Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Эффективность двухэтапной краткосрочной химиотерапии туберкулеза легких

российская академия медицинских наук центральный научно-исследовательский институт туберкулеза

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВА Ирина Анатольевна

эффективность двухзтапнои краткосрочной химиотерапии туберкулеза легких

14.00.26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание цченой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза Российской АНН ( директор - Лауреат Государственной премии, академик РАМН, профессор Й.Г.Хоменко)

НАУЧННЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: академик РАМН, профессор А.Г.Хоменко

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор В.Ф.Разумовская доктор медицинских наук З.Х.Корнилова

ВЕДУЩЕЕ ЗЧРЕ1ДЕНИЕ: Саратовский государственный медицинский институт

Зацита диссертации состоится 24 июня 1997 года в 13 часов на заседании Диссертационного Совета Д.074.29.01 при Центральном НИИ туберкулеза РАМН.

Адрес института: 107564, Москва, Яузская аллея, 2.

С диссертацией мояно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан мая 1997 года.

Нченый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор В.А.Фирсова

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.Б настоящее время туберкулез остается важной национальной и международной проблемой (Хоменко А.Г.,1994, 1996, Rauiglione М.,1994).

В России с 1991 г. начался рост заболеваемости туберкулезом, который в 1995 г. достиг 57,8 на 100000 населения против 34,0 в 1990 г. Смертность от туберкулеза выросла от 8 на ЮОООО населения в 1990 г. до 14,4 в 1995 г. (Хоменко ft.Г., 1997, Капков Л.П., 1997). Среди прочих причин увеличения этих показателей особое значение имеет рост лекарственной резистентности ми-кобактерий к химиопрепаратам, что затрудняет эффективность лечения С Хоменко ft.Г., 1996, Чуканов В.И., 1996, Fox С.И. et al. 1992, Bass J.B.,1995, Huebner r.E. et al.,1995).

По прогнозам ВОЗ в 2004 году число впервые заболевших бациллярными формами туберкулеза в мире достигнет 12 млн. вместо 8 млн. в настоящее время. При этом от 207. до Ж/, заболевших пациентов выделяют возбудитель, устойчивый к действию обычных противотуберкулезных препаратов (Bates З.Н., 1995).

Рост первичной лекарственной резистентности МБТ требует разработки наиболее эффективных схем лечения впервые выявленных больных туберкулезом.

Б прежние годы противотуберкулезная терапия проводилась 12 месяцев и более. Однако, длительная химиотерапия таит в себе опасность развития лекарственной аллергии и появления побочных реакций, а также лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (Хоменко ft.Г., 1988, 1991 ), Введение в практику рифампи-цина и последующее " открытие заново" пиразинамида как лекарственного средства первого ряда позволили выдвинуть положение о сокращении длительности химиотерапии до 6-9 месяцев (Хоменко А.Г., 1993; Rider Н. et.aL.1983: Fox Н.,1985).

В настоящее время краткосрочная химиотерапия завоевала всеобщее признание в мире, для проведения которой ВОЗ рекомендует стандартизованные двухэтапные режимы. Однако в России, в условиях высокого уровня начальной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам эффективность 6-ти месячных двухзтапных режимов практически не изучена. При проведении указанных схем лечения не проводилась оценка динамики ре-паративных процессов в легочной ткани, не исследовались причины и частота отклонений от назначенных режимов химиотерапии. Решение этих вопросов является актуальной проблемой фтизиатрии, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящей работы является изучение эффективности краткосрочной стандартизованной двухэтапной химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких , выделяющих мико-бактерии туберкулеза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить динамику бактериальной популяции при проведении краткосрочных режимов химиотерапии.

2. Изучить динамику репаративных процессов в легких по данным рентгенологического исследования при проведении краткосрочной химиотерапии.

3. Выявить частоту и причины отклонения от стандартизованных режимов химиотерапии туберкулеза.

4. Оценить эффективность химиотерапии при отклонении от стандартных схем лечения.

5. Изучить частоту и характер побочных реакций, выявляемых при проведении стандартизованной терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Впервые в нашей стране изучена эффективность краткосрочной двухэтапной стандартизованной химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких с бактериовыделением. Установлено, что эффективность лечения впервые выявленных больных с бактериовыделением зависит от методики химиотерапии в течение 1-ой ее фазы, а именно - назначения 4-х химиопрепаратов ( изониазида, рифампицина, пиразинамида и стрептомицина или этамбутола) . Такая методика позволяет в короткие сроки подавить размножение бактериальной популяции не только чувствительной к применяемым препаратам, но и с лекарственной резистентностью.

Установлена частота обнарукения зернистых форм микобакте-рий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом при проведении двухэтапной краткосрочной химиотерапии.

Доказано, что после прекращения бактериовыделения применение 3-х химиопрепаратов( изониазида, рифампицина и пиразинамида) на втором этапе не имеет существенных преимуществ по сравнению с назначением 2-х препаратов ( изониазида и рифампицина).

Выявлены основные причины, которые требуют коррекции стандартной схемы лечения : начальная резистентность МВТ к наиболее активным препаратам - изониазиду и рифампицину , возникновение побочных реакций на химиопрепараты , противопоказания к назначению одного или более химиопрепаратов.

Установлено, что при изменении стандартного режима в течение начальной фазы эффективность лечения значительно снижается по критериям прекращения бактериовыделения и заживления полостей распада.

- 4 -

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ.

Методика двухэтапной стандартной химиотерапии, рекомендованная ВОЗ для впервые выявленных больных туберкулезом легких с бактериовыделением, позволяет достичь эффекта в короткие сроки, сократить сроки стационарного этапа лечения, способствует более быстрому прекращению выделения не только лекарственно чувствительных микобактерий туберкулеза, но и резистентных к одному или двум химиопрепаратам, что позволяет повлиять на улучшение эпидемиологической ситуации в стране, уменьшить затраты государства на лечение больных туберкулезом и осуществить в более короткие сроки их трудовую реабилитацию.

ВНЕДРЕНИЕ Б ПРАКТИКИ.

Результаты исследования нашли применение в терапевтических клиниках ЦНИИТ РАМН, материалы работы используются в лекциях и на практических занятиях в Учебном центре ЦНИИТ РАМН.

ПОЛОЖЕНИЯ , ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1.Основу комбинации химиопрепаратов при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких с бактериовыделением должны составлять изониазид , рифампицин , пиразинамид и стрептомицин или этамбутол.

2. Применение изониазида, рифампицина, пиразинамида и стрептомицина или этамбутола в течение первых 2-х месяцев лечения позволяет повысить эффективность химиотерапии впервые выявленных бациллярных больных и сократить длительность лечения.

3. Первичная лекарственная устойчивость к одному или двум химиопрепаратам, кроме случаев резистентности МБТ одновременно к изониазиду и рифампицину, не отражается на эффективности лечения при применении 4-х химиопрепаратов в течение первых 2-х месяцев.

4. Присоединение третьего химиопрепарата к изониазиду и рифампицину на втором этапе химиотерапии не приводит к существенному повышении эффективности лечения.

5. Двухэтапные стандартизованные реаимы химиотерапии не могут применяться почти у 1/4 впервые выявленных больных с бак-териовыделением из-за первичной лекарственной устойчивости МВТ к наиболее активным препаратам: изониазиду и рифампицину одновременно, развития неустранимых побочных реакций, противопоказаний к назначению основных препаратов, и по социальным причинам.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены на заседании терапевтического отдела Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН (1997), Юбилейной конференции, посвященной 75-летию ЦНИИТ РАМН (1996), 4 Национальном конгрессе "Человек и лекарство".

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 статей, 2 приняты к печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения , выводов, списка литературы, включающего 1?8 источников отечественных и зарубежных авторов. Работа содержит 35 таблиц, 1 диаграмму.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для решения поставленных задач обследовано 203 впервые выявленных больных, выделявших микобактерии туберкулеза. Среди обследованных больных было 136 мужчин ( 677.) и 67 ( 33/П женщин. Мужчины преобладали во всех возрастных группах. Самой многочисленной оказалась группа больных до 40 лет (6ТА). До поступления

- в -

в клинику ЦНИИТ РАМН 192 пациента (94.6X1 противотуберкулезные препараты не получали, 11 больных (5,47.) принимали их не более 10-14 дней.

По клиническим формам туберкулеза больные распределялись следующим образом: очаговая -15 больных (7,4%), инфильтративная - 124 (61,1%), туберкулема - 9 (4,4%), диссеминированная - 32 (15,8%), кавернозная - 16 (7,9%) , казеозная пневмония - 7 (3,4%).

Всем больным проводили исследования, включенные в схему диагностического минимума.

Особое место при обследовании больных уделялось микробиологической диагностике. Количественную оценку бактериальной концентрации в мазке делали по методу Гаффки-Стинкена, модифицированному Чайкиной Т.Н. Во всех случаях проводился посев мокроты на плотные питательные среды Левенютейна-йенсена и Финна-2 с последующим определением чувствительности выделенных культур к противотуберкулезным препаратам методом абсолютных концентраций с оценкой по общепринятым критериям.

При микробиологическом обследовании в мокроте всех больных были обнаружены микобактерии туберкулеза. У 163 больных (80,3%) бактериовыделение было выявлено как при микроскопическом методе исследования, так и при посеве. У 40 (19,7%) больных микобактерии туберкулеза были обнаружены только культуральным методом исследования при отрицательных результатах микроскопии.

Поиск зернистых форм МБТ осуществлялся методом люминесцентной микроскопии у 132 из всех больных, пролеченных по стандартной методике, при этом только у 37 (28%) пациентов измененные формы возбудителя были обнаружены на разных этапах лечения.

У всех 203 больных с положительным ростом колоний микобак-

терий туберкулеза била изучена чувствительность никобактерий к химиопрепаратам. Начальная лекарственная устойчивость МВТ к различным препаратам была обнаружена у 94 больных (46,3%), причем резистентность к одному препарату выявлена у 52 больных (25,6%), к двум - у 34 (16,8%) больных, к трем - у 8 (3,9%) больных. Наиболее часто первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза встречалась к стрептомицину.

Химиотерапия состояла из двух фаз - начальной интенсивной и фазы продолжения. Продоляительность химиотерапии учитывалась в днях и дозах принятых противотуберкулезных препаратов. Учет количества принятых суточных доз начинали с дня приема больным всех химиопрепаратов, входящих в схему лечения, в полной дозировке.

В течение начальной фазы лечения продолжительностью 2 месяца, что соответствует 60-ти дозам, больные получали ежедневно 4 химиопрепарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид в сочетании либо со стрептомицином, либо с этамбутолом.

Применяемые суточные дозы химиопрепаратов следующие: 300 мг изониазида, 450 мг рифампицина, 1500 мг пиразинамида, 800 мг этамбутола, 750 мг стрептомицина при массе тела больного до лечения 33-50 кг; и 600 мг изониазида, 600 мг рифампицина, 2000 мг пиразинамида, 1200 мг этамбутола и 1 г стрептомицина при массе тела свыше 50 кг. Для больных старие 60 лет доза стрептомицина составляла 750 мг.

По завериении начальной фазы при отрицательном результате микроскопии мазка мокроты приступали к Фазе продолжения. При продолжающемся бактериовыделении по методу микроскопии начальную фазу лечения продлевали еще на 1-2 месяца. Во время второй фазы лечения в течение 4-х месяцев больные получали 2 химиопре-

парата: изониазид и рифампицин ежедневно или через день; или 3 химиопрепарата: изониазид , рифампицин и пиразинамид ежедневно или через день. При выявлении лекарственной устойчивости МВТ к применяемым препаратам схему лечения изменяли.

После прекращения бактериовыделения на 2-ом этапе лечения 33 больным применяли патогенетическую терапию: ДМВ - 16. индук-тотермию - 7, низкоэнергетическое накожное лазерное облучение -5, КВЧ - 5 больным.

При оценке эффективности лечения учитывали сроки прекращения бактериовыделения . скорость закрытия полостей распада, динамику рассасывания инфильтративно-воспалительных изменений в легких.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСШЕДЕНЙЕ.

Из 203 больных, взятых нами в разработку, первую, интенсивную фазу лечения по изучаемой методике закончили 176 пациентов (86,?%), 24 (11,8%) больным назначена модифицированная схема лечения по причинам, описанным ниже; 3 (1,5%) больных выбыли за нарушение режима до завершения начальной фазы . Исследуемые были разделены на две группы: в 1-уи группу (140 пациентов) вошли больные с положительным результатом исследоваания мокроты на микобактерии туберкулеза (МБТ) как по данным микроскопии, так и при посеве на питательные среды: во 2-ую (36 человек) -больные с бактериовыделением, подтвержденным только методом посева.

Через 2 месяца химиотерапии у 110 пациентов 1-ой группы (78,87.) микобактерии не определялись в мокроте методом прямой микроскопии, а при посеве мокроты 111 больных (79,3%) были получены отрицательные результаты . К концу 3-го месяца лечения абащшшрование мокроты отмечалось еще у 19 больных этой же

группы (13,52) по результатам обоих методов исследования. После приема больными 1-ой группы 90 доз химиопрепаратов в 92,2% случаев (у 129 из 140) прекратилось бактериовыделение по данным микроскопического исследования мазка мокроты, а в 92,9% наблюдений (у 130 из 140) - по результатам посева. Из 36 больных второй группы у 32 (88,92) бактериовыделение прекратилось к 2-м месяцам лечения, и еще у троих (8,32) - к 3 месяцам, что суммарно составило 97,22 (таблица 1),

Таблица 1.

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных 1-ой и 2-ой групп в течение начальной фазы химиотерапии.

Гру- Метод Число Сроки прекращения БК ( + )

ппы иссле- больных бактериовыделения более

дования 1-2 месяца 3 месяца 3-х мес

микро- абс.140 110 19 11

1 скопия г юо 78,8+3,5 13,6+2,9 7,8+2,3

посев абс.140 111 19 10

2 100 79.3+3,4 13,6+2,9 7,1+2,2

2 посев абс. 38 32 3 1

7. 100 88,9+5,2 8,3+4,6 2,8+2,8

Эффективность комбинации, состоящей из 4-х химиопрепаратов,зависит от массивности бактериальной популяции. Прекращение бактериовыделения быстрее наступало у больных, выделяющих небольшое количество МБТ, при обильном их выделении у ряда больных сохранилось бактериовыделение спустя 3 месяца (90 доз) от

начала лечения . Так, через 2 месяца лечения прекращение бакте-риовыделения наступило у 58 (90,6%) из 64 больных 1-ой группы, выделявших скудное количество микобактерий до лечения, и лишь у 52 (68,4%) из 76 при обильном бактериовыделении (Р<О,05) . Среди больных 2-ой группы со скудным ростом МБТ на питательной среде через 2 месяца лечения бактериовыделение методом посева прекратилось в 100% , а при обильном росте в эти же сроки -только в 63,6% наблюдений (Р<0,05).

Из 170 больных обеих групп, завершивших начальную фазу химиотерапии, продолжили лечение по стандартной методике 153 пациента (120 - 1-ой группы и 33 - 2-ой группы), 21 больному изменена схема лечения по причине лекарственной устойчивости МБТ к химиопрепаратам или из-за побочных реакций, а 2 пациента выписаны за нарушение лечебного режима. Выявлено, что к 6-ти месяцам лечения все 120 больных 1-ой группы, завершивших двухфазное лечение , перестали выделять МБТ по данным микроскопии, 119 из них (99,2%) - по результатам культурального исследования и 33 (100%) пациента 2-ой группы.

Из 176 больных, пролеченных по методике начальной фазы, у 80 (45,6%) обнаружена первичная резистентность к противотуберкулезным средствам. Выявлено, что чаще всего устойчивость определялась к стрептомицину- в 48,8% случаев. Обращает на себя внимание сравнительно частая лекарственная резистентность к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам: изониазиду и рифампицину как раздельно, так и в сочетании с другими хими-опрепаратами. Так, лекарственная устойчивость к изониазиду и в сочетании его с другими препаратами ( кроме рифампицина) наблюдалась в 18,8% (у 15 из 80 больных), а к рифампицину или сочетанию его со стрептомицином - в 10% случаев (у 8 из 80 боль-

ных). Резистентность к двум основным химиопрепаратам изониазиду и рифампицину одновременно встречалась в 11,3% наблюдений С у 9 больных). Таким образом, 40,1% наблюдаемых нами пациентов с выделением лекарственно резистентных МБТ, выделяли микобактерии, устойчивые к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам.

Выявлена четкая взаимосвзяь меаду сроками прекращения бак-териовыделения и лекарственной чувствительностью микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам. При сохранении лекарственной чувствительности МБТ, прекращение бактериовыделения наступило через 2 месяца лечения у 88% больных (у 66 из 75) по данным микроскопии и посева в 1-ой группе , и в 90,5% случаев ( у 19 из 21) -во второй группе больных. В то яе время, у больных, выделявших лекарственно резистентные штаммы микобактерий туберкулеза, их выделение через 2 месяца прекратилось лишь у 44 из 65 пациентов 1-ой группы ( 67,7) по данным микроскопии и у 45 больных этой же группы (69,2%) - по результатам посева,и у 13 из 15 больных второй группы (86,6%). Через 3 месяца химиотерапии при сохранении лекарственной чувствительности прекратилось бактериовыделение у всех больных 1-ой группы по методу микроскопии, и у всех больных 2-ой группы, и лишь у одного больного

1-ой группы наблюдался рост культуры микобактерий. При выделении больными лекарственно резистентных микобактерий бактериальная конверсия мокроты через 3 месяца лечения наблюдалась в 83,1% случаев по прямой микроскопии мазка и в 86,1% - по методу посева у пациентов 1-ой группы, и в 93,3% случаев - у больных

2-ой группы . Таким образом, лечение 4-мя химиопрепаратами позволяет подавить размножение бактериальной популяции не только чувствительной к применяемым препаратам, но и с лекарственной

резистентностью.

Изучение влияние лекарственной резистентности показало, что при устойчивости к одному из основных химиопрепаратов (изониазиду или рифампицину) в 100% случаев , при резистентности к 2-м препаратам, один из которых либо изониазид, либо рифампицин, в большинстве наблюдений ( у 9 из 12 - по микроскопии и у 11 из 12 - по данным посева) абациллирование мокроты наступало в течение первого этапа лечения. Резистентность к стрептомицину и канамицину также не оказала отрицательного влияния на сроки бактериальной конверсии мокроты: все больные перестали выделять возбудитель болезни на 1-3 месяцах лечения . Однако, при выявлении устойчивости к изониазиду и рифампицину одновременно прекращения бактериовыделения не наблюдали к завершению начальной фазы лечения ни в одном случае.

Таким образом, комбинация 4-х химиопрепаратов обеспечивает бактериостатический эффект при резистентности к изониазиду или рифампицину или комбинации одного из них с любым другим противотуберкулезным препаратом.

Измененные зернистые формы (ЗФ) МБТ обнаружены в мокроте 3? (28%) из 132 больных: у 29 из 98 больных 1-ой группы (29,8%) и у 8 (23,5%) из 34 больных 2-ой группы, 69 больных (70,4%) выделяли только типичные формы МБТ. При этом, в 1-ой группе выделение измененных форм возбудителя в сочетании с микобактериями туберкулеза происходило так же часто (у 15 из 98 - 15,3%), как и в монокультуре (у 14 из 98 - 14,3%). Чаще всего зернистые Формы возбудителя выявлялись в первые 3 месяца лечения; у 24 из 29 больных 1-ой группы (82,8%) и у 8 больных (100%) 2-ой группы, и лишь у 5 (17,2%) пациентов 1-ой группы ЗФ были обнаружены на 4-5 месяцах лечения (все 5 пациентов прекратили выделять

бактериальные формы раньше - в течение начальной фазы лечения).

Таким образом, методика назначения 4-х химиопрепаратов в течение начальной фазы в большинстве наблюдений позволяет не только подавить размножение бактериальных форм , но и предотвратить появление измененных зернистых форм МБТ.

Для изучения репаративных процессов в легких при проведении курса стандартизованной двухэтапной химиотерапии нами проанализирована рентгенологическая динамика у 143 больных деструктивным туберкулезом легких.

Выявлено, что рентгенологически у 29,42 больных заживление каверн наблюдалось в течение первых двух месяцев лечения, и у 67,12 - к окончанию 6-ти месяцев лечения.

Выявлена четкая зависимость между клинической формой туберкулеза, протяженностью легочных поражений, характером каверны и ее размерами, применением патогенетической терапии и сроками и частотой заживления деструктивных изменений.

Заживление деструктивных изменений в легких быстрее и чаще отмечали у больных очаговым и инфильтративным туберкулезом легких по сравнении с другими клиническими формами туберкулезного процесса, У всех больных с очаговым туберкулезом легких отмечено заживление каверн в течение первых двух месяцев лечения. При инфильтративном процессе через 2 месяца химиотерапии закрытие полостей распада наблюдалось у 25 из 38 больных (28,42), а через 6 месяцев лечения - у 62 больных ( 70,52). По окончании 2-го этапа лечения заживление полостей распада при диссеминиро-ванном туберкулезе наблюдалось в 652, при туберкулеме - в 62,52, кавернозном туберкулезе - в 53,92 случаев, при казеозной пневмоний у всех 7 больных (1002) полостные образования сохранялись через 6 месяцев химиотерапии.

- 14 -

В более короткие сроки и чаще отмечали закрытие каверн диаметром до 2-х см : к 2-м месяцам лечения в 53%, к 6-му месяцу полости распада не определялись рентгенологически в 89,4%. При наличии каверны более крупных размеров (2-4 см) их занивление чаще всего происходило в сроки 3-6 месяцев (в 45,5%), к 6-ти месяцам химиотерапии заживление каверн данных размеров наблюдалось в 56,1% . Все гигантские полости распада ( диаметром более 4-х см) сохранились после 6-ти месяцев лечения.

При распаде легочной ткани у 82,8% больных через 2 месяца лечения рентгенологически отмечалось заживление деструкций, к 6-му месяцу лечения распада не было и у остальных больных. Пневмониогенные каверны чаще всего закрывались на втором этапе химиотерапии в сроки 3-6 месяцев (53,0%), по окончании фазы продолжения полости сохранились в 31,3%. Заживление эластических каверн отмечали к двум месяцам лечения - в 50% случаев, к окончанию 6-го месяца - в 100%. Лечение ригидных каверн в 100% случаев неэффективно: все ригидные каверны ( у 21 больного) сохранились к концу 6-го месяца.

При малой распространенности процесса чаще и быстрее всего происходило заживление деструктивных изменений в легких. Так, через 2 месяца стандартного лечения при распространенности процесса 1-2 сегмента у 33 из 71 больного (46,5%) произошло закрытие полостей распада, через 6 месяцев - у 62 из 71 (87,3%). При большей площади поражения легочной ткани (1-2 доли) заживление деструкций произошло у 30 из 58 пациентов (51,7%). причем чаще это наблюдалось в сроки З-б месяцев ( у 21 из 58 - в 36,2%). При значительной распространенности туберкулезного процесса заживление каверн происходило редко - у 4 из 14 больных (28,6%), и у 10 больных (71,4%) полости распада сохранялись через 6 ме-

сяцев химиотерапии.

На втором этапе химиотерапии мы разделили всех больных, прекративших выделять МБТ через 2 месяца лечения, на две группы: в первую группу вошли 04 пациента, получавших изониазид и рифампицин; вторую группу составили 62 пациента, которые принимали 3 химиопрепарата (изониазид, рифампицин и пиразинамид). При сопоставлении этих двух групп по полу, возрасту, клиническим формам туберкулеза, распространенности туберкулезного процесса и размерам каверн достоверных различий не выявлено (Р> 0,05).

Анализ полученных данных позволяет утверждать, что после прекращения бактериовыделения назначение на втором этапе лечения 3-х химиопрепаратов (изониазида, рифампицина и пиразинами-да) не имеет существенных преимуществ по сравнению с назначением только изониазида и рифампицина. Так, заживление каверн на втором этапе лечения наблюдалось одинаково часто как в 1-ой (61,5%), так и во 2-ой группах (57,8%) при Р> 0,05. В общей сложности в течение всего курса лечения (б месяцев) заживление каверн у больных, получавиих на втором этапе химиотерапии два препарата, наблюдалось в 76,6 % случаев (у 49 из 64), при применении трех препаратов - в 69,4 % (у 43 из 62). Достоверных различий по срокам закрытия полостей распада у больных первой и второй групп не отмечается (Р1-2 >0,05).

При применении патогенетической терапии на втором этапе лечения частота заживления каверн в обеих группах достоверно не различалась и составила к 6-ти месяцам лечения 77.8% и 77,3% в 1-ой и 2-ой группах соответственно (Р1-2>0,05). Среди больных, не получавших средств патогенетической терапии, частота закрытия полостей распада значительно ниже: 47,6% - в 1-ой группе и

50% - во 2-ой к окончанию второй фазы химиотерапии С Р<0,05).

По характеру остаточных деструктивных изменений в легочной ткани у больных двух групп также не было достоверных различий (Р>0,05). Так, к окончанию 6-го месяца стандартной химиотерапии рентгенологически мелкие участки распада в очагах или участках уплотнения легочной ткани, сформировавшейся на месте бывшей каверны,в 1-ой группе определялись в 13,3% всех случаев с незажившими кавернами, во 2-ой - в 10,5%, а тонкостенные полости без выраженного перифокального воспаления - у 20% пациентов 1-ой группы и в 26,3% - второй . У 66,7% больных с сохранившимися кавернами после лечения изониазидом и рифампицином на втором этапе, и у 63,2% больных , получавших 3 химиопрепарата на 4-6 месяцах лечения,каверны сохранили свою активность, хотя в процессе лечения и отмечалось уменьшение их размеров, заживление полостей распада в других участках легких и рассасывание воспалительных изменений вокруг каверны.

Следовательно, при прекращении бактериовыделения в короткие сроки (1-2 месяца) сохранение в комбинации химиопрепаратов пиразинамида в течение второй фазы не повышает эффективность лечения и не влияет на характер остаточных деструктивных изменений в легких.

Группу больных, переведенных на второй этап химиотерапии через 3 и более месяцев из-за сохраняющегося бактериовыделения составили 17 пациентов с распространенными формами туберкулеза, характеризующимися тяжелым клиническим течением, с наличием крупных формирующихся или сформированных каверн. В этой группе заживление полостей распада отмечалось лишь у 4 больных (23,5%), в 76,5% случаев каверны сохранились после 6 месяцев химиотерапии. Следовательно, при продолжающемся бактериовыделе-

нии более 2-3-х месяцев эффективность лечения по срокам заживления каверн значительно снижена.

Проведена комплексная оценка эффективности лечения больных. Варианты регрессии рассматривались как инволютивный и эво-лштивный, кроме этого инволютивный вариант оценивался как быстрый и замедленный. Для быстрого варианта инволютивного типа регрессии характерно рассасывание инфильтрации, прекращение бактериовыделения и закрытие полостей распада в течение первых 2-х месяцев лечения. При замедленном варианте рассасывание инфильтрации и закрытие полости распада отмечалось к 6-ти месяцам. Для эволютивного типа течения туберкулезного процесса типично длительное ( более 6 месяцев) сохранение воспалительной инфильтрации и полости распада. При этом инволютивный вариант регрессии встречался достоверно чаще (в 67,1%), чем зволвтивнкй (в 32,92), Р< 0,05. Быстрый вариант инволюции мы наблюдали у 42 из 143 больных (в 29,42), а замедленный - у 54 из 143 ( в 37,82 случаев).

Таким образом, методика назначения на первом этапе лечения 4-х химиопрепаратов, а на втором - 2-х или 3-х препаратов, способствует заживлению полостей распада у большинства впервые выявленных больных туберкулезом легких с бактериовыделением к 6-ти месяцам лечения.

В задачи нашего исследования также входило изучение частоты и причин изменения стандартных режимов химиотерапии. Группу отклонений от стандартных режимов химиотерапии составили 50 из 203 больных (24,62), при этом изменение стандартного режима в начале лечения отмечалось в 13,32 (у 27 из 203 больных) , а после первого этапа химиотерапии - в 11,32 (у 23 из 203). Из них за нарушение лечебного режима 3 пациента выписаны до завер-

пения интенсивной фазы и 2 пациента, закончившие первый этап лечения.

Причинами изменения стандартных режимов химиотерапии на обоих этапах лечения были : лекарственная резистентность к 2 или 3 препаратам (у 19 из 203 больных - 9,4%), побочные реакции на один или несколько препаратов ( у 19 пациентов - 9,4%), противопоказания к назначению одного или нескольких препаратов из-за сопутствующей патологии - в 1,5% ( у 3 из 203), а также социальные причины: прежевременная выписка больных из клиники в 2,5% (5 из 203) , отсутствие необходимого химиопрепарата - в 2,0% (4 из 203).

Изучение частоты и характера побочных реакций у 19 больных показало, что побочные реакции только на один препарат наблюдались у 14 больных - 73,7%, из них на рифампицин - у 5 , на изо-ниазид - у 5 , на пиразинамид - у 4 больных. У оставшихся 5 (26,3%) исследуемых побочные реакции обусловлены комбинацией двух или трех препаратов: сочетаниями изониазида и рифампицина, рифампицина и пиразинамида, пиразинамида и стрептомицина, а также изониазида, рифампицина и пиразинамида. Наиболее частыми проявлениями побочного действия применяемой комбинации химиоп-репаратов были токсические реакции (у 15 из 19 - 78,9%). Аллергические реакции наблюдались у остальных 4 больных (21,1%). Оценка эффективности нестандартной химиотерапии показала, что через 2 месяца лечения прекращение бактериовыделения наступает лишь у 35% больных по методу микроскопии и посева. При сохранении чувствительности МБТ к препаратам применение нестандартной комбинации из 3-х или 4-х препаратов, в состав которых входит изониазид и (или) рифампицин, прекращение бактериовыделения отмечали также часто, как и при стандартной методике (соответс-

- 19 -

твенно в 80% и 88% через 2 месяца).

Первичная лекарственная устойчивость в этой группе выявлена у 14 из 24 больных (в 58,3%), причем к стрептомицину - у б из 14, к сочетаниям его с канамицином - у 5 , к сочетаниям стрептомицина с другими препаратами - у 3 больных . При резистентности микобактерий к одному или более препаратам к 2-м месяцам лечения только 21,4%, а к 3-м месяцам 42,8% больных прекратили бактериовыделение в сравнении с более высокими показателями прекращения бактериовыделения при стандартной методике (соответственно в 67,7% и 83,1% по данным микроскопии). Применение 3-х препаратов больным, выделяющим лекарственно резистентные микобактерии не позволило добиться прекращения бактериовыделения через 6 месяцев химиотерапии.

В результате нестандартной химиотерапии деструктивные изменения в легких сохранялись спустя 6 месяцев в 57,9% по сравнению со стандартным режимом в 32,9% случаев.

Таким образом, при нестандартном режиме в начальной фазе лечения в случаях резистентности микобактерий туберкулеза к любому одному и более химиопрепаратам эффективность лечения значительно снижается как по результатам прекращения бактериовыделения , так и по срокам заживления полостей распада.

Основной причиной изменения стандартной схемы лечения после завершения первого этапа является лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза к 2-м или 3-м препаратам (82,6%). При этом, если прекращение бактериовыделения наступает в течение первой фазы химиотерапии, то дальнейшая коррекция терапии в соответствии с чувствительности МБТ к химиопрепаратам благоприятно сказывается на эффективности. Так,заживление полостей распада у этой категории больных наблюдалось в 85,7% случаев через

6 месяцев лечения. При лекарственной резистентности к двум хи-миопрепаратам: изониазиду и рифампицину - после коррекции химиотерапии бактериовыделение прекратилось лишь к окончанию 6 месяцев лечения у 68.7%, а у 33,3% - сохранялось более 6 месяцев, причем в эти сроки заживления каверн не наблюдалось ни у одного больного.

Таким образом, при устойчивости культуры возбудителя одновременно к двум наиболее активным химнопрепаратам - изониазиду и рифампицину значительно снижается эффективность лечения.

ВЫВОДЫ

1.Применение у впервые выявленных больных с бактериовыде-лением комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида и стрептомицина или этамбутола обеспечивает прекращение бактериовыделения у 78,6% через 2 месяца лечения и у 92,2% через 3 месяца по результатам микроскопии и соответственно у 79,3% и у 32,9% больных по результатам посева.

2. Первичная лекарственная устойчивость МВТ к любому одному химиопрепарату или комбинации химиопрепаратов , за исключением комбинаций изониазида и рифампицина, не оказывает существенного отрицательного влияния на сроки прекращения бактериовыделения: через 2 месяца лечения установлено прекращение бактериовыделения у 87,7% больных по данным микроскопического исследования и у 69,2% - по результатам посева. При лекарственной устойчивости МБТ одновременно к изониазиду и рифампицину применение стандартной методики не позволяет добиться прекращения бактериовыделения.

3. При стандартной методике химиотерапии измененные зернистые формы микобактерий туберкулеза выявляли в 28% случаев. Наиболее часто их выделение обнаружено в течение первого этапа

химиотерапии (в 86,5%) либо в сочетании с бактериальными формами, либо в монокультуре , / лишь в 13,57. зернистые формы выявляли на втором этапе лечения при прекратившемся выделении типичных форм МВТ в более ранние сроки.

4. При двухзтапной стандартной методике химиотерапии закрытие полостей распада наблюдается в 67,12. Частота и сроки заживления деструктивных изменений зависят от клинической формы туберкулеза, протяженности легочных поражений, характера каверны и ее размеров, применения патогенетической терапии и сроков прекращения бактериовыделения.

5. Применение на втором этапе лечения изониазида и рифам-пицина столь же эффективно, как и применение 3-х (с пиразинами-дом) препаратов. Частота и сроки заживление каверн к окончанию 6-ти месяцев лечения в сравниваемых группах оказались одинаковыми (в 76,62 и 69,42 соответственно).

6. Стандартный режим химиотерапии изменен в 24,62 случаев по причинам первичной лекарственной устойчивости к двум и более химиопрепаратам (382), неустранимых побочных реакций (382), противопоказаний к назначении какого-либо препарата из-за сопутствующей патологии (62), отсутствия необходимого химиопрепа-рата (82), нарушения больными лечебного режима (102).

7. Несоблюдение стандартного режима в начальной фазе значительно снижает эффективность химиотерапии : прекращение бактериовыделения через 2 месяца лечения установлено лишь в 352, закрытие полостей распада через 6 месяцев лечения - в 42,12 наблюдений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1, Впервые выявленным больным туберкулезом легких рекомендуется назначать комбинацию изониазида, рифампицина, пиразина-

мида и стрептомицина или этамбутола в течение первых 2-х месяцев.

2. После приема больным 60-ти доз химиопрепаратов при условии негативации мокроты к этому сроку показано переходить на второй этап лечения.

3. При продолжающемся бактериовыделении спустя 2 месяца химиотерапии показано продолжить лечения 4-мя препаратами до абациллирования мокроты. При выявлении полирезистентности мико-бактерий туберкулеза к химиопрепаратам необходимо изменить комбинации препаратов в соответствии с чувствительностью к ним.

4. При замедленной динамике репаративных процессов на втором этапе химиотерапии рекомендуется применять патогенетические методы лечения.

5. Контроль за приемом медикаментов рекомендуется осуществлять при помощи учета количества принятых суточных доз.

ПЕЧАТНЫЕ РАБОТЫ.

1.Казеозная пневмония:особенности клиники, течения и лечения в современных условиях// Проблемы туберкулеза на Крайнем Севере в новых социально-экономических условиях (тезисы докладов межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 45-летию со дня основания института) - Якутск, 22-23 июня 1995 г.-С.54. ( в соавт.с Мишиным В.Ю., Пузановым В.А., Куликовой Е.М.)

2, Особенности течения туберкулеза и эффективность его лечения у больных с полирезистентностьщ микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам// В кн.: Вопросы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза (по материалам 20 научно-практической конференции фтизиатров г. Москвы)- М.,1996,- С.67-68. ( в соавт. с Чукановым В.й., Кузьминой Н.В., Иоанниди-Кизнер

А.И.)

3. Динамика выделения микобактерий туберкулеза при 2-х этапной стандартной химиотерапии// Пробл.туб,- 1996.-Н 6.-С.52-54. (в соавт. с Хоменко ft.Г.).

4. Комбинированные химиопрепаратн рифатер и рифинаг в лечении туберкулеза легких// Национальный конгресс"Человек и лекарство", 4-й:тезисы докладов.-М.-8-12 апреля 1997.-С,209 (в соавт.

с Хоменко Й.Г., Мишиным В.й.)

5. Эффективность двухэтапной интенсивной химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких.// 3-й (13-й) съезд фтизиатров. Сб.резюме.- Екатеринбург,199? (в соавт. с Хоменко А.Г.).

6. Частота и характер побочных реакций при различных режимах стандартной химиотерапии.// 3-й С 13-й) съезд фтизиатров. Сб. резюме.- Екатеринбург, 1997 (в соавт. с Чукановым В.И., Мишиным В.Ю.).

Сданы в печать :

1. Тезисы" Динамика репаративных процессв в легких при проведении двухэтапной стандартной химиотерапии туберкулеза" в сб. материалов 6 Национального конгресса по болезням органов дыхания,1997 ( в соавт. с Хоменко А.Г.).

2. "Transformation of М.tuberculosis during chemotherapy" at congress "The Evolution and Palaeoepideaiology of Tuberculosis" (et Golyshevskaya Ü.I., Khomenko fl.G., Korneev fi.fi., Puza-nov U.fl.).