдвшмазированио ржа лёгкого, кн поставили оаоей целью изу-шть этот вопрос щ>д яоноаьзованйн раг-тгтншс передаваемых штаммов опухолей лёгкого мдаей и человека»

Цель исодадовштаз;

Экспериментальное обследошме безопасности применения изо-ниаавда» рифампицина и шразщамрща у больных раком лёгкого к туберкулёзом.

1. Разработать способ количественной «кршет оиухаловнх мо-табтазов у лабораторных тавотных.

2. Изучить раздельное и сочетанное влияние изошазида, рифам-пиадна и пиразинамида на рост и иетастазирование перевиваемы? опухолей лёгкого мышей при использовании различных доз препаратов.

3. Изучить влия'ше изошгазида, рифампицина и пиразинамида при раздельном и сочетанием их применении на роот опухоли лёгкого человека, перевитой беотимусным мышам.

Научная норчниа

Установлено влияние изониазада, рифамшцина и хггразаншлида при раздельном и комплексном их 'применении на рост и матаохазиро-ваше рака лёгкого в условиях эксперимента о целью обошювання безопасности терапия больных туберкулёзом и раком; разработан способ количественной оценки опухолевых метастазов у лабораторных животных.

Яювшанви ^мшрждз&ЖЫ

- Обнаруженное в условиях эксперимента влияние изониазида, pi фамтцина и шразинамцда на рост и метаотазирование ¡та лёгкого, следует учитывать при выборе схемы противотуберкулёзной хпмиотера]

- Разработанный способ количественной оценки опухолевых мета! тазов у лабораторных животных монет быть использован научно-исследовательскими институтами и кафедрами патологической анатомии, фармакологии и онкологии о целью выявления влияния различных факторов, в том числе лекарственных препаратов, на метастазирование злокачественных опухолей в условиях эксперимента.

Внедрение

Результаты диссертационного исследования внедрены в педагогическую практику кафедры патологической анатомии ЦОЛИУВа. отделении клшшчеокой и экспериментальной фармакологии Московркого НИИ туберкулёза.

Публикации и аптобашя Работы

Материалы диссертационного исследования доложены на конференциях Центра по доклиническому изучению новых лекарственных препаратов /1988, 1989, 1990, 1991 гг./, на Всероссийской конференции молодых учёных, посвященной 70-летию Московского НИИ туберкулёза 43 FRbJP /Ю89 г./, I Всесоюзном конгрессе по болезням органов

¡щхаюш в Киева /1990 г./.

Но теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.

П9ЛРшил лнтооища да МНИХУ

1. Изогаазид при изолированном применения усиливает роот опухолей лёгкого мышей и человека. При этом же способе введения препарата имеетоя тенденция к увеличению количественных показателей метаота-зирования штаммов ПС и Р1-67, особенно чётко выраженная у мышей с перевитой опухолью НС при введении орэднетерапевтической дозы.

2. Рифампицин при изолированном применении не оказывает стимулирующего действия на роот экспериментальных опухолей мышей и человека. Антибиотик резко увеличивает диооеминацию опухолей мышей в лёгкие.-'

3. Стимулирующее действие пиразинамида, при изолированном его применонии на роот и метастазирование опухолей лёгкого, носит неоднородный характер и зависит от дозы препарата и ■чувствительности опухоли к нему.

4. Изониазвд, рифзмяицик и пираэанамид при комплеконом применении стимулируют только роот опухоли лёгкого человека /РЛ-4/.

При тройной комбинации препаратов усиливается метаотазирование раковых опухолей лёгкого мышей НС и РЛ-67.

Структура и объём ддоое.руаши

Диссертационная работа изложена на 121 страницах машинописного текста. Состоит из введе!31я, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя. Диссертация иллюстрирована 43 рисунками, Библиографический указатель п;слючает 81 отечественных и 94 зарубежных источников.•

МАТЕЙШШ И МЕТОДД ИОСЛВДОВАШЯ

В экспериментах использовано 740 мышей линии С^В1 /6 и 30 беотимусных мышей на основе линии БАШ /с. Животные были распределены на 23 группы: опытные 20, контрольные 3. В кавдую опытную и контрольную группы входило не менее 40 животн

С 1-9 группам мышей линии С5?В1/6 подкожно была перевита ка цинома легкого мышей 110. Группам 10-18 был перевит подкожно шта рака лёгкого мышей РЛ-67. Бестимусным мышам, которые бшш включе кы в группы 19-23, такие подкожно был перевит штамм рака лёгкогс человека РЛ-4.

Начиная со вторых суток после перевивки и в течение всей до тельности эксперимента через день, мышам вводили препараты. Олш ные группы мышей линии С57В1/6 лекарства получали в средкетерале тических и максимально переносимых дозах: изониазид 25 и 90 мг/в рифампшда 10 и 200 мг/кг, шразинамид 30 и 2000 мг/кг. Оредне-терапевтические дозы препаратов соответствовали общеизвестным, максимально переносимые дозы устанавливались экспериментальным путём для 'мышей линии С5уВ1 /6. Опытные группы бестимусных мыше£ получали препараты в среднетерапевтических дозах: изониазид 25 мг/кг, рифампицин 10 мг/кг, пиразинамид 30 мг/кг. Контролем служили мыши с соответственно перевитыми опухолями, которых не нагружали препаратами. Изониазид, рифампицин и пиразинамид ввода ли животным различных опытных групп как раздельно /по одному/ те и сочетанно /вое три препарата вместе/. Изониазид вводили внутрь бршинно , рифампицин к пиразжгадед перорально через зовд в 1% растворе крахмала.

Опыты на мышах линии С57В1/6 проводились дважды. Получение подобных результатов позволило представить в диссертации обобщё;

ю данные экспериментов по опытным а контрольным группам живот-ос.

Критериями: оценки действия препаратов служили изменения объ-дов опухолей ПС, РЛ-67 и РЛ-4 лечённк яивоташх по сравнению о злечёным контролем /% /, количество метастазов и их размеры в эгких мышей о перевитыми опухолями 110 и РЛ-67. Органы бестимус-ых животных не подлежали исследованию так как. до настоящего вре-ени в СССР не создано мегастазярущей модели рака лёгкого чело-ека.

Сравнение объёмов контрольных и опытных, груш проводилось дя опухолей ПС~ на 18, дай РЛ-67 - на 23 и для РЛ-4 на 35 сути после перевивки.

Объёмы рассчитывали по формула: £х С2 х 0,4. , где . = объём опухоли; I = длина опухоли; 3 = ширина опухоли»

Изменение объёмов опухолей:

- V* - Уо

% = —-х 100 , где

УК

/к - средний объём опухоли в контроле;

уо = средний объём опухоли соответствующей опытной группы.

Количественную оценку метастазов проводили по методике, защищенной рацпредложением отраслевого значения № 0-3419 от 23 июня 1989 г. Животных с опухолями НС и РЛ-67 забивали путём дислокации костей шейного отдела позвоночника на 21 и 28 сутки соответственно после перевшзкя. Лёгкие фиксировали в 10% формалине. Гистологическую обработку материалов проводили по общепринятой ,методике. Срезы лёгких окрашивали гематоксилин- эозином. При из-.готоадении гистологических препаратов использовали срезы, по то-

щада проходящие через максимальное сечение органа, определяемо при глкроскопичеокой его препаровке. Далее отекло о гистопреиа ратом помещала в фотоув&щчителъ и получали фотоотпечаток гиот препарата на фотобумаге. Серии фотоотпечатков, подлежащие орав: ним фотографировались о одним и тем же увеличением. Таким аа а разом увеличивали окулярную измерительную оетку для цито-гисто' метрических исследований Г.Г. Автандалова до размера, удобного подсчёта точек. Увеличенную оетку о фотоотпечатка переводили т; на отмытую рентгеновскую плёнку и таким образом получали увеличенную сетку Г.Г. Автандалова многоразового использования. На фотоотпечатке гистосреза отмечали количество метастазов. Гисто-структуру уточняли на срезе под микроскопом.

' Для вычисления соотноаения площади метастазов к площади и тоореза на фотоотпечаток гиотопрепарата накладывали уволиченну! сетку Г.Г. Автандалова и подсчитывали количество точек, леаащю на отмеченных метастазах и на всём гистосрвзе.

Учитывая, что площадь гистосрезов варьирует, при количест! »ной оценке метастазов использовали величины: количество метастг зов, приходящихся на 100 точек гиотоореза а также процент площе занимаемый метастазами от общей площади гистосреза.

Цифровые данные экспериментов.на мышах линии GgyBI /6 обра батывали методом вариационной статистики с использованием - л терня Стъвдента. Результаты исследований на бестимусных мышах о рабатывали статистически, используя критерий -Вилкоксона-1Манн Уитни, который позволяет манипулировать с малым количеством наб дений при достаточно большом разбросе данных вариационного ряда

РЕЗУЛЬТАТА ИССЛЕДОВАНИЯ

Установлено, что изониазвд, как в терапевтической дозе, тг и в максимально переносимой, значительно увеличивает рост onyxoj

лёгкого мышей ПС. Средние объём!' опухолей больше контрил ышл. ,и. 81$ (при дозе препарата 25 мг/кг) и на 66% (при введении 90 мр/. ■ изониазиде). В меньшей степени этот-эффект наблвдается ни модели рака лёгкого мышей РЛ-67. Средние объёмы опухоли при введении оредаетерапевгической и максимально переносимой доз больше кои-11 рольного значения показателя на 16$. Стимулирующее влияние пиош, азида было выявлено и при воздействии препарата на штамм оп/лоли лёгкого человека РЛ-4. Средний объёи опухоли в опытной группа обличался от контрольной на 129$, /табл' I/.

Практически во всех опытных группах наблвдается тенденция к увеличению количественных показателей метастазирования опухолей (за исключением количества метастазов опухоли РЛ-67 при. введении изониазида в дозе 25 мг/кг) по сравнению с контролем. Сопоставлял действие изониазида на- дассеминациш различных опухолей, выявлено, что малые дозы препарата более активно способствуют усилению метастазирования рака лёгкого мышей ПС, хотя в целом, количество метастазов на 100 единиц площади гистосреза не отличается от та~ кового показателя в группе животных контроля /табл 2,3/.

Результаты исследования- по выявлению действия рифамшщина на рост опухолей лёгкого мышей ПС, РЛ-67 и человека РЛ-4 свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния различных доз рифампицина на рост штаммов опухолей РЛ-67 и РЛ-4. Иягибировашш роста опухоли, связанное с механизмом действия этого препарата, удалось установить лишь в группе мышей о трансплантированным раком лёгкого ПС при введении лекарства в дозе 10 да/кг. Срс кий объём опухоли в опытной группе был меньше на ¡¿95» по сравнению с контролем (табл I).

Таблица X

Влияние различных доз изониазида, рифампицина и шразинамида при раздельном и сочетанном их введении на рост штаммов рака лёгкого мышей ПС, РЛ-67, трансплантированных мышам линии С57 В1 /6 и человека РЛ-4, перевитого бестимусным мышам (М±м)

Препарат

доза, мг/кг

Вид опухоли

НС

РЛ-67

объём :среднее:объём ;среднее опухолиизмене-;опухоли:измене-

см :шв объ; ом3 ;ние объ-

:ёмов ! ёмов

!опухо— : ¡опухоли

:леа : :опытных

:опытных: ¡групп

'.групп ¡животных

:животн.: ¡по срав-

:по срав- ¡нению с

:нению с: ¡конгро-

:контро-: ¡лем, % :лем, % :

РЛ-4

объём :среднее опухо-ч;измене-ли, см :ние

.•объёмов :опухолв£ :опытных :групп :животн. :по срав-:нению с .•контролем, %

Изониазвд 25 2,48±0,27* +81 2,26+0,1^ +16 « 224,2 +129

йзониазид 90 2,27±0,28х +66 2,26±0,13* +16 -

Вафатшща 10 0,97±0,12* -29 1,8010,09 -7,7 93,12 -5

йададкшщн 200 1,22±0,13 -II 1,76±0,08 -9,7 -

Лиразинашд 30 1,42*0,17 +3,7 2,08±0,16 +6,7 168,9 +72

Пиразинамвд 2000.. 1,94±0,25 +42 1,85±0,90 -5,1 ■ - -

ИоОйиазид Рифамшщин Пиразинамвд 25 10 30 1,65±0,15 +20 2,15+0,90 +10 166,93 +70

Изониазвд 111фаг.пмцин Шразинамид 90 200 2000 1,49±0,14 +8,8 1,56+0,70 -20 - -

Контроль - 1,37±011 I,95±0,12 96,2 -

Примечание:

к - доставэрно по сравнению с контролем (Р< 0,05), 1-,- -увеличение или уменычешю объёмов опухолей.

Тао'лвда 2

Влияние различных: доз изониазида, рифамшцина я пиразина».®к,а при раздельном и сочетанном их введении на метастазировашю трансплантированного подкожного итамма НО мышей в лёгкие животных СМ +Г.1 )

Препарат

доза, мг/кг

Опухоли НС

:на гисто-:срезе, %

число ме- : кратность .: площадь тастазов на:изменения :метастазов 100 единиц :числа ме-площади ■ :тастазов гистосреза :в легкие

:з?лвотных : :опытных : :групп по : :сравнению : :о контроль-гной :

:кратность :изминешш :площади :мвтаота:ы.» •на гястч-:срезе в •.опытных :группах но :сравнению :с контрсл*-:ной

Изониазид 25 7,9±1,19° + 1,9 5,57+1,55 +1,7

Изониазид 90 5,39*1,1 + 1,3 6,76±1,87 +2,1

Рифамшцин ±0 10,39±1,63* + 2,6 10,29+2,06* +3,2

Рифамшцин 200 9,4 ±1,8]* + 2,4 •12,87±3,04к +4,0

Пиразинамид 30 5,66+1,25 + 1,4 4,73±1,68' +1,5

Пиразинамид 2000 4,81+0,75 + 1,2 5,Н±1,40 +1,6

Изониазид Рифамшцин Пиразинамид 25 10 30 14,94+3,63* +3,7 12,67±2,1хй +4,0

Изониазид Еифампицин Пиразинамид 90 200 2000 5,79+0,95 +1,4 6,17^1,42 +1,9

Контроль - 4,0 ± 0,72 - 3,24±0,87 -

Примечание:

о - достоверно с дозой 90 мг/кг СР ^0,05), к - достоверно по сравнению с контролем (Р<£ 0,05),

+, -увеличение показателя по сравнению с контролем.

Таблица 3

Влияние различных доз изониазида, рифампицана и пиразинамида при раздельном и сочетанном их введении на мзтастазирование трансплантированного подкожно штамма опухоли мышей РЛ-67 в лёгкие животных СМ 1 м). :

препарат

доза, мг/кг

Опухоль РЛ-67

количество {кратность 'площадь ¡кратность

метастазов ¡изменения ¡метастазов ¡изменения

на 100 еда-¡количества¡на гисто- ¡площади

ниц площади;метастазов:орезе, % ¡метастазов

гистосреза ¡в лёгких ¡ ¡на гисто-

¡животных : ¡срезе в

¡опытных ; ¡опытных

¡групп по : ¡группах по

¡сравнению * ¡сравнению

¡о контролем ¡о контролем

Изониазид 25 4,13+0,89 -0,9 4,47±0,94 +1,2

Изоклазид 90 . 6,42±1,12 +1,5 5,13±1,12 +1,4

1йфамшцин 10 8,3 ±1,7* +2,0 4,5±р,77 +1,2

Рифампицин 200 8,67±2,П* +2,1 5,33±1,61 +1,4

Пигазинамид 30 8,22±1,94* +1,96 5,54±1,32 +1,5

Пиразинашд 2000 5,98±1,46 +1,4 5,55±1,50 +1,5

Иаониазид 1Ифампшдан Пиразинамзд 25 10 ЯП 4,49±1,П +1.1 3,47±0,91 -0,9

Рифампицнн 30 200 7,98±2,36* +1,9 4,99+1,13 +1,3

Контроль - 4,20+0,98 - 3,72±Х,Г7 -

Примечание:

н - достоверно по сравнению о контролем (Р^ 0,05)

+ , —'увеличение или уменьшение показателя по сравнению с контролем.

Рифакпицан в обеих дозах способствует дасоеминации'рака лёгкого мышей НС и РЛ-67. Соответственно опухолям количество метастазов увеличилось в 2,6; 2,4 и 2,0; 2,1 раза по сравнению с контролем. Площадь метастазов штамма рака лёгкого IIС такте при введении обеих доз рифампищна оказалась достоверно больше в 3,2 к 4,0 раза, чем у животных контрольной группы. Площадь метастазов штамма РЛ-67 но имеет чётких отличий от таковой у животных группы контроля /табл. 2}3/.

Влияние пиразинамида на развитие опухолевого процесса оказалось не однозначным для различных штаммов рака лёгкого.

Уcfaнoвлeнo стимулирующее влияние пиразинамида на рост шгашл НС. Увеличение объёмов опухолей на 42$ у этих животных по сравнению с контролем имеет место при дозе пиразинамида - 2 г/кг. Штамм рака лёгкого РЛ-67 не восприимчив к действию различных доз препарата' /табл I/.

Наиболее восприимчивым к воздействию пиразинамида оказался штамм рака лёгкого человека РЛ-4. Значительное увеличение объёмоь опухолей на 72$ в этой груше животных наблвдается при действии пиразинамида в среднетерапевтической дозе - 30 мг/кг /та<и Г/.

Во всех опытных группах при использовании различных доз пиразинамида отмечена тенденция к увеличению количества метастазов и их размеров. Статиотически достоверное увеличение количества метастазов в 1,96 раза по сравнению о контролем, выявлено только в группе вдвотных с перевитыми опухолями РЛ-67, которым пирази-намид вводам, в дозе 30 мг/кг /табл 2,3/.

При сочетанием введении изокиазида, рифампицина и пиразина-мида как в терапевтической, так и в максимально переносимых дозах, стимуляция роста опухоли имеет место .тишь у бвотимусных мишей с перевитым штаммом рака лёгкого человека РЛ-4 при введении

дрепаратов в среднетерапевтических дозах. Средний объём опухоли в опытной группе больше контрольного значения этого показателя на 70% /табл I/.

На штамм карциномы лёгкого мышей Лькис препараты в комплексе оказывают слабое стимулирующее действие, наиболее выраженное при введении среднетерапевтических доз. При введении тех же оредне-терапевтических доз препаратов выявлено статистически достоверное увеличение количества метастазов /в 3,7 раза/ и их размеров /в 4 раза/ по сравнению с теми же показателями из группы контроля. Максимально переносимые дозы препаратов вызывают только дое-■■■•зе^ноо увеличение размеров метастазов опухоли НС в 1,94 раза по сравнению о контролем /табл 1,2/.

.Ответной реакцией со стороны штамма рака лёгкого мышей РЛ-6 к противотуберкулёзной полихимиотерапии является "торможение роста первичной опухоли на 20% при действии препаратов в максимально переносимых дозах по сравнению о контролем и стимуляция метаста-зирования в 1,94 раза при тех же дозах, по сравнению с контролем, "реднетерапевтичбскиё дозы препаратов не оказали существенного влияния на рост штамма рака лёгкого'РЛ-67, количество метастазов и их размеры /табл 1,3/.

Из вышеизложенного следует, что вое три препарата как при раздельном, так и при сочетание»' та введении, оказывают неблагоприятное влияние на течение онкопроцесоа у мышей с перевитыми опухолями лёгкого как мышей, так и человека.

ВЫВОДЫ

I. Из'.чиазид при изолированном применении в дозах 25 и 90 •тг/кг усиливает рост опухолей лёгкого (ПС, РЛ-67) и человека С'Л'-'Ч). Ига этом те способе введешгя препарата имеется тенденция

к увеличению количественных показателей метаотазировашы шт-алшь IIG и РЛ-67, особенно чётко выраженная у мышей с перевитой опухолью IIC гш введении среднетерапевтической дозы.

2. Рифампицнн при изолированном применении в дозах 10 и мг/кг не оказывает стшлулирунцего действия на рост 'эксперкиентал!. ных опухолей мышей (IIC, РЛ-67) и человека (РЛ-4), но роз ico увели чивает диооеминацию опухолей мышей в лёгкие.

3. Влияние пиразянамеда на рост опухолей носит неоднородный характер:' использование максимально переносимой дозы пиразшшшда (2 г/кг) способствует увеличению роста опухоли мышей" ПС, средне-терапевтической (30 мг/кг) - штамш рака лёгкого человека РЛ-4. Отмечено усиление- процесса метастазирования у животных о перевитой опухолью РЛ-67 при введении среднетерапевтической дозы препарата, а также тенденция к увеличению количественных показателей метастазирования во всех остальных опытных группах.

4. Изониазвд, рифампицин и лиразинамид при комбинированном ' применении стимулирует рост штамма рака легкого человека (РЛ-4). При воздействии препаратов в комплексе на оба штамма рака лёгкого мышей (ПС и РЛ-67) усиливается диссешиация опухоли ь лёгкие животных. В первом случае при использовании оредаетерапевтическях

И максимально переносимых доз, во втором только максимально переносимых, доз.

5.. Разработанный метод, основанный на исйользовашш увеличенной сетки Г.Г. Автандалоаа и фотографировании гистоорезов органов, позволяет объективизировать оценку метастазов опухолей экспериментальных животных.

Практические рекомендации

При проведении противотуберкулёзной полихимиотерагаш у больных о сочетанкой патологией рака лёгкого и туберкулёза следует

учитывать, что изоняазид, рифамяицин и пиразигамвд как при изолированном, так и при комбинированном их применении могут оказывать потещн'рудцее действие на развитие опухолевого процесса, усиливая рост первичной опухоли или её метастазирование.

Спадая тбтуттт ра^ру?

1. Способ количественной оценки метастазов в эксперименте// Вопр. онкологии.- 1990.-К.-С 485-480.

2. Влияние изониазида у беотимуоных мышей на рост штамма рака лёгкого человека// Современные проблемы 'фтизиооулшжологии: тезисы научных трудов.-М,, 1990.- С 16-18.

3. 'Зяияняе рифампицина на рост и метаотазированио рака легкого// I Всесоюзный конгресс по болезням органов..дыхания, Киев, 9-12 октября.-1990.-Ш55.

I у«сток множительной техники аонц аын ссср 1 пода к печати?, 2. у г я'-: - заказ тира« (0<ч а<а.