Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Реаферон в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита

к. <м _ Г Г* Л

|Э!5 ГЛ Г-г .

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МШЩИНСКИХ НАУК ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

На правах рукописи

ЩЕРБАКОВА МАРША ЮРЬЕВНА

РЕАФЕРОН В КОШЛЕЮТОЙ ТЕРАПИИ ИВЕНИШОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.00.39 - Ревматология

Автореферат диссертации на ооиокание ученой отепени кандидата медицинских наук

Мооква - 1992

Работа выполнена в Институте ревматологии (директор - академик РАМН, професоор В.А.Наоонова) РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Н.Н.КУЗЬМИНА доктор биологических наук В.В.МАДИЮВСКАЯ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Р.М.БАЛАБАНОВА доктор медицинских наук, професоор Е.А.НАДЕ1ДША

Ведущэе учреждение: Российский государственный медицинский университет

Защита состоится _1992 г. в " " часов

на заседании Специализированного совета Д 001.18.01 при Институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а).

С дисоертацией можно ознакомиться в библиотеке Института

I

ревматологии РАМН.

Автореферат разослан

■ У " МЛи( 1992 г.

Ученый секретарь Специализированного совета кандидат медицинских наук

А .А .ЮТОВИЛОВ

'uibi ''

, : Актуальность проблемы.

)тдел I --

:е(£гацим_Одной из актуальных проблем современной детской ревматологии является ювенильный ревматоидный артрит - хроничеокое системное заболевание соединительной ткани о преимущественным поражением опорно-двигательного аппарата. Интерес к данной патологии обусловлен увеличением распространенности заболевания (casaidy j., 1990), прогрессирующим характером его течения, нередко приводящим к инвалидизации больного уже в раннем возрасте (Anseli в.м., 1983; Долгополова A.B. с соавт., 1980; Шахбазян И.Е., 1983; Яковлева A.A., 1987; Brewer E.G., 1987).

Одним из центральных вопросов в проблеме ЮРА остается лечение этого заболевания. Применяемые методы терапии, включающие широкий спектр нестероидных противовоспалительных препаратов, гормональных и базисных средств, направлены на снижение общей активности патологического процесса, уменьшение воспалительных изменений в суставах. Однако, часто они оказываются недостаточно эффективными, в силу чего нуждаются в дальнейшем совершэнствова-нии.

Учитывая, что в основе патогенеза ЮРА лежат иммунологические сдвиги, такие как нарушение иммунорегуляции между Т-лимфоцитами и макрофагами, снижение Т-супрессорной активности, повышение В-клеточной пролиферации И Др. (Zvaifler N.J., 1S83; Martini А. et al., 1986; Tsokos G. et al., 1987; Caasidy, 1990), важную роль в его комплексном лечении занимает применение иммуномодуля-торов. В настоящее время эта группа включает большое количество . препаратов с различными механизмами влияния на патологический процеос, такие как иммуностимуляторы - левамизол, Т-активин, иммунодепрессанты - азатиоприн, хлорбутин, метотрексат. Терапевтическая эффективность этих лэкарственных средств нашла широкое освещение как в отечественной, так и в зарубежной литературе

( Hollister J.R., J977; Bookbinder S.A. et al., 1984 ; Mal a-ieeJ985; Halberg, 1984; Агаджанян Г.H., Балабанова P.M., 1986; Балабанова P.M., Баракат Б., 1990 и др.). По оценкам многих исследователей наиболее эффективным на сегодняшний день считается метотрексат ( Hoffmeister R., 1983). Однако поиск новых подходов к лечению ЮРА продолжается.

В последнее время внимание исследователей привлекает состояние системы интерферона и применение его препаратов для лечения ревматических заболеваний.

Такие свойства интерферонов как стимуляция фагоцитоза, активности естественных клеток-киллеров, экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости, угнетение образования антител, пролиферации лимфоцитов и др. (Воронина Ф.В. с соавт., 1987; Чередеев А.Н. с соавт., 1987; Щиловитова О.Н. с соавт., 1988; Claeys H. et al., 1982; -Blalock G. et al.,I98I и др.) позволяют рассматривать его как истинный иммуномодулятор.

Согласно сообщениям ряда авторов (Hooks J., 1980; Seitz M., 1987 и др.) при ревматических заболеваниях имеет место нарушение функционирования системы интерферона, которое проявляется повышением содержания сывороточного интерферона и снижением продукции а- и r-интерферонов ин витро в ответ на специфическую индукцию. Все это служит обоснованием для разработки новых подходов к лечению ревматических заболеваний. Есть данные о применении интерферона в терапии ревматоидного артрита у взрослых, свидетельствующие о его терапевтической эффективности (Cannon G., 1990; Сейланов Л.С. с соавт., 1990 и др.).

Большинство имеющихся в литературе сведений касается изучения терапевтического эффекта интерферона у взрослых. Приведенные Gresaer данные о токсическом влиянии интерферона на печень и почки растущего организма ограничили использование этого ци-

токина у детей. Однако, разработанная В.В.Малиновской схема применения интерферонов в сочетании с антиоксидантами (1985, 1988) позволяет полностью избежать цитотоксического действия препарата. Уже сейчас в педиатрической практике интерферон широко применяется для лечения большого круга нозологических форм, таких как герпетическое поражение слизистых и кожи (Андрейчин A.A. с соавт., 1990), вирусный гепатит (Длин В.В. с соавт., 1990), некоторые формы рака (Л.А.Махонова с соавт., 1987).

Принимая во внимание эти данные, а также учитывая накопленный клинический опыт по использовании интерферонов при ревматоидном артрите у взрослых, представилось целесообразным их применение и при ЮРА.

Целью настоящего исследования явилось определение эффективности препарата a-2-интерферона (реаферона) в комплексной терапии ЮРА и.оценка состояния системы интерферона при этом заболевании .

Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить лечебный эффект и переносимость реаферона в комплексной терапии ЮРА.

2. В сравнительном аспекте изучить терапевтическое действие и переносимость изтотрексата при этом заболевании.

3. Дать клиничеокую оценку терапевтической эффективности со-четанной терапии реафероном и метотрексатом при ЮРА.

4. Исследовать некоторые параметры интерферонового статуса при данном заболевании.

Научная новизна работы.

В настоящем исследовании впервые в детокой ревматологии на основании анализа большого клинического материала выявлено нарушение функционирования системы интерферона при ЮРА и показана

корреляция глубины ее изменений с активностью патологического процеооа.

Научно обосновано назначение препаратов интерферона больным, имеющим нарушения функционирования системы интерферона.

Впервые в педиатричеокой ревматологии"для лечения ЮРА был использован отечественный рекомбинантный ag-интерферон - реафе-рон в сочетании о антиоксид антами вит Е и С. На данный способ лечения ЮРА реафероном в сочетании с антиоксидантами поданв заявка на изобретение Л 4926804/14.

Проведена сравнительная оценка терапевтичеокой эффективности реаферона, метотрексата и их комбинации в комплексном лечении ЮРА и доказано преимущество использования сочетанной терапии.

Впервые изучена динамика показателей интерферонового статуса у больных ЮРА под влиянием терапии реафероном, метотрексатом и их комбинации.

Практическая ценность работы.

Проведенное исследование позволило рекомендовать реаферон для-использования в комплексной терапии ЮРА и разработать показания для его применения.

В практику детских кардиоревматологичеоких учреадений передается методика лечения ЮРА реафероном в сочетании с антиоксидантами.

Положения, выносимые на защиту.

Обосновываются:

- нарушения функционирования системы интерферона при ЮРА, которые проявляются повышением содержания сывороточного интерферона, в основном за очет наличия кислотолабильной фракции, снижением продукции а-л т-интерферонов in vitro в ответ на специфическую индукцию;

- целесообразность вклшения реаферона в комплексную терапию

ИРА;

- преимущество использования сочетания реаферона и метотрек-оата при ЮРА по сравнению с ионотерапией этими препаратами.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены: на симпозиуме "Интерферон-90" (Ленинград, 1990 г.); на объединенном пленуме проблешых комиссий "Медицинская микробиология" и "Теоретическая и прикладная иммунология" Научного совета по микробиологии АМН СССР (Киев, 1990 г.); на заседании ревматологической оекции общества детоких врачей

I

(Москва, 1990 г.); на ХП Европейском конгрессе ревматологов (Будапешт, 1991 г.);'на 1У Всесоюзном съезде ревматологов (Минск, 1991 г.), на научно-практических конференциях в детском отделении Института ревматологии РАМН.

По теме дисоертации опубликовано 5 работ, в том числз I за рубежом.

Сведения о внедрении в практику.

Методика лечения ЮРА реафероном как изолированно, так и в сочетании с мзтотрексатом примэняетоя в детском отделении Института ревматологии РАМН.

Объем и структура дисоертации.

Диссертация изложена на ^ ^(^етраницах машинописного теко-та и состоит из введения, У глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 203 наименования, в том числе 69 отечественных и 134 зарубежных.

Диссертация иллюстрирована 30 таблицами, 21 рисунком, приведено 6 выписок из историй болезни.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНШ

Настоящее исследование основано на наблюдении за 60 детьми, отрадагощими ЮРА, и находившимися на стационарном лечении с последующим амбулаторным наблюдением в детской клинике Института

ревматологии РАМН о 1989 по 1991 гг.

Диагноз ЮРА ставился на основании Восточно-Европейских диагностических критериев (1979) с использованием классификационных критериев лея (1983, 1990). Все обследованные дети имели достоверный ЮРА.

Основными критериями для включения больных в исследование были: достоверный диагноз системной или олиго-полиартикулярной формы ЮРА; возраст пациентов от 1,5 до 15 лет; обязателъ-ое наличие 2-х и более активных суставов; отмена используемых ранее базисных препаратов (Д-пенициламин, делагил, препараты золота) га 3 месяца до начала исследования; постоянная доза нестероидных противовоспалительных препаратов за I мес до начала исследования я в течение периода наблюдения; применение оральных стероидов в дозе не больше 0,5 мг/кг/сут.

Возраст наблюдаемых нами детей колебался от 2-х до 15 лет, равномерно распределяясь в различных возрастных группах. Средняя длительность заболевания составила 2,45^0,4 года.

53 ребенка (55$) имели суставную форму заболевания, 27 (455?) - системную. У больных отмечалась преимущэственно П (48,35?) и Ш (505^) отегони активности патологического процесса. У большинства пациентов рентгенологические изменения расценены как I (36,755) и П (55#) стадии. Функциональная недостаточность соответствовала в основном 2А (76,75?) и 2Б (16,65?) степени (табл. I).

Подавляющее большинство пациентов имели полиартикулярное поражение (81,7$) с экосудативно-пролиферативными изменениями в различных группах суставов и лишь у И (18,35?) была олигоарти-кулярная форма заболевания.

У 24 человек (40%) отмечалась лихорадка, причем у II из них до фебрильных цифр. Системное увеличение лимфатичеоких узлов наблюдалось у 45 детей (755?), печени - у 28 (46,75?), оелезенки

Таблица I

Клиническая характеристика больных квенильным ревматоидным I

артритом (п = 60)

Форма заболевания ! ! ! !Пг,пи»оппа!СеР0П0ЗИТИВН0СТь!АкТИВН0СТЬ ! Рентгенологи! ческая стадия ! Функциональная недостаточность

суставная"; системная Т ! ! ! ¡1 П Ш 1,0 I п ш I 2А 2Б 3

33 27 2 6 I 29 30 3 22 30 5 4 46 10 0

- у 15 (28^) человек. Поражение глаз выявлено у 2-х пациентов (3,9$), серопозитивность по ревматоидному фактору - у 6 пациентов (10!?) •

Больные имели высокую лабораторную активность. Средние показатели СОЭ составили 41,1±1,3 т/ч, С-реактивного белка - 5,9± ¿0,5 мг£, ЦИК - 252,4±26,9 ед. опт. пл.

Вое пациенты получали нестероидные противовоспалительные препараты в терапевтических дозах. Гормональная терапия проводилась 27 детям, при этом средняя суточная доза не превышала 0,5 мг/кг в сутки.

В настоящем исследовании использовался полученный в нашей стране генно-инженерный человеческий о2 -интерферон - реаферон. Для определения его терапевтической эффективности нами были сформированы 3 группы: 1- 20 человек - получали реаферон, П - 20 детей - получали реаферон в сочетании с метотрексатом' и Ш - 20 пациентов - принимали метотрексат. Все группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания и клиническим проявлениям СРА.

Реаферон назначался ректально из раочета 70-100 тыс ЕЦ/кг в сут, но не более 2 шн ВД/сут в сочетании с антиокоидантами вит Б в С в возрастных дозах первые 10 дней каждые 12 часов, далее 3 раза в неделю однократно в течение 6 месяцев. Установлено, что внутриректальное введение реаферона в сочетании с антиокоидантами способствует более длительной циркуляции в токе крови, усиливает его терапевтическую эффективность, исключает возможность заражения вирусными инфекциями, передаваемыми через иглу при парентеральном введении и позволяет избежать цитотокси-ческого эффекта интерферона (Малиновская В.В. с ооавт., 1985 и др.).

Метотрексат использовался в качестве контрольного средства

для сравнения эффективности реаферона и назначался из расчета 10 мг/^/недз течение 6 месяцев.

На протяжении всего периода наблюдения проводилось 4-кратное обследование каждого ребенка (до лечения, через I, 3 и 6 месяцев терапии).

Терапевтическая эффективность интерферонотерапии оценивалась по общепринятым в детской ревматологии стандартным критериям:

1) общее состояние,

2) клинические проявления заболевания (общэе состояние, лихо-

I

радка; наличие лимфоаденопатии, гепатоспленомегалии, поражения внутренних органов),

3) характеристика суставного синдрома:

- длительность утренней окованности (в мин),

- интенсивность боли в суставе при движении (0-3 балла),

- интенсивность припухлости в суставе (0-3 балла),

- ограничение движений в суставах (0-4 балла),

4) динамика лабораторных данных,

5) переносимость препарата.

Оценку указанных параметров проводили до лечения, через I, 3 и 6 месяцев терапии. За динамику суставного синдрома принимали изменение его показателей на I балл, длительности утренней скованности на 30 минут.

Обобщающий результат терапевтической эффективности реаферона оценивали как улучшение, ухудшение и отсутствие эффекта.

Исследования интерферонового статуса проводились на базе лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона (зав. лабораторией - д.б.н. В.В.Малиновская) НИИЭиМ им. Н.Ф.Гамалеи согласно рекомендациям Григорян С.С. с соавт. (1989 г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНШ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Сравнительная оценка эффективности реаФерона. метотрексата и их

сочетанного применения при ювенильном ревматоидном артрите.

Как показали наши исследования, в группах детей, получавших реаферон как изолированно, так и в сочетании с кетотрексатом в течение первой недели терапии отаечалось улучшение общего состояния и нормализация температуры. Уменьшение размеров лимфатических узлов начиналось с 7-10 дня, печени и селезенки - после месячного курса терапии.

В группе детей, принимающих метотрексат, положительная динамика была мздленнее. Так, улучшение общего состояния начиналось в более поздние сроки (через 16-20 дней от начала лечения), снижение температуры начиналось спустя 14 дней, уменьшение степени лимфоаденопатии через 20-25 дней, гепатоспленомегалии - через 30-35 дней терапии (рис. I).

При анализе 6-месячного курса лечения на динамику суставного синдрома можно говорить об однотипной направленности патологического процесса, выражавшейся в уменьшении утренней скованности, индексов припухлости, болезненности и ограничения (рис. 2).

Уменьшение длительности утренней скованности отмечено уже после 1-го месяца лечения различными схемами, но более выраженное - во П-ой группе, В I и П группах больных в ходе наблюдения отмечалось дальнейшее постепенное уменьшение длительности утренней скованности. В Ш-ей же группе пациентов, получающих метотрексат, к 3-му месяцу лечения выявилась тенденция к увеличению утренней скованности, которая, однако, к концу курса терапии снизилась до уровня достоверно ниже исходного (Р< 0,01).

Анализируя динамику индексов припухлости и болезненности можно сказать, что хотя в процессе лечения отмечалось достоверное их снижение во всех трех группах, влияние сочетанной терапии было более выраженным. В Щ-ей группе после 3-месячного лечения метотрексатом зарегистрировано возрастание индексов припухлости

Рисунок I

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ЛЕЧЕНИЯ ЮРА НА КЛШИЧЕСКИВ ПРОЯВЛЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ чел.

а. Лихорадка

чел.

в.Гепатомегаляя

I мес 3 мес 6 мес

I мес 3 мес 6 мес

чел.

б. Лим£оаденопатия

чел.

г. Спленомегалия

I мес 3 мес 6 мес - - ре аферой

-х- - метотрексат

........ - реаферой + метотрексат

I мес 3 мес 6 мес

мин

Рисунок 2

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ЛЕЧЕНИЯ ЮРА НА СУСТАВНОЙ СИНДРОМ

а. Утренняя в. Индекс ограничения

I мес 3 мес 6 мес

I мэс 3 мес 6 мес

- реаферон

- метотрексат

- реаферон + мзтотрексат

- 13 .и болезненности, что видимо связано с обострением ЮРА у 3-х больных.

Динамика индекса ограничения под влиянием терапии реафероном, метотрексатом и их оочетания в трех сравниваемых группах существенно не отличалась.

Оценивая динамику лабораторных параметров, мы выявили сниже-жение их исходных уровней в процессе лечения (рис. 3).

Достоверное уменьшение СОЭ отмечалось во всех трех группах, но более значительное и стойкое оно было в группе детей, принимающих реаферон в сочетании с мзтотрексатом.

Во Б группе пациентов выявлялось повышение уровня гемоглобина, в то время как у больных I и Ш групп изменение этого параметра было незначительным.

Под влиянием терапии мзтотрексатом отмечалась нормализация количества лейкоцитов и уменьшение процентного содержания г-глобулинов.

Влияние сочетанной терапии реафероном и мзтотрексатом на динамику иммунологических показателей - С-реактивный белок, ЦИК было более выраженным, чем изолированный прием этих препаратов.

Таким образом, улучшение общэго состояния, снижение местного воспаления коррелировало с уменьшением лабораторной активности. Изолированный прием как реаферона, так и метотрексата в комплексной терапии ЮРА способствовал снижению признаков общей и гуморальной активности, однако, использование сочетания этих двух препаратов в комплексной терапии позволяло получить более выраженный терапевтический эффект.

При анализе эффективности реаферона, метотрексата и их комбинации в комплексной терапии ЮРА в зависимости от клинических проявлений заболевания, а именно формы и длительности течения -болезни, нами было обнаружено, что применение реаферона как изо-

Рисунок 3

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ЛЕЧЕНИЯ ЮРА НА ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

мм/ч

а. СОЭ

50

40

30

20

ед.оптич.пл. • в. ЦИК

I мес 3 мес 6 мае

I мес 3 мес 6 мес

б. СВР

- реаферон

- метотрексат

реаферон + метотрексат

I мес 3 мзе 6 мес

лированно, так и в сочетании с метотрексатои оказало более отчетливый положительный эффект у больных с системной формой ЮРА. Монотерапия реафероном имела более выраженное влияние у пациентов с меньшей длительностью заболевания.

Сопоставляя частоту встречаемости побочных реакций (таб^.2), следует отметить хорошую переносимость реаферона и полное отсутствие побочных эффектов в 1-ой группе больных. В группе детей, принимающих метотрексаг, у 40$ встречались такие реакции, как диспепсия, повыиение уровня аминотрансфераз, присоединение интер-куррентных заболеваний, увеличение частоты респираторных инфекций. В то же время сочетанный прием реаферона и метотрексата показал значительно меньшее число побочных реакций (повышение уровня аминотрансфераз имело место у I ребенка, диспептпческие явления - у 3, а присоединения интеркуррентных заболеваний не наблюдалось ни у одного пациента). Следовательно, можно констатировать, что при сочетанной терапии применение реаферона способствует нивелированию нежелательных реакций, свойственных метотрексату.

Таблица 2

Частота встречаемости побочных реакций при различных схемах лечения ЮРА

[

Побочные реакции!1 группа П группа Ш груша

} (количество человек)

Диспептические явления 0 3 5

Повышение уровня аминотрансфераз 0 I 6

Интеркуррентные заболевания 0 0 4

Увеличение частоты респираторно- 0

вирусных инфекций 0 7

Следует подчеркнуть, что уменьшение заболеваемости респира-торно-вирусными инфекциями, наблюдаемое у бо^ц.чых, получающих

лечение реафероном как изолированно', так и в сочетании с мето-трексатом, является благоприятным, поскольку у половины пациентов различные респираторные инфекции были провоцирующим фактором основного заболевания и его последующих обострений.

При сравнении эффективности различных схем лечения ЮРА выявлена ббльшяя терапевтическая эффективность сочетанной терапии. Так, улучшение отмечено у 75$ больных, в то время как в I группе улучшение наблюдалось у 65$ пациентов, а в Ш - у 50$.

Ухудшение отмечено в I и Ш группах (10$ и 15$ детей соответственно) .

Отсутствие эффекта констатировано во всех трех группах, соответственно у 25$, 25$ и 35$ больных, причем по отдельным параметрам у этих пациентов отмечалось улучшение, но сушарная оценка эффективности не позволила расценить результат лечения как улучшение.

Исследование системы интерферона у больных ЮРА.

Нами было изучено функционирование системы интерферона у 90 человек, страдающих ЮРА, 60 из которых были включены в настоящее исследование, а также у 30 практически здоровых детей, которые составили контрольную группу.

Определение интерферонового статуса в 30 пробах цельной крови практически здоровых детей 7-13 лет позволило вычислить средние количественные значения тестов интерферонового статуса:

- сывороточный интерферон - 8,3±I,9 ME,

- а-интерферон - 309,7±I4,I ME,

- y-интерферон - I07,7±3,8 ME (рис. 4).

Исследование интерферонового статуса при ЮРА выявило его нарушения в виде повышения уровня сывороточного интерферона у 61 человека (67,8$) до 33,7±2,9 ME, угнетения продукции лейкоцитами o-интерферона in vitro при индукции вирусом болезни Ньюкасла у

ЗС9.7

107,7

8,3

I

Рисунок 4

Интерфероновый статус здоровых детей (п=зо) (в

- сывороточный интерферон

- а -интерферон

57,8

33,7

10,7

LÜH

Рисунок 5

Интерфероновый статус больных ЮРА (п=90) (в ME)

g 11 g - г -интерферон

64 детей (71,1%) до уровня 57,8±2,1 ME и лимфоцитами г-интерферон а in vitro при индукции стафилококковым энтеротоксином у 69 человек (76,6%) до уровня 10,7^0,8 ME (Р < 0,001) (рис. 5).

Для изучения качественного состава интерферона проводили обработку сыворотки кислотой при рН = 2,0. По нашим данным, циркулирующий интерферон был представлен двумя основными фракциями -кислотостабильной и кислотолабильной. Активность кислотостабиль-ной фракции не превышала 4-8 MS (у II человек - 16-32 ME). Кисло-толабильный интерферон определялся у 67 человек (74,7$), уровень которого достигал 16,3*1,1 Мй, т.е. его биологическая активность составляла примерно половину суммарной биологической активности оывороточного интерферона.

Таким образом, наш были выявлены нарушения функционирования системы интерферона при ЮРА, которые заключались в повыпении уровня сывороточного интерферона, представленного у большинства больных кислотолабильной фракцией, снижении продукции лейкоцитами о- и Y-интерферонов in vitro в ответ на специфическую индукцию.

Кроме того, мы провели оценку состояния системы интерферона в зависимости от пола, возраста, длительности заболевания, формы и активности ЮРА.

Корреляции изменений интерферонового статуса от пола нами не выявлено.

Сопоставление показателей интерферонового статуса у больных разных возрастных групп, показало более выраженное их нарушение у детей в возрасте до 5 лет, в то время как у более старших больных изменения интерферонового статуоа были примерно аналогичными.

При анализе показателей интерферонового статуса в зависимости от длительности течения ЮРА нами было определено, что более

выраженные нарушения функционирования системы интерферона owe-чались у больных с небольшой давностью болезни, что отличается от данных, полученных у взрослых при ревматоидном артрите.

Оценивая изменения интерферонового статуса при различных формах и отепенях активности ЮРА, мы получили четкую корреляцию тяжести состояния с нарушением функционирования системы интерферона. Так, выраженный дефицит продукции как а- , так и г -интерферон ов in vitro , а также увеличение уровня сывороточного интерферона наблюдались при систешой форме ЮРА П и Ш степеней активности.

Таким образом, на основании проведенного анализа можно говорить не только о нарушениях системы интерферона при ЮРА, но и констатировать, что наибольшие отклонения наблюдались у пациентов до 5 лет, с системной формой ЮРА, П и Ш степенью активности и длительностью заболевания до 3-х лет.

Сравнивая динамику параметров интерферонового статуса под влиянием терапии реафероном, иетотрекоатом и их сочетания, мы выявили, что несмотря на сходные в целом тенденции изменения этих показателей (снижение уровня сывороточного интерферона в основном за счет уменьшения оодержания кислотолабильной фракции и усиление продукции о- и г -интерферонов), в кавдой группе имелись свои оообенности (табл. 3).

Реаферон, метотрекоат в их комбинация, оказывали явное влияние на уменьшение уровня сывороточного интерферона, однако, действие реаферона одного и особенно в комплексе о иетотрекоатом было более выраяэнным. '

Анализируя изменения свойств сывороточного интерферона под влиянием лечения, мы выявили, что при реаферонотерапии отмечается уменьшение как количества детей, у которых определялся кио-лотолабильный интерферон, так я его уровень. Действие метотрек-

Таблица 3

Динамика показателей интерферонового статуса больных ЮРА под влиянием терапии реа<|ероном, метотрексатом и их сочетания (М + т , в МБ)

-1

Группа | Тип интерферона

! I

Активность интерферона,

до лечения|

|на фоне лечен

»через I мес {через 3 мес

и я__

[через 6 мес

I Сывороточный 33,1*2,1 12,9*0,9 10,2*0,8 8,0*1,2х

а-интерферон 33,4*3,4 84,8*2,9 119,4*3,1 119,4*3,1х

т -интерферон 11,3*1,1 11,3*1,2 12,3*1,0 13,9*1,2

п Сывороточный 28,7*2,0 26,7^,9 8,0*1,2 4,0^,6Х

а -интерферон 84,4±2,9 119,4*3,2 137,2*3,4 84,4*2,9

г -интерферон 8,6^0,9 12,1*1,2 19,7*1,3 17,1*1,1х '

ш Сывороточный 39,4*2,4 17,1*1,8 6,9*0,4 10,6*1,2х1

о -интерферон 55,7*3,1 73,5*2,9 168,9*3,4 103,9*2,7П

г -интерферон 12,1*1,2 27,8*1,4 22,6*1,3 6,9*1 Д**

8 I

х - Р < 0,01; хх - Р < 0,05

сата первоначально было заметнее - после 3-го месяца лечения кислотолабильный интерферон не определялся ни у одного ребенка, однако, к концу исслэдования у 6 детей он вновь обнаруживался. Влияние сочетанной терапии было более выраженным - достоверное уменьшение уровня кислотолабильного интерферона наблюдалось уже ' через один месяц лечения, а после 3-го он вообще не выявлялся. Следует отметить, что кислотолабильный интерферон определялся чаще у больных с системной формой ЮРА, П и Ш степенью активности, что вероятно подтверждает точку зрения некоторых авторов о роли кислотолабильного интерферона как маркера выраженности аутоиммунного процесса. Под влиянием терапии улучшение состояния наблюдалось у тех больных, у которых снижался исходно повыиенный уровень кислотолабильного интерферона.

Реаферон, метотрекоат и их комбинация оказывали стимулирующее влияние на способность лейкоцитов к продукции а -интерферона in vitro: интенсивность о -интерфероногенеза усиливалась в течение первых трех месяцев, однако, в дальнейшем их действие было менее заметным (в I группе отмечено сохранение повышенного уровня продукции о -интерферона, а во П и Ш группах - снижение пер-1 воначально повышенной способности лейкоцитов к продукции а-интерферона) .

Что касается продукции лимфоцитами y -интерферона in vitro, то можно сказать, что использование реаферона одного и в комплексе с метотрекоатом приводило к усилению его продукции. В то же время при монотерапии мэтотрексатом возросший вначале уровень" г-интерфероногенеза значительно снижался к концу наблюдения.

Поскольку во воех трех группах были дети, не ответившие на терапию, а также пациенты, у которых несмотря на проводимое лечение отмечалась реактивация ЮРА, что требовало усиления фоновой терапии, мы провели анализ изменений интерферонового статуса в

зависимости от терапевтической эффективности применяемого Течения (улучшение, отсутствие эффекта или ухудшение), который показал, что лучший результат под влиянием терапии реафероном как изолированно, так и в сочетании о метотрексатом был достигнут у больных, у которых исходно были более значительные нарушения системы интерферона. В отношении штотрексата такой закономерности мы не наблюдали. Следовательно, выявление повышзнного уровня сывороточного интерферона, особенно за счет кислотолабильной фракции, дефицит продукции о- и г-интерферонов in vitro в ответ на специфическую индукцию может служить обоснованием для назначения интерферонов в комплексную терапию ЮРА.

Таким образом, на основании проведенного исследования можно говорить о терапевтической эффективности реаферона в комплексной терапии ЮРА как при изолированном применении, так и в сочетании с метотрексатом. Наиболее обосновано назначение препаратов интерферона детям младшего возраста, часто болеющим респираторными инфекциями, страдающими ЮРА с системными проявлениями с небольшой давностью заболевания, имещим нарушения интерферонового статуса.

' ВЫВОДЫ |

. I. Генно-инженерный препарат «^-интерферона - реаферон, используемый ректально в сочетании с антиоксидантами (вит Е и С), показал терапевтическую эффективность в комплексном лечении юве-нильного ревматоидного артрита при изолированном применении у 65/6 больных и в сочетании с метотрексатом - у 75/2.

2. Лечебный эффект реаферона нашел отражение в уменьшении выраженности системных проявлений , положительной динамике суставного статуса и лабораторных показателей.

3. Терапия реафероном оказывала наиболее выраженное положительное влияние на патологический процесс при системной форме

ЮРА и небольшой давности заболевания(менее 3-х лет) .

4. Реаферон характеризовался хорошей переносимостью, отсутствием побочных реакций и способствовал снижению заболеваемости респираторно-вирусными инфекциями.

5. У больных квенильным ревматоидным артритом нарушено функционирование системы интерферона: повышено содержание сывороточного интерферона за счет кислотолабильной фракции, снижена способность лейкоцитов к продукции о- и г -интерферонов in vitro. Выраженность этих изменений нарастала по мере прогрессирования заболевания.

6. Сочетанное применение реаферона и метотрексата оказывало достоверное влияние на усиление способности лейкоцитов к продукции о-и г-интерферонов и снижение уровня сывороточного интерферона за счет уменьшения кислотолабильной фракции в сравнении с монотерапией этими препаратами.

7. Клиническое улучшение под влиянием терапии реафероном как изолированно, так и в сочетании с метотрексатом наблюдалось у детей, имеющих более глубокие нарушения системы интерферона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая терапевтическую эффективность, отсутствие побочных реакций, реаферон может быть рекомендован для использования в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита.

2. Обоснованным следует считать внутриректальный способ введения реаферона в сочетании с антиоксидантами (витаминами Е и С), позволяющий усилить лечебное действие препарата и предотвращающий возможность заражения вирусными инфекциями, передаваемыми при парентеральном введении.

3. При выборе базисной терапии ювенильного ревматоидного артрита предпочтение следует отдавать сочетанному применению метотрексата и реаферона, которое имеет большую эффективность

по сравнению с изолированным применением этих препаратов и значительно снижает частоту побочных реакций, свойственных мето-трексату.

4. Изолированное применение реаферона показано детям младшего возраста, часто болеющим респираторно-вирусными инфекциями, страдавшим ювенильным ревматоидным артритом с системными проявлениями и небольшой давностью заболевания, а также пациентам, имеющим нарушения интерферонового статуса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Система интерферона при ювенильном ревматоидном артрите. // Вопр. вирусологии. - 1991. - & 6. - С.514-516. Соавторы: В.В.Малиновская, М.Г.Геворкян, Ю.Ю.Лихачева, Л.С.Сейланов.

2. Реаферон в комплексной терапии ЮРА (предварительные результаты) // В кн.: Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. - Москва. - 1990. - С.63-€5. Соавторы: Н.Н.Кузьмина, В.В.Малиновская, М.Г.Геворкян.

3. Динамика клинических проявлений ЮРА под влиянием терапии реафероном. // Тез. докладов 1У Всесоюзного съезда ревматологов. Минск. - 9-11 октября 1991 г. - C.I30-I3I. Соавторы: Н.Н.Кузьмина, В.В.Малиновская, М.Г.Геворкян.

4. Заявка на изобретение "Способ лечения ювенильного ревматоидного артрита" Ji 4926804/14.

5. Evalution of therapeutic efficacy of reaferon in juvenile rheumatoid arthritis. // Abstracts of the Xll-th European congress of Rheumatology. Budapest, Hungary. 30-th June - 6-th July. 1991. - P.56. Co-authors: N.N.Kuzmina, V.V.Malinovskaya.

6. Interferon in complex Therapy of Juvenile rheumatoid arthritis. // In press: Soviet archives of internal medicine. - 1992. - Vol. 64. - N 3. - Co-authors: N.N.Kuzmina, V.V.Malinovskaya, M.G.Gevorkyan.

- 25 .7. Использование интерферона в комплексной терапии квениль-ного ревматоидного артрита. // В печати: Тер. архив. - 1992. J* 5. Соавторы: H.H.Кузьмина, В.В.Малиновская, М.Г.Ггворкян.

• 8. Первый опыт применения реаферона при квенильном ревматоидном артрите. // В печати: Педиатрия. - 1992. 5, Соавторы: И.А.Тартаковский, В.В.Малиновская.

9. Динамика показателей интерферонового статуса у больных ювенильным ревматоидным артритом под влиянием терапии реафероном,' метотрексатом и их комбинации. // В печати: Вопр. вирусологии. Соавторы: В.В.Малиновская, М.Г.Геворкян, H.H.Кузьмина.