Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние ингибиторов ангиотензии-превращающего фермента на функцию тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией

lia правах рукописи

ЧОУДХУРИ СОФЬЯ ВАХТАНГОВНА

Влияние ингибиторов аигиотснзип-превращающсго фермента на функцию тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией.

14.00.05 - Внутренние болезни 14.00.16 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Москва 2005 г.

Работа выполнена на кафедрах терапии и подростковой медицины, общей патологии и патофизиологии Российской медицинской академии последипломного образования МЗРФ.

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор Автандилов Александр Георгиевич Доктор медицинских наук Рудько Ирина Аркадьевна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Орлов Владимир Аркадьевич Доктор медицинских наук, профессор

Макаров Владимир Александрович

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет им. H.A. Семашко.

Защита состоится «_»_в «_» часов на

заседании диссертационного совета при Российской медицинской академии последипломного образования (123995, г. Москва, ул. Баррикадная, дом 2/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РМАПО, по адресу: г. Москва, ул. Беломорская, дом 19.

Автореферат разослан «__»_2005г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Кицак В. Я.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Среди важных проблем современной кардиологии и практического здравоохранения проблема лечения артериальной гипертензии (АГ) и профилактика ее осложнений занимает одно из ведущих мест. Несмотря на большие успехи, достигнутые в ее лечении, эффективность антигипертензивной терапии в отношении ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений по данным крупных мировых исследований остается неполной (Guidelines Subcomitee, World Health Organisation, 1999г.).

Неадекватность подхода к лечению АГ, основанного только на учете уровня артериального давления (АД), объясняется наличием сложной патогенетической связи между АГ и ИБС благодаря влиянию гемодинамического фактора, гипертензионного поражения органов-мишеней, нарушению функции эндотелия, тромбоцитов и свертывания крови (Ross,1993, Lembo et al.., 1998, Junker et al., 1998, Cohn, 1998). По современным представлениям в патогенезе АГ важную роль играет дисбаланс прессорных и депрессорных звеньев ренин-ангиотензиновой системы, что приводит к уменьшению выработки вазодилятирующих простагландинов, снижающих агрегацию тромбоцитов. Это изменение реологических свойств крови, приводящее к нарушению кровотока на уровне микроциркуляции, в свою очередь, является одним из патогенетических звеньев развития ИБС (Комисаренко И.А., Медведева И.А., 1999г.).

Роль тромбоцитов и биологически активных веществ тромбоцитарного происхождения в патогенезе АГ хорошо известна (Баженова Т.И., 1993, Задионченко B.C. и др., 2002, Габбасов З.А. и др., 1987, Аминеева Н.В., 1998). В связи с этим особый интерес представляет изменение функциональной активности и метаболизма тромбоцитов у больных АГ под влиянием ИАПФ в зависимости от их химической структуры. Известно, что сульфгидрильные ИАПФ (каптоприл) обладают более выраженной антиоксидантной активностью по сравнению с несульфгидрильными (эналаприл,

РОС. ИМ! НО^Л.'-ЬНДЯ Ч".4«ТЕХА 'Лспрйург

Г*»

«•• Сие

____2

лизиноприл) и, можно предполагать, будут более активно воздействовать на функцию и метаболизм тромбоцитов больных АГ.

ИАПФ - довольно многочисленная, гетерогенная группа лекарственных препаратов с существенными фармакологическими, фармакодинамическими, физико-химическими и терапевтическими различиями, которые требуют дополнительного изучения для решения вопроса об оптимальном решении. (C.Michael White,1998). Поэтому нам представляется интересным и важным сравнение влияния трех представителей различных классов ИАПФ -фозиноприла, содержащего фосфинильную группу (класс ИВ), лизиноприла, содержащего карбоксиалкильную группу (класс III) и каптоприла, содержащего сульфГидрильную группу (класс I) - на параметры СМАД, некоторые клинико-биохимические характеристики и показатели тромбоцитарного гемостаза.

Несмотря на накопленный научный и практический опыт применения ИАПФ, особенности влияния ИАПФ на функцию тромбоцитов и избирательность их действия в зависимости от степени риска развития ИБС остаются неизученными. Не вызывает сомнений, что сравнительное изучение клинической эффективности ИАПФ с различной химической структурой для терапии больных АГ с разным риском развития ИБС и влияния их на функцию тромбоцитов имеет большой практический интерес для разработки стратегии оптимальной терапии этой группы больных и применения ИАПФ для первичной профилактики ИБС, особенно у больных молодого возраста, что свидетельствует об актуальности настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить влияние ИАПФ на функцию тромбоцитов и .циркадные ритмы АД у пациентов молодого возраста с АГ и различной степенью риска развития ИБС.

Задачи исследования: 1. Изучить функциональную активность и метаболизм тромбоцитов у больных молодого возраста с АГ с различной степенью риска развития ИБС.

__3

2. Выявить специфические особенности влияния фозиноприла, каптоприла и лизиноприла на функциональную активность и метаболизм тромбоцитов у больных молодого возраста с АГ с различной степенью риска развития ИБС.

3. Сопоставить функционально-метаболические изменения в тромбоцитах и плазме крови больных молодого возраста с АГ с различной степенью риска развития ИБС, подвергающихся лечению фозиноприлом, лизиноприлом и каптоприлом, с

* клинической эффективностью препаратов.

4. Оценить эффективность применения ИАПФ с разной химической структурой для первичной профилактики ИБС у пациентов

> молодого возраста с АГ.

Научная новизна:

Установлено, что у больных с высоким и очень высоким риском развития ИБС ИАПФ (фозиноприл, лизиноприл и каптоприл) в разной степени корригируют повышенную активность тромбоцитов, преимущественно, вследствие подавления процессов перекисного окисления липидов и нормализации синтеза тромбоксана и простациклина.

Впервые у пациентов молодого возраста с АГ и различной степенью риска развития ИБС было проведено сравнительное изучение антиагрегационной активности ИАПФ (фозиноприла, лизиноприла и каптоприла), принадлежащих к разным классам и обладающих различной химической структурой.

Практическая значимость:

Оценена роль ИАПФ, принадлежащих к разным классам и обладающих различной химической структурой, в торможении механизмов, участвующих в формировании ИБС и возможность их применения для первичной профилактики ИБС у больных молодого возраста с АГ.

Продемонстрирована эффективность применения

фозиноприла и каптоприла в отличие от лизиноприла у больных молодого возраста с АГ в зависимости от риска развития ИБС в отношении клинических параметров, состояния гемодинамики и показателей липидного обмена.

____________4

Показано, что определение уровней малонового диальдегида и тромбоксана В2 в тромбоцитах, являющихся специфическими маркерами активации кровяных пластинок, позволяет оценить действие различных ИАПФ на функцию и метаболизм тромбоцитов у больных молодого возраста с АГ и дает основание рекомендовать эти показатели в качестве критериев оценки антитромбоцитарной активности ИАПФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Стратификация больных молодого возраста с АГ по факторам риска и выявление среди них лиц с нарушениями тромбоцитарного звена гемостаза до проявления клинической симптоматики ИБС и сердечно-сосудистых осложнений способствует своевременной коррекции данных нарушений с целью профилактики формирования ИБС.

2. Ингибиторы АПФ в зависимости от структуры отличаются по антитромбоцитарной активности, которую можно оценить, учитывая наиболее информативные критерии функционального состояния тромбощггов: величину и скорость развития агрегации на разные виды и концентрации индукторов, а также сдвиги в количественном содержании малонового диальдегида и тромбоксана Вг.

Апробация диссертации состоялась 28 апреля' 2004 года на конференции кафедры терапии и подростковой медицины РМАПО при участии сотрудников кафедры общей патологии и патофизиологии РМАПО, врачей кардиологического и терапевтического отделений ГКБ №81. Основные положения работы были представлены на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), Российской конференции по тромбозу и гемостазу (Москва, 2003).

Внедрение. Разработанные в диссертации положения внедрены в практику работы кардиологического отделения городской клинической больницы №81.

Материалы исследований включены в лекционный курс кафедры терапии и подростковой медицины и кафедры общей патологии и патофизиологии РМАПО.

__5

Публикации: По теме диссертации опубликовано 5 научных

работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами и диаграммами, состоит из введения, трех глав (литературного обзора, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения результатов собственных исследований), а также выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 304 работы отечественных и зарубежных авторов. Материалы и методы исследования:

В исследование включено 95 мужчин молодого возраста (1745 лет) с АГ и различным риском развития сердечно-сосудистой патологии. Контрольную группу составили 20 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту. В соответствии с классификацией ВОЗ (1999г.) все больные разделены на 3 группы: со средним (35 человек), с высоким (30 человек) и с очень высоким риском (30 человек). В исследование не были включены лица старше 45 лет, женщины, больные с острой сердечно-сосудистой патологией, инсультом или инфарктом в анамнезе, с ожирением 1П-1У степени, с инсулинзависимым сахарным диабетом и с сахарным диабетом II типа средней и тяжелой степени, а также с другой эндокринной патологией, тяжелым поражением печени и почек, заболеваниями крови, онкопатологией.

Диагноз «Артериальная гипертензия» устанавливался на основании двухэтапной схемы обследования, предложенной Кардиологическим научным производственным комплексом РАМН и согласно требованиям программы «Артериальная гипертензия». Всем больным до начала лечения проводили:

1. Определение индивидуального профиля риска ИБС (стратификация риска, классификация ВОЗ, 1999г.).

2. Измерение АД в динамике;

3. Рентгенография органов грудной клетки, костей черепа;

4. ЭКГ;

5. Эхокардиографическое исследование;

6. Велоэргометрическая проба;

_.___6

7. УЗИ внутренних органов, почек и щитовидной железы;

8. Динамическая нефросцинциграфия по показаниям;

9. Клинический анализ крови;

10. Анализ мочи (общий, по Нечипоренко, по Зимницкому);

11. Гликемический профиль;

12. Осмотр эндокринолога, невропатолога, окулиста. , '

Кроме того, всем больным до начала терапии и после 4-х

недель терапии ИАПФ проводили:

1. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с помощью портативного монитора «ВР-3400» (Россия) в течение 24 часов.

2. Биохимический анализ крови (общий холестерин, (3-липопротеиды, глюкоза, калий).

3. Индуцированную агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, адреналином и тромбином. Кровь брали из локтевой вены, используя 3.8% раствор цитрата натрия в соотношении

1:1Q в качестве стабилизатора. Исследования проводили в богатой тромбоцитами плазме и суспензии клеток. Богатую плазму получали центрифугированием крови (120g;10 мин; 25°С). Для получения суспензии тромбоцитов богатую плазму смешивали в соотношении, 1:10 с цитратно-ацетатным буфером (2% глюкозы, 0.065 М лимонной кислоты, 0.085 М цитрата Na) и центрифугировали (640 g; 4 мин; 25°С). Образовавшийся тромбоцитарный осадок растворяли в аликвоте буфера. Количество тромбоцитов считали в камере Горяева с использованием фазово-контрастного микроскопа МБИ-15 и доводили до 200-250x109/л клеток.

Агрегационную активность тромбоцитов изучали по методу Борна в модификации O'Brien на агрегометре «Chronolog Corporation», модель 300, (США) с графической регистрацией процесса и компьютерной приставкой, автоматически проводящей обсчет агрегационной кривой. В качестве индукторов агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) (Sigma), в конечной концентрации 1мкМ и 5 мкМ, гидрохлорид адреналина фирмы «Sigma» - 1мкМ (США), тромбин

_7

отечественного производства в - 0,5 ед/мл. Оценивали показатель максимальной агрегации тромбоцитов, определяемый как % от оптической плотности бедной тромбоцитами плазмы. Скорость агрегации определяли как прирост % агрегации в минуту в начальной точке (% в мин).

4. Реакция с малоновым диальдегидом.(определялась при помощи спектрометра с использованием тиобарбитуровой кислоты). Уровень МДА определяли спектрофотометрическим методом с использованием спектрофотометра «Весктап», модель DU-50 (США) по методу M.C.Smith, 1976, в суспензии интактных тромбоцитов и при активации тромбином (0,5 Ед/мл).

5. Всем больным до начала терапии, а также на фоне 4-х недель лечения фозиноприлом - и лизиноприлом проводилось исследование агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном (коллаген (Chronolog Со, США - 2мкг/мл и 4мкг/мл).

6. У 22-х больных определяли метаболиты арахидонового каскада (тромбоксана В2 и простациклина) при помощи иммуноферментного метода до и после' терапии фозиноприлом. Содержание тромбоксана В2 (ТхВг) и 6-кето-простагландина Fia -(6-кето-ПГ Fia) - стабильных метаболитов тромбоксана kj и простациклина (ПП2), соответственно, определяли в бедной тромбоцитами плазме методом иммуноферментного анализа с использованием наборов: Thromboxane В2 EI А и 6-keto-Prostaglandin Fia EIA, производства Biotrak, Amprep & Amersham, Англия.

Всем больным проводилась монотерапия фозиноприлом (моноприл, фирма Bristol-Myers Squibb, США) в дозе 10-20 мг/сутки, лизиноприлом (диротон, «Гедеон Рихтер» А. О) в дозе 10-20 мг/сутки либо каптоприлом (капотен, Акрихин, Россия) в дозе 50-100 мг/сутки.

При статистической обработке данных использовались программы «Биостат» и «Excel 2003».

_8

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

Всем больным АГ определялся индивидуальный профиль риска развития ИБС (в соответствии с рекомендациями ВОЗ).

Среди обследуемых больных группы среднего риска 65,7% (23 человека) имеют повышенный ИМТ, у 11,42% (4 человека) повышен холестерин, у 34,28% (12 человек) отягощена наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям, 60% (21 человек) - курильщики.

В группе больных высокого риска выявлено повышение ИМТ в 68,57% случаев (24 человека), нарушение толерантности к углеводам у 14,28% (5 человек), повышение холестерина у 80% (28 человек), Р-липопротеидов у 5,71% (2 человека), отягощенная

наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям у 62,85% (22 человека), 57,14% (20 человек) - курильщики.

В группе больных очень высокого риска в 80,0% случаев (20 человек) отмечено повышение ИМТ, у 16% (4 человека) нарушение толерантности к углеводам или наличие сахарного диабета легкой степени, у 72% (18 человек) повышение холестерина и р-липопротеидов у 40% (10 человек), у 75% (18 человек) отягощена наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям, у 64% (16 человек) имеется гипертрофия левого желудочка, 72% (18 человек) - курильщики. Во всех группах у 100% больных выявлены изменения сосудов глазного дна (гипертензивная ангиопатия сетчатки).

В группе среднего риска по сравнению •с контролем отмечены достоверные различия ИМТ на 2,6% и массе тела на 9,51%.В группе высокого риска по сравнению с группой среднего риска выявлены достоверные различия ИМТ на 7,4%. В группе очень высокого риска по сравнению с группой высокого риска имеются достоверные различия в возрасте больных (25,84%) и в длительности АГ (39,6%) (таблица 1).

_9

Таблица 1.

Антропометрические данные, возраст и длительность АГ (М+ст).

Контроль п=20 Средний риск п=35 Высокий риск п=35 Очень высокий риск п=25

Рост, см 178,5+6,2 182,2+7,09 178,92+5,7 175,71+3,51

Вес, кг 78,4±10,2 86,64± 10,67* 90,14+11,81 92,5+11,94

ИМТ, кг/см2 24,6+1,2 26,17+1,94* 28,27+2,83* 30+3.68

Возраст (лет) 27,8±6,9 25+6,06 26,85+7,3 36,21+7,51*

Длительность АГ - 4,57+2,27 5±3,01 8,28+4,37*

Примечаниегдостоверкость между группами *р<0,05.

В группе высокого риска по сравнению с группой среднего риска выявлены достоверные различия уровня холестерина на 0,5 мМ/л/9,8% (р<0,05) и р-липопротеидов на 6,5мМ/л/13,8% (р<0,001). Различия в уровне глюкозы крови были недостоверны. В группе с очень высоким риском уровень глюкозы, холестерина, р-липопротеидов и триглицеридов достоверно превышал уровень данных показателей по сравнению с группой высокого риска на 0,65/12%(р<0,001), на 0,85/14%(р<0,001), на 9,07/16% (р<0,001) и на 0,22/16,6% (р<0,05) соответственно (таблица 2).

Таблица 2.

Биохимические показатели крови больных АГ (М+о).

Контроль п=20 Средний риск п=35 Высокий риск 11=35 Очень высокий риск п=25

Глюкоза, мМ/л 178,5+6,2 4,5+0,35 4,69+0,62 5,34+0,56**

Холестерин мМ/л 78,4+10,2 4,57+0,61 5,07+0,6* 5,92±0,56**

3-липопротеиды 24,6+1,2 40,5+6,5 47,0+6,2** 56,07±8,09**

Триглицериды 27,8+6,9 1,11+0,27 1,1+0,19 1,32+0,25*

Примечание: достоверность между группами *р<0,05, **р<0,001.

• Цель антигипертензивной терапии - оптимальное снижение АД, улучшение качества жизни, предупреждение поражения органов-мишеней и снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. В

отличие от разовых измерений АД имеется тесная позитивная связь между степенью органных измерений и уровнем АД. Поэтому показатели СМАД позволяют с большей точностью определить риск развития сердечно-сосудистой патологии, а следовательно, качественно оценить прогноз и выбрать правильную тактику лечения.

_10

Таблица 3.

Показатели СМАД в дневное время суток у больных АГ с различной степенью риска развития сердечно-сосудистых

осложнений (М+о).

Средний риск п—35 Высокий риск п=35 Очень высокий риск п=25

САД мм.рт.ст. 134,0+5,79 148,46+2,25** 157,43+3,11**

ДАД мм.рт.ст. 87,0+6,48 92,25+7,59* 100,1+6,53**

ИВ САД % 38,09+13,14 75,88±6,51** 90,45+6,88**

ИВ ДАД % 45,61+20,73 69,97+18,21** 82,84+12,19**

Вар САД мм.рт.ст. 13,61±3,64 15,26+3,77 14,21+1,97

Вар ДАД мм.рт.ст. 11,83±3,12 11,11+5,05 13,88±4,13*

Макс САД мм.рт.ст. 166,23+12,47 186,75+13,27** 201,14+13,04**

Макс ДАД мм.рт.ст. 109,38±8,52 114,12+7,84* 122,57+14,46*

Мин САД мм.рт.ст. 105±7,56 111,5+11,66** 128,28+9,08**

Мин ДАД мм.рт.ст. 60,76+5,1 69,75+12,92** 73,28+13,74

УП САД мм.рт.ст. 38,92±14,16 54,6±9,73** 45,14+15,38

УП ДАД мм.рт.ст. 32,69+10,7 46,12+13,33** 39,43+10,99

Макс САД с 6-00 до 12-00 (мм.рт.ст.) 157,4+16,65 169,66+14,51* 170,85+7,01

Макс ДАД с 6-00 до 12-00 (мм.рт.ст.) 103,69+9,4 109,37+9,59* 110,28+9,32

Примечание: достоверность между группами *р<0,05, **р<0,001.

Анализ показателей СМАД в дневное время суток (таблица 3) выявил достоверные различия между группами. В группе высокого риска показатели СМАД превышают аналогичные показатели группы среднего риска: разница по уровню САД составляет 14 мм рт ст (р<0,001), по ДАД 5,25 мм рт ст (р<0,05), по ИВСАД на 37,79 % (р<0,001), ИВДАД на 24,36% (р<0,001), по максимальному САД 6,17 мм рт ст (р<0,001), по максимальному ДАД на 4,74 мм. рт. ст. (р<0,05), по минимальному САД 10,5 мм.рт.ст. (р<0,001), по минимальному ДАД 8,99 мм.рт.ст., по УПСАД на 15,68 мм.рт.ст. (р<0,001), по УПДАД на 13,43 мм.рт.ст. (р<0,001), по максимальному САД в утренние часы с 6-00 по 12-00 на 11,72 мм.рт.ст. (р<0,05), по максимальному ДАД в утренные часы с 6-00 по 12-00 на 5,68 мм.рт.ст. (р<0,05). Достоверных

_11

различий по вариабельности САД- и ДАД не обнаружено. В группе очень высокого риска показатели СМАД превышают аналогичные показатели группы высокого риска: разница по уровню САД составляет 8,97 мм рт ст (р<0,001), по ДАД 7,85 мм рт ст (р<0,001), по ИВСАД на 14,57 % (р<0,001), ИВДАД на 12,87% (р<0,001), по максимальному САД 14,39 мм рт ст (р<0,001), по максимальному ДАД на 8,45 мм. рт. ст. (р<0,05), по минимальному САД 16,78 мм.рт.ст. (р<0,001), по вариабельности ДАД на 2,55 (р<0,05).По остальным показателям СМАД достоверных различий не обнаружено.

Таблица 4.

Показатели СМАД в ночное время суток у больных АГ с различной степенью риска развития сердечно-сосудистых осложнений (М+д)._~__

Средний риск п=35 Высокий риск п=35 Очень высокий риск п=25

САД мм.рт.ст. 121,69+7,58 132,37+9,07*'" 135,57+9,07

ДАД мм.рт.ст. 74,85+8,62 76,75+4,89 83,71±10,7- +

ИВ САД % 46,27+13,13 76,36110,54** 80,91+19,05

ИВ ДАД % 42,62+11,55 42,38+11,48 51,4+19,49*

Вар САД мм.рт.ст. 10,29+3,43 14,76+3,59"'* 13,65+2,48

Вар ДАД мм.рт.ст. 9,4+2,95 13,075+4,17** 12,21+2,07

Макс САД мм.рт.ст. 136,46+18,15 159,62+19,51** 161,85+6,59

Макс ДАД мм.рт.ст. 88,92+14,04 103,62+9,22** 106+14,1

Мин САД мм.рт.ст. 99,46+9,77 109,62+5,23** 114,14+8,41*

Мин ДАД мм.рт.ст. 59,38+7,46 61,62+4,13 63,71+7,11

Примечание: достоверность между группами *р<0,05, **р<0,001.

Анализ показателей СМАД в ночное время суток (таблица 4) выявил достоверные различия между группами. В группе высокого риска показатели СМАД превышают аналогичные показатели группы среднего риска: разница по уровню САД составляет 10,68 мм.рт.ст/8%(р<0,001), по ИВСАД на 30,09 % (р<0,001), по вариабельности САД на 4,47 мм.рт.ст./30% (р<0,001). по вариабельности ДАД на 3,67 мм.рт.ст./28%, по максимальному САД 23,16 мм.рт.ст/14,5% (р<0,001), по максимальному ДАД на 14.7 мм. рт. ст./14Д 8% (р<0,001). по минимальному САД 10,14

мм.рт.ст./16,48% (р<0,001). Достоверных различий по остальным показателям СМАД в ночные часы не обнаружено.

В группе очень высокого риска показатели СМАД превышают аналогичные показатели группы высокого риска: разница по уровню ДАД составляет 6,96 мм.рт.ст./8,31%(р<0,05), ИВДАД на 9,02% (р<0,05), по минимальному САД 4,52 мм.рт.ст./4% (р<0,05). По остальным показателям СМАД достоверных различий не обнаружено.

Таким образом, стратификация больных с АГ по группам риска развития ИБС позволила выявить статистически достоверные межгрупповые различия как по показателям СМАД, так и по различным факторам риска развития ИБС и сердечно-сосудистых осложнений.

СОСТОЯНИЕ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА, УРОВЕНЬ ПОЛ И МЕТАБОЛИТОВ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ У БОЛЬНЫХ АГ И РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНЬЮ РИСКА РАЗВИТИЯ ИБС.

Агрегация тромбоцитов у больных АГ.

Полученные результаты (таблица 5) показали, что у больных со средним риском развития ИБС агрегация тромбоцитов, индуцированная 5 мкМ АДФ, 1 мкМ и 5 мкМ АД, 2 мг/мл коллагеном не превышала нормальных величин. Однако у больных этой группы выявлено повышение на 28,26% скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной тромбином, (р<0,001).

У больных с высоким риском развития ИБС наблюдалось достоверное повышение амплитуды агрегации тромбоцитов, индуцированной 1 мкМ АДФ на 37,5% (р<0,001), 1 мкМ и 5 мкМ адреналином, соответственно, на 11,77% (р<0,05) и 18,16% (р<0,001), а также скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной 1 мкМ и 5 мкМ адреналином на 26,9% и 25,63% (р<0,001), соответственно. В группе больных с высоким риском развития ИБС также было выявлено значительное увеличение на

_13

34,54% скорости тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с таковой в контроле (р<0,001).

У больных- с очень высоким риском развития сердечнососудистых осложнений были обнаружены еще более выраженные изменения агрегации тромбоцитов. В этой группе наблюдалось значительное повышение как амплитуды, так и скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной 1 мкМ АДФ, соответственно, на 63,87% (р<0,001) и 21,34% (р<0,05) по сравнению с агрегацией в , контрольной группе.

Необходимо отметить, что АДФ-индуцированная агрегация у больных с очень высоким риском развития ИБС превышала таковую » в группе больных с высоким риском. У больных с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений также отмечали увеличение агрегации тромбоцитов, индуцированную 5 мкМ АДФ (амплитуды на 6% и скорости на 6,87%, соответственно (р>0,05)). Выявлено достоверное повышение амплитуды и скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной 1 мкМ адреналином на 14,1%/23,43% (р<0,001) и 23,5%/мин./48,45% (р<0,001) соответственно, 5 мкМ адреналином, соответственно, на 15,6%/25,28% и на 30,55%/мин./48,84% (р<0,001). Обнаружено достоверное повышение амплитуды и скорости коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов, на 7,28%/10,67% и 13,15%/мин./17,97% соответственно (р<0,05), а также скорости тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов на 60,15%/мин./45,17% (р<0,05).

.____14

Таблица 5.

Агрегация тромбоцитов у больных с АГ и различной степенью риска развития ИБС (М+т).

Контроль п=10 Средний риск п=35 Высокий риск п=30 Очень высокий риск п=30

АДФ 1 мкМ амплитуда (%) 19,0+2,3 18,1+0,78 30,4+1,37** 52,6±1,72**

АДФ 1 мкМ скорость (%/мин) 35+3,8 24,36+1,01 29,75+1,34 44,5+1,72*

АДФ 5 мкМ амплитуда (%) 57,4+3,4 46,3±.1,17 50,9+1,25 61,1+1,65

АДФ 5 мкМ скорость (%/мин) 65,0+3,0 47,63+1,22 66,13+1,38 69,8+1,77

Адреналин 1 мкМ амплитуда (%) 46,1+1,3 47,43+1,11 52,25±1,38* 60,21+1,77**

Адреналин 1 мкМ скорость (%/мин) 25,0+1,4 25,46+0,93 34,2+0,7$** 48,5+1,57**

Адреналин 5 мкМ амплитуда (%) 46,1+1,3 49,76+1,06 56,33+1,18** 61,7+0,98**

Адреналин 5 мкМ скорость (%/мин) 32,0+1,3 34,7+0,87 43,03+1,11** 62,55+1,71**

Коллаген 2 мг/мл, амплитуда (%) 60,9±2,4 58,43+1,15 63,73+0,97 68,18+1,33*

Коллаген 2 мг/мл, скорость (%/мин) 60,0+2,5 58,83+2,01 68,73+2,19* 73,15+3,09*

Тромбин 0,5 БД/мл амплитуда (%) 80,0+2,0 64,0+1,81 74,13+1,41 75,7+1,66

Тромбин 0,5 ЕД/мл скорость (%/мин) 73,0+0,7 101,76+3,13** 111,53+4,42** 133,1+4,99**

Примечание: достоверность по сравнению с контролем *р<0,05, **р<0,001.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о повышении агрегационной способности тромбоцитов у больных АГ преимущественно в группах с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

___15

Состояние перекисного окисления липидов у больных АГ.

О состоянии ПОЛ судили по содержанию базального уровня МДА в тромбоцитах и образования МДА, индуцированного тромбином (таблица 6).

Таблица 6.

Содержание МДА в тромбоцитах больных АГ с различной степенью риска развития ИБС (нм/10 (9) тромбоцитов) (М+т).

Базальный уровень МДА Образование МДА индуцированное тромбином

Средняя степень риска развития ИБС п=35 43,9+0,94 52,93+! ,48

Высокая степень риска развития ИБС п-30 46,73+1,24 -61,4+1,48**

Очень высокая степень риска развития ИБС п=30 61,75+1,8** 66,3+1,87**

Контроль п=20 44,15±1,09 51,15+1,33

Примечание: достоверность по сравнению с контролем *р<0,05, **р<0,001.

При анализе показателей было выявлено, что базальный и индуцированный тромбином уровни МДА у больных АГ со средним риском развития ИБС не превышали нормальных величин. В группе больных с высоким риском развития ИБС было повышено образование МДА, индуцированное тромбином на 10,25/16,69% (р<0,01) по сравнению с контрольной группой. У пациентов с очень высоким риском развития ИБС наблюдали увеличение как базального уровня МДА, так и образования МДА тромбоцитами, индуцированного тромбином, соответственно, на 17,6/28,5% и на 15,15/22,8%.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о повышении уровня МДА в тромбоцитах больных с высоким и очень высоким риском развития ИБС, что свидетельствует об интенсификации процессов ПОЛ и о гиперреактивности тромбоцитов у больных с АГ и различными факторами риска развития ИБС.

_16

Содержание тромбоксана и простациклина в крови у больных АГ.

В соответствии с полученными результатами' уровень тромбоксана в плазме крови был повышен в группе больных АГ с высокой и очень высокой степенью риска развития ИБС по сравнению с контролем, на 59,11/45,22% и на 133,4/65,0%, соответственно (р<0,01). Уровень простациклина был снижен у больных этих же групп, соответственно, на 36,83/37,48% и на 45,59/46,4% по сравнению с контролем (р<0,01). Выявлено повышение соотношения тромбоксан/простациклин у больных <

групп с высоким и очень высоким риском развития сердечнососудистой патологии по сравнению с контролем. В группе среднего риска не было выявлено достоверных различий <

содержания тромбоксана и простациклина по сравнению с этими показателями в контрольной группе (таблица 7).

Таблица 7.

Содержание тромбоксана я простациклина в крови больных АГ с различной степенью риска развития ИБС (М+ш).

Контроль п=5 Средняя степень риска п=8 Высокая степень риска п=8 Очень высокая степень риска п=7

Тромбоксан (пг/мл) 71,6+3,14 76Д5±7,36 130,7+7,96»* 205,0+13,9**

Проста циклин(пг/мл) 98,25+4,26 90,12±8,2 61,42±7,17** 52,66+6,89**

Тромбоксан/ простациклин 0,72+0,01 0,85+0,04 2,29+0,22 4,31±0,56

Примечание: достоверность по сравнению с контролем *р<0,05, **р<0,001.

Полученные нами данные свидетельствуют, что тромбоциты у больных АГ с высоким и очень высоким риском развития ИБС находятся в активированном и гиперреактивном состоянии. Повышенная функциональная активность тромбоцитов у больных, по-видимому, вызвана усиленным образованием тромбоксана. Наряду с этим отмечается повышенная активация ПОЛ в тромбоцитах больных АГ (образование МДА у больных в группе высокого риска в 1,2, а в группе очень высокого риска в 1,3 раза

_17

больше, чем в контроле), что, вероятно, также обуславливает повышенную реактивность тромбоцитов при АГ.

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ФОЗИНОПРИЛОМ НА БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ И ПАРАМЕТРЫ СМАД БОЛЬНЫХ АГ.

Монотерапия фозиноприлом в дозе 10-20 мг в сутки ^ проводилась 35 больным АГ с различной степенью риска развития ИБС на протяжении 4-х недель в дозе 10-20 мг/сутки. Средняя доза ' препарата составила 15,3+5,1 мг/сутки для группы среднего риска г (15 человек), 17,0+4,8 мг/сутки для группы высокого риска (10 человек) и 18,0+4,2 мг/сутки для группы очень высокого риска (10 человек). Данные представлены как М+о, достоверных различий между группами по дозе препарата не обнаружено. Большинству пациентов впервые была назначена терапия АГ, другим же больным лечение отменили за месяц до приема фозиноприла.

Достоверных изменений биохимических показателей на фоне 4-х недель терапии фозиноприлом не обнаружено, хотя снижение холестерина во всех группах было близким к достоверному (0,35/7,65%, 0,57/11,24% и 0,34/5,74% в группах среднего, высокого и очень высокого риска соответственно). Обнаружена тенденция к снижению Р-липопротеидов на 4,22/8,97% в группе высокого риска и на 4,93/8,79% в группе очень высокого риска.

Для контроля АД всем пациентам проводилась СМАД. По сравнению с исходными данными в группе среднего риска в дневное время суток снизились показатели САД на 7 мм.рт.ст./5,2% (р<0,001), ДАД на 4,58 мм.рт.ст./5,26% (р<0,05), ИВСАД на 27% (р<0,001), ИВДАД на 21 %(р<0,001).

В группе высокого риска наблюдалась еще более выраженная * динамика показателей: уровень САД снизился на 14 мм.рт.ст./9,4% (р<0,001), ДАД на 12,5 мм.рт.ст./13,5% (р<0,001), ИВСАД на 21,7% (р<0,001), ИВДАД на 47% (р<0,001), максимального САД на 18 мм.рт.ст./9,6% (р<0,001), максимального ДАД в утренние часы с 6-00 по 12-00 на 8,54 мм.рт.ст./7,8% (р<0,05). Наблюдается тенденция к

_18

снижению максимального ДАД на 4,62 мм.рт.ст./4%, (р>0,05), минимального САД на 5,5 мм.рт.ст./4,94% (р>0,05), минимального ДАД на 4 мм.рт.ст./5,73%(р>0,05), УПСАД на 6,35 мм.рт.стЛ 1,6% (р>0,05), УПДАД на на 7,62/16,5% (р>0,05).

В группе очень высокого риска также наблюдалась положительная динамика, однако эти изменения менее выражены, чем в группах высокого и среднего риска. По сравнению с исходными данными в группе очень высокого риска наблюдается снижение САД на 7,69 мм.рт.ст./4,88% (р<0,001), ДАД на 11,29 мм.рт.стЛ 1,27% (р<0,001), ИВСАД на 17,85%(р<0,001), ИВДАД на 19,04%(р<0,001), максимального САД на 17,44 мм.рт.ст./8,67% (р<0,05), максимального ДАД на 9,1 мм.рт.стЛ,42% (р<0,05), максимального ДАД в утренние часы с 6-00 по 12-00 на 8,43/7,64% (р<0,05). Выявлена тенденция к снижению минимального САД на 8,72 мм.рт.ст./6,79% (р>0,05), минимального ДАД на 5,28 мм.рт.ст./7,2% (р>0,05).

На фоне терапии фозиноприлом выявлена положительная динамика показателей СМАД и в ночные часы. В группе среднего риска обнаружено достоверное по сравнению с исходными данными снижение САД на 11,1 мм.рт.ст./9,12% (р<0,001), ИВСАД на 33% (р<0,001), ИВДАД на 18,9% (р<0,001).

В группе высокого риска выявлено достоверное снижение САД на 9,57 мм.рт.стЛ,22% (р<0,001), ДАД на 9,1 мм.рт.стЛ 1,85% (р<0,001), вариабельности САД на 4,1 мм.рт.ст./27,7% (р<0,05), ИВСАД на 50,5%(р<0,001), ИВДАД на 30,78%(р<0,001), максимального САД на 34,2 мм.рт.стЛ 1,42% (р<0,001), максимального ДАД на 20,96 мм.рт.ст./20,22% (р<0,001), минимального САД на 4 мм.рт.ст./3,64% (р<0,05), минимального ДАД на 3,76 мм.рт.ст./6,1% (р<0,05).

В группе очень высокого риска обнаружено достоверное снижение САД на 9,57 мм.рт.стЛ,05% (р<0,05), ДАД на 11,9 мм.рт.ст./14,21% (р<0,05), ИВСАД на 20,6% (р<0,05), ИВДАД на на 15,4%, максимального ДАД на 13,6 мм.рт.стЛ2,83% (р<0,05), минимального САД на 7,14 мм.рт.ст./6,25% (р<0,05), минимального ДАД на 7,21 мм.рт.стЛ 1,31% (р<0,05).

/

_^__19

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ФОЗИНОПРИЛОМ НА ТРОМБОЦИТАРНОЕ ЗВЕНО ГЕМОСТАЗА, ПОКАЗАТЕЛИ ПОЛ И МЕТАБОЛИТЫ АРАХИДОНОВОГО КАСКАДА У БОЛЬНЫХ АГ.

На фоне терапии фозиноприлом была выявлена положительная динамика показателей агрегации тромбоцитов. В группе среднего риска наблюдалось снижение амплитуды и скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной тромбином, соответственно на 11,47/17,92% (р<0,05) и на 48,56/47,72%, что почти в 2 раза ниже показателей до начала лечения фозиноприлом (р<0,001), а также скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной 1 мкМ АДФ на 6,3/25,86% (р<0,001).

В группе высокого риска наблюдалось снижение 1 мкМ и 5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов: амплитуды на 11,4/37,5% (р<0,05) и 4,3/8,4%, соответственно (р>0,05), и скорости, соответственно, на 5,65/18,9% (р<0,05) и 6,8/10,28% (р<0,05). Выявлено снижение амплитуды и скорости тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов на 5,93/7,99% (р<0,05) и 40,13/35,9% (р<0,001), соответственно.

В группе очень высокого риска обнаружено достоверное снижение амплитуды и скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной 1 мкМ АДФ на 22,2/42,2% и 17,7/39,77%, соответственно (р<0,001), амплитуды и скорости агрегации на 5 мкМ АДФ (на 8,2/13,42% (р<0,05) и 13/18,62% (р<0,001), соответственно), а также на 7,35/15,15% скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной 5 мкМ адреналином (р<0,05). У пациентов данной группы выявлено также снижение амплитуды агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном на 9,25/13,56% (р<0,001) и скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной тромбином на 39,45/29,62% (р<0,05).

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что фозиноприл снижал как амплитуду, так и скорость агрегации тромбоцитов, индуцированную 1 мкМ АДФ и 0,5 ЕД/мл тромбином, у всех групп обследованных больных независимо от

риска развития ИБС. Необходимо отметить, что наибольшее антиагрегационное действие фозиноприла наблюдалось в группе больных очень высокого риска, у которых также было выявлено понижение агрегации не только в ответ на АДФ и тромбин, но и на коллаген. Результаты исследования влияния терапии фозиноприлом на уровень МДА в тромбоцитах больных и его образование под действием тромбина приведены в таблице 7.

Таблица 7.

Изменение уровня МДА в тромбоцитах больных АГ е различной степенью риска развития ИБС на фоне терапии фозиноприлом (М+т).___

Базальный уровень МДА Образование МДА, индуцирован ное тромбином

Средняя степень риска п=15, до терапии 43,9+0,94 52,93+1,48

Средняя степень риска п=15, после терапии 34,26+2,68** 41,46+4,18**

Высокая степень п=10, до терапии 46,73+1,24 61,4+1,48

Высокая степень п=10, после терапии 42,73+4,06 53,86+6,35*

Очень высокая степень п=10, до терапии 61,75+1,8 66,3+1,87

Очень высокая степень п-10, после терапии 56,8+7,067 62,8+8,29

Контроль п=20 44,15+1,09 51,15+1,33

Примечание: достоверность по сравнению с исходными данными *р<0,05, **р<0,001.

На фоне терапии фозиноприлом у больных средней группы риска отмечалось снижение как базального, так и индуцированного тромбином уровней МДА на 9,26/ 21% и 11,46/21,65%, соответственно (р<0,001). У пациентов с высоким риском развития ИБС выявлено уменьшение образования МДА, индуцированного тромбином, на 7,54/16% (р<0,05) и базального уровня МДА на 4/6,5% (р>0,05). В группе очень высокого риска была обнаружена тенденция к снижению базального уровня МДА на 4,95/8% и образования МДА, индуцированного тромбином, на 3,5/5,27% (р>0,05). Таким образом, у обследованных нами больных мы наблюдали снижение как базального уровня МДА в тромбоцитах, так и образования МДА, индуцированного тромбином,

__21

преимущественно у больных со средним риском развития ИБС, что, по-видимому, можно объяснить антиоксидаитным действием фозиноприла.

У обследованных больных на фоне лечения фозиноприлом обнаружено изменение содержания тромбоксана и простациклина в плазме крови (таблица 8).

Таблица 8.

Содержание тромбоксана и простациклина в крови больных АГ с различной степенью риска развития ИБС на фоне терапии

фозиноприлом (М+т).

Контроль п=5 Средняя степень риска п=8 Высокая степень риска п=8 Очень высокая степень риска п=7

тромбоксан (пг/мл), до терапии 71,6+3,14 76,25+7,36 130,71 ±7,96 205,0± 13,95

тромбоксан (пг/мл), после терапии _ 68,37+22,8 118,42+32,7 141,42+25,13**

простациклин (пг/мл), до терапии 98,25+4,26 90,12+8,2 61,42+7,17 52,66+6,89

простациклин (пг/мл), после терапии 88,22+19,16 67,85+22,05 45,7+15,3

тромбоксан/ простациклин до терапии 0,72+0,01 0,85+0,04 2,29+0,22 ' 4,31+0,56

тромбоксан/ простациклин после терапии - 0,775+0,13 1,64+0,27 2,78+0,53

Примечание: **р<0,001 - по сраЬнению с исходными данными.

Повышение уровня тромбоксана в плазме крови было выявлено у больных с разным риском развития ИБС по сравнению с контрольной группой, которое было более выраженным в группах с высокой и очень высокой степенью риска. В группах больных с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений наблюдали значительное снижение уровня простациклина по сравнению с контролем. У больных со средней степенью риска развития ИБС содержание простациклина в плазме крови не отличалось от такового у доноров. Терапия фозиноприлом

_22

способствовала значительному снижению уровня тромбоксана в плазме крови больных в группе с очень высоким риском развития ИБС (р<0,001), тогда как в группе больных с высоким риском наблюдалась лишь тенденция к снижению уровня тромбоксана в плазме крови больных.

Независимо от принадлежности больных к группе риска после терапии фозиноприлом мы.выявили значительное снижение уровня тромбоксана в плазме крови больных АГ. Полученные нами данные позволяют предположить, что фозиноприл способен подавлять активность тромбоксан-синтетазы в тромбоцитах, чем может быть обусловлено его антиагрегационное действие.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют, что фозиноприл наряду с антигипертензивным действием оказывает антиагрегационное и антиоксидантное действие у больных с АГ и различной степенью риска развития ИБС. При этом терапия фозиноприлом была более эффективна у больных высокого риска по сравнению с группой очень высокого риска.

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ЛИЗИНОПРИЛОМ НА БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ И ПАРАМЕТРЫ €МАД У БОЛЬНЫХ АГ.

Терапия лизиноприлом проводилась 30 больным АГ с различными факторами риска развития ИБС на протяжении 4-х недель в дозе 10-20 мг. Средняя доза препарата составила 18,0+4,21 мг/суткидля группы среднего риска (10 человек), 20,0 мг/сутки для группы высокого риска (10 человек) и 20,0 мг/сутки для группы очень высокого риска (Ючеловек). Данные представлены как М+с, достоверных различий между группами по дозе препарата не обнаружено. Большинству пациентов впервые была назначена терапия АГ, другим же больным лечение отменили за месяц до приема лизиноприла.

На фоне терапии лизиноприлом в группе среднего риска определяется тенденция к снижению холестерина на 0,3/6,56%. Значимых изменений со стороны других биохимических

__23

показателей не выявлено. Таким образом, прием лизиноприла привел лишь к незначительному снижению холестерина в группе больных АГ среднего риска, тогда как на фоне 4-х недель терапии фозиноприлом и каптоприлом наблюдалась четкая тенденция к снижению не только холестерина, но и Р-липопротеидов.

На фоне 4-х недель терапии лизиноприлом в дневное время суток в группе со средним риском наблюдалось достоверное снижение САД на 6 мм.рт.ст./4,47% (р<0,05), ДАД на 5 мм.рт.ст./5,74% (р<0,05), ИВСАД на 19% (р<0,001), ИВДАД на 18,85% (р<0,05), максимального САД на 7,23 мм.рт,ст./4,34% (р<0,05), максимального ДАД на 6,38 мм.рт.ст./5,83% (р<0,05). В группе с высоким риском выявлено статистически значимое снижение САД на 7 мм.рт.ст./4,71% (р<0,001), ДАД на 5,55 мм.рт.ст./6%(р<0,05), ИВСАД на 20%(р<0,001), ИВДАД на 13,4%(р>0,05), максимального ДАД на 7,92 мм.рт.ст./6,94%(р<0,05), тенденция к снижению максимального САД на 6,95 мм.рт.ст./3,72% (р>0,05). В группе с очень высоким риском обнаружено достоверное снижение САД на 5,63 мм.рт.ст./3,57%, ДАД на 5,6 мм.рт.ст./5,59%(р>0,05), ИВСАД на 8,26%(р<0,001), тенденция к снижению ИВДАД на 7,26 %, максимального САД на 7,84 мм.рт.ст./3,89%, максимального ДАД на 3,77 мм.рт.ст./3,07%, минимального САД на 4,68 мм.рт.ст. (р>0,05).

На фоне 4-х недель терапии лизиноприлом в ночное время суток в группе среднего риска наблюдалось достоверное снижение САД на 10,81 мм.рт.ст./8,91%(р>0,001), ДАД на 6,19 мм.рт.ст./8,26%(р>0,05), ИВСАД на 19,06%, ИВДАД на 17,62%(р>0,001), тенденция к снижению максимального САД на 4 мм.рт.ст и максимального ДАД на 5,04 мм.рт.ст. В группе высокого риска выявлено статистически значимое снижение САД на 11,04 мм.рт.ст./8,36%, ДАД на 8,05 мм.рт.ст./10,48%, ИВСАД на 28% (р>0,001), ИВДАД на 11,71% (р>0,05), максимального ДАД на 6,42 мм.рт.ст/6,19%(р>0,05), тенденция к снижению максимального САД на 9,32 мм.рт.ст./5,83%. В группе очень высокого риска наблюдается тенденция к снижению САД на 5,47 мм.рт.ст./4%, ДАД на 4,51 мм.рт.ст./5,38%, ИВСАД на 10,81%, ИВДАД на 8,8%, тенденция к

___24

снижению максимального ДАД на 4,3 мм.рт.ст./4% и минимального САД на 4,84 мм.рт.ст./4,24% (р>0,05).

Таким образом, на фоне терапии лизиноприлом выявлено менее интенсивное снижение показателей СМАД, чем на фоне терапии другими ИАПФ. Возможно, необходимо более длительная терапия, а также применение более высоких доз препарата.

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ЛИЗИНОПРИЛОМ НА ТРОМБОЦИТАРНОЕ ЗВЕНО ГЕМОСТАЗА И ПОКАЗАТЕЛИ ПОЛ У БОЛЬНЫХ АГ.

На фоне терапии лизиноприлом в группе среднего риска наблюдалась тенденция к снижению скорости агрегации тромбоцитов, индуцированная коллагеном (на 5,33/9,0%, р>0,05) и тромбином (на 10,36/10,18%, р>0,05).

В группе высокого риска обнаружено статистически значимое снижение амплитуды агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ 1 мкм на 6,6/21,7%, скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном (на 10,23/14,88%, р<0,05). Наблюдается тенденция к снижению скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной тромбином (на 11,03/9,88%, р>0,05).

В группе очень высокого риска выявлено достоверное снижение амплитуды агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ

1 мкм, (на 12,4/23,57%, р<0,001), тенденция к снижению скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ 1 мкм (на 4,2/9,43%, р>0,05), и адреналином 1 мкм (на 4,3/8,86% р>0,05). Обнаружено статистически значимое снижение скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ 5 (на 7/10%, р<0,05), адреналином 5 мкм (на 5,25/7,52%, р<0,05), коллагеном (на 11,55/16,8%, р<0,05), тромбином (на 24,55/18,43%, р<0,05).

Несмотря на положительную динамику, мы не наблюдали полной нормализации агрегации тромбоцитов на фоне 4-х недель терапии лизиноприлом в дозе 10-20 мг за исключением снижения скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ 5 мкм в группе высокого риска, исходно повышенной в данной группе

_25

всего на 6%, и скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном.

Значимых изменений показателей базальной и индуцированной тромбином МДА на фоне 4-х недельной терапии лизиноприлом не обнаружено (таблица 9).

Таблица 9.

Показатели базальной и индуцированной МДА у больных АГ и различной степенью риска развития ИБС на фоне терапии лизиноприлом (М+т).

Базальный уровень МДА Образование МДА, индуцированное тромбином

Средняя степень риска,п=10, до терапии 43,9+0,94 52,93+1,48

Средняя степень риска,п=10, после терапии 42,7+1,76 53,5+4,08

Высокая степень риска,п= 10, до терапии 46,73+1,24 61,4+1,48

Высокая степень риска,п=10, после терапии 46,3± 1,66 63„2+3,64

Очень высокая степень риска,-п= 10, до терапии 61,75+1,8 66,3+1,87

Очень высокая степень риска, п=10, после терапии 63,7±2,28 68,9+2,63

Контроль, п=20 44,15+1,09 51,15+1,33

Таким образом, отличие от других исследованных нами препаратов, мы не наблюдали антиоксидантного эффекта на фоне 4-х недель терапии лизинойрилом в дозе 10-20 мг/сутки.

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ КАПТОПРИЛОМ НА

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ И ПАРАМЕТРЫ СМАД У БОЛЬНЫХ АГ.

Терапия каптоприлом проводилась 30 больным АГ с различным риском развития ИБС на протяжении 4-х недель в дозе 50-100мг/сутки. Средняя доза препарата составила 70,0+19.72 мг/сутки для группы среднего риска (10 человек), 77,5+18,44 мг/сутки для группы высокого риска (10 человек) и 80,0+15,81 мг/сутки для группы очень высокого риска (10 человек). Данные представлены как М+а, достоверных различий между группами по дозе препарата не обнаружено. Большинству пациентов впервые

_26

была назначена терапия АГ, другим же больным лечение отменили за месяц до приема каптоприла.

В нашей работе мы не обнаружили статистически значимой разницы в биохимических показателях до и после лечения каптоприлом во всех группах больных. Имелась лишь некоторая тенденция к снижению уровня липидов. В группе среднего риска наблюдалось уменьшение холестерина, р-липопротеидов и триглицеридов на 0,33/7,22%, на 2,7/6,6%, на 0,17/15%, а в группе высокого риска - на 0,31/6,1%, 2,2/4,8% и на 0,12/10,9% соответственно (р>0,05). В группе очень высокого риска наблюдается тенденция к снижению холестерина на 0,42/7,09% и триглицеридов на 0,22/16%.

На фоне терапии каптоприлом в дневное время суток в группе среднего риска выявлено снижение САД на 9,8 мм.рт.ст./7,31% (р<0,001), ДАД на 9,2 мм.рт.ст./10,57% (р<0,05), ИВСАД на 27,65% (р<0,001), ИВДАД на 25,43%(р<0,001). Наблюдается тенденция к снижению максимального САД на 7,63 мм.рт.ст./4,5%, максимального ДАД на 6,18 мм.рт.ст./5,65%, минимального САД на 4,2 мм.рт.ст./4% (р>0,05). В группе высокого риска обнаружено

статистически значимое снижение САД на 16,26 мм.рт.ст./10,95%, ДАД на 13,45 мм.рт.ст./14,57%, ИВСАД на 38,4%, ИВДАД на 37,31%, максимального САД на 22,55 мм.рт.ст./12,07% (р<0,001), максимального ДАД на 10,6 мм.рт.ст./9,28%. Обнаружена тенденция к снижению минимального САД на 7,1 мм.рт.ст./6,36%, минимального ДАД на 10,15 мм.рт.ст./14,55% . (р>0,05). В группе очень высокого риска наблюдается достоверное снижение САД на 15,43 мм.рт.ст./9,8%, ДАД на 13,3 мм.рт.ст./13,28%, ИВСАД на 21,29%, ИВДАД на 21,88% (р<0,001), максимального САД на 13,14 мм.рт.ст./5,17%, минимального САД на 10,4 мм.рт.ст./8,1% (р<0,05), максимального ДАД на 11,57 мм.рт.ст./9,43%, минимального ДАД на 11,48 мм.рт.ст./15,66% (р<0,05).

На фоне терапии каптоприлом в ночное время суток в группе среднего риска выявлено снижение САД на 8,49 мм.рт.ст. (р<0,05), ИВСАД на 21,21% (р<0,001), ИВДАД на 16,97% (р<0,001),

_27

тенденция к снижению ДАД на 4,25 мм.рт.ст. В группе высокого риска выявлено статистически значимое снижение САД на 13,77 мм.рт.ст. (р<0,001), ДАД на 8,55 мм.рт.ст. (р<0,001), ИВ САД на 39,13%(р<0,001), ИВ ДАД на 18,86%(р<0,001), тенденция к снижению максимального САД на 9,62 мм.рт.ст./6,02%, максимального ДАД на 5,22 мм.рт.ст./5,03%). В группе очень высокого риска наблюдается тенденция к снижению САД на 6,37 мм.рт.ст./4,69%, ИВДАД »я 10,1%, максимального САД на 5,85 мм.рт.ст./3.6!%, максимального ДАД на 4,2 мм.рт.ст./3,96%, достоверное снижение ИВСАД на 18,91%, ДАД на 9,11 мм.рт.ст./10,88% (р<0,05).

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ КАПТОПРИЛОМ НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ И МЕТАБОЛИЗМ ТРОМБОЦИТОВ БОЛЬНЫХ АГ.

На фоне 4-х недель терапии каптоприлом в группе среднего риска мы наблюдали тенденцию к снижению амплитуды агрегации тромбоцитов, индуцированной 0,5 ЕД/мл тромбином (на 8,4/13,1%), 1 мкМ адреналином (на 3,63/7,65%) и 5 мкМ адреналином (на 3,56/7,15%) (р>0,05). Обнаружено достоверное снижение скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной тромбином на 27,96/27,47% (р<0,001). В группе высокого риска выявлено статистически значимое снижение амплитуды агрегации тромбоцитов, индуцированной 1 мкМ АДФ (на 10,8/35,32%), 1 мкМ адреналином (на 7,45/14,25%) и 0,5 ЕД/мл тромбином (на 10,53/14,2%), а также скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной 5 мкМ АДФ (на 6,7/10,13%) и 0,5 ЕД/мл тромбином (на 24,93/22,35%) (р<0,05). Обнаружены тенденции к снижению скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной 1 мкМ АДФ (на 3,55/11,93%), 1 мкМ адреналином (на 4,4/12,86%) и амплитуды агрегации тромбоцитов, индуцированной 5 мкМ АДФ на13,16% (р>0,05). В группе очень высокого риска наблюдается статистически значимое снижение амплитуды агрегации тромбоцитов, индуцированное 1 мкМ АДФ, на 17,4/49,43% (р<0,001), 1 мкМ адреналином на 9,01/14,96% (р<0,05), 0,5 ЕД/мл тромбином на 10,1/13,34% (р<0,05), скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной тромбином на 28,55/21,44% (р<0,05).

_28

Обнаружена тенденция к снижению скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной 1 мкМ АДФ, на 4,7/10,56%, 1 мкМ адреналином на 4,9/10,1%, амплитуды агрегации тромбоцитов, индуцированной 5 мкМ АДФ на 3,9/6,38% (р>0,05).

Результаты исследования содержания МДА в тромбоцитах больных АГ в зависимости от риска развития ИБС представлены в таблице 10.

• . Таблица 10.

Образование МДА тромбоцитами больных АГ и различной степенью риска развития ИБС на фоне терапии каптоприлом (М+т).___

Базальный уровень МДА Образование МДА, индуцированное тромбином

Средняя степень риска, п=5, до терапии 43,9±0,94 '52,93+1,48

Средняя степень риска, п=10, после терапии 30,8+3,19** 40,6+8,48*

Высокая степень риска, п=10, до терапии 46,73+1,24 61,4+1,48

Высокая степень риска, п=10, после терапии 37,8+4,14* 56,2+8,58

Очень высокая степень риска, п=10, до терапии 61,75+1,8 66,3+1,87

Очень высокая степень риска, п=10, после терапии 52,8+4,43* 66+5,54

Контроль п=20 44,15+1,09 51,15+1,33

Примечание: *р<0,05, **р<0,001 - по сравнению с исходными данными.

На фоне терапии каптоприлом наблюдалось достоверное снижение базального уровня МДА в группах больных среднего, высокого и очень высокого риска на 13,1/25% (р<0,001), 8,93/19,1% (р<0,05) и на 8,95/14,49% (р<0,05) соответственно. В группе среднего риска выявлено достоверное снижение образования МДА, индуцированного тромбином, на 12,33/23,29%(р<0,05), а в группе высокого риска обнаружена лишь тенденция к снижению этого показателя на 5,2/8%(р>0,05).

Таким образом, у обследованных нами больных терапия каптоприлом в дозе 50-100 мг/день в течение 4-х недель

_29

способствовала снижению агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, адреналином и тромбином. При этом антиагрегационное действие каптоприла было более выраженным в группах с высоким и очень высоким, риском развития ИБС, у которых наблюдали исходноболее высокую агрегацию тромбоцитов. Полученные нами данные соответствуют результатам исследования Необходимо отметить, что в группе больных с очень высоким риском в отличие от группы среднего риска отмечалось менее эффективное подавление ПОЛ в тромбоцитах на фоне лечения каптоприлом. Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что монотерапия каптоприлом способствовала восстановлению функциональной активности и метаболизма тромбоцитов в группах больных среднего и высокого' риска, в отличие от больных с очень высоким риском.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ (1999г.) целью лечения больных АГ является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности, которое предполагает не только снижение АД, но и коррекцию всех выявленных факторов риска. Основным критерием для назначения медикаментозной терапии является принадлежность больных к определенной группе риска, а не степень повышения АД. В то же время, очевидно, что такие данные СМАД, как нагрузка давлением и вариабельность, представляющие собой важные факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, и показатели УПАД агрегационной способности тромбоцитов, фибринолитической активности крови, тонуса сосудов, в том числе коронарных и мозговых артерий, в большей степени определяют вероятность поражения органов-мишеней, чем абсолютные цифры АД (Кобалава Ж., Котовская Ю.).

У больных АГ независимо от наличия у них факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии фозиноприлом, в отличие от лизиноприла и каптоприла, в дневное

____30

время суток наблюдалось более выраженное снижение ИВСАД, ИВДАД, вариабельности САД и максимального ДАД с 6-00 до 1200 ч. а в ночное время - ИВСАД и минимального ДАД. В то же время, терапия фозиноприлом, ко не каптоприлом, способствовала несколько более достоверному снижению вариабельности ДАД у обследованных больных. С другой стороны, каптоприл, но не фсзинопрйл, вызывал более выраженное снижение максимального и минимального ДАД у больных АГ. На фоне терапии лизиноприлом по сравнению с фозиноприлом в дневное время суток отмечалось несколько более выраженное снижение вариабельности САД, а ночью - минимального ДАД.

Учитывая полученные данные, в группе среднего риска эффективность всех трех препаратов приблизительно одинакова и сопоставима. Вместе с тем, для групп высокого и очень высокого риска очевидно преимущество применения фозиноприла в дозе 1020 мг/сут. или каптоприла в дозе 50-100 мг/сут. по сравнению с лизиноприлом в дозе 10-20 мг/сут. для коррекции параметров СМАД. Возможно, недостаточная эффективность лизиноприла связана с недостаточной дозой препарата в группах высокого и очень высокого риска развития ИБС. Вместе с тем, данный факт, вероятно, можно объяснить физико-химическими и связанными с ними фармако-динамическими особенностями ИАПФ, принадлежащих к трем различным классам. Существенным отличием фозиноприла от других ИАПФ является его «рекордная» липофильность: индекс липофильности его активного метаболита фозиноприлата в 20 раз превышает данный показатель у эналаприлата и в 25 раз у каптоприла. Это свойство облегчает проникновение препарата через клеточные мембраны в ткани различных органов (сердца, сосудов,

.почек, надпочечников), что позволяет эффективно подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой РА АС. Индекс липофильности каптоприла меньше данного показателя у фозиноприлата, однако каптоприл отличается гораздо более .высокой биодоступностью (75-92% против 30-32% у фозиноприла). Существенным же недостатком лизиноприла как и всех

____31

гидрофильных препаратов, является низкая и вариабельная всасываемость в желудочно-кишечном тракте. Поэтому биодоступность лизиноприла колеблется от 6 до 60%, составляя в среднем 25%.

В последнее время появились сведения о том, что ИАПФ, не только оказывают антигипертензивное действие, но и препятствуют активации тромбоцитов у больных АГ. Однако в литературе практически отсутствуют сведения о сравнительном изучении действия ИАПФ показатели тромбоцитарного гемостаза. Проведенное нами исследование выявило некоторые различия в антитромбоцитарном действии у представителей 3-х классов ИАПФ - фозиноприла (фосфорил-содержащего ИАПФ), лизиноприла (несульфгидрильного ИАПФ) и каптоприла (БН-содержащего ИАПФ). Так независимо от риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ фозиноприл по сравнению с каптоприлом и лизиноприлом эффективнее снижал агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и тромбином и в меньшей степени подавлял агрегацию на коллаген. С другой стороны, на фоне терапии каптоприлом наблюдалось более выраженное снижение агрегации тромбоцитов на АДФ, адреналин и тромбин. Лизиноприл, но не фозиноприл либо же каптоприл, способствовал значительному снижению коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов у • больных АГ.

Таким образом, ИАПФ способны комплексно воздействовать сразу на несколько механизмов развития ИБС, корригировать сразу несколько факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии: показатели СМАД, агрегационная способность тромбоцитов, перекисное окисление липидов. Кроме того, обнаружена тенденция к нормализации показателей липидного обмена на фоне 4-х недель терапии каптоприлом и фозиноприлом. В целом; можно сделать вывод, что эти препараты оказывают и более выраженный антйагрегационный, и более значимый антиоксидантный эффекты по сравнению с лизиноприлом (о чем также свидетельствует снижение МДА на фоне терапии каптоприлом и фозиноприлом в отличие от лизиноприла). Возможно, что особенности влияния ИАПФ,

__32

относящихся к 3-м различным классам, объясняются различием их структуры. Учитывая выраженные антитромб оцитаркый и гиполипидемический эффекты ИАПФ в группе больных высокого риска, можно говорить о преимуществах применения данных препаратов именно в этой группе риска. Вместе с тем, мы наблюдали недостаточное антитромбоцитарное действие ИАПФ в группе больных с очень высоким риском развития ИБС. Наряду с этим, нами не обнаружено выраженной динамики показателей агрегации . тромбоцитов, показателей ПОЛ и метаболитов арахидонового каскада в группе среднего риска (исходно не было выявлено значительных различий по сравнению с контролем), что, на наш взгляд, свидетельствует о корригирующем или «моделирующем» влиянии ИАПФ на показатели тромбоцитарного гемостаза.

Суммируя вышесказанное, можно заключить, что ИАПФ способны не только снижать АД, но и эффективно воздействовать сразу на несколько рычагов развития атеросклероза. Наши результаты в совокупности с литературными данными позволяют утверждать, что назначение ИАПФ больным АГ с различными факторами риска развития ИБС способствует снижению агрегационной активности тромбоцитов, что позволит предотвратить развитие ИБС и уменьшить показатели инвалидизации от сердечно-сосудистых осложнений.

_33

ВЫВОДЫ:

1. У больных АГ молодого возраста с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений наблюдается активация тромбоцитарного звена гемостаза, проявляющаяся повышением интенсивности и скорости агрегации тромбоцитов в ответ на АДФ, адреналин, коллаген и тромбин, увеличением образования продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (тромбоксанаВ2) и перекисного окисления липидов (МДА).

2. У больных АГ молодого возраста со' средним риском развития сердечно-сосудистых осложнений не выявлено нарушений функциональной активности и метаболизма тромбоцитов.

3. Фозиноприл (10-20 мг/сут.) или каптоприл (50-100 мг/сут.) по сравнению с лизиноприлом (10-20 мг/сут.) у больных с высоким и очень высоким риском оказывают более выраженное влияние на параметры СМАД (средние цифры, индексы времени АГ и др.) и способствуют более эффективному снижению исходно повышенной агрегационной способности тромбоцитов.

4. Назначение фозиноприла (10-20 мг/сут.) или каптоприла (50-100 мг/сут.) больным АГ со средним и с высоким риском приводит к существенному снижению образованию МДА в тромбоцитах, что свидетельствует о подавлении процессов ПОЛ в клетках. В группе больных АГ с очень высоким риском несмотря на терапию ИАПФ образование МДА сохраняется повышенным, свидетельствуя о сохраняющейся активации тромбоцитов.

5. Лизиноприл (10-20 мг/сут.) по сравнению с фозиноприлом (10-20 мг/сут.) и каптоприлом (50-100 мг/сут.) оказывает менее выраженное антиагрегационное и антиоксидантное действие на тромбоциты у больных АГ молодого возраста независимо от риска развития у них сердечно-сосудистых осложнений.

6. Лечение АГ фозиноприлом или каптоприлом в отличие от лизиноприла сопровождается тенденцией к нормализации показателей липидного профиля.

7. У больных АГ молодого возраста фозиноприл способствует улучшению состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, снижая

_34

образование естественного проагреганта тромбоксана А2 и повышая образование простациклина.

8. В группе больных с очень высоким риском развития ИБС на фоне лечения ИАПФ сохраняется повышенная функциональная активность тромбоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Учет показателей тромбоцитарного зТвена гемостаза и данных СМАД наряду с другими факторами риска развития ИБС позволяет более точно определить группу риска, а следовательно, более качественно оценить прогноз и назначить оп тимальную терапию.

2. Применение ИАПФ у больных АГ позволяет коррегировать не только показатели СМАД, но и имеющиеся нарушения тромбоцитарного звена гемостаза и липидного профиля.

3. В группе больных АГ с высоким риском развития ИБС предпочтительно применение фозиноприла в дозе 10-20 мг/сут. или каптоприла в дозе 50-100 мг/сут с целью коррекции параметров СМАД и показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

4. Для терапии больных с очень высоким риском развития ИБС терапию ИАПФ необходимо сочетать с антиагрегационными и антиоксидантными препаратами.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АДФ - аденозин-дифосфат

Вар. ДАД - вариабельность диастолического артериального давления

Вар. САД - вариабельность систолического артериального давление

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВДАД - индекс времени диастолического артериального давления

ИВСАД - индекс времени систолического артериачьного давления

ИМТ - индекс массы тела

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

Мин. ДАД - минимальное диастолическое артериальное давление

Мин. САД - минимальное систолическое артериальное давление

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РААС - ренин-ангиотен-альдостероновая система

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

САД - систолическое артериальное давление

УПДАД - утренний подъем диастолического артериального

давления

УПСАД - утренний подъем систолического артериального давления

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ.

1. Влияние фозиноприла на агрегацию тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией//Тезисы Конгресса Человек и лекарство, 2001, - С. 132. (Соавт. Кубатиев A.A., Рудько И.А., Автандилов А.Г.).

2. Влияние моноприла на функциональную активность тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией. < Юбилейная конференция, посвященная 10-летию основания Всероссийской Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени Шмидта-Б.Кудряшова, i 2003, - С.40. (Соавт. Автандилов А.Г., Рудько И.А., Кубатиев

A.A.).

3. Особенности активации тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией и другими факторами риска развития ИБС, сборник "Успехи теоретической и клинической медицины": Материалы научных исследований российской медицинской академии последипломного образования, выпуск 5. - M.: РМА, 2003, - С. 31-32. (Соавт. Автандилов А.Г., Рудько И.А., Кубатиев A.A.).

4. Влияние моноприла на перекисное окисление липидов и агрегационные свойства тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией, сборник " Успехи теоретической и клинической медицины": Материалы научных исследований российской медицинской академии последипломного образования, выпуск 5. - М.: РМА, 2003, - С. 32. (Соавт. Автандилов А.Г., Рудько

И.А., Кубатиев A.A.). «

5. Нарушения тромбоцитарного гемостаза при, артериальной гипертензии и возможности их коррекции ингибиторами , ангиотензин превращающего фермента, М.:Патогеиез, 2004г.,

. №2, с. 13-18 (Соавт. Рудько И.А., Автандилов А.Г., Кубатиев A.A.).

■i

) i

РНБ Русский фонд

2005-4 46356

Тираж 100 экз. Российская медицинская академия последипломного образования.

£

| > 3 1

2 2АЯР2№ Н I

Л