Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Влияние интерферона-альфа2b (реальдирона) на функциональную активность компонентов комплемента и интерфероновый статус при ревматоидном артрите

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

ч На правах рукописи

УДК 616.72-002.77-078 РГВ ОД

з с СЕН г;:-

ГОРЯЧЕВ ДМИТРИИ ВЛАДИМИРОВИЧ

ВЛИЯНИЕ ИНТЕРФЕРОНА-а2Ь^|РЕАПЬДИРОНА) НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ КОМПОНЕНТОВ КОМПЛЕМЕНТА И ИНТЕРФЕРОНОВЫЙ СТАТУС ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

14.00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1999

:ота выполнена и

Науч;;о-нсследвзательс;гам

Институте ревматологии РАМН

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор, Р.М. Балабанова

Официальные оппоненты доктор мслниинских наук, профессор З.С. Алекберова кандидат медицинских наук Н.В. Чичасова

Ведущее учреждение : Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится 17 сентября 1999 г В 13 часов на заседании диссертационого совета НИИ ревматологии РАМН (115522, г Москва, Каширское ш 34а)

С. диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ ревматологии РАКШ

Автореферат разослан июля 1999 года

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

И.С. Дыдыкиня

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. К настоящему времени арсенал лекарственных средств, включающий нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). глюкокортикоиды (ГК) и цитостатики не позволяет в полной мере контролировать течение ревматоидного артрита (РА). Полученные за последние годы данные о роли иммунологических нарушений в развитии ревматических заболеваний диктуют необходимость поиска новых подходов терапии РА (Насонов Е.Л. 1996).

Иммунологические нарушения при РА затрагивают различные звенья как гуморального, так и клеточного иммунитета. С начала 80-х годов исследуется и другая система, участвующая в сохранении гомеостаза, - система интерферона (ИФН), выраженные изменения в функционировании которой при РА отмечались в ряде зарубежных и отечественных работ (Ьероге Ь. 1994). С другой стороны по настоящее время активно обсуждается роль вирусной инфекции в развитии хронических артропатий в том числе и РА (Шоих Ю. 1994). Увеличение частоты обнаружения вирусов семейства Негрезу1пс1ае и других семейств при аутоиммунных заболеваниях дает почву для продолжения изучения роли вирусной инфекции при РА. Это послужило основанием для использования препаратов интерферона в терапии РА. Успехи экспериментального использования препаратов ИФН-у и -а на моделях животных (УобЫпо Б. 1995) позволили изучать эффекты и в клинических условиях. К началу 90-х годов в многочисленных работах, в том числе и многоцентровых, контролированных исследованиях, представлены данные об эффективности применения препаратов ИФН-у при РА, что позволило считать его препаратом второй линии (Ьеште1 Е.М. 1992).

Число работ по применению препаратов ИФН-а при РА довольно ограничено. Определенную роль в этом играет возможность индуцирования препаратами ИФН-а аутоиммунных синдромов, в том числе и РА. при терапии гематологических заболеваний и вирусных гепатитов. С конца 80-х годов ведутся работы отечественными исследователями по использованию препаратов

ИФН-а при FA. Покапана достаточная эффективное;-» ;!еш;ор.,;х cxsm лечения, особенно при комбинированной терапии (Сейланов JI.C. 1990). Об эффективности терапии свидетельствует и работа японской группы во главе с ShiozawaS. (1992).

Помимо изменений в цитокиновом статусе, у больных РА происходят выраженные изменения в гуморальном звене иммунитета - повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов, нарушение функционирования системы комплемента, являющейся важным регулятором гомеостаза. Изменению перечисленных показателей придается большое значение в патогенезе РА.

Существует несколько механизмов влияния ИФН на гуморальное звено иммунитета. Препараты ИФН подавляют ИЛ-4 зависимую пролиферацию В-лимфоцитов. индуцируют синтез С1-ингибитора (Насонов Е.Л. 1996) и влияют на синтез СЗ-С4 компонентов системы комплемента гепатоцитами и макрофагами (Bradley К 1996). Получены данные об ингибировании классического пути комплемента препаратами интерферона (van der Meide P H. 1992). Изучение изменений показателей гуморального иммунитета и прежде всего системы комплемента, при терапии ИФН-а (реальдироном). и их связь с показателями интерферонового статуса сформировали основное направление предлагаемой работы.

Цель работы.

Оценить влияние терапии реальдироном (ИФН-а2Ь) на показатели гуморального иммунитета, в том числе классического пути активации системы комплемента и систему интерферона при РА.

Задачи.

1. Выяснить xapaicrep изменений интерферонового статуса и гуморального иммунитета, в том числе системы комплемента, у больных РА.

2. Оценить клиническую эффективность использования реальдирона в сочетании с НПВП.

3. Оценить влияние терапии реальдироном и метофсксатом ка шгтерферонопьш статус и изменения гуморального иммунитета, в той числе и систему комплемента, у больных РА.

4. Выработать показания к назначению реачьднрона для терапии РА.

Научная новизна.

В представленном исследовании впервые на большом клиническом матгриате покачано атстивнруюгпез п ь'нкс f езльдиршг. 'ИФЧ а2Ь) на функциональную активность компонентов классического пути комплемента. Не выявлено связи клинической эффективности терапии с нарушениями интерферонового статуса, стимулирующего влияния терапии реальдироном на продукцию ИФН-а и -у клетками периферической крови. Проверена оценка клинического действия и побочных эффектов реальдирона при РА и определена его эффективность в сравнении с метотрексатом.

Разработаны прогностические критерии развития гриппоподобного синдрома у больных РА при терапии реальдироном и побочных эффектов (в частности гриппоподобного синдрома).

Практическая ценность.

Проведенная работа позволила оценить эффективность использования реальдирона при РА. Сформулированы показания для применения реальдирона в комплексной терапии РА и прогностические критерии развития основного побочного эффекта терапии. Показана значимость определения функциональной активности компонентов классического пути комплемента и параметров интерферонового статуса для решения вопроса о назначении терапии РА реальдироном.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях.

Апробаиия материалов работы.

Отдельные результаты исследования были представлены на 2-м Всероссийском съезде ревматологов (Тула, 1997); Юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России (Москва. 1998); Международной Европейской конференции по системной красной волчанке (Австрия, Вена, 1999), на 8-й Европейской конференции молодых ученых в Шарите (Германия, Берлин, 1997).

Сведения о внедрении в практику.

Результаты диссертации используются в клинике Института ревматологии РАМН и при чтении лекций курсантам Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова.

Объем и структура диссертащи.

Диссертация изложена на 124 машинописных страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и характеристики больных, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения и выводов.

В диссертации использованы 29 таблиц и 23 рисунка.

Материалы и методы исследования.

Работа основана на изучении 50 больных РА. находившихся на стационарном лечении и последующем амбулаторном наблюдении с октября 1997 по январь 1999 гг. в Институте ревматологии РАМН.

В исследование включались больные, соответствующие критериям АРА (1987) для постановки диагноза РА в возрасте от 18 до 70 лет, активностью заболевания 2-3 степени, не получающие в течение 3 последних- месяцев препараты, модифицирующие течение болезни (за исключением плаквенила).

Критерии исключения были следующие: планируемая беременность в ближайшее время, наличие обострения хронической бронхолегочной, мочевой инфекции, манифестация хронических заболеваний печени, ишемическая болезнь сердца, хроническая почечная недостаточность.

Отбор больных осуществлялся в порядке поступления в 5-е отделение Института ревматологии РАМН. Рандомизация осуществлялась на основе последовательного включения в каждую группу. Пациенты распределялись по 3 группам, в 1 группе - 20 больных, в оставшихся по 15 человек.

1 группа - получала реашдирон по 3 млн МН в гечение I месяцев: первые 3 дня внутривенно, после суточного перерыва, в последующие 4 недели, проводилось внутримышечное введение по 3 млн ME трижды в неделю, после чего 1 раз в 5 дней.

2 группа - получала плацебо (физиологический раствор - 200 мл), внутривенно, в течение 3 дней. После больные исключались из исследования.

3 группа - получала метотрексат по 7,5-10 мг в неделю per os или внутримышечно в течение 3 месяцев.

Все больные продолжали получать НПВП без изменения дозировки и режима приема, и часть больных - глюкокортикоидные гормоны, дозировка которых менялась в зависимости от активности РА.

Обследование проводилось одним врачом в стационарных условиях при включении в исследование, после 3 дней внутривенного введения реальдирона или плацебо (для 1-й и 2-й групп), по окончании 4 недель терапии (для 1 группы) и в амбулаторных - через 3 месяца (для больных 1 и 3 групп).

Помимо общепринятых лабораторных методов проводились иммунологическое исследование, включающее определение криоглобулинов, иммуноглобулинов, ревматоидный фактор (РФ) по латекс-тесту (лаборатория иммунологии Института ревматологии РАМН, руководитель д.м.н. профессор Сперанский А.И.). Определение уровень функциональной активности и концентрации компонентов классического пути комплемента (диффузия в агаре по Манчини), масса циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (лазеронефелометрический метод), а так же IgA-РФ на наборах для ИФА

(Imrr.uLisa, США) исследовали в лаборатории коррекции и профилактики аутоиммунных нарушений Института ревматологии РАМН (руководитель профессор Балабанова P.M.). Контролем служили сыворотки 20 здоровых женщин в возрасте от 20 до 60 лет. Исследование интерферозювого статуса проводилось на базе лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалея (зав. лабораторией д.б.н. Григорян С.С.).

Критерием эффективности служило уменьшение индекса Рнчи на 25% и снижение на 25% балла визуальной аналоговой шкалы боли. У пациентов выбывших из исследования и повысивших дозу глюкокортикоидных гормонов, терапия считалась неэффективной.

Результаты исследования

Интерфероновый статус, показатели функциональной активности компонентов комплемента и ЦИК у больных РА

При сравнении результатов исследования функциональной активности компонентов комплемента и показателей интерферонового статуса больных РА и доноров обнаружено повышение функциональной активности С5 компонента комплемента и снижение стимулированной продукции ИФН-у с повышением уровня сывороточного-ИФН у больных РА (таблица 1).

Таблица 1

Достоверно отличающиеся показатели гуморального иммунитета н интерферонового статуса у больных РА и доноров (р<0,05,1-тест).

Показатель Больные РА (п=50) Доноры (п=20)

Функциональная активность С5 компонента комплемента 5,29+0,31 4,6+0,82

Концентрация СЗ компонента комплемента (мг/л) 1,08+0,06 0,89+0,12

Концентрация ЦИК, опт. Ед 301+12 112+20

Масса ЦИК. (относительные Ед) 12,2+1,1 6,2+1,3

Стимулированная продукция 1од2(титр-ИФН-у) 4,93±0,16 6,58+0,39

1од2(титр Сывороточный-ИФН) 3,2+0,31 2,3+,82

g

Данные о повышении функциональной активности компонентов классического пути комплемента приводились многими авторами (Vaith Р.1996). В представленном исследовании достоверных данных, свидетельствующих о повышении функциональной активности компонентов классического пути комплемента у больных РА, не получено, за исключением функциональной активности С5, которая зависит от активности как классического так и альтернативного путей комплемента.

Данные о характере изменения системы ИФН у больных РА, как указывалось в обзоре литературы, достаточно противоречивы. Снижение продукции ИФН-а лейкоцитами периферической крови, которое обнаружено в отечественных и некоторых зарубежных исследованиях, в нашей работе не было подтверждено. Что же касается угнетения продукции ИФН-у клетками периферической крови, то наши данные совпадают с результатами других исследований. Не выявлено зависимости показателей активности РА от снижения продукции ИФН-у, что противоречит данным Lepore L. at all 1994. Не согласуются с зарубежными данными наши результаты, свидетельствующие о высоком содержании сывороточного-ИФН (Taylor H.G. 1994). В отечественных работах повышение концентрации сывороточного-ИФН у больных РА объясняется увеличением содержания «аномального» кислотолабильного-ИФН (Сейланов Л,С. 1990), однако результаты нашей работы не позволяют определенно высказаться о качественной характеристике увеличенного пула ИФН в сыворотке крови.

Обнаружена взаимосвязь между функциональной активностью компонентов классического пути активации комплемента и рентгенологической стадией поражения суставов (таблица 2). Прямая корреляция может свидетельствовать о преобладании на ранних стадиях деструкции суставов

процессов, связанных с локальным потреблением компонентов классического пути активации комплемента.

Таблица 2

Показатели корреляции рентгенологической стадии (по Штайнброкеру) и функциональной активности компонентов комплемента

Функциональная активность компонентов комплемента Коэффициент корреляции по Спмрмену

С1 11=0,450; р=0,010

С2 11=0,383; р=0,033

СЗ 11=0,703; р=10'5

С4 [1=0,429 р=0,016

Рост функциональной активности СЦ и С2 компонентов комплемента наблюдался при уменьшении индекса Ричи, при этом падение концентрации СЗ компонента комплемента сопутствовало более выраженному болевому синдрому, определяемому по визуальной аналоговой шкале боли. Таким образом более выраженному поражению суставов соответствовали низкая концентрация СЗ и низкая функциональная активность СЦ и С2 компонентов комплемента, что возможно связано с более мощным локальным потреблением комплемента за счет выраженного иммунного воспаления в пораженных суставах.

Напротив повышение функциональной активности СЦ и С2 компонентов

комплемента сочеталось со снижением степени индекса Ричи и числа болезненных суставов, а функциональная активность С4 обратно коррелировала с СОЭ, что противоречит общепринятой концепции повышения функциональной активности компонентов комплемента при высокой активности РА (Се1зз1ег N. 1985).

Титр 1§А-РФ прямо коррелировал с функциональной активностью компонентов классического пути активации комплемента, в то время как уровень 1§М имел обратную корреляционную зависимость.

Зависимость концентрации гемоглобина от массы ЦИК

НЬ=131,953-1.61в*мэсса ЦИК+ер5

6 в 10 !2 Масса ЦИК, (в единицах массы 1дС)

На основании обнаруженной обратной корреляции массы иммунных комплексов и концентрации гемоглобина (рисунок 1) можно полагать, что масса иммунных комплексов играет определенную роль в развитии анемии. Не исключено, что обнаруженный феномен связан с более высокой интенсивностью элиминации ретикулоэндотелиальной системой эритроцитов, «перегруженных» массивными иммунными комплексами.

Обнаружена связь системных проявлений заболевания с показателями интерферонового статуса. Так наличие ревматоидных узелков сочеталось с высоким уровнем стимулированной продукции ИФН-7 и снижением концентрации сывороточного-ИФН, а повышенные значения концентрации сывороточного-ИФН отмечены у больных с признаками кожного васкулита. Эти результаты подтверждены и анализом канонической корреляции", выявившей четкую связь интерферонового статуса с признаками системности заболевания.

* Каноническая корреляция является дополнительной процедурой для оценки отношения между переменными. Этот метод позволяет исследовать отношение между двумя группами переменных Например, исследователь можст изучать отношение различных показателей риска в разработке группы симотомов. В отличие от ооычного корреляционного анализа. в котором количественно выражается взаимосвязь между двумя различными случайными величинами, канонический корреляционный анализ позволяет находить максимальные связи между двум* различными группами величин с совместным распределением. В каждой группе отыскиваются линейные комбинации исходных признаков, ичсюших максимальные корреляции. Сначала ищется первая пара таких линейных комбинаций с самой сильной зависимостью, затем вторая пара. Упуская методы математического вычисления взвешенных переменных, отражающих комбинацию признаков двух групп, можно сказать, что использование канонической корреляция позволяет выяснять «скрытые» связи между группами признаков (Справочная информация к 51аиЯ1са 5.0 «5ш5ой»).

При анализе данных лабораторного исследования отмечена корреляция интенсивности продукции ИФН-у с концентрацией СРБ (рисунок 2), то есть увеличение продукции основного острофазного показателя идет параллельно со стимулированной продукцией ИФН-у. Однако имелись некоторые особенности : у больных с ревматоидными узелками сохранялась способность к продукции ИФН-у клетками, при отсутствии спонтанной продукции ИФН. Вместе с тем у больных с признаками кожного васкулита отмечался наиболее высокий уровень сывороточного-ИФН. Возможно развитие ревматоидных узелков является этапом развития РА, когда теряется характер недостаточности в ■ профиле интерферонового статуса. Избыток сывороточного-ИФН сохраняется при других признаках системности, особенно увеличиваясь при возникновении кожного васкулита.

С учетом выявленного нами снижения у больных РА стимулированной продукции ИФН-у эта корреляция может быть объяснена провоспалительным действием ИФН-у в условиях цитокинового дисбаланса у больных РА.

Рисунок 2

Зависимость СРБ от уровня продукции ИФН-гамма

СРБ=-1,693+0.е58Чод ¡(титр ИФН-гамма!+ер$

Влияние терапии реальдироном на показатели интерферонового статуса и функциональной активности комплемента

(

Функциональная активность компонентов классического пути активации комплемента четко возрастала после трехдневного внутривенного введения

рсальдирона, и к концу трехдневной терапии эти показатели достоверно различались (рисунок 3).

Рисунок 3

Среднее.

Функциональная активность компонентов комплемента после терапии в 1 и 2 группах

контур - стандартная ошибка; "усы"- стандартное отклонение

1 группа 2 группа

Гоуппы после трехдневной терапии реальдироном (1 группе) и плацебо (2 группа)

А С5

Механизм активации неясен, однако несомненна роль реальдирона в этом процессе, так как в группе плацебо подобной динамики не наблюдалось. Данные о повышении синтеза отдельных компонентов классического пути активации комплемента ИФН-а довольно известны (Bradley К. 1996). Существует гипотеза о компенсаторном повышении синтеза с последующей активацией функциональной активности компонентов комплемента классического пути за счет специфического ингибирования интерфероном-а С5-конвертазы (Лебедева Т.В. 1997). Нельзя исключить и неспецифический характер активации компонентов комплемента белковой структурой ИФН-а.

Четкого изменения иных показателей гуморального иммунитета обнаружено не было как и изменений индуцированного синтеза ИФН-а и ИФН-у лейкоцитами периферической крови. При этом достоверно снижалось число больных с синтезом спонтанного-ИФН (рисунок 4).

Продукция спонтанного-ИФН у больных 1 и 2 групп после трехдевной терапии

дотараааа мсяапраааа лот»раааа восмтарааа«

ГРУППА 1-ртьЛ/раи (п*20) ГРУППА 2 ■ П1шц»6о (п=15)

То есть терапия реальдироном приводит к снижению продукции спонтанного-ИФН уже после трех дней терапии.

Продолжение терапии сопровождалось постепенным снижением функциональной активности компонентов комплемента.

Рисунок 5

Динамика показателей интерферонового статуса при трехмесячной терапии реальдироном

Среднее, контур - стандартная ошибке, "усы" - стандартное отклонение

до терапии

после в/в введения поело 4 недель после 3 месяцев

К окончанию четвертой недели терапии реальдироном наблюдалось достоверное снижение стимулированной продукции ИФН-7. После трех месяцев

использования реальднрона и метотрексата изменение кнгерфсроиового статута имело место в обеих группах (рисунок 5, рисунок 6).

Снижение стимулированной продукции ИФН-у статистически значимым оказалось в 1 группе (р=0,02; по Маннну-Уитни).

Рисунок 6

Динамика показателей интврфврокового статуса при трехмесячной терапии меготрексатам

Среднее, контур ствндвртновя ошибка: "усы" - стандартное отклонение

Достоверное уменьшение числа больных с продукцией спонтанного-ИФН происходило в обеих группах, причем после терапии синтез спонтанного-ИФН не был обнаружен ни у одного из пациентов при наличии его выработки до терапии в 1 группе у 5 больных, в 3 группе у 4. Какой либо связи состояния интерферонового статуса с показателями острофазового воспаления и суставного статуса обнаружено не было.

Клинические результаты терапии реальдироном.

После трехдневного внутривенного введения реальднрона по 3 млн. МЕ в сравнении с плацебо клинически выраженного эффекта получено не было, однако следует отметить статистически незначимую тенденцию снижения некоторых показателей острофазного воспаления в первой группе.

Четырехнедельная терапия реальдироном привела к достоверном^ эффекту в отношении лнмфаденопатии и криоглобулинемии (Рисунок 7, Рисунок 8), что может служить косвенным свидетельством влияния терапии реальдироном на гипотетический вирусный агент или сопутствующую вирусную инфекцию у больных РА.

Рисунок 7

Динамика криоглобулинемии при четырехнедельной терапии реальдироном

Число больных с крииоглобулиемией до четырехнедельной терапии реальдироном

Число больных с крияоглобулиемием после четырехнедельной терапии реальдироном

р=0,014, х

Рисунок !

Динамика лнмфаденопатии при четырехнедельной терапии реальдироном

Число больных с лимфаденогогтмей до четырехнедельной терапии реальдироном

Число больных с лимфаденопзтеей после четырехнедельной терапии реальдироном

р=0,04б/

Механизм элиминации криоглобулинов у больных гепатитом В при терапии ИФН-а обычно связывается исследователями с подавлением вирусной репликации (К^<1а О. 1997). Обнаруженный эффект в отношении криоглобулинемии и лнмфаденопатии у больных РА возможно объяснить подавлением активности гипотетического вирусного агента, ответственного за эти проявления.

Ссгюиным побочным эффектом при терапии реальдироном является развитие гриппоподобного синдрома, который в период трехдневной терапия наблюдался у 9 из 20 больных.

Оценивая результаты трехмесячной терапии реальдироном, в первую очередь следует упомянуть факторы, послужившие причиной прекращения лечения ИФН - это выраженный гриппоподобный синдром, феномен Артюса в месте введения препарата, отказ больных от продолжения терапии. В группе сравнения, получавшей метотрексат выбыл I больной с обострением пиелонефрита.

Положительный ответ на проводимую терапию по завершении исследования был отмечен у 4 больных первой группы (по избранным критериям эффективности терапии), в группе сравнения - у 6 из 15 начавших терапию, что свидетельствует о более благоприятном влиянии метотрексата на течение РА, однако достоверных различий в эффективности терапии 1 и 3 групп не получено (р=0,19 - по х~)- Тенденция к улучшению показателей суставного статуса и лабораторной активности прослеживалась в обеих группах.

Выявленное в процессе месячной терапии реальдироном исчезновение криопреципитинов сохранялось к концу 3 месяца терапии (р=0,03: х~)- Такая же динамика отмечена и в отношении лимфаденопатии.

Прогнозирование терапевтического эффекта применения реальдирона

Одной из поставленных задач был вопрос о прогнозировании эффекта терапии реальдироном и метотрексат, то есть определение показании для их назначения. С этой целью был использован метод дискриминантного анализа.

Исходя из модели множественной регрессии, большая вероятность ожидания эффективности терапии реальдироном должна наблюдаться у молодого контингента больных с относительно невысоким подъемом концентрации ЦИК, низкими значениями функциональной активности С2 и уровня сывороточного-ИФН, при высокой продукции ИФН-а. что нашло подтверждение в наших исследованиях (рисунок 9).

Предсказанные и наблюдаемые значения эффективности в моделе множественной регрессии для группы, отвечающей (е1 -1) и не отвечающей (ипе( - 0) на терапию реальдироном

•0.2 з.о с: 0 4 об Предсказанные значения

Таким образом, снижение стимулированной продукции ИНФ-а. и ИФН-у не может быть показанием для назначения препаратов ИФН-а как это предлагалось в других исследованиях (Сейланов Л. С. 1990, Щербакова М.Ю. 1992). Таким образом, показано, что у больных, прогностически более благоприятных в отношении эффективности терапии реальдироном, параметры интерферонового статуса ближе к нормальным, нежели у остальных пациентов, причем продукция ИФН-а имеет тенденцию к повышению. Механизм терапевтического действия реальдирона в соответствии с полученными результатами не может быть основан только на нормализации показателей интерферонового статуса.

Выводы

1. Иммунное воспаление при РА характеризуйся повышением функциональной активности С5 компонента комплемента, концентрации СЗ, концентрации и массы ЦИК, и дисбалансом в системе интерферона: снижением стимулированной продукции интерферона-у, повышением концентрации сывороточного-интерферона.

2. Выявленные иммунодсн ичеокио нарушения ассоциируются с клиническими и лабораторными показателями активности РА; о чем свидетельствует прямая корреляция функциональной активности С1-С4 компонентов комплемента с рентгенологической стадией РА. уровня концентрации IgA-PФ с функциональной активностью компонентов комплемента, обратная корреляция функциональной активности С1ц, С2 компонентов комплемента с индексом Ричи, концентрации СЗ компонента комплемента с визуальной аналоговой шкалой боли, концентрации 1§М сыворотки крови с функциональной активностью компонентов комплемента классического пути.

3. Системные проявления РА (ревматоидные узелки, кожный васкулит) сопровождаются более глубокими нарушениями интерферонового статуса.

4 . Внутривенное введение реальдирона в дозе 3 млн.МЕ больным РА в течение 3 дней приводит к повышению функциональной активности компонентов классического пути комплемента и снижению продукции спонтанного-интерферона, а более длительная (трехмесячная) терапия эффективна в отношении криоглобулинемии и лимфадепопатии, приводя к нормализации стимулированной продукции интерферона-у.

5. Прогностически благоприятными признаками для назначения терапии интерфероном-а является: относительно невысокий подъем концентрации ЦИК, низкие значения функциональной активности С2 компонента комплемента и уровня сывороточного-интерферона, при сохранении высокой стимулированной продукции интерферона-а.

6. Метотрексат к окончанию трех месяцев терапии, при большей по сравнению с реальдироном клинической эффективности, приводит к сходным изменениям показателей интерферонового статуса: снижению продукции спонтанного-интерферона и стимулированной продукции интерферона-у.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Goryachev D.V. Complemental status and circulating immune complexes (CIC) under alfa-2-interferon (Reaidiron T) pulse-therapy in patients with rheumatoid arthritis (RA).. 7th European Students Conference of the Charite for student and young doctors - October, 1996. Abstract.

2. Goryachev D.V. Change of liuuioial шшшпну uiicef a2b-interferon therapy in rheumatoid arthritis (RA) patients: dependence on reaidiron efficacy.. 8th European Students Conference of the Charite for student and young doctors - October, 1997. Abstract

3. Горячев. Д.В. Система комплемента н некоторые показатели гуморального иммунитета при пульс-терапии альфа -2-интерфероном (Reaidiron «Биофа» Литва) у больных с ревматоидным артритом (РА). 2-й Всероссийский съезд ревматологов. Тула 1997. Абстракт.

4 Горячев Д.В. Показатели иммунокомплексного воспаления при терапии а2-интерфероном (Reaidiron) у больных с системной красной волчанкой (СКВ). Абстракт, ноябрь Юбилейная конференция, посвященная 70-летию ассоциации ревматологов. Москва 1998. Абстракт.

5. Goryachev D.V. Lebedeva T.V. Yegorova O.N. Change of humoral immunity under alfa-2 interferon (Reaidiron) therapy in patients with lupus erythematosus. 4th European Conference on Systemic lupus erythematosus Jan 23-26 1999 Viena-Austria. Abstract.

6. Горячев Д.В., Егорова O.H., Балабанова P.M. Терапевтический архив 1999 - (в печати). Роль вирусов в развитии ревматоидного артрита. Статья. Обзор.