Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Эффективность применения комбинированных противотуберкулезных препаратов у больных впервые выявленным туберкулезом легких

На правах рукописи

МОХИРЕВА ЛЮДМИЛА ВИКЕНТЬЕВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

14.01.16 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- ^ тол т

Москва-20 13

005531294

Работа выполнена в ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» РАМН

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки Российской Федерации,

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Ерохин Владислав Всеволодович

доктор медицинских наук, профессор Богадельникова Ирина Владимировна

Официальные оппоненты:

Морозова Татьяна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой фтизиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Минздрава России

Стаханов Владимир Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиатрии ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России.

Григорьев Юрий Геннадьевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова Минздрава России.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России

Защита диссертации состоится » 013 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д.208.040.06 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49

Автореферат разослан «/¿^ » 2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук

Грачева Марина Петровна

Актуальность темы исследования

Эпидемическая ситуация по туберкулезу в РФ остается напряженной, несмотря на некоторое снижение значений отдельных эпидемиологических показателей с 2009 по 2012 гг. В значительной степени это обусловлено ростом числа больных, выделяющих лекарственно устойчивые штаммы возбудителя туберкулеза. Среди впервые выявленных это увеличение составило 1,1%, а среди контингентов - 3,9% [Борисов С.Е., Белиловский Е.М., 2003; Скачкова Е.И., 2003; Найговзина Н.Б. и соавт., 2009; Нечаева О.Б., 2012; Михайлова JI.A. и соавт., 2011; Стерликов С.А. и соавт., 2012; Шилова М.В., 2012].

Показатель, отражающий долю всех впервые выявленных больных с эффективным курсом химиотерапии, за последние два года характеризуется тенденцией к снижению на 2,9%. При положительном результате микроскопии мокроты у больных впервые выявленным туберкулезом легких снижение этого показателя составляет 7,1% [Сон И.М.. и соавт., 2010; Богородская Е.М. и соавт., 2011; Стерликов С.А., Сон И.М. и соавт., 2012].

В настоящее время во всем мире проводятся широкие клинические исследования по включению фторхинолонов в режимы химиотерапии для лечения больных, выделяющих лекарственно чувствительные и лекарственно устойчивые штаммы МБТ [Jonson J.l. et al, 2006; Peloquin С.А. et al, 2008; Dormán S.E. et al, 2009; Wang J.Y. et al, 2010]. В РФ также накоплен значительный опыт по применению различных режимов химиотерапии, в том числе с использованием фторхинолонов, у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением [Решетняк В.И., Соколова Г.Б., 2003; Паролина JI.E. и соавт., 2007; Ваниев Э.В. и соавт., 2008; Боринбойм О.Н., 2009; Ерохин В.В. и соавт., 2009; Васильева И.А. и соавт., 2011, 2012; Богородская Е.М. и соавт., 2012; Мишин В.Ю. и соавт., 2012; Смердин C.B. и соавт., 2012].

Эксперты Международного Союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (IUATLD) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) полагают, что эффективность лечения больных туберкулезом повышается при более широком использовании комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами (КПФД). Разработка новых комбинированных препаратов из трех-четырех лекарственных средств для лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя рассматривается как научная, организационная и техническая проблема, решение которой станет ключом к достижению успехов в борьбе с устойчивыми формами туберкулеза [Blomberg В., Fourie В., 2003; Keshavjee S., Seung К., 2008; Silva F. et al, 2012].

В ряде исследований представлены данные об эффективности лечения больных впервых выявленным туберкулезом КПФД, состоящими из препаратов основного ряда [Аксенова В.А. и соавт., 1996; Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., 1997; Фурье Б., 1999; Медников Б.Л. и соавт. 2000; Семенова О.В., 2003; Соколова Г.Б. и соавт., 2004; Mouldin T. et al, 1995; Botha F.J. et al., 1996; Fernanda S. et al, 2012]. Это

направление представляется весьма перспективным. Однако в литературе нет данных по оценке эффективности применения в интенсивную фазу химиотерапии у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением КПФД, включающих препараты основного и резервного ряда. Требуются дальнейшие исследования.

В целях повышения клинической эффективности лечения больных туберкулезом применяют патогенетические средства, в том числе и микроэлементы [Ерохин

B.В. и соавт., 2002; Ерохин В.В., Лепеха JI.H., 2004; Акугинова З.Д., 2004; Елькин А.В. и соавт., 2008; Мордовская Л.И. и соавт., 2010; Позднякова А.С. и соавт., 2010; Синицын М.В. и соавт., 2010; Байке Е.Е., Степанова Ю.Н., 2011].

Необходимость назначения микроэлементов, в частности препаратов цинка, связывают с частым дефицитом этого микроэлемента при туберкулезе. Это приводит к ослаблению иммунного ответа и отрицательно влияет на результаты лечения [Еленкина Ж.В., 2006; Мохирева Л.В., 2006; McMurray D.N. et al, 1990; Ray M. et al 1998; Karyadi E. et al, 2000, 2002; Koyanagi A. et al, 2004; Ramaknishnan K. et al, 2008]. Дальнейшие исследования, направленные на изучение возможности повышения эффективности комплексной противотуберкулезной терапии с использованием соединений цинка, представляются весьма целесообразными.

Современный подход к управлению ресурсами здравоохранения предполагает практическое использование методов фармакоэкономики [Авксентьева М.В., 2003; Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., 2007; Баринбойм О.Н., 2009; Хабриев Р.У. и соавт., 2011;ЯгудинаР.И., 2011].

За рубежом имеется значительный опыт проведения фармакоэкономических исследований во фтизиатрии [Arnadottir.T., 1997; Portero J.L., Rubio М., 2006; Shrestha К.Л. et al., 2007; Dowdy D.W. et al., 2008; Altes H.K. et al., 2009; Datico D.G., Lindtjorn В., 2010; Deuffic-BurbanS. et al., 2010; Pooran A. et al., 2010; Tseng

C.L. et al., 2011]. Вместе с тем, механический перенос результатов фармакоэкономических исследований из страны в страну нежелателен, так как может привести к существенным ошибкам в стратегии оказания противотуберкулезной помощи [Ягудина Р.И., Куликов А.Ю. и др., 2009].

В России по ряду направлений фтизиатрии проведены отдельные фармакоэкономические исследования [Флойд К. и соавт., 2000; Еманова A.M., 2002; Валиев Р.Ш., Шакирова Д.Х., 2005; Докторова Н.П., 2006; Паролина Л.Е. и соавт, 2008, 2010, 2012; Баринбойм О.Н., 2009; Ломакин А.В., Ягудина Р.И., 2009; Жемков В.Ф., Ивановский В.Б., 2011; Яблонский П.К. и соавт., 2011]. При этом исследования по экономической обоснованности использования комбинированных противотуберкулезных препаратов в лечении больных туберкулезом отсутствуют. Между тем, проведение такого исследования представляется важным, поскольку оно позволит выявить новые возможности по повышению эффективности лечения больных впервые выявленным туберкулезом, и позволит рационально использовать бюджетные средства во фтизиатрии.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных впервые выявленным туберкулезом легких путем включения в комплексную терапию комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами с учетом экономической целесообразности их применения.

Задачи исследования

1. Изучить антибактериальную активность пятикомпонентного КПФД (H-Lev-Z-R-B6), включающего изониазид, левофлоксацин, рифампицин, пиразинамид и пиридоксина гидрохлорид in vitro.

2. Исследовать антибактериальную активность четырехкомпонентного КПФД (H-R-Z-Zn), в состав которого входят изонизазид, рифампицин, пиразинамид и сульфат цинка in vitro и на модели эксперементального туберкулеза у мышей (in vivo).

3. Дать оценку клинической эффективности и безопасности применения двух пятикомпонентных КПФД, включающих препараты основного и резервного ряда, — (Lom-H-Z-E-Вб) и (H-Lev-Z-R-B6), - в интенсивной фазе химиотерапии у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением.

4. Оценить востребованность, эффективность и безопасность КПФД, применяемых для лечения туберкулеза в РФ, и провести комплексный фармакоэпидемиологический анализ результатов их применения.

5. Провести фармакоэкономический анализ использования трехкомпонентного КПФД (Н-Е-В6), включающего изониазид, этамбутол и пиридоксина гидрохлорид, в комбинации с рифампицином и пиразинамидом в первом режиме химиотерапии (I РХТ) у больных впервые выявленным туберкулезом легких.

6. Изучить фармакоэкономическую целесообразность применения пятикомпонентного КПФД (H-Lev-Z-R-Вб) в сочетании с этамбутолом и канамицином у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением.

Научная новизна

1. Впервые in vitro изучена антибактериальая активность пятикомпонентного КПФД (H-Lev-Z-R-Вб), включающего изониазид, левофлоксацин, рифампицин, пиразинамид и пиридоксина гидрохлорид.

2. Впервые in vitro и на модели эксперементального туберкулеза у мышей (in vivo) исследована антибактериальная активность четырехкомпонентного КПФД (H-R-Z-Zn), в состав которого входят изонизазид, рифампицин, пиразинамид и сульфат цинка.

3. Впервые определена клиническая эффективность и безопасность применения КПФД (Lom-H-Z-E-Вб) в сочетании с рифампицином и канамицином в интенсивной фазе у больных впервые выявленным

деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, по сравнению с результатами лечения монопрепаратами основного ряда (I РХТ).

4. Впервые дана оценка клинической эффективности и безопасности использования КПФД (H-Lev-Z-R-Вб) в сочетании с этамбутолом и канамицином/капреомицином в интенсивной фазе у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, по сравнению с результатами лечения монопрепаратами по 116 и I РХТ.

5. Впервые проведен комплексный фармакоэпидемиологический анализ результатов применения комбинированных противотуберкулезных препаратов в РФ и определена их востребованность, эффективность и безопасность.

6. Впервые проведен фармакоэкономический анализ использования трехкомпонентного КПФД (Н-Е-В6), включающего изониазид, этамбутол и пиридоксина гидрохлорид, в комбинации с рифампицином и пиразинамидом в I РХТ у больных впервые выявленным туберкулезом легких.

7. Впервые изучена фармакоэкономическая целесообразность применения пятикомпонентного КПФД (H-Lev-Z-R-Вб) в сочетании с этамбутолом и канамицином у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением.

Практическая значимость работы

1. Доказана высокая антибактериальная активность пятикомпонентного КПФД (H-Lev-Z-R-Вб), включающего изонизазид, левофлоксацин, рифампицин, пиразинамид и пиридоксина гидрохлорид, и КПФД (H-R-Z-Zn), в состав которого входят изониазид, рифампицин, пиразинамид и сульфат цинка, in vitro.

2. Установлена целесообразность включения микроэлемента цинка в комбинацию противотуберкулезных препаратов на примере четырехкомпонентного КПФД (H-R-Z-Zn) для повышения антибактериального эффекта в отнощении микобактерий туберкулеза in vivo.

3. Доказана высокая эффективность и безопасность применения комбинированных ПТП с фиксированными дозами с включением препаратов основного и резервного ряда - (Lom-H-Z-E-Вб) и (H-Lev-Z-R-Вб), у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением.

4. Доказана фармакоэкономическая целесообразность применения трехкомпонентного КПФД (Н-Е-В6) в сочетании с рифампицином и пиразинамидом у больных впервые выявленным туберкулезом легких по сравнению с использованием монопрепаратов основного ряда (I РХТ).

5. Установлена возможность экономии бюджетных средств при использовании пятикомпонентного КПФД (H-Lev-Z-R-Вб) в сочетании с этамбутолом и канамицином у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом

легких с бактериовыделением с учетом прогнозируемой эпидемической ситуации по туберкулезу в РФ.

Положения, выносимые на защиту

1. Пятикомпонентный КПФД (H-Lev-Z-R-B6) in vitro имеет достоверно более высокую специфическую активность в отношении лабораторного штамма H37Rv и клинических штаммов, чувствительных к ПТП, по сравнению с механической смесью препаратов аналогичного состава и дозировок.

2. Сульфат цинка, входящий в состав четырехкомпонентного КПФД (H-R-Z-Zn), не оказывает прямого повреждающего действия на МБТ in vitro. При этом его присутствие в комбинированном препарате повышает химиотерапевтическую активность антибактериальных компонентов in vivo и создает лучшие условия для восстановления поврежденных тканей.

3. Применение КПФД (Lom-H-Z-E-Вб) в сочетании с рифампицином и канамицином и КПФД (H-Lev-Z-R-Вб) в сочетании с этамбутолом и канамицином/капреомицином позволяет достоверно повысить эффективность интенсивной фазы химиотерапии у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, по сравнению с результатами лечения монопрепаратами основного ряда (I РХТ).

4. Использование КПФД - (Lom-H-Z-E-Вб) и (H-Lev-Z-R-Вб), - в режимах XT у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с наличием МЛУ МБТ, достоверно повышает частоту прекращения бактериовыделения в первые 3 мес. лечения, по сравнению с монопрепаратами основного ряда (I РХТ).

5. Применение пятикомпонентных КПФД - (Lom-H-Z-E-Вб) и (H-Lev-Z-R-Вб), -в режимах химиотерапии через 3 мес. лечения не приводит к возникновению дополнительной лекарственной устойчивости МБТ у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением.

6. Использование КПФД - (Lom-H-Z-E-Вб) и (H-Lev-Z-R-Вб), - в интенсивную фазу химиотерапии у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением является безопасным, возникшие нежелательные реакции носят устранимый характер и не требуют отмены препаратов в ходе лечения.

7. КПФД востребованы специалистами фтизиатрической службы РФ и оцениваются ими как эффективные и достаточно безопасные средства для проведения интенсивной и поддерживающей фазы химиотерапии у больных туберкулезом легких.

8. Использование трехкомпонентного КПФД (Н-Е-В6) в комбинации с рифампицином и пиразинамидом в I РХТ у больных впервые выявленным туберкулезом легких обеспечивает значительную экономию денежных средств, по сравнению с применением монопрепаратов основного ряда, не

снижая клиническую эффективность лечения.

9. Использование пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-B6) в режиме XT в сочетании с этамбутолом и канамицином у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением является фармакоэкономически целесообразным, так как позволяет рационально использовать бюджетные средства.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в практику работы противотуберкулезных учреждений РФ (ГКУЗ «МНПЦБТ» Департамента здравоохранения г. Москвы) и используются в учебном процессе на кафедрах фтизиопульмонологии, фтизиатрии и торакальной хирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, на кафедре фтизиатрии ГБОУ ВПО ИГМА.

Результаты исследования оформлены в виде пособия для врачей: «Особенности тактики химиотерапии туберкулеза органов дыхания в территориях с высоким уровнем лекарственной устойчивости возбудителя» (Екатеринбург, 2009); в учебном пособии для врачей фтизиатров: «Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя», под редакцией проф. В.Ю. Мишина, рекомендованного УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей (Москва, 2009), монографии «Медикаментозные осложнения комбинированной терапии туберкулеза легких», под редакцией проф. В.Ю. Мишина (Москва, 2007).

Получены патенты: Мишин В.Ю., Ерохин В.В., Тюляев И.И., Юрченко Н.И., Мохирева Л.В., Комбинированный противотуберкулезный препарат (Патент № 2354378), 2009; Мохирева JI.B., Ерохин В.В., Робакидзе Т.Н.. Емшанова C.B., Мохирев A.B. Комбинированная противотуберкулезная композиция (Патент № 2413517), 2011; Мохирева Л.В., Робакидзе Т.Н., Тюляев И.И., Мохирев A.B. Комбинированная противотуберкулезная композиция (Патент № 2430724), 2011.

Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль в разработке темы и дизайна клинических, фармакоэкономических исследований и исследований in vitro и in vivo, написании обзора литературы, отборе и включении пациентов в исследование, проведении обработки данных, полученных в работе, с использованием современных методов статистического анализа. Автор лично освоила методики фармакоэкономических исследований в здравоохранении, является одним из авторов 3 патентов, полученных по теме диссертации. Лично автором и с соавторами опубликованы 18 статей в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 52 научные работы, из них 18 статей в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий,

рекомендуемых ВАК, в том числе 2 статьи в зарубежных научных изданиях.

Апробация диссертации Апробация проведена 19.04.2013 г. на совместном заседании отделов фтизиатрии, детско-подросткового, хирургии, иммунологии, отдела патологической анатомии, электронной микроскопии и биохимии ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» РАМН.

Материалы диссертации доложены на VIII съезде фтизиатров России (Москва, 6-8 июня 2007 г.) и на IX съезде фтизиатров России (Москва, 1-3 июня 2011 г.), Всероссийском совещании главных врачей и руководителей организационно-методических отделов противотуберкулезных учреждений РФ (Москва, 12-13 декабря 2007 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» (Санкт-Петербург, 21-23 декабря 2010 г.), II и III научно-практических конференциях «Актуальные вопросы респираторной медицины» (Москва, 4-5 марта 2010 г., 10-11 марта 2011 г.), IX германо-российском диалоге по здравоохранению Форума имени Р. Коха и И.И. Мечникова «Новые горизонты: инновации и сотрудничество в медицине и здравоохранении» (Новосибирск, 8-9 декабря 2010 г.), межрегиональной научно-практической конференции фтизиатров «Оказание медицинской помощи больным лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза» (Омск, 14-15 марта 2011 г.), республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы противотуберкулезной помощи и перспективы ее совершенствования» (Улан-Удэ, 25-26 марта 2011 г.), краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы фтизиатрии взрослого и детского населения. Применение современных фармацевтических препаратов» (Петропавловск-Камчатский, 14 сентября 2011 г.), совещании работников фтизиатрической службы Ханты-Мансийского автономного округа -Югры «Организационное и технологическое совершенствование деятельности в учреждениях государственной и муниципальной систем здравоохранения» (Ханты-Мансийск, 25 апреля 2012 г.), дне специалиста-фтизиатра (Кемерово, 15 мая 2012 г.), областной научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения туберкулеза» (Южно-Сахалинск, 25 мая 2012 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» (Кызыл, 7-8 июня 2012 г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы фтизиатрии в современных условиях» (Саратов, 28 сентября 2012 г.), а также на международных конференциях и конгрессах: 39th Union world Conference on Lung Health (Париж, Франция, 16-20 октября 2008 г.), European Respiratory Society (Вена, Австрия, 1216 сентября 2009 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 276 страницах текста компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав с изложением материалов и результатов проведенных

собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, приложений. В диссертации представлено 75 таблиц, 26 рисунков. Список литературы включает 429 источников отечественных (231) и зарубежных (198) авторов.

Содержание диссертации Материалы и методы исследования

Настоящее исследование проведено с 2006 г. по 2012 г. на базах: ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН, ФГБУ «СПб НИИ фтизиопульмонологии», ФГБУ «Уральский НИИ фтизиопульмонологии», ФГБУ «Новосибирский НИИ туберкулеза», ГБУЗ «Кемеровский областной клинический противотуберкулезный диспансер», ГКУЗ «МНПЦБТ» Департамента здравоохранения г. Москвы, лаборатории фамакоэкономических исследований ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Дизайн работы определялся целью и задачами исследования.

Для выполнения первой и второй задач выполнены микробиологические исследования, в ходе которых изучены антибактериальная активность нового пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-Вб) и нового четырехкомпонентного КПФД (H-R-Z-Zn) in vitro. С использованием микробиологических и морфологических методов исследована специфическая активность КПФД (H-R-Z-Zn) при экспериментальном туберкулезе у мышей (in vivo).

В состав нового пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-Вб) входят противотуберкулезные лекарственные средства в дозировке: левофлоксацин 200 мг, изониазид 75 мг, рифампицин 150 мг, пиразинамид 400 мг, пиридоксина гидрохлорид 10 мг. В качестве препарата сравнения использована механическая смесь (МС) чистых субстанций вышеперечисленных лекарственных средств ФК в тех же соотношениях: офлоксацин 200 мг, изониазид 75 мг, рифампицин 150 мг, пиразинамид 400 мг, пиридоксина гидрохлорид 10 мг.

Каждая таблетка нового четырехкомпонентного КПФД (H-R-Z-Zn) содержит: изониазид 75 мг, рифампицин 150 мг, пиразинамид 400 мг, цинка сульфата моногидрат 11 мг (эквивалентно 4 мг цинка). В качестве препарата сравнения использована механическая смесь (МС) чистых субстанций ФК

вышеперечисленных лекарственных средств ФК в тех же соотношениях: изониазид 75 мг, рифампицин 150 мг, пиразинамид 400 мг).

Проведено сравнительное изучение бактериостатической (МИК) и бактерицидной активности (МБК) КПФД (H-Lev-R-Z-Вб), КПФД (H-R-Z-Zn) и отдельных их составляющих, механических смесей аналогичных субстанций фармакопейного качества (ФК) и отдельных их составляющих в отношении лабораторного штамма H37Rv и клинических штаммов МБТ, чувствительных к ПТП, а также в отношении МБТ с различной степенью резистентности: множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ - штаммы) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ -штаммы).

В качестве биотестов в работе использован лабораторный штамм М.tuberculosis H37Rv и клинические (дикие) штаммы, выделенные из диагностического материала больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в стационаре ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН. Два клинических штамма охарактеризованы в отношении основных ПТП как чувствительные и обозначены ч-1 и ч-2, следующие два штамма охарактеризованы как устойчивые к ПТП: МЛУ-штамм был устойчив к S, H, R и чувствителен к Е, К, Z, Ofl, Et, Cs, Cap, Pas; ШЛУ-штамм - устойчив к S, H, R, Е, К, Z, Ofl, Et и чувствителен к Cs, Cap, Pas.

Определение антимикобактериального действия препарата проведено в соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических веществ», 2000 г.

Определение химиотерапевтической эффективности четырехкомпонентного КПФД (H-R-Z-Zn) in vivo проведено на самцах инбредных мышей линии C57BL/6 весом 22-23 г, полученных из питомника вивария ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН. Заражение проведено путем введения в латеральную хвостовую вену бактериальной суспензии лабораторного штамма M.tuberculosis H37Rv в дозе 5х10б колониеобразующих единиц на мышь. Штамм получен из института Пастера (Франция). Все экспериментальные животные разделены на следующие 3 группы: зараженные мыши без лечения (контрольная группа) - 10 особей; зараженные мыши, получающие механическую смесь (МС) препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид) в дозе 38 мг/кг - 10 особей; зараженные мыши, получающие КПФД (H-R-Z-Zn) в дозе 38 мг/кг - 10 особей.

К введению препаратов приступали через 14 дней после инфицирования мышей МВТ. Через два месяца часть экспериментальных животных выводили из эксперимента методом цервикальной дислокации для определения числа колониеобразующих единиц (КОЕ) M.tuberculosis в легочной ткани, а также для морфологического исследования легких, печени и селезенки, кусочки которых фиксировали 10% забуференным формалином и заключали в парафин. Далее из полученных препаратов готовили срезы, которые окрашивали гематоксилином и эозином.

Для выполнения третьей задачи проведены проспективные рандомизированные клинические исследования по изучению клинической эффективности и безопасности применения пятикомпонентных комбинированных ПТП с фиксированными дозами с включением препаратов основного и резервного ряда - КПФД (Lom-H-Z-E-Вб) и КПФД (H-Lev-R-Z-B6) у 353 больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением в течение 3 мес. интенсивной фазы химиотерапии, которая проводилась в условиях противотуберкулезного стационара.

Всего включено в исследование 353 пациента, все они соответствовали критериям включения, и не имели состояний, обозначенных в критериях исключения. Среди больных, включенных в исследование, преобладали мужчины (231 чел. - 65,4%) в возрасте от 18 до 50 лет. У большинства больных (283 чел. - 80,2%) диагностирован

инфильтративный туберкулез легких. Чаще поражение легочной ткани локализовалось в пределах одной доли (180 чел. - 51,0%). Деструктивные изменения в легочной ткани выявлены у всех 353 больных, находившимся под наблюдением. Все больные имели бактериовыделение, подтвержденное по микроскопии и посеву мокроты на плотные питательные среды. По данным теста на лекарственную чувствительность МБТ к ПТП методом абсолютных концентраций у 201 больного (57%) выявлены штаммы МБТ, чувствительные к ПТП, у 152 больных (43,0%) диагностированы штаммы МБТ, устойчивые к ПТП: монорезистентность МБТ - у 29 больных (8,2%), полирезистентность МБТ - у 70 больных (19,8%), МЛУ МБТ - у 53 больных (15%).

В соответствии с поставленной задачей проведено два клинических исследования. В первом (1-е клиническое исследование) определялась эффективность и безопасность КПФД, включающего Lom-H-Z-E-Вб, во втором (2-е клиническое исследование) - КПФД, содержащего H-Lev-R-Z-B6.

После первичного обследования, каждый новый пациент в соответствии с процедурой рандомизации методом случайных чисел был отнесен к одной из двух групп в 1-м исследовании в соотношении 1:1, и во 2-м исследовании — к одной из трех групп в соотношении 1:1:1,5. На каждого пациента была заполнена карта индивидуального наблюдения.

В 1-е клиническое исследование было включено 240 больных, которые были разделены по результатам рандомизации на 2 группы.

1-я, основная группа - 120 больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, у которых пятикомпонентный КПФД (Lom-H-Z-E-Вб) назначался 1 раз в сутки перорально. КПФД (Lom-H-Z-E-Вб) -пятикомпонентный комбинированный противотуберкулезный препарат (торговое название препарата Ломекомб, производитель - ОАО «Акрихин», Россия, регистрационный номер: Р№0036551/01, Код ATX: J04AD01), выпускается в таблетках, 1 таблетка содержит Lom - 200 мг, Н - 135 мг, Z - 370 мг и Е - 325 мг, пиридоксина гидрохлорида (В6) - 10 мг. Комбинированный препарат назначали в соответствии с инструкций по применению: дозировали по Lom - 13,2 мг/кг массы тела. В среднем пациентам с массой тела 40-50 кг назначали 3 таблетки, 50-60 кг -4 таблетки и более 60 кг - не более 5 таблеток. К режиму химиотерапии добавляли R (10 мг/кг массы тела 1 раз в сутки перорально) и К (15 мг/кг массы тела 1 раз в сутки внутримышечно) на 3 мес. В соответствии с Приказом Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», Приложение № 6 «Инструкция по химиотерапии больных туберкулезом» данный режим соответствует Пб РХТ.

2-я, контрольная группа - 120 больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, которые получали ПТП в виде отдельных лекарственных форм - таблетки, в суточных дозировках, соответствующих весу больного: Н - 5 мг/кг массы тела, R— 10 мг/кг, Z - 25 мг/кг и

Е - 20 мг/кг, перорально 1 раз в сутки. В соответствии с Приказом Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 данный режим соответствует IРХТ.

Больные в наблюдаемых группах по полу, возрасту (медиана в 1-й основной группе составила 34,5, во второй контрольной группе - 33,5, и=7289 при р=0,87) различались несущественно (р>0,1). В обеих группах преобладали мужчины (62,5% и 70,0% соответственно) моложе 50 лет (78,3% и 81,7% соответственно).

У большинства больных (84,2%) 1-й группы и 80,0% больных 2-й группы был диагностирован инфильтративный туберкулёз лёгких, различия частоты этой формы в 1-й и 2-й группах недостоверны (р=0,5). Диссеминированный туберкулез легких диагностирован у 12,5% больных 1-й группы и у 15,0% больных 2-й группы (р=0,45), казеозная пневмония - у 3,3% и у 5,0% больных соответственно (р=0,33).

Объём специфических изменений в легких у больных в наблюдаемых группах различался незначительно. Чаще поражение локализовалось в пределах двух долей легкого - у 48,3% больных в 1-й группе и у 46,7% - во 2-й группе (р=0,9). Двусторонние процессы также встречались с одинаковой частотой, у больных 1-й и 2-й групп соответственно в 28,3% и 29,2% случаев (р=0,78).

По выраженности клинических проявлений туберкулеза различий между группами не было выявлено (р>0,5). У всех пациентов определялись разной степени выраженности симптомы интоксикации. На повышенную утомляемость, слабость, потливость жаловались 81,7% больных в 1-й группе и 80,0% больных во 2-й, снижение аппетита - 29,2% и 30,0% пациентов соответственно. Субфебрилитет регистрировали у 40,8% больных в 1-й группе и у 38,3% больных во 2-й.

Все больные 1-й и 2-й групп были бактериовыделителями по микроскопии и посеву мокроты на плотные питательные среды.

У больных 1-й группы в 50% случаев (у 60 из 120) и у больных 2-й группы в 54,2% случаев (у 65 из 120) отмечено сохранение лекарственной чувствительности МБТ к ПТП (р=0,44). У 50,0% больных 1-й группы (у 60 из 120) и у 45,9% (у 55 из 120) 2-й группы выявлены штаммы МБТ, устойчивые к ПТП. При этом характер ЛУ возбудителя у больных обеих групп существенно не различался (р>0,4).

Монорезистентность МБТ отмечали у 10,0% больных в обеих группах наблюдения, полирезистентность - у 25,0% больных 1-й и 23,3% пациентов 2-й группы (р=0,88). МЛУ МБТ установлена у 15,0% и 12,5% больных 1-й и 2-й групп соответственно (р=0,71).

Во 2-е клиническое исследование было включено 113 больных, которые были разделены по результатам рандомизации на 3 группы.

3-я, основная группа - 33 больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, которые в интенсивную фазу химиотерапии получали лечение с использованием пятикомпонентного КПФД (Н-Ьеу-Я^-Вб) - торговое название препарата Левофлорипин, производитель - М.ДЖ. Биофарм Пт. Лтд, упаковщик ОАО "Химико-фармацевтический комбинат

"АКРИХИН", регистрационный номер: ЛП - 000024, Код ATX: J04AD01, в одной таблетке которого содержится Н - 75 мг, Lev гемигидрат в пересчете на Lev - 200 мг, R - 150 мг, Z - 400 мг, В6 - 10 мг, - в сочетании с Е (20 мг/кг веса больного) и К (15 мг/кг веса больного) или Сар (750-1000 мг в соответствии с весом больного). Комбинированный препарат назначали внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки, в первую половину дня; дозировали по Lev - 13,2 мг/кг массы тела (не более 5 таблеток). В соответствии с Приказом Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 данный режим соответствует Пб РХТ.

4-я, контрольная группа - 33 больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, которые в интенсивную фазу химиотерапии получали лечение с использованием монопрепаратов в суточной дозе: Lev - 13,2 мг/кг массы тела, Н - 5 мг/кг массы тела, R - 10 мг/кг массы тела, Z - 30 мг/кг массы тела, Е - 20 мг/кг массы тела и К (15 мг/кг веса больного) или Сар (7501000 мг в соответствии с весом больного). В соответствии с Приказом Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 данный режим также соответствует Пб РХТ.

5-я, контрольная группа - 47 больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, которые в интенсивную фазу химиотерапии получали лечение монопрепаратами основного ряда: Н - 5 мг/кг массы тела, R - 10 мг/кг массы тела, Z - 30 мг/кг массы тела и Е - 20 мг/кг массы тела. В соответствии с Приказом Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 данный режим соответствует I РХТ.

При проведении сравнения групп по основным критериям (по полу, возрасту, клиническим формам туберкулеза и другим характеристикам процесса), различий, имеющих статистическую значимость, не выявлено. Однако в 3-ей основной группе доля мужчин была несколько выше - 23 человека (69,7%), по сравнению с 19 (57,6%) - в 4-ой группе, доля мужчин в 5-ой группе составила 63,8%, их было 30 человек (р=0,592).

Средний возраст во всех группах был почти одинаков: 32,0 года - в 3-й группе, 32,2 года - в 4-й и 31,0 - в 5-й группе. По соотношению возрастных категорий статистических различий между группами не выявлено (р=0,336).

Большую долю во всех группах составили больные инфильтративным туберкулезом легких: 27 (81,8%) - в 3-й группе, 23 (69,7%) - в 4-й и 36 (76,6%) - в 5-й группе. Больных диссеминированным туберкулезом легких было больше в 4-й группе 7 (21,2%), по сравнению с 3 (9,1%) в 3-й и 4 (8,5%) в 5-й группе, однако по критерию у2, статистически достоверного отличия не было (р=0,066).

Наибольшую долю во всех группах составили больные с распространенностью туберкулезного процесса в пределах двух сегментов легкого до одной доли: 22 (66,7%) - в 3-й группе, 26 (78,8%) - в 4-й и 36 (78,7%) - в 5-й группе. Однако по распространенности туберкулезного процесса между группами достоверных различий не было выявлено (р=0,596).

Для больных всех трех групп были характерны процессы с полостями до 3 см в

диаметре: 22 (66,7%) - в 3-й группе, 17 (51,5%) - в 4-й и 25 (53,2%) - в 5-й группе. Доля больных с полостными образованиями размером более 3 см выявлена несколько больше в 3-й группе, а доля больных с мелкими полостями была чуть больше в 5-й группе. По размеру полостей между группами достоверных различий не было выявлено (р=0,114).

Не было между группами отличий и по выраженности клинических проявлений туберкулеза. Доли больных с наличием симптомов интоксикации и легочного поражения были сопоставимы во всех группах: в 3-й группе с наличием симптомов было 27 больных (81,8%), в 4-й - 24 (72,7%), и в 5-й группе - 33 человека (70,2%) (р=0,489).

Лекарственно чувствительные штаммы микобактерий обнаружены в 3-й группе у 22 больных (66,7 %), в 4-й - у 18 (54,6 %), и в 5-й группе - у 36 человек (76,6%). Устойчивость к одному препарату (монорезистентность) выявлена только у 1 больного в 3-й группе, у 2 больных - в 4-й и у 2 больных - в 5-й группе. Различий между группами по долям больных с различными вариантами ЛУ МБТ не выявлено. МЛУ МБТ встречалась во всех группах и доля больных, выделявших при поступлении МЛУ МБТ отмечена наибольшей в 3-й группе - 9 больных (27,3%), несколько меньше было таких больных в 4-й группе - 6 человек (18,2%), в 5-й группе их было всего пятеро (10,6%), однако различия между группами не были достоверными по критерию у2 (р=0,158).

Численность групп во 2-м исследовании к завершению срока наблюдения (3 мес.) сократилась в связи с выходом больных из исследования по различным причинам. Всего в заключительный анализ вошло 29 больных 3-й группы (4 пациента выбыли в 1-й мес. лечения), 25 больных 4-й группы (пятеро выбыли в 1-й мес., ещё трое - до окончания 2-го мес.), 33 больных 5-й группы (7 выбыли в 1-й мес. и столько же - до конца 2-го мес.).

До начала лечения, затем ежемесячно и по окончании интенсивной фазы химиотерапии всем больным проводили клинические и лабораторные обследования, принятые во фтизиатрической практике. Мокроту исследовали прямой бактериоскопией, люминесцентной микроскопией и методом посева на плотных питательных средах. Культуральные исследования, идентификация и исследование лекарственной чувствительности выделенных МБТ к препаратам основного и резервного рядов были проведены с использованием стандартных технологий на плотных средах методом абсолютных концентраций на среде Левенштейна-Йенсена.

Рентгенологическое исследование больных (обзорная прямая и боковые рентгенограммы, томография в прямой и/или боковой проекциях, либо компьютерная томография) назначали 1 раз в 2 мес. и по окончанию интенсивной фазы ХТ, фибробронхоскопию производили по показаниям.

Для оценки результатов клинических исследований были применены следующие первичные критерии оценки эффективности: частота прекращения бактериовыделения по бактериоскопии и по посеву мокроты через 1, 2, 3 мес.

лечения (доля больных в %); частота закрытия полостей распада через 2, 3 мес. лечения (доля больных в %); прекращение лечения вследствие развития нежелательных реакций в течение 3 мес. лечения (доля больных в %), а также вторичные критерии: сроки прекращения бактериовыделения по микроскопии и посеву мокроты через 1, 2, 3 мес. лечения; динамика клинических симптомов в течение 3 мес. лечения (доля больных с исчезновением или значительным уменьшением симптомов интоксикации через 1, 2, 3 мес. лечения (в %); динамика спектра лекарственной чувствительности МВТ (доля больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, вторичной ЛУ МВТ, определяемыми в конце интенсивной фазы (в %); сопоставление числа пациентов с различными HP в течение 3 мес. лечения (доля в %).

Больные находились в стационарах в течение всей интенсивной фазы лечения. Прием ПТП проводился под непосредственным наблюдением медицинского персонала.

По завершении 2-3 мес. интенсивной фазы лечения пациенты каждой группы продолжали лечение в соответствии с результатами исследования лекарственной чувствительности выделенных у них штаммов МБТ и действующими в России инструкциями (Приказ Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», Приложение № 6 «Инструкция по химиотерапии больных туберкулезом»).

Для выполнения четвертой задачи проведено фармакоэпидемиологическое исследование по оценке востребованности, эффективности и безопасности КПФД, применяемых для лечения туберкулеза в РФ, по данным анкетирования врачей-фтизиатров. Анкетирование проведено в 39 городах семи федеральных округов РФ, опрошено около 900 врачей-фтизиатров из 45 противотуберкулезных лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ), в разработку принята 731 анкета, соответствующая наиболее полному и качественному заполнению. Разработанная анкета-опросник содержит 14 вопросов о КПФД: отношение к ним врачей, наличие КПФД в анкетируемом ЛПУ, применение этих препаратов в клинической практике и различных режимах химиотерапии больных туберкулезом, преимуществах и недостатках КПФД по сравнению с раздельным приемом противотуберкулезных препаратов, оценка эффективности, безопасности и переносимости комбинированных препаратов по мнению врача-фтизиатра.

Для выполнения пятой задачи исследования проведен фармакоэкономический анализ использования нового трехкомпонентного КПФД (Н-Е-В6), включающего препараты основного ряда: Н, Е и пиридоксина гидрохлорид, в режимах химиотерапии больных впервые выявленным туберкулезом легких.

Целью фармакоэкономического исследования трехкомпонентного КПФД (Н-Е-В6) - торговое название препарата Фтизоэтам В6, производитель ОАО "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН", регистрационный номер: ЛС-002335, Код ATX: J04AM03, в 1 таблетке которого содержится: изониазид - 150 мг,

этамбутола гидрохлорид - 400 мг, пиридоксина гидрохлорид - 15 мг, - было определить, является ли применение нового комбинированного препарата в комбинации с R и Z в лечении больных впервые выявленным туберкулезом легких с выделением микобактерий фармакоэкономически обоснованным выбором.

В рамках данного фармакоэкономического исследования проведен информационный поиск, определены критерии эффективности при лечении больных впервые выявленным туберкулезом легких с бактериовыделением и оценены две схемы химиотерапии: с применением трехкомпонентного КПФД (Н-Е-В6) в комбинации с R, Z и с использованием монопрепаратов основного ряда: Н, R, Z, Е, В6; оценены используемые ресурсы здравоохранения и затраты на пациентов при лечении КПДФ (Н-Е-В6) в комбинации с R и Z и при лечении монопрепаратами: Н, R, Z, Е, В6; проведены фармакоэкономические расчеты с целью выявления экономии денежных средств с использованием анализа «минимизация затрат», который позволяет сравнивать равные по клинической эффективности схемы лечения, но имеющие разные уровни затрат, с последующим расчетом показателя «упущенные возможности» и анализом чувствительности [Хабриев Р.У., Куликов А.Ю., Аринина Е.Е., 2011].

Проведен анализ прямых медицинских затрат, состоявших из затрат на химиотерапию в интенсивную фазу лечения (3 мес.).

Для выполнения шестой задачи исследования проведен фармакоэкономический анализ использования пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-B6) в режимах химиотерапии больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением.

В соответствии с методологическими основами фармакоэкономического анализа проведен анализ эффективности препаратов сравниваемых схем лечения (с применением пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-B6) в комбинации с Е, К и с использованием монопрепаратов основного ряда: Н, R, Z, Е, В6), выбраны критерии эффективности для двух схем химиотерапии (с применением КПФД (H-Lev-R-Z-B6) и монопрепаратов основного ряда), оценены и сопоставлены используемые ресурсы здравоохранения и затраты на лечение пациентов с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением при лечении с применением КПФД (H-Lev-R-Z-B6) в сочетании с Е, К и при лечении монопрепаратами основного ряда (Н, R, Z, Е, В6); рассчитаны методом «затраты-эффективность» показатель эффективности затрат при лечении КПФД (H-Lev-R-Z-В6) в режиме ХТ и при лечении монопрепаратами основного ряда, проведены анализ чувствительности, моделирование с использованием «дерева решений», рассчитано влияние на бюджет введения в клиническую практику более эффективной терапии вместо менее эффективной [Хабриев Р.У., Куликов А.Ю., Аринина Е.Е., 2011].

При проведении фармакоэкономического анализа "затраты-эффективность" учитывали прямые медицинские затраты, состоявшие из затрат на химиотерапию, затрат на лечение нежелательных реакций (HP) на ПТП, используемые в

исследовании, а так же затрат на услуги системы здравоохранения.

Для анализа "затраты-эффективность" использованы следующие критерии эффективности: данные об эффективности интенсивной фазы лечения по режиму ХТ с применением пятикомпонентного КПФД (Н-Ьеу-11-2-В6); данные об эффективности интенсивной фазы лечения режимом ХТ с применением монопрепаратов основного ряда; данные клинического исследования о наличии больных с МЛУ МБТ и эффективности лечения таких больных.

В дальнейшем для проведения анализа «влияния на бюджет», с помощью рассчитанного значения динамики заболеваемости на 100 тыс. человек, с учетом численности населения РФ (по показателю 2011 года - 142,9 млн. чел.), спрогнозировано количество больных впервые выявленным туберкулезом в ближайшие 5 лет.

В данном исследовании была смоделирована ситуация, когда в ближайшие 5 лет частота назначения I режима с применением препаратов основного ряда больным впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением уменьшится в пользу частоты назначения режима терапии с применением КПФД (Н-Ьеу-Я-г-Вб) в сочетании с Е и К. Шаг изменения частоты назначения в год принят за 1%, что означает, что каждый год количество больных впервые выявленным туберкулезом с назначением терапии препаратами основного ряда уменьшается на 1%, а количество таких больных на режиме терапии с КПФД (Н-Ьеу-Я^-Вб) в сочетании с Е и К увеличивается также на 1%.

На заключительном этапе анализа рассчитана разница суммарной стоимости использования новой медицинской технологии (схема с применением КПФД (Н-Ьеу-11^-В6)) и стоимости наиболее дешевой медицинской технологии (лечение монопрепаратами основного ряда) за 5 лет.

В данных фармакоэкономических исследованиях затраты рассчитаны из цен на лекарственные препараты, взятых из государственного реестра предельных отпускных цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты (ЖНВЛП) по состоянию на 15 июня 2012 года, опубликованной на сайте МЗ РФ (www.minzdravsoc.ru). Для лекарственных препаратов, не включенных в список ЖНВЛП, использованы средневзвешенные розничные отпускные цены для региона Москва в рублях (с НДС), взятые на сайте http://www.aptechka.ru по состоянию на 15 июня 2012 года. В расчетах всех НР использованы стоимость одного койко-дня равная 1000 руб. по прейскуранту платных медицинских услуг Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (электронный ресурс: www.mma.ru/clinicalcenter/rnedserv, дата обращения -15.06.12 г.).

Статистический анализ проведен с использованием параметрических и непараметрических методов. Проведено вычисление среднего значения, стандартного отклонения, ^критерия Стьюдента, 95% доверительного интервала для пропорции, вычисление медианы. Для проверки нормальности распределения количественных признаков нами применены критерии Колмогорова-Смирнова,

Лиллиефорса и Шапиро-Уилки, а также U-критерий Манна — Уитни. Для оценки достоверности различия качественных признаков (долей в группах) использованы точный критерий Фишера (для двух параметров) и у2 (для трех и более параметров). Для определения меры риска неблагоприятного исхода вычисляли относительный риск развития события (relative risk), отношение шансов (odds ratio), их 95% доверительные интервалы и др. Для обработки данных применены стандартные пакеты статистических программ: SAS^.l Copyright by SAS Institute Inc., Cary, NC, USA; «Statistica»; Excel.

Результаты исследования

В экспериментальных микробиологических исследованиях выявлена высокая специфическая активность многокомпонентных комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами КПФД (H-Lev-Z-R-В6) и (H-R-Z-Zn) в отношении микобактерии туберкулеза in vitro (табл. 1,2).

Как следует из табл. 1, пятикомпонентный КПФД (H-Lev-Z-R-Вб) обладает в отношении МБТ лабораторного штамма H37Rv и клинически чувствительных к ПТП штаммов высоким бактериостатическим и бактерицидным действием при низкой концентрации: МИК - 0,35 мкг/мл и МБК - 0,52 мкг/мл, что в два раза ниже бактериостатической и бактерицидной концентрации H (0,72 мкг/мл и 1,04 мкг/мл соответственно) - наиболее активного и широко применяемого в лечении лекарственно чувствительного туберкулеза препарата и более чем в 2 раза ниже бактериостатической и бактерицидной концентрации механической смеси субстанций аналогичного состава ФК (0,78 мкг/мл и 1,17 мкг/мл соответственно).

Полученные данные свидетельствуют о наличии синергизма взаимодействия ПТП, входящих в состав пятикомпонентного КПФД (H-Lev-Z-R-Вб), и высокой его специфической активности в отношении МБТ лабораторного штамма H37Rv и клинически чувствительных к ПТП штаммов.

КПФД (H-Lev-Z-R-Вб) и МС субстанций аналогичного состава ФК также обладают бактерицидным действием в отношении МЛУ- и ШЛУ- штаммов МБТ при достаточно низких концентрациях МИК и МБК - 37,5 мкг/мл, 187,0 мкг/мл и 50,0 мкг/мл, 187,0 мкг/мл соответственно.

Как представлено в табл. 2, сульфат цинка, входящий в состав четырехкомпонентного КПФД (H-R-Z-Zn), не оказывает на МБТ прямого действия, но его присутствие в лекарственном комплексе не снижает специфическую активность входящих в его состав H, R и Z в отношении МБТ лабораторного штамма H37Rv и клинически чувствительных к ПТП штаммов in vitro: МИК КПФД (H-R-Z-Zn) - 6,25 мкг/мл, МБК КПФД (H-R-Z-Zn) - 18,7 мкг/мл. МИК и МБК МС аналогичного состава ФК (H, R, Z) составляет 11,46 мкг/мл и 25,0 мкг/мл соответственно.

Таблица 1

Результаты бактериостатической и бактерицидной активности пятикомпонентного КПФД (Н-Ьеу-_2-Я-В6), отдельных его составляющих и МС субстанций ФК_

Тест-штамм Препарат МИК (мкг/мл) МБК (мкг/мл) МИК (среднее) МБК (среднее)

Н37ЯУ Левофлоксацин 0,78 1,17 0,73* 1,07*

4-1 0,58 0,78

4-2 0,78 1,17

МЛУ-штамм 0,78 1,17

ШЛУ-штамм >100 -

Н37ЯУ Изониазид 0,78 1,17 0,65* 1,04*

4-1 0,39 0,58

4-2 0,78 1,17

МЛУ-штамм >100 -

ШЛУ-штамм >100 -

Н37Яу Рифампицин 6,25 9,38 6,25* 9,38*

4-1 6,25 9,38

4-2 6,25 9,38

МЛУ-штамм >100 -

ШЛУ-штамм >100 -

Н37ЯУ Пиразинамид 125,0 187,0 125,0* 187,0*

4-1 125,0 187,0

4-2 125,0 187,0

МЛУ-штамм 125,0 187,0

ШЛУ-штамм >500 -

Н37ЯУ КПФД (Н-1.е\'-/-К.-В6) 0,39 0,58 0,35* 0,52*

4-1 0,29 0,39

4-2 0,39 0,58

МЛУ-штамм 25,0 37,5 25,0 37,5

ШЛУ-штамм 125,0 187,0 125,0 187,0

Н37Яу МС (Н, ОА, я,г,) 0,78 1,17 0,78* 1,17*

4-1 0,78 1,17

4-2 0,78 1,17

МЛУ-штамм 25,0 50,0 25,0 50,0

ШЛУ-штамм 125,0 187,0 125,0 187,0

Примечание: ( - ) - бактерицидный эффект не выявлен; ( * ) - в данных графах представлены значения величин для чувствительных штаммов к указанным ПТП

Таблица 2

Результаты бактериостатической и бактерицидной активности четырехкомпонентного КПФД (Н-_ К-Х-/п), отдельных его составляющих и МС субстанций ФК_

Тест- Препарат МИК МБК МИК* МБК*

штамм (мкг/мл) (мкг/мл) (среднее) (среднее)

H37Rv 0,78 1,17

4-1 0,78 1,17

4-2 Изониазид 0,78 1,17 0,78* 1,17*

МЛУ-штамм >100 -

ШЛУ-штамм >100 -

H37Rv 6,25 9,38

4-1 6,25 12,5

4-2 Рифампицин 6,25 12,5 6,25* 11,46*

МЛУ-штамм >100 -

ШЛУ-штамм >100 -

H37Rv 125,0 187,5

4-1 125,0 187,5

4-2 Пиразинамид 125,0 187,5 125,0* 187,5*

МЛУ-штамм 125,0 187,5

ШЛУ-штамм >500 -

H37Rv 1000,0 -

4-1 1000,0 - 1000,0 —

4-2 Сульфат цинка 1000,0 -

МЛУ-штамм 1000,0 -

ШЛУ-штамм 1000,0 -

H37Rv 6,25 18,7

4-1 6,25 18,7 6,25* 18,7*

4-2 КПФД (H-R-Z-Zn) 6,25 18,7

МЛУ-штамм 250,0 - 250,0 -

ШЛУ-штамм 500,0 - 500,0 _

H37Rv 9,38 25,0

4-1 Механическая смесь (Н, R, Z) 12,5 25,0 11,46* 25,0*

4-2 12,5 25,0

МЛУ-штамм 250,0 - 250,0 —

ШЛУ-штамм 500,0 - 500,0 -

Примечание: ( - ) - бактерицидный эффект не выявлен; ( * ) - в данных графах представлены значения величин для чувствительных штаммов к указанным ПТП

Однако одновременное включение сульфата цинка в многокомпонентный препарат повышает его химиотерапевтическую активность in vivo.

В исследовании in vivo при экспериментальном туберкулезе у мышей изучены внешний вид и поведенческие реакции животных из разных групп, а также средняя продолжительность их жизни.

Через 20 дней от момента инфицирования у мышей контрольной группы появились выраженные признаки заболевания: потеря веса, сгорбленность, снижение двигательной активности. На 26-28 день все животные контрольной группы погибли. В опытных 2-й и 3-й группах животных, леченных комбинацией изолированных форм препаратов (Н, Я, Z) и четырехкомпонентным КПФД (Н-Я^-2п), в указанный срок при осмотре все животные имели нормальный внешний вид и сохраняли обычные поведенческие реакции. На момент окончания эксперимента и цервикальной дислокации, а именно через 2,5 мес., мыши были клинически здоровы. Через 2 мес. после начала лечения у части животных выделяли легкое для определения количества КОЕ М?и6егси/(ий/орган. Данные исследования приведены в табл. 3.

Таблица 3

Количество колониеобразующих единиц (КОЕ) МлиЪегаЛоъ'и I[37Ку из легких мышей через 2

месяца после начала лечения

№ группы Препарат Количество КОЕ M.tuberculosis, полученных из легких мышей (М±ш)

1 Контрольная -

2 МС препаратов Н, R, Z (4,7 ± 1,1) х 104

3 КПФД (H-R-Z-Zn) (5,2 ± 1,5) х Ю3

Примечание: «-» получить результаты не удалось в связи с массовой гибелью всех мышей контрольной группы.

Полученные данные свидетельствуют, что количество КОЕ МВТ в легком животных, получавших КПФД (H-R-Z-Zn), было в 10 раз меньше, нежели у животных, получавших механическую смесь (МС) изолированных форм ПТП.

При морфологическом исследовании органов животных 1-й контрольной группы установлено, что все животные погибли от генерализованного туберкулеза. В легких, печени и селезенке погибших мышей отмечали полнокровие, сладж эритроцитов, в кровеносных сосудах крупного и среднего калибра выявлены юные и зрелые формы полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ), вокруг сосудов - клеточные инфильтраты, состоящие из моно- и полинуклеаров.

Практически у всех животных в опытных группах, леченных МС изолированных форм препаратов ФК (Н, R, Z) и КПФД (H-R-Z-Zn), при морфологическом исследовании отмечено отсутствие каких-либо признаков туберкулезного процесса в легких, печени, селезенке. Вместе с тем, во всех паренхиматозных органах животных 2-й группы, получавших МС изолированных форм ПТП ФК (Н, R, Z), имеет место полнокровие, признаки повышенной проницаемости микроциркуляторного русла. Внутри кровеносных сосудов заметны нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты, периваскулярно расположенные небольшие рыхлые скопления лимфоцитов и макрофагов. В отдельных участках наблюдали утолщение межальвеолярных перегородок за счет отека и умеренной инфильтрации мононуклеарами.

Наиболее близкую к норме гистологическую картину легких и других паренхиматозных органов наблюдали у животных 3-й группы, получавших четырехкомпонентный КПФД (H-R-Z-Zn). Периваскулярные скопления лимфоцитов в легких выявляли преимущественно в виде лимфонодулей. Лишь в единичных случаях отмечено повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла с выходом отдельных эритроцитов во внутриальвеолярное пространство. Мы полагаем, что данный эффект связан с положительным влиянием цинка на метаболизм клеток макроорганизма.

Результаты проспективных многоцентровых рандомизированных клинических исследований пятикомпонентных КПФД (Lom-H-Z-E-Вб) и КПФД (H-Lev-R-Z-Вб) в интенсивную фазу лечения больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением были следующими.

В 1-м клиническом исследовании пятикомпонентного КПФД (Lom-H-Z-E-B6) установлено, что через 1 мес. лечения у больных 1-й основной группы интоксикационный синдром был полностью купирован в 90,0% (у 108 из 120) случаев лечения, в то время как у больных 2-й группы только в 56,7% (у 68 из 120) случаев лечения (р<0,01). К концу 3 мес. лечения синдром интоксикации исчез у всех больных 1-й группы, а у больных 2-й группы он исчез в 83,3% (у 100 из 120) случаев лечения, т.е. у больных 2-й группы в 16,7% случаев (у 20 из 120 больных) синдром интоксикации сохранялся и после 3 мес. химиотерапии.

В табл. 4 представлены частота и сроки прекращения выделения МБТ в наблюдаемых группах по микроскопии мокроты.

Таблица 4

Группа больных Число боль-пых Из них: МБТ(+) по Прекращение бактериовыделения (мес.) МБТ(+) через

микроскопии 1 2 3 3 мес.

Абс. 120 120 66 101 116 4

% 100,0 100,0 55,0 84,2 96,7 3,3

Абс. 120 120 39 64 79 41

% 100,0 100,0 32,5 53,3 65,8 34,2

Относительный риск 1,69 1,58 1,47 0,1

ЧППЛ 4,4 3,2 3,2 3,2

Р <0,01 <0,01 <0,01 <0,01

Примечание. ЧППЛ - число больных, которых надо подвергнуть лечению для достижения единицы эффекта

У больных 1-й группы через 3 мес. интенсивной фазы лечения прекращения бактериовыделения по микроскопии произошло в 96,7% случаев (у 116 больных из 120). В то время как у больных 2-й группы прекращения бактериовыделения удалось добиться в 65,8% случаев, то есть у 79 больных из 120 (р<0,01).

Обращает внимание факт высоких темпов негативации мокроты у больных 1-й группы в период интенсивной фазы лечения в первые 2 мес., когда прекращение

бактериовыделения было достигнуто у 84,2% пациентов (у 101 из 120), а у больных 2-й группы только в 53,3% случаев, то есть у 64 больных из 120 (р<0,01).

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных в наблюдаемых группах по посеву мокроты представлены в табл. 5.

Таблица 5

Частота и сроки прекращения бактериовыделения по посеву мокроты_

Группа Число Из них: Прекращение МБТ(+)

больных больных МБТ(+) бактериовыделения (мес.) через

1 2 3 3 мес.

1-я Абс. 120 120 56 92 111 9

% 100 100 46,7 76,7 92,5 7,5

2-я Абс. 120 120 33 60 68 52

% 100 100 27,5 50,0 56,7 43,3

Относительный риск 1,7 1,5 1,6 0,17

ЧППЛ 5,2 3,8 2,8 2,8

Р <0,01 <0,01 <0,01 <0,01

Примечание: ЧППЛ - число больных, которых надо подвергнуть лечению для достижения единицы эффекта

Как следует из табл. 5, через 3 мес. лечения прекращения бактериовыделения по посеву наступило у больных 1-й группы в 92,5% случаев, а у больных 2-й - только в 56,7% случаев (р<0,01).

Отмечены более высокие темпы прекращения бактериовыделения по посеву мокроты в период интенсивной фазы лечения у больных 1 -й группы, по сравнению с пациентами 2-й группы. Так, через 2 мес. лечения прекращение бактериовыделения по посеву мокроты наступило у 76,7% больных 1-й и 50% больных 2-й группы (р<0,01). Существенно различается также количество больных с продолжающимся бактериовыделением после 3 мес. химиотерапии. Таких больных в 1-й группе было 7,5%, а во 2-й - 43,3%, т.е. в 5,8 раза больше (р<0,01).

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных в наблюдаемых группах по посеву мокроты в зависимости от первичной лекарственной устойчивости МБТ различаются.

При сохраненной ЛЧ МБТ прекращения бактериовыделения через 3 мес. лечения удалось добиться в 100% случаев у больных 1-й группы, у пациентов 2-й группы - в 70,8% случаев (р<0,01). При монорезистентности МБТ эти показатели существенно не отличались в наблюдаемых группах, соответственно: у всех больных 1-й группы (100%) и у 91,7% (11 из 12) пациентов 2-й группы (р>0,05).

При полирезистентности МБТ этот показатель существенно различается. У больных 1-й группы с полирезистентностью МБТ прекращения бактериовыделения через 3 мес. ХТ наступило у всех больных (100%), а у больных 2-й группы только у 10 из 28 (35,7%) наблюдаемых (р<0,01).

При МЛУ МБТ при режиме химиотерапии с использованием препаратов основного ряда прекращения бактериовыделения по посеву мокроты наступило только у 1 пациента из 15 (6,7%), в то время как при использовании в режиме ХТ

КГТФД (Ьош-Н-7-Е-В6) у 50% больных (9 из 18) через 3 мес. лечения прекратилось бактериовыделение (р<0,05).

Частота и сроки закрытия полостей распада лёгочной ткани у больных в наблюдаемых группах представлены в табл. 6.

Таблица 6

Частота и сроки закрытия полостей распада лёгочной ткани (СУ) у больных в наблюдаемых

группах

Группа Число Из них Закрытия СУ (-)/(мес.)

больных больных с СУ(+) 2 3

1-я Абс. 120 120 36 66

% 100 100 30,0 55,0

2-я Абс. 120 120 15 39

% 100 100 12,5 32,5

Относительный риск 2,4 1,69

ЧППЛ 5,7 4,4

Р <0,01 <0,01

Примечание. ЧППЛ - число больных, которых надо подвергнуть лечению для достижения единицы эффекта

Как следует из табл. 6, у больных 1-й группы темпы закрытия полостей распада лёгочной ткани существенно превышают данный показатель у больных 2-й группы. Так, у пациентов 1-й группы через 2 мес. интенсивной фазы лечения полости распада в легких закрылись в 30,0% случаев, а к 3 мес. этот показатель составил 55,0%. В то время как у больных 2-й группы закрытие полостей распада в легких соответственно составило 12,5% и 32,5% (р<0,01).

В ходе исследования проанализировано изменение спектра лекарственной устойчивости МВТ в процессе проведения химиотерапии. Необходимо отметить, что у пациентов, которые лечились режимом химиотерапии с применением КПФД (Ьогп-11-2-П-Вб), индукции ЛУ МБТ в процессе химиотерапии не наблюдалось. В отличие от этого, у пациентов 2-й группы при лечении препаратами основного ряда у 4-х больных из 120 (3,3%) наблюдали нарастание ЛУ МБТ: у 1-го больного с монорезистентностью МБТ к Б установлено развитие дополнительной устойчивости к Н; у 2-х больных с первичной полирезистентностью МБТ наблюдали развитие дополнительной лекарственной устойчивости к ПТП основного ряда (Е) и вторичной множественной лекарственной устойчивости; у 1-го больного с первичной МЛУ МБТ сформировалась дополнительная устойчивость к препарату основного ряда - Е.

Частота и характер нежелательных реакций (НР) в наблюдаемых группах представлены в табл. 7.

НР на противотуберкулезные препараты у больных 1-й группы установлены у 26 из 120 (21,6%), а у больных 2-й - у 36 из 120 (30,0%), различия между группами были статистически недостоверными (р=0,11). Среди объективно подтвержденных НР у 24 больных 1-й группы наблюдали повышение аминотрансфераз и у 2 пациентов - явления фотодерматоза. У больных 2-й группы повышение

аминотрансфераз выявили у 36 пациентов (р>0,05). Все НР носили устранимый характер, были купированы применением симптоматической терапии и не требовали отмены назначенной комбинации ПТП.

Таблица 7

Частота и характер нежелательных реакций (НР) в наблюдаемых группах

Группа Число больных с Из них Всего

больных НР устранимые неустранимые больных

1-я Абс. 26 26 - 120

% 21,6 21,6 100,0

95% ДИ 14,2-29,1 14,2-29,1

2-я Абс. 36 36 - 120

% 30,0 30,0 100,0

95% ДИ 21,7-38,3 21,7-38,3

Р 0,11 0,11 -

Во 2-м клиническом исследовании по изучению эффективности и безопасности применения нового пятикомпонентного КПФД (Н-Ьеу-Я^-Вб) в комбинации с Е и К/Сар у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением получены следующие результаты.

Динамика бактериовыделения в ходе исследования по бактериоскопии, подтвержденной посевом мокроты, представлена в табл. 8.

Таблица 8

Динамика бактериовыделения в ходе исследования по бактериоскопии, подтвержденной

посевом мокроты

Бактериовыделение 3-я группа 4-я группа 5-я группа р

МБТ(-) п МБТ(-) п МБТ(-) п

До лечения п - 33 - 33 - 47

% - 100,0 - 100,0 - 100,0

Через 1 мес. лечения п 23 29 19 28 13 40 <0,001

% 79,:3 100,0 67,9 100,0 32,5 100,0

95%ДИ 60,3-92,0 47,6-84,1 18,6-49,1

Через 2 мес. лечения п 26 29 23 25 23 33 0,041

% 89,7 100,0 92,0 100,0 69,7 100,0

95%ДИ 72,6-97,8 74,0-99,0 51,3-84,4

Через 3 мес. лечения п 27 29 23 25 6 10 0,016

% 93,1 100,0 92,0 100,0 60,0 100,0

95%ДИ 77,2-99,2 74,0-99,0 26,2- 87,8

Число больных, продолжающих выделять микобактерии, уменьшалось в 3-й и 4-й группах, примерно одинаковыми темпами. Бактериовыделение прекратилось у большинства больных уже через 1 мес. лечения: у 23 больных из 29 (79,3%, 95% ДИ 60,3-92,0) в 3-й группе и у 19 больных из 28 (67,9%, 95% ДИ 47,6-84,1) в 4-й группе. У больных 5-й группы темпы абациллирования были более низкими: к концу 1-го

мес. прекращение бактериовыделения в 5-й группе отмечено только у 13 больных из 40 оставшихся в исследовании (32,5%, 95% ДИ 18,6^19,1) (р <0,001).

К концу 2 мес. лечения доля их увеличилась во всех группах до 89,7% (95% ДИ 72,6-97,8), 92,0% (95% ДИ 74,0-99,0) и 69,7% (95% ДИ 51,3-84,4) соответственно, в то же время статистически достоверные различия между 5-й группой и остальными двумя группами сохранились (по критерию у2 - р<0,05). Через 2 мес. эффективность сохранялась на высоком уровне: 93,1% (95% ДИ 77,2-99,2) в 3-й и 92,0% (95% ДИ 74,0-99,0) в 4-й группах. В 5-й группе из 10 больных, продолживших лечение, прекратили бактериовыделение только 6 больных, что составило 60% (95% ДИ 26,2-87,8).

У 6 из 9 больных с МЛУ МБТ 3-й группы в течение 1-го мес. произошло прекращение бактериовыделения, а через 2 мес. - у 7 из 9. В 4-й группе через 2 мес. прекратили бактериовыделение 4 пациента с МЛУ МБТ, закончившие исследование, а у 2 больных, выбывших из исследования в 1-й мес. лечения, бактериовыделение сохранялось на момент выхода из исследования. В 5-й группе через 2 мес. из 5 больных с МЛУ МБТ бактериовыделение прекратилось у 2, а у 2, выбывших досрочно, сохранялось на момент выбывания, еще у одного сохранялась после 2-х мес. лечения.

Закрытие полостей распада в легочной ткани к концу 2-го мес. лечения произошло у 1 больного (3,4%, 95% ДИ 0,1-17,8) в 3-й и у 3 больных (12,0%, 95% ДИ 2,5-31,2) в 4-й группе, в 5-й группе полости не определялись у 4 больных (10,0%, 95% ДИ 3,428,2). Через 3 мес. лечения закрытие полостей произошло дополнительно у 3 больных (15,0%, 95% ДИ 3,2-37,9) в 3-й группе, у 5 больных (21,7%, 95% ДИ 0,121,9) в 4-й и у 2 - в 5-й группе (5,0%, 95% ДИ 2,5-55,6) (табл. 9).

Таблица 9

Закрытие полостей распада легочной ткани в процессе лечения_

Через 2 мес. лечения Через 3 мес. лечения

3-я группа 4-я группа 5-я группа 3-я группа 4-я группа 5-я группа

СУ (-) п 29 1 25 3 33 4 29 3 25 5 10 2

% 100 3,4 100 12,0 100 12,1 100 10,3 100 20,0 100 20,0

95% ДИ 0,1-17,8 2,5-31,2 3,4-28,2 2,2-27,4 6,8-40,7 2,5-55,6

Различия по частоте закрытия полостей не были статистически достоверны. Полости распада в легочной ткани перестали определяться у больных с изначально небольшими полостными образованиями.

Одним из дополнительных критериев оценки эффективности лечения была оценка устранения клинических проявлений, характерных для туберкулеза, в процессе лечения.

В процессе лечения у большинства больных клинические симптомы исчезли, через 2 мес. они сохранялись только у 3 больных 3-й группы (10,3%, 95% ДИ 2,2-27,4) и 5

больных 4-й группы (20,0%, 95% ДИ 6,8-40,7), в 5-й группе таких больных было 8 (24,2%, 95% ДИ 11,1^2,3).

В 3-й группе нежелательные реакции зарегистрированы у большего числа больных - у 22 (66,7%, 95% ДИ 48,2-82,0) по сравнению с 19 (57,6%, 95% ДИ 45,1-79,6) в 4-й и 20 (42,6%, 95% ДИ 28,3-57,8) в 5-й группе, однако эти различия не были статистически достоверными (р=0,092).

Непредвиденных НР при лечении больных, включенных в исследование, не выявлено. Все НР, зарегистрированные в ходе исследования, описаны как побочные реакции в инструкции по применению препаратов, использованных в исследовании. Все группы были сопоставимы между собой по частоте большинства НР. Различия, имеющие высокую статистическую достоверность (р<0,001) отмечены по частоте диспепсии: в 3-й группе у 12 (36,4%) человек, в 4-й - у 2 (6,1%), в 5-й группе таких реакций не отмечено. Достоверно различалась частота повышения уровня мочевой кислоты: у 10 (30,3%) больных 3-й группы против одного (3,0%) 4-й и 1-го больного (2,1%) 5-й группы (р<0,001).

В данном исследовании не установлено нарастание ЛУ МБТ в процессе химиотерапии у пациентов всех трех групп.

Фармакоэпидемиологическое исследование востребованности, эффективности и безопасности КПФД, применяемых для лечения туберкулеза в РФ, выявило, что в настоящее время КПФД имеют широкое применение. В 80,6% фтизиатрических ЛПУ комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами имеются в наличии. Согласно результатам анкетирования, 95,6% респондентов знают о том, что для лечения туберкулеза применяются комбинированные противотуберкулезные препараты и 93,8% врачей-фтизиатров используют эти препараты в своей клинической практике: назначают часто - 31,6% врачей, по мере поступления в ЛПУ - 27,2%, редко - 35,0%. Только 6,2% врачей-фтизиатров не назначают КПФД даже при наличии в аптеке учреждения.

Две трети опрошенных врачей противотуберкулезных учреждений (61,8%) положительно относятся к использованию этой группы препаратов для лечения туберкулеза, 13,6% относятся отрицательно, 24,6% затруднились с ответом (рис. 1). Анализ анкет показывает, что положительное мнение о комбинированных противотуберкулезных препаратах с фиксированными дозами сложилось у тех докторов, которые имеют собственный опыт их применения в клинической практике.

Основными важными преимуществами КПФД врачи-фтизиатры считают: удобство приема и меньшее количество применяемых одномоментно таблеток (39,5% и 25,1% соответственно), выше контроль лечения со стороны медперсонала (21,4%), меньшее число побочных эффектов и лучшая переносимость (4,2% и 3,4%), выше эффективность (2,1%), большая экономичность по сравнению с раздельным приемом противотуберкулезных препаратов (1,7%), удобство применения на амбулаторном этапе лечения и удобство дозирования (по 1,3%).

Рис. 1. Отношение врачей-фтизиатров к комбинированным противотуберкулезным препаратам с фиксированными дозировками (КПФД), п=731

Фтизиатры в РФ свое отрицательное отношение к комбинированным препаратам связывают с их недостатками, а именно, это неудобство подбора дозировок (36,4%), более частое развитие побочных эффектов (19,8%) и сложность определения на какой компонент КПФД развивается побочный эффект (16,3%), худшая переносимость (16,9%), необходимость отмены препарата при непереносимости одного из компонентов КПФД (2,5%), недостаточная их эффективность (2,1%), чаще развивается резистентность к терапии (1,6%), сложность применения в педиатрической практике (1,4%).

Более половины опрошенных респондентов (61,5%) считают, что КПФД имеют преимущества в лечении туберкулеза по сравнению с раздельным приемом противотуберкулезных препаратов. При этом, 25,3% оценивают эффективность лечения комбинированными препаратами как более высокую, по сравнению с раздельным приемом препаратов, 54,7% - как одинаковую и 12,8% - как более низкую, 7,2% опрошенных затруднились с ответом.

По данным, полученным при анкетировании, более половины опрошенных (50,5%) врачей-фтизиатров считают, что КПФД с фиксированными дозами предпочтительно назначать в фазу продолжения лечения на амбулаторном этапе. Однако 49,5% респондентов применяют данные препараты и в интенсивную фазу химиотерапии туберкулеза в стационаре.

Во всех режимах химиотерапии туберкулеза применяются КПФД отечественного производства, при этом наиболее часто применяются в режимах ХТ больных впервые выявленным туберкулезом во Пб режиме химиотерапии (63,2%) и у больных с МЛУ МБТ по IV РХТ (93,6%).

Фармакоэкономическое исследование КПФД (Н-Е-В6), в состав которого входят препараты основного ряда: изониазид, этамбутол и пиридоксина гидрохлорид, позволило установить, является ли применение нового комбинированного препарата

в комбинации с Я и Ъ в лечении больных впервые выявленным туберкулезом легких с выделением МБТ фармакоэкономически обоснованным выбором.

На основе цен, взятых из государственного реестра цен на ЖНВЛП, и цен на лекарственные препараты, не входящие в список ЖНВЛП, взятых из открытых электронных ресурсов, рассчитаны затраты на фармакотерапию в двух сравниваемых схемах лечения. Результаты расчетов представлены в табл. 10.

Таблица 10

Затраты на лекарственные средства в 2-х схемах лечения туберкулеза легких (с КПФД (Н-Е-В6) и

с монопрепаратами основного ряда)

Название препарата Стоимость сут. дозы (руб.) Стоимость на интенсивную фазу лечения (руб.)

Схема с приемом КПДФ (Н-Е-В6)

КПФД (Н-Е-В6) 9,08 817,2

рифампицин 4,5 405

пиразинамид 5,16 464,4

Общие затраты 18,74 1686,6

Схема с приемом монопрепаратов основного ряда

изониазид 1,04 98,28

рифампицин 4,5 405

пиразинамид 5,16 464,4

этамбутол 6,12 550,8

пиридоксина гидрохлорид 7,62 685,8

Общие затраты 24,44 2204,28

Общие затраты на применение монопрепаратов основного ряда по I режиму ХТ равнялись 2204,28 руб. на 1 пациента за трехмесячный курс лечения.

Вместе с тем, общие затраты на применение КПФД (Н-Е-В6) в комбинации сЯи Z равнялись 1686,6 руб. на 1 пациента за трехмесячный курс лечения.

В соответствии с методологией анализа "минимизация затрат" рассчитана разница затрат сравниваемых схем химиотерапии (СМА): 2204,28 - 1686,6 = 517,68 (руб.).

Полученное значение СМА означает, что разница затрат на лечение 1-го больного впервые выявленным туберкулезом легких разными схемами лечения (с комбинированным препаратом (Н-Е-В6) и монопрепаратами основного ряда) в течение трехмесячного курса составит 517,68 руб.

Таким образом, установлено, что наименее затратной схемой лечения является схема с применением КПФД (Н-Е-В6) - 1686,6 руб. Исходя из этих данных, коэффициент «упущенные возможности» (С>) равен: 517,68 / 1686,6 = 0,306

Полученное значение коэффициента "упущенные возможности" (О) означает, что при переводе 100 пациентов впервые выявленным туберкулезом легких на более дешевую схему терапии с КПФД (Н-Е-В6), сэкономленных средств хватило бы на лечение дополнительно еще 30 пациентов.

В рамках фармакоэкономического исследования с целью проверки устойчивости полученных данных к изменению исходных показателей проведен однофакторный анализ чувствительности. Изменяемыми параметрами были приняты стоимость трехмесячного курса лечения монопрепаратами основного ряда и стоимость

трехмесячного курса лечения КПФД (Н-Е-В6) в комбинации с Я и Ъ, а диапазон изменения значений был ± 10% (табл.11).

Таблица 11

Результаты однофакториого анализа чувствительности стоимости курса лечения туберкулеза

Переменная Основное значение Диапазон Разница стоимости сравниваемых схем терапии

Стоимость курса лечения монопрепаратами основного ряда 2204, 28 1983,85 2424,71 297,25 738,11

Стоимость курса лечения КПФД (Н-Е-В6) в комбинации сЯиг 1686,6 1517,94 1855,26 686,34 349,02

Из данных табл. 11, следует, что наибольшее влияние на результаты анализа оказывает стоимость курса лечения монопрепаратами основного ряда. Лечение КПФД (Н-Е-В6) в комбинации с Я и Ъ по сравнению с лечением монопрепаратами основного ряда остается экономически выгодной терапией даже при изменении стоимости курсов терапии на ±10%. Применение нового комбинированного препарата с фиксированными дозами (Н-Е-В6) в комбинации с Я и Ъ в лечении больных впервые выявленным туберкулезом легких с бактериовыделением является фармакоэкономически обоснованным выбором.

Для оценки и обоснования возможностей использования пятикомпонентного КПФД (Н-Ьеу-К^-Вб) с позиций влияния на бюджет проведено фармакоэкономическое исследование результатов применения КПФД (Н-Ьеу-11-2-В6) у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением.

В соответствии с методологией анализа эффективности рассчитан показатель эффективности для группы пациентов, получавших терапию монопрепаратами по I режиму ХТ - 87,9%. Также рассчитаны доли больных с МЛУ МБТ, которым понадобится продолжение лечение по индивидуализированному IV режиму ХТ. Полученные в ходе анализа эффективности данные обобщены в табл. 12.

Как следует из табл. 12, эффективность лечения с применением КПФД (Н-Ьеу-Я-Z-B6) выше (93,1%), чем при лечении монопрепаратами основного ряда (87,9%). Кроме того, при лечении КПФД (Н-Ьеу-11-2-В6) в сочетании с Е и К наблюдается значительно меньшее количество больных туберкулезом с МЛУ МБТ, которым понадобится дополнительное лечение по индивидуализированному IV режиму ХТ (3,8%) по сравнению с режимом монопрепаратами основного ряда (10,38%), что значительно влияет на среднюю стоимость лечения пациентов в группах.

Таблица 12

Результаты анализа эффективности сравниваемых схем лечения___

Параметр Режим XT с применением КПФД (Н-Lev-R-Z-B6) Режим XT с применением монопрепаратов основного ряда

Прекращение бактериовыделения (МБТ -) за период 3 мес. 93,1 % 87,9 %

Доля больных, которым понадобится дополнительное лечение по индивидуализированному режиму ХТ МЛУ МБТ 3,8% 10,38%

На первом этапе проведения анализа затрат рассчитана стоимость химиотерапии в первые 2-3 мес. интенсивной фазы лечения больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением (табл. 13).

Таблица 13

Затраты на лекарственных средств в 2-х схемах лечения больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением в интенсивную фазу химиотерапии (с

КПДФ (H-Lev-R-Z-Вб) и монопрепаратами основного ряда)

Режим ХТ Название ПТП (МНН) Форма выпуска Стоимость 1 таб./амп., (руб.) Курсовая доза, (таб./амп.) Стоимость курсовой дозы, (руб.)

Режим на курс 2 мес. птп основного ряда изониазид таб. 300 мг 0,52 60 31,2

рифампицин таб. 150 мг 1,13 240 271,2

пиразинамид таб. 500 мг 1,29 180 232,2

этамбутол таб. 400 мг 1,53 180 275,4

пиридоксин таб., 10 мг 1,27 360 457,2

Итого 1267,2

Режим на курс. 3 мес. птп основного ряда изониазид таб. 300 мг 0,52 90 46,8

рифампицин таб. 150 мг 1,13 360 406,8

пиразинамид таб. 500 мг 1,29 270 348,3

этамбутол таб.400 мг 1,53 270 413,1

пиридоксин таб., 10 мг 1,27 540 685,8

Итого 1900,8

Режим на курс 3 мес. с КПФД (Н-Ьеу-Я-г-Вб) КПФД (H-Lev-R-Z-B6) Таб. 42 360 15120,0

этамбутол таб. 400 мг 1,53 270 413,1

канамицин амп., 1г 7,43 90 668,7

Итого 16201,8

В соответствии с методологией и данных из открытых электронных источников рассчитаны затраты на трехмесячный курс лечения КПФД (Н-Ьеу-Я-2-В6) в комбинации с Е и К, а также стоимость двух- и трехмесячных курсов лечения монопрепаратами основного ряда.

Затраты на 1-го больного за трехмесячный курс химиотерапии по режиму с применением КПФД (П-1_еу-Я-2-В6) в комбинации с Е и К составляют 16201,8 руб.

Согласно методике исследования учтены средние затраты на лечение 1-го пациента впервые выявленным туберкулезом легких монопрепаратами основного ряда: 1900,8 * 30,3% + 1267,2 * 69,7% = 1459,18 (руб.)

Также рассчитаны затраты на дополнительное лечение в течение 6 мес. для 1-го пациента впервые выявленным туберкулезом легких с МЛУ МБТ при неэффективности предыдущей назначенной терапии с учетом частоты назначения различных схем индивидуализированного режима (табл. 14).

Таблица 14

Затраты на лекарственные средства при лечении больных туберкулезом легких с МЛУ МБТ с

сохраненным бактериовыделением разными схемами

Режим ХТ Название Форма Стоимость 1 Курсовая Стоимость

ПТП (МНН) выпуска таб./амп., доза, (таб./ курсовой дозы,

(руб.) амп.) (руб.)

Индивидуализи ро ванный режим* (1 схема) пиразинамид таб. 500 мг 1,29 540 696,6

этамбутол таб., 400 мг 1,53 540 826,2

протионамид таб., 250 мг 4,15 540 2241

левофлоксацин таб., 250 мг 43,36 540 23414,4

капреомицин амп.,1 г. 495,09 180 89116,2

Общие затраты 116294,4

Индивидуализи рованный режим** (2 схема) пиразинамид таб. 500 мг 1,29 540 696,6

протионамид таб., 250 мг 4,15 540 2241

левофлоксацин таб.,250 мг 43,36 540 23414,4

капреомицин амп., 1 г. 495,09 180 89116,2

ПАСК таб. 1 г 44,82 1980 88743,6

Общие затраты 204211,8

Индивидуализи рованный режим*** (3 схема) пиразинамид таб. 500 мг 1,29 540 696,6

протионамид таб.,250 мг 4,15 540 2241

левофлоксацин таб.,250 мг 43,36 540 23414,4

капреомицин амп., 1 г. 495,09 180 89116,2

циклосерин капе.,25 0мг 42,09 540 22728,6

Общие затраты 138196,8

Примечание: Индивидуализированный режим* - по данным других исследований применяется с частотой 70% случаев назначения; индивидуализированный режим** - по данным других исследований применяется с частотой 15% случаев назначения; индивидуализированный режим***- по данным других исследований применяется с частотой 15% случаев назначения

Итак, средние затраты на лечение 1-го больного впервые выявленным туберкулезом легких с МЛУ МБТ с учетом частоты назначения разных схем индивидуализированного режима ХТ равны (по данным табл. 14): Схим 6 мес. = 116294,4 * 70% + 204211,8* 15% + 138196,8* 15% = 132767,37 руб. В результате анализа затрат на химиотерапию нами получены следующие итоговые значения: затраты на химиотерапию трехмесячного лечения 1-го пациента впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением

по режиму с применением КПФД (Н-Ьеу-Я-2-В6) - 16201,8 руб.; средние затраты на химиотерапию для 1 -го пациента с применением монопрепаратов основного ряда -1459,18 руб.; средние затраты на дополнительную химиотерапию для пациентов туберкулезом легких с МЛУ МБТ с сохраненным бактериовыделением в течение 6 мес. по индивидуализированному режиму - 132767,37 руб.

В ходе анализа затрат также рассчитаны затраты на лечение нежелательных реакций (НР), возникших вследствие применения ПТП, применяемых в режимах монопрепаратами основного ряда, КПФД (Н-Ьеу-Я-2-В6) и индивидуализированных режимах ХТ при туберкулезе с МЛУ МБТ. Данные о затратах на лечение НР представлены в табл. 15 и 16.

Таблица 15

Затраты на 1-го пациента на лечение НР с учетом частоты их возникновения при лечении по режиму с монопрепаратами основного ряда и режиму химиотерапии с применением КПФД (Н-

Lev-R-Z-Вб)

НР Затраты на лечение НР (руб.)

1 группа с применением КПФД (Н-Lev-R-Z-B6) 2 группа с применением монопрепаратов основного ряда

Токсический гепатит 571,6 1593

Артралгии 14,16 24,61

Диспепсия 414,46 -

Диарея 20,41 -

Бессоница 55,02 -

Крапивница - 16,36

Итого 1075,65 1633,97

Таблица 16

Затраты на 1-го пациента на лечение НР с учетом частоты их возникновения при дополнительной терапии по индивидуализированному режиму при туберкулезе с МЛУ МБТ в

течение 6 мес.

НР Частота возникновения Затраты на лечение (руб.)

Токсический гепатит 17,5% 1639,9

Почечная недостаточность 22,5 % 10136,4

Артрит 8,5% 39,45

Диарея 44,9% 201,98

Гипотиреоз 25% 39,71

Бессонница 13,8% 85,62

Крапивница 38,9% 372,31

Итого 12515,37

В целом затраты на лечение НР для 1-го пациента впервые выявленным туберкулезом легких составляют: в группе с применением КПФД (Н-Ьеу-Ы^-Вб) -1075,65руб.; в группе с применением монопрепаратов основного ряда - 1633,97

руб.; при назначении дополнительного лечения по индивидуализированному режиму при туберкулезе с МЛУ МБТ - 12515,37 руб.

В рамках исследования оценены затраты на ресурсы здравоохранения. К таковым затратам отнесены: койко-день в стационаре, диагностические процедуры (рентгенография грудной клетки, анализ мокроты на МБТ), а так же затраты на прием врача-фтизиатра. Частота ресурсов определена на основании данных клинического исследования, а затраты на необходимые процедуры - по прейскуранту цен на платные медицинские услуги Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Согласно методике, на данном этапе проведен анализ затрат на первые 3 мес. интенсивной фазы ХТ, а также дополнительные затраты на 6 мес. лечения, с учетом частоты сроков терапии. Полученные данные приведены в табл. 17.

Таблица 17

Затраты на ресурсы здравоохранения_

№ п/п Описание Количество единиц ресурса здравоохранения на 1 пациента за курс Стоимость, руб. Затраты, руб.

1 основная группа 2 контрольная группа 1 основная группа 2 контрольная группа

1 Койко-день в стационаре 90 60 (69,7% больных) 90 (30,3% больных) 1000 90000 69090

2 Койко-день в стационаре при добавленном сроке терапии 180 (3,8% больных) 180 (10,38% больных) 1000 6840 18684

3 Анализ мокроты на МБТ 3 3 250 750 750

4 Рентгенография грудной клетки 2 2 900 1800 1800

5 Прием врача-фтизиатра 6 и кроме того 12 (3,8% пациентов) 4 (69,7% больных), 6 (30,3% больных) и кроме того 12 (10,38% пациентов) 1300 8392,8 7606,1

Итого 107782,8 97930,1

В результате данного анализа сумма затрат на все процедуры и госпитализацию для 1-го среднестатистического пациента впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением составляют: лечащегося по режиму ХТ

с применением монопрепаратов основного ряда — 97 930,1 руб.; принимавшего КПФД (H-Lev-R-Z-Вб) в составе XT - 107 782,8 руб.

В соответствии с методикой исследования рассчитаны общие затраты, сопряженные с анализируемыми схемами лечения: общие затраты при лечении 1 -го пациента впервые выявленным туберкулезом легких по режиму XT с КПФД (H-Lev-R-Z-B6) в комбинации с Е и К составили 130639,11 руб., при лечении 1-го пациента по режиму XT монопрепаратами основного ряда - 116103,6 руб.

На этапе анализа "затраты-эффективность" для обеих сравниваемых схем лечения рассчитаны показатели CER (затраты-эффективность) с последующим сравнением.

Для подсчета коэффициента CER на 1-го излеченного больного посчитаны общие затраты на лечение 100 пациентов разными схемами терапии и разделены на количество излеченных из 100 человек больных (показатель эффективности):

CER1 (КПФД (H-Lev-R-Z-Вб,) = (130639,11 * 100) / 93,1 = 140321,28 - это означает, что за каждого 1-го излеченного из 100 больных необходимо заплатить 140321,28 руб.

Таким же образом подсчитан коэффициент эффективности затрат для I режима XT с использованием монопрепаратов основного ряда:

CER2 (Mono основного ряда) = (116103,6* 100)/ 87,9 =132086,01 - это означает, что за каждого 1-го излеченного из 100 больных впервые выявленным туберкулезом легких необходимо заплатить 132086,01 руб.

Результаты данного фармакоэкономического анализа свидетельствуют о том, что уровень затрат на 1 излеченного больного терапией с КПФД (H-Lev-R-Z-Вб) выше, чем на 1-го больного излеченного монопрепаратами основного ряда. Однако и эффективность лечения КПФД (H-Lev-R-Z-Вб) в комбинации с Е и К значительно выше - 93,1%. Для определения дополнительных затрат, сопряженных с использованием препарата с повышенной эффективностью, в соответствии с методологией рассчитан инкрементальный показатель "затраты-эффективность" (.ICER):

ICER = Costl - Cost2 /Efl - EJ2 = (130639,11 * 100 - 116103,6 * 100) / (93,1 - 87,9) = 279529,04 - это означает, что за 1-го дополнительно излеченного пациента впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением необходимо заплатить 279529,04 руб.

Для проверки устойчивости полученных данных к изменению исходных показателей проведен однофакторный анализ чувствительности согласно описанной выше методологии. Изменяемыми параметрами приняты стоимость фармакотерапии монопрепаратами основного ряда и стоимость курса фармакотерапии КПФД (H-Lev-R-Z-Вб) в комбинации с Е и К, а диапазон изменения значений составляет ± 10% (табл. 18).

Из результатов данного анализа следует, что наибольшее влияние на конечные результаты оказывает изменение стоимости терапии с КПФД (H-Lev-R-Z-Вб), ее стоимость выше, а результаты фармакоэкономического анализа "затраты-

эффективность" устойчивы к изменению общей стоимости сравниваемых терапий на ±10%, так как при изменении значений в этом диапазоне показатель СЕЯ для терапии КПФД (Н-Ьсу-К-7-В6) остается более высоким, чем при терапии монопрепаратами основного ряда.

Таблица 18

Результаты однофакторного анализа чувствительности стоимости курса лечения монопрепаратами основного ряда и с применением КПФД (Н-1,су-Я-2-В6)_

Переменная Основное значение Диапазон Разница показателей СЕЯ (СЕЯ1 - СЕ112)

Затраты на фармакотерапию с применением КПФД (Н-Ьеу-Я-7.-И6) на 1 больного 16201,8 14581,62 17821,98 6495,01 9975,53

Затраты на фармакотерапию 1 больного с применением монопрепаратов основного ряда 1459,18 1313,26 1605,1 8401,28 8069,37

Согласно методологии исследования рассчитано среднегодовое изменение заболеваемости в РФ на основе данных 2005-2010 гг. и спрогнозировано количество впервые выявленных больных в ближайшие пять лет.

Среднегодовое уменьшение числа больных впервые выявленным туберкулезом легких равно 1,28, это означает, что ежегодно показатель заболеваемости падает на 1,28. На основании выявленной тенденции можно прогнозировать определенную динамику показателя заболеваемости и общего числа больных впервые выявленным туберкулезом легких на ближайшие 5 лет (табл. 19).

Таблица 19

Прогноз показателя заболеваемости на ближайшие 5 лет_

Год Прогнозируемая заболеваемость на 100 тыс. населения Число впервые выявленных больных, заболевших туберкулезом легких

2012 74,84 106946

2013 73,56 105117

2014 72,28 103288

2015 71 101459

2016 69,72 99629

2017 68,44 97801

В табл. 20 представлено изменение бюджетных затрат на лечение всех больных впервые выявленным туберкулезом легких в ближайшие 5 лет.

Исходя из допущения о ежегодной частичной замене лечения монопрепаратами основного ряда на лечение КПФД (Н-Ьеу-Я^-Вб) в режиме ХТ больных впервые выявленным туберкулезом легких шагом в 1 % в год и учитывая общие затраты на лечение 1-го пациента разными схемами терапии (130639,11 руб. при применении РХТ с КПФД (Н-Ьеу-Я-2-В6) и 116103,6 руб. при применении монопрепаратов основного ряда), в соответствии с методологией получены следующие данные об изменении бюджетных затрат на лечение больных впервые выявленным туберкулезом легких в ближайшие 5 лет (табл. 20). Не смотря на то, что стоимость лечения 1-го больного впервые выявленным туберкулезом легких с применением КПФД (Н-Ьеу-11^-В6) в режиме ХТ выше, чем стоимость лечения монопрепаратами основного ряда, с учетом прогнозируемой динамики показателя заболеваемости при постепенной замене терапии монопрепаратами основного ряда на более эффективную терапию с применением КПФД (Н-Ьеу-11-2-В6), возможна суммарная экономия бюджетных средств в размере 799 190 939,52 руб. в течение 5 лет.

Таблица 20

Изменение бюджетных затрат на лечение всех впервые выявленных больных с туберкулезом ____легких в ближайшие 5 лет

Год 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Число больных 106946 105117 103288 101459 99629 97801

Доля назначений режима с монопрепара тами основного ряда 71,5% 70,5% 69,5% 68,5% 67,5% 66,5%

Доля назначений режима с КПФД (Н- 9,3% 10,3% 11,3% 12,3% 13,3% 14,3%

Стоимость лечения пациентов с учетом режимов 10177356872, 00 1001858210 2,01 985927562 3,06 969943743 5,16 953897179 3,37 937816593 2,48

Изменения стоимости - 158774769,9 9 159306478, 95 159838187, 90 160465641, 79 160805860, 88

Итого - 799 190 939,52 руб.

Выводы

1. В лекарственном комплексе пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-B6) противотуберкулезные препараты in vitro проявляют синергетические свойства, что обеспечивает его высокую специфическую активность, более чем в 2 раза превышающую активность механической смеси аналогичных субстанций фармакопейного качества.

2. Малые концентрации (0,52 мкг/мл) пятикомпонентного КПФД (H-Lev-R-Z-B6) in vitro обеспечивают высокий бактерицидный эффект в отношении лабораторного штамма H37Rv и клинических штаммов МВТ, чувствительных к противотуберкулезным препаратам, при относительно невысоких концентрациях (25,0 мкг/мл и 187,0 мкг/мл соответственно) препарат оказывает бактерицидное действие в отношении МЛУ- и ШЛУ- штаммов МВТ.

3. Сульфат цинка, в составе КПФД (H-R-Z-Zn), не оказывает прямого повреждающего действия на МВТ, но создает лучшие условия для восстановления легочной ткани и других поврежденных органов. Химиотерапевтический эффект входящих в КПФД (H-R-Z-Zn) противотуберкулезных препаратов in vivo на порядок выше, по сравнению с эффектом механической смеси изониазида, рифампицина и пиразинамида фармакопейного качества.

4. Применение КПФД (Lom-H-Z-E-Вб) в сочетании с рифампицином и канамицином у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением в интенсивную фазу XT достоверно повышает частоту прекращения бактериовыделения до 96,7% (микроскопия) и 92,5% (посев), частоту закрытия полостей распада - до 55,0%, по сравнению с результатами, полученными при использовании монопрепаратов основного ряда - 65,8%, 56,7% и 32,5%, соответственно (р<0,01).

5. Использование КПФД (Lom-H-Z-E-Вб) в комплексном лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с МЛУ МВТ в течение 3 мес. увеличивает частоту прекращения бактериовыделения по посеву мокроты, по сравнению с результатами XT монопрепаратами основного ряда, с 6,7% до 50% (р<0,01).

6. Применение КПФД (H-Lev-Z-R-Вб) в сочетании с этамбутолом и канамицином/капреомицином у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением позволяет через 2 мес. лечения добиться прекращения бактериовыделения в 89,7% случаев, что достоверно выше результата, полученного при использовании монопрепаратов основного ряда - 69,7% (р<0,05).

7. При использовании КПФД (H-Lev-Z-R-Вб) в сочетании с этамбутолом и канамицином/капреомицином у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением темпы абацилирования

достоверно выше: через 1 мес. лечения комбинированным препаратом прекращение бактериовыделения наблюдается у 79,3% больных, при назначении сочетания аналогичных монопрепаратов - у 67,9% больных, а при приеме монопрепаратов основного ряда - у 32,5% больных (р<0,001).

8. Применение пятикомпонентных КПФД - (Ьош-Н-2-Е-В6) и (Н-Ьеу-г-Я-Вб), -в режимах химиотерапии в течение 3 мес. не приводит к возникновению дополнительной лекарственной устойчивости МБТ у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением.

9. КПФД используют в клинической практике 93,8% специалистов фтизиатров РФ. КПФД оценивают как эффективные 80,0% фтизиатров, назначают комбинированные препараты в интенсивную фазу в стационаре 49,5% фтизиатров, в фазу поддерживающей терапии на амбулаторном этапе - 50,5% фтизиатров.

Ю.Использование трехкомпонентного КПФД (Н-Е-В6) в комбинации с рифампицином и пиразинамидом в режиме ХТ у больных впервые выявленным туберкулезом легких с бактериовыделением обеспечивает значительную экономию денежных средств: при замене монопрепаратов основного ряда на схему с применением КПФД (Н-Е-В6) у 100 пациентов за счет сохраненных ресурсов можно провести лечение еще у 30 больных.

11 .Использование пятикомпонентного КПФД (Н-Ьеу-К-2-В6) в комплексном лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением с учетом динамики эпидемической ситуации по туберкулезу и при постепенном введении данного препарата в клиническую практику (шаг 1 % в год) обеспечит экономию бюджетных средств (до 799 190 939,52 руб. в течение 5 лет).

Практические рекомендации

1. В современных эпидемических условиях, характеризующихся распространением лекарственно устойчивых штаммов МБТ, с целью предупреждения нарастания ЛУ МБТ у больных впервые выявленным туберкулезом легких необходимо использовать многокомпонентные комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами - КПФД (Ьот-Н-г-Е-Вб) и КПФД (Н-Ьеу-7-К-В6).

2. Для сокращения сроков прекращения бактериовыделения МБТ и повышения эффективности лечения больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, представляющих наибольшую эпидемическую опасность для окружающих, целесообразно в фазу интенсивной ХТ включать КПФД (Ьош-Н-2-Е-В6) или КПФД (Н-Ьеу-/-К-В6) в схему лечения.

3. Для создания условий, необходимых для рационального использования бюджетных средств, рекомендуется применять в интенсивную фазу химиотерапии у больных впервые выявленным туберкулезом легких с

бактериовыделением и деструкцией легочной ткани многокомпонентные комбинированные препараты с фиксированными дозами - КПФД (Н-Е-В6) и КПФД (H-Lev-Z-R-B6).

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Соколова Г.Б., Зуев А.П., Мохирева JI.B., Дубинский Р.Д. Клиническая эффективность и фармакоэкономика комбинированных противотуберкулезных препаратов // Главврач - 2005. - № 9. - С. 26-33.

2. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мохирева Л.В., Голубева Л.Н., Хорошилова Н.Е., Мякишева Т.В. Эффективность нового стандартного режима химиотерапии с использованием фторхинолонов в лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких // Научная сессия, посвященная 85-летию ЦНИИТ РАМН «Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких». Материалы сессии, 27-29 июня 2006 г.- М. - С. 109-110.

3. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мохирева Л.В., Комиссарова О.Г., Наумова А.Н., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е. Эффективность комбинированного препаратам ломекомб при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник трудов, 14-17 ноября 2006 г. - М. - С. 190.

4. Мишин В.Ю., Комиссарова О.Г., Кононец A.C., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Мохирева Л.В. Эффективность применения комбинированного противотуберкулезного препарата ломекобм при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких // VIII Российский съезд фтизиатров «Туберкулез в России». Материалы съезда, 6-7 июня 2007 г. — М. — С. 440-141.

5. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Мохирева Л.В. Эффективность комбинированного препарата протиокомб при лечении больных рецидивами туберкулеза легких // VIII Российский съезд фтизиатров «Туберкулез в России». Материалы съезда, 6-7 июня 2007 г. - М. - С. 441-442.

6. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мохирева Л.В., Комиссарова О.Г., Наумова А.Н., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е. Эффективность комбинированного препарата ломекомб при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник научных трудов, 2-5 октября 2007 г. - Казань. - С 168.

7. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мохирева Л.В., Комиссарова О.Г., Наумова А.Н., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е. Эффективность комбинированного препарата протиокомб при лечении впервые больных рецидивами туберкулеза легких // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник научных трудов, 2-5 октября 2007 г. - Казань. - С 168.

8. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мохирева Л.В., Комиссарова О.Г., Наумова А.Н., Мякишева Т.В., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Садовский А.И., Нагорная Е.Д., Шевчук Е.Ю. Эффективность 116 стандартного режима

химиотерапии при лечении больных рецидивами туберкулеза легких // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник научных трудов, 2-5 октября 2007 г. - Казань. - С 168.

9. Мишин В.Ю., Комиссарова О.Г., Кононец A.C., Мохирева JI.B. Эффективность и побочное действие комбинированного препарата ломекомб при химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких: монография «Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких» / под ред. В.Ю.Мишин. - М.: МИА., 2007. - 248 с. (11 стр. лично автором). - Тираж 2000 экз.

Ю.Мишин В.Ю., Комиссарова О.Г., Багдасарян Т.Р., Мохирева JI.B. Эффективность комбинированного противотуберкулезного препарата ломекомб при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких // XV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов, 14-18 апреля 2008 г. - М. - С. 230.

П.Краснов В.А., Свистельник A.B., Степанов Д.В., Мохирева JI.B. Эффективность и безопасность комбинированного противотуберкулезного препарата ломекомб при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением и высоким риском развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза // XV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов, 14—18 апреля 2008 г. -М. -С. 181-182.

12.Левашев Ю.Н., Елькин A.B., Скворцова Л.А., Павлова М.В., Виноградова Т.Н., Арчакова Л.И., Мохирева Л.В. Оценка эффективности и безопасности комбинированного противотуберкулезного препарата ломекомб при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких // XV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов, 14-18 апреля 2008 г. - М. - С. 196.

13.Смердин A.B., Чернов М.Т., Иванова О.В., Лузина Н.В., Мохирева Л.В. Эффективность комбинированного противотуберкулезного препарата ломекомб при химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением // XV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов, 14-18 апреля 2008 г. - М. -С. 305.

14.Мишин В.Ю., Комиссарова О.Г., Голубева Л.И., Мохирева Л.В. Эффективность комбинированного противотуберкулезного препарата протиокомб при лечении больных рецидивами туберкулезом легких // XV Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов, 14-18 апреля 2008 г. - М. - С. 230-231.

15.Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Кононец A.C., Комиссарова О.Г., Григорьев Ю.Г., Завражнов С.П., Голубева Л.И., Мохирева Л.В. Эпидемиологическое и клиническое обоснование применения фторхинолонов у впервые выявленных

больных деструктивным туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины // Научно-практическая конференция «Приоритетные направления в обеспечении результативности системы противотуберкулезных мероприятий в современных эпидемиологических условиях». Сборник научных трудов, 24-25 апреля 2008 г. - Екатеринбург. - С. 159-160.

16.Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Кононец А.С., Наумова А.Н., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Мякишева Т.В., Мохирева Л.В. Современные подходы к улучшению качества лечения больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий к основным и резервным препаратам на основе принципов доказательной медицины // Научно-практическая конференция «Приоритетные направления в обеспечении результативности системы противотуберкулезных мероприятий в современных эпидемиологических условиях». Сборник научных трудов 24-25 апреля 2008 г. - Екатеринбург. - С. 161-162.

17.Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Кононец А.С., Комиссарова О.Г., Осадчая О.А., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Мохирева Л.В. Фторхинолоны в лечении больных рецидивами деструктивного туберкулеза легких // Научно-практическая конференция «Приоритетные направления в обеспечении результативности системы противотуберкулезных мероприятий в современных эпидемиологических условиях». Сборник научных трудов, 24-25 апреля 2008 г. - Екатеринбург. - С. 163-164.

18.Мишин В.Ю., Мохирева Л.В. Химиотерапия впервые выявленных больных деструктивным туберокулезом легких в современных эпидемиологических условиях // Всероссийская научно-практическая конференция. Сборник научных трудов, 29-31 октября 2008 г. - СПб. - С. 54-58.

19.Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г., Эргешев А.Э., Гиллер Д.Б., Кононец А.С., Комиссарова О.Г., Мохирева Л.В., Мякишева Т.В., Осадчая О.А. Схемы применения комбинированных противотуберкулезных препаратов ломекомб и протиокомб в режимах химиотерапии туберкулеза: учебное пособие для врачей «Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя» / В.Ю.Мишин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009 - 208 с. (3 стр. лично автор). - Тираж 2000 экз.

20.VJ Mishin, JN levashev, AV Elkin, VA Krasnov, DV Stepanov, AV Svistelnik, SV Smerdin, LV Mokhireva Efficiency of Russian combined antituberculosis drug LOMECOMB in treatment for the new-onset pulmonary tuberculosis // Abstract book 39th World Conference on Lang Health of the Internationale Union Against Tuberculosis and Lung Disease (the Union), 16-20 October 2008. - P. 82459-20. -S319.

21.Vladimir Mishin, Juri Levashov, Aleksey Elkin,Vladimir Krasnov, Dmitriy Stepanov, Andrey Svistelnik, Sergey Smerdin, Dmitriy Golubev, Sergey Skornyakov, Ludmila Mohireva. Multicentre randomized clinic study of new

standard chemotherapy regimen for new cases patients of pulmonary tuberculosis executed in russia regions with high level of multiple drug resistance (MDR //Abstract book ERS, 12-16 Stptember 2009. - P.2618

22.Левашев Ю.Н., Мишин В.Ю., Краснов B.A., Степанов Д.В., Свистельник A.B., Смердин C.B., Мохирева Л.В. Многоцентровые исследования эффективности 116 режима химиотерапии с использованием комбинированного препарата ЛОМЕКОМБ при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких с бактериовыделением // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов, 6-10 апреля 2009 г. - М. - С. 157.

23.Голубев Д.Н., Скорняков С.Н., Подгаева В.А., Мохирева Л.В., Кравченко М.А., Вахрушева Д.В., Черняев И.А Особенности тактики химиотерапии туберкулеза органов дыхания в территориях с высоким уровнем лекарственной устойчивости / пособие для врачей. — Екатеринбург, 2009. - 48 с. (7 стр. лично автор).

24.Мишин В.Ю., Левашев Ю.Н., Елькин A.B., Краснов В.А., Степанов Д.В., Свистельник A.B., Смердин C.B., Голубев Д.Н., Скорняков С.Н., Мохирева Л.В. Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование нового стандартного режима химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких в регионах с высоким уровнем первичной множественной лекарственной устойчивости // II Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы респираторной медицины». Тезисы докладов, 4-5 марта 2010. - М - С. 48.

25.Панова А.Е., Мохирева Л.В., Некрасов С.П., Елисеева Е.В., Федосеева П.Е., Гумовский А.Н., Михайлов А.О., Крылатова К.Н. Эффективность индивидуализированных режимов химиотерапии туберкулеза, основанных на быстрых методах определения лекарственной устойчивости возбудителя // Межрегиональная научно-практическая конференция для специалистов противотуберкулезных учреждений ДФО и СФО «Современная микробиологическая диагностика туберкулеза». Материалы докладов, 8-9 сентября 2010 г. - Владивосток. - С. 23-25.

26.Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г., Мохирева Л.В., Емшанова C.B., Черноусова Л.Н., Ерохин В.В. Активность нового оригинального комбинированного с цинком препарата ПАСК ЦИНК в отношении Micobacterium tuberculosis H37Rv, фагоцитированных макрофагами // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». Материалы докладов, 21-23 октября 2010 г. - СПб. - С. 95-96.

27.Ерохин В.В., Мохирева Л.В., Мартынова Л.П., Барило В.Н., Черноусова Л.Н., Робакидзе Т.Н. Изучение действия левофлорипина на вирулентные штаммы Micobacterium tuberculosis in vitro II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской

помощи больным туберкулезом». Материалы докладов, 21-23 октября 2010 г. -СПб.-С. 199-200.

28.Мохирева JI.B., Ерохин В.В., Мартынова Л.П., Бочарова И.В., Лепеха Л.Н., Черноусова Л.Н., Робакидзе Т.Н. Фтизопирин цинк - новый комплексный противотуберкулезный препарат (экспериментальное исследование) // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». Материалы докладов, 21-23 октября 2010 г. - СПб. - С. 213-214.

29.Мохирева JI.B., Черноусова Л.Н., Смирнова Т.Г., Андреевская С.Н. Активность новой комбинации: аминосалициловая кислота и цинк в отношении Micobacterium tuberculosis H37RV, фагоцитированных макрофагами // III научно - практическая конференция «Актуальные вопросы респираторной медицины». Материалы докладов, 10-11 марта 2011 г. - М. - С. 40.

30.Мохирева Л.В., Черноусова Л.Н., Мартынова Л.П., БарилоВ.Н., Робакидзе Т.Н., Ерохин В.В.Изучение действия нового комплексного соединения с левофлоксацином на вирулентные штаммы Micobacterium tuberculosis in vitro // Межрегиональная научно-практическая конференция «Оказание медицинской помощи больным лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза». Сборник статей, 14-15 марта 2011 г. - Омск. - С. 66.

31.Хосева E.H., Мохирева Л.В., Мохирев A.B., Морозова Т.Е. Оценка эффективности, безопасности и переносимости воспроизведенных комбинированных противотуберкулезных препаратов отечественного производства в широкой клинической практике // XVIII Российский нацианальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса, 11-15 апреля 2011 г. -М., 2011. -С. 545.

32.Карпов A.B., Мохирева Л.В., Максимовская Т.В., Цветова С.Н. Изучение проблем использования комбинированных препаратов для лечения больных туберкулезом в Новгородской области (по результатам анкетирования) // Юбилейная сессия, посвященная 90-летию ЦНИИТ РАМН «Актуальные вопросы борьбы с туберкулезом». Материалы юбилейной сессии, 9-11 ноября 2011 г.-М.-С. 85-88.

33.Русских O.E., Галыгина Н.Е., Мохирева Л.В. Роль фторхинолонов в лечении туберкулеза в современных условиях // Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы туберкулеза и оздоровительного питания (кумысотерапия), посвященной 130-летию доклада Р.Коха о возбудителе туберкулеза». Материалы конференции, 23 марта 2012 г. - Тверь. - С. 106-108.

34.Русских O.E., Мохирева Л.В. Роль фторхинолонов в лечении больных туберкулезом // Научно-практическая конференция «Междисциплинарные

аспекты дифференциальной диагностики и лечения больных туберкулезом». Материалы конференции, 18-20 апреля 2012 г. - М. - С. 61-62. Публикации в журналах ВАК:

35.Мишин В.Ю., Ерохин В.В., Тюляев И.И., Юрченко Н.И., Мохирева JI.B., Комбинированный противотуберкулезный препарат (Патент № 2354378) // Изобретения полезные модели. - 2009. -№13. - С. 470—471.

36.Мирошниченко И.И., Соколова Г.Б., Мохирева Л.В. Клиническая фармакокинетика таблеток парааминосалициловой кислоты // Антибиотики и химиотерапия - 2009. - № 1-2. - С. 20-24

37.Мохирева Л.В., Смирнова Т.Г., Андреевская С.Н., Черноусова Л.Н., Емшанова C.B., Ерохин В.В. Активность препарата ПАСК Цинк в отношении Micobakterium tuberculosis II Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 9. — С. 51-56.

38.Аксенова В.А., Мохирева Л.В., Келасова Н.В. Туберкулез у лиц подросткового возраста // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 11. - С. 24-29.

39.Мохирева Л.В., Ерохин В.В., Каркач О.О., Мартынова Л.П., Бочарова И.В., Лепеха Л.Н., Робакидзе Т.Н. Доклиническое изучение противотуберкулезного препарата Фтизопирин цинк // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 12. - С. 56-60.

40.Мохирева Л.В., Ерохин В.В., Робакидзе Т.Н.. Емшанова C.B., Мохирев A.B. Комбинированная противотуберкулезная композиция (Патент № 2413517) // Изобретения полезные модели. - 2011. - №7. - С.463

41.Мохирева Л.В., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г., Черноусова Л.Н., Ерохин В.В. Противотуберкулезная активность комплексного соединения ПАСК и цинк в модели ex vivo // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - № 5. - С. 60-61.

42.Мохирева Л.В., Богадельникова И.В. Биологическая роль цинка в организме человека// Туберкулез и болезни легких. -2011.-№7.-С. 3-10.

43.Мохирева Л.В., Каркач О.О. Комбинированный препарат Ломекомб в комплексной терапии туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. — 2011.— № 8. - С. 44-50.

44.Мохирева Л.В. Фармакоэкономическая эффективность применения комбинированного противотуберкулезного препарата ломекомб при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - № 9. - С. 5055.

45.Мохирева Л.В., Мартынова Л.П., Черноусова Л.Н., Ерохин В.В. Микробиологическое изучение комплексного противотуберкулезного препарата левофлорипина in vitro // Туберкулез и болезни легких. - 2011. -№ 10.-С. 63-67.

46.Мохирева JI.B., Робакидзе Т.Н., Тюляев И.И., Мохирев A.B. Комбинированная противотуберкулезная композиция (Патент № 2430724). // Изобретения полезные модели. - 2011. - №28. - С.624-625.

47.Мохирева Л.В., Хосева E.H., Каркач О.О., Мохирев A.B., Джура П.И., Морозова Т.Е. Фармакоэпидемиологичеекое исследование воспроизводимых комбинированных противотуберкулезных препаратов и приверженности к ним врачей-фтизиатров в широкой клинической практике // Биомидицина. - 2011. — № 3. — С. 141-148.

48.Борисов С.Е., Мохирева Л.В., Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В. Фторхинолоны в лечении туберкулеза - в поисках новой парадигмы // Туберкулез и болезни легких. -2011.-№ 12.-С. 5-16

49.3уев А.П., Мохирева Л.В., Юрченко Н.И., Мишин В.Ю., Стерликов С.А., Русских O.E. Фтизоэтам В6 и Фтизопирам В6 при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких с выделением микобактерий // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 5. - С. 44-52.

50.Филиппов A.B., Мохирева Л.В., Иванушкина Т.Н., Иванова Д.А., Литвинова Н.В., Борисов С.Е. Новый комбинированный противотуберкулезный препарат Левофлорипин в лечении впервые выявленного туберкулеза с распадом легочной ткани и бактериовыделением // Туберкулез и болезни легких. -2012,-№9.-С. 38^5.

51.Куликов А.Ю., Сороковиков И.В., Мохирева Л.В., Мохирев A.B. Фармакоэкономическое исследование применения комбинированного противотуберкулезного препарата с фиксированными дозами Фтизоэтам В6 при комплексном лечении больных туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. -2012.-№ 10.-С. 41-46.

52.Куликов А.Ю., Мохирева Л.В., Сороковиков И.В., Мохирев A.B. Фармакоэкономическое исследование применения комбинированного противотуберкулезного препарата левофлорипина в комплексном лечении больных туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 11. — С.

62-69.

ЛПУ

ЛС

ЛУ

ЛЧ

МБТ

В/В ВОЗ КОЕ КПФД

Список сокращений

- впервые выявленные больные туберкулезом

- Всемирная организация здравоохранения

- колониеобразующая единица —комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами

- лечебное профилактическое учреждение

- лекарственные средства

- лекарственная устойчивость

- лекарственная чувствительность

- микобактерия туберкулеза

МБТ(-) - отрицательный результат микроскопии

мокроты на кислотоустойчивые микобактерии

МБТ(+) - положительный результат микроскопии

мокроты на кислотоустойчивые микобактерии

МИК - минимальная ингибирующая концентрация

МБК - минимальная бактерицидная концентрация

МНН - международное непатентованное название

МЛУ/ШЛУ - множественная / широкая лекарственная

устойчивость

мс - механическая смесь

НР/НЯ - нежелательные реакции/явления

ОАО — открытое акционерное общество

птд - противотуберкулезный диспансер

птп - противотуберкулезные препараты

ПТУ - противотуберкулезные учреждения

пял - полиморфноядерные лимфоциты

РХТ - режим химиотерапии

СУ+ - наличие полости распада в легких

СУ- - отсутствие полости распада в легких

тлч - тест на лекарственную чувствительность

ФК - фармакопейное качество

95% ДИ - 95% доверительный интервал

н - изониазид

я - рифампицин

ъ - пиразинамид

Е - этамбутол

Б - стрептомицин

¥Ч - фторхинолоны

К - канамицин

Сар - капреомицин

Сб - циклосерин

Раэ - аминосалициловая кислота

ОЯ - офлоксацин

Ьеу - левофлоксацин

Подписано в печать. Формат А4 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж ЮОэкз. Заказ № 0985 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39