Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Системные нарушения функции эндотелия сосудов в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе

17

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

ПУСТОВЕТОВА МАРИЯ ГЕННАДЬЕВНА

СИСТЕМНЫЕ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14 00 1 б - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискаиие ученой степени доктора медицинских наук

|1 7 Я Н В 2ССЗ

Новосибирск — 2007

003177717

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, Васькина Елена Апатольевпа

профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, Трунов Александр Николаевич

профессор

Лаборатория иммунологии репродукции Института клинической и экспериментальной медицины СО РАМН (г Новосибирск)

Доктор медицинских наук, Душкин Михаил Иванович

профессор

Лаборатория медико-генетических исследований внутренних заболеваний НИИ терапии СО РАМН (г Новосибирск)

Доктор медицинских наук, Поляков Лев Михайлович

профессор

Институт биохимии СО РАМН (г Новосибирск)

Ведущая организация: Сибирский государственный медицинский университет Росздрава (г Томск)

Защита диссертации состоится «Ъ\ » ЯНВАРЯ 2008г в 10 ч на заседании диссертационного совета Д 208 062 04 в Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава по адресу 630091, г Новосибирск, Красный проспект 52

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Автореферат разослан «_[2_»_декабря 2007 г

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Белоусова Т В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы особое внимание клиницистов привлекает артериальная гипертензия (АГ), развивающаяся у женщин в менопаузальном периоде (Некрутенко JIА , Агафонов А В , Лыкова Д А , 2004) Многочисленными исследованиями в этот период установлено увеличение частоты встречаемости таких сердечно-сосудистых заболеваний как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и АГ (Маслова Н П , Баранова Е И , Большакова О О , 2000) У 55-58% женщин хроническое повышение артериального давления совпадает с наступлением половой инволюции (Кулаков В И, Сметник В П, 2001, Кузнецова И В , 2005) Это можно объяснить происходящими в этот период жизни женщины многообразными метаболическими нарушениями, развивающимися в условиях дефицита эстрогенов, и в первую очередь атерогенными изменениями липидного спектра крови, что позволяет предполагать, что женские половые гормоны оказывают защитное действие в отношении развития артериальной гилертензии (Крюченкова ME, 1999, Кравченко О В , 2006)

Заболеваемость увеличивается с возрастом, и ведущей причиной смерти женщин в постменопаузе становится смертность от сердечно-сосудистых болезней (Королев А П , Панченкова Е А , Кириченко Л JI и соавт , 2003)

Дисфункция эндотелия занимает одно из ключевых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего в патогенезе АГ и ее осложнений, таких как атеросклероз, ИБС (Вепу С , Brosnan М J, et al, 2001Alfredsson J, Sederholm-Lawesson S , Stenestrand U, et al, 2003, Felmeden D et al, 2003) Адаптивная реакция эндотелия на воздействие местных и системных факторов зависит не только от вида раздражителя, но и от длительности воздействия (Barton М , Cosentino F et al, 1997) При хроническом воздействии, каким является повышенное артериальное давление, развивается устойчивый дисбаланс продукции антагонистов-регуляторов сосудистого тонуса, что приводит не только к устойчивой гипертензии, но и к ремоделированию сосудистой стенки с мышечной пролиферацией и фиброзом (Шляхто Е В, Моисеева ОМ, 2002, Falleer D et al, 2001) Особую роль в развитии эндотелиальной дисфункции принадлежит нарушениям тромбоцитарного звена системы гемостаза (Arkel Y S, Paidas M J, Ku D H, 2002) Нарушение тромбоцитарного звена системы гемостаза оказывает существенную роль в развитии нарушения функции эндотелия не только при АГ, но и при существенных гормональных перестройках, каковой является менопауза

Все выше изложенное позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования

Цель исследования: выявить характер системных нарушений функции эндотелия сосудов у женщин в постменопаузе, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией Задачи исследования:

1 Исследовать показатели липидного обмена в плазме крови у женщин с

артериальной гипертензией в зависимости от состояния репродуктивной функции и на фоне коррекции артериальной гипертензии, применения гиполипидемических препаратов

2 Оценить состояние тромбощггарного звена системы гемостаза у женщин с артериальной гипертензией в зависимости от состояния репродуктивной функции и на фоне коррекции артериальной гипертензии

3 Оценить уровень основных показателей сосудистого тонуса (оксида азота, эндотелина, тромбоксана А2, простагландина 12) в плазме крови у женщин с артериальной гипертензией в зависимости от состояния репродуктивной функции и на фоне коррекции артериальной гипертензии

4 Оценить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у женщин с артериальной гипертензией в зависимости от состояния репродуктивной функции и на фоне коррекции артериальной гипертензии

5 Оценить связь между показателями состояния липидного обмена, активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и показателями, характеризующими функцию эндотелия у женщин с артериальной гипертензией в зависимости от состояния репродуктивной функции и на фоне коррекции артериальной гипертензии

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка показателей липидного обмена, состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, функционального состояния эндотелия и системы гемостаза у женщин с физиологическим дефицитом эстрогенов, страдающих эссенциальной артериальной гипертензии различной степени, что отражает системный характер нарушений у данной категории женщин

Уточнено влияние изменений содержания липидов в плазме крови на состояние системы вазоконстрикторы/вазодилататоры в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензии, у женщин, находящихся в физиологической постменопаузе

Установлено, что у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией, находящихся в постменопаузе, отмечается активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что усугубляет нарушения функции эндотелия сосудов

Показано, что у пациенток, находящихся в естественной постменопаузе и страдающих эссенциальной артериальной гипертензией, исходное состояние системы гемостаза характеризуется ростом показателей функциональной активности тромбоцитов (4-ый тромбоцитарный фактор, р-тромбоглобулин, индексы спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации), а также нарастанием в плазме крови концентраций фактора фон Виллебранда Выявлено, что

показатели, отражающие активацию тромбоцитов и системы фибринолиза, остаются повышенными, несмотря на проводимую коррекцию артериальной гипертензии и нарушений в системе гемостаза, что свидетельствует о состоянии хронической гиперкоагуляции у пациенток в постменопаузе

Выявлено, что содержание вазоконстрикторов в плазме крови у пациенток с гиперхолестерипемией (по содержанию общего холестерина выше 5,2 ммоль/л) в постменопаузе превышает таковое у пациенток с нормохолестеринемией и увеличивается по мере прогрессирования степени эссенциальной артериальной гипертензии, что свидетельствует о выраженных нарушениях функции эндотелия сосудов

Выявлено, что структурные изменения сосудов (увеличение комплекса «интима-медиа» общих сонных артерий и наличие степени стеноза коронарных артерий более 75% просвета) находятся в прямой зависимости от степени нарушения функции эндотелия сосудов, гиперхолестеринемии и степени эссенциальной артериальной гипертензии у обследованных женщин в постменопаузе, что подтверждает роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании процессов ремоделирования в сосудистом русле

Установлено, что коррекция артериального давления в комплексе с гиполипидемической терапией, проводимая у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией, находящихся в физиологической постменопаузе, не приводит к полной нормализации исследуемых параметров липидного обмена, состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, функционального статуса зндотелия сосудов и комплекса «итима-медиа» общей сонной артерии

Практическая значимость.

Полученные в результате исследования новые данные позволили отнести женщин, находящихся в физиологической постменопаузе, с эссенциальной артериальной гипертензией Н-Ш степени к группе риска развития сердечнососудистых осложнений Ввиду того, что у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией III степени изменения параметров липидного обмена, состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, функционального статуса эндотелия сосудов необратимы и не приводят к достижению целевых уровней артериального давления и показателей липидного обмена при назначении гипотензивной и гиполипидемической терапии Чрезвычайно актуально выявление эссенциальной артериальной гипертензии на ранних стадиях, особенно у женщин с дополнительным фактором риска - физиологическим дефицитом эстрогенов

Определение в качестве диагностических критериев показателей, характеризующих состояние системы тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, а также системы фибринолиза, позволяет прогнозировать возможность развития тромботических осложнений у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией в период постменопаузы

Положения, выносимые на защиту.

1 Состояние функции эндотелия сосудов у пациенток, находящихся в физиологической постменопаузе, с эссенциальной артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией характеризуется выраженным дисбалансом вазоактивных веществ, синтезируемых эндотелием сосудов (вазоконстрикторы/вазодилататоры)

2 Степень изменения содержания липидов в плазме крови у пациенток, находящихся в постменопаузе, ассоциируется со степенью эссенциальной артериальной гипертензии

3 У пациенток в постменопаузе, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией, наблюдаются изменения тромбоцитарно-сосудистош, коагуляционного звеньев системы гемостаза пропорционально степени артериальной гипертензии

4 У пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией, находящихся в постменопаузе, наблюдается активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, выраженность которой зависит от степени эссенциальной артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии

5 Прогрессирование эссенциальной артериальной гипертензии на фоне гиперхолестеринемии у пациенток в постменопаузе сопровождается значительными морфологическими изменениям сосудов

6 Степень выраженности изменений сосудодвигательной функции эндотелия при эссенциальной артериальной гипертензии зависит от состояния репродуктивной функции женщин

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции молодых ученых НГМА (Новосибирск, 2000, 2001), Ш-ей конференции молодых ученых СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2001), 11-ой научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2001), 7-ой ежегодной сессии НЦССХ им АН Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2003), 9-ом Российско-Корейском интернациональном симпозиуме (Томск, 2004), VI Всероссийской конференции молодых ученых в рамках 13 Международного конгресса по приполярной медицине (Новосибирск, 2006), научно-практической конференции с международным участием "Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины" (Астрахань-Волгоград-Москва, 2006), VII Международном Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), V научных чтениях, посвященные памяти академика РАМН ЕН Мешалкина, с международным участием (Новосибирск, 2006), конференции ГУ НИИ Кардиологии Томского научного центра СО РАМН (Томск, 2006), XIII ежегодной сессии НЦССХ им АН Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2007), XIII

Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов НЦССХ им А Н Бакулева РАМН (Москва, 2007), проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМУ Минсоцздрава РФ (Новосибирск, 2007)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 печатных работ, из них 17 в журналах рекомендованных ВАК РФ

Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, и списка используемой литературы Материал диссертации изложен на 265 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы и 34 рисунка Библиографический указатель включает 447 работ, из них 167 отечественных и 281 зарубежных источников

Работа выполнена на кафедре патофизиологии с курсом клинической патофизиологии НГМУ (заведующий кафедрой - член - корр РАМН, д м н, профессор AB Ефремов) Лабораторные исследования проведены в ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН Определение параметров системы гемостаза выполнено на кафедре ктинической лабораторной диагностики НГМУ Набор клинического материала проведен совместно с аспирантом кафедры патологической физиологии НГМУ А Г Самохиным

Личпыи вклад Весь материал диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с целыо и задачами датгого исследования обследовано 160 женщин в возрасте 45-60 лет (средний возраст52±2,4 лет), страдающих эссенциалыюй артериальной пшертензией II III степени, находящихся в постменопаузе

В группу контроля вошли 25 условно здоровых женщин-доноров в возрасте 1842 лет (средний возраст 28±5,6 лет)

Группа сравнения сформирована из 52 женщин (средний возраст 43,5±2,7 лет), находящихся в репродуктивном возрасте и страдающих эссенциальной АГ различной степени

Общее количество обследованных больных составило 237 человек Средний стаж течения эссенциальной АГ 7,1±0,23 лет

Наличие менопаузы у пациенток, включенных в исследование, подтверждалось данными гинекологического анамнеза и уровнем фолликулостимулирующего гормона в плазме крови (более 30,0 ME/мл), что является достоверным критерием наступления менопаузы

Распределение пациенток на группы в зависимости от степени АГ проводилось в соответствии с Российскими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (второй пересмотр) от 2004 года

• 1-ая группа - пациентки с эссенциальной АГ П степени, риск 4 (средние значения

систолического АД 163,2±3,1 мм рт ст, диастолического АД 100,4±4,36 мм рт ст ), находящиеся в посшенопаузе

• 2-ая группа - пациентки с эссенциальной AT III степени, риск 4 (средние значения

систолического АД 181,4±2,6 мм рт ст, диастолического АД 110,4±3,67 мм рт ст ), находящиеся в постменопаузе

• 3-ая группа - пациентки с эссенциальной АГ П степени, риск 4 (средние значения

систолического АД 157,5±3,3 мм рг ст , диастолического АД 97,5±5,80 мм рт ст ), репродуктивного возраста

• 4-ая группа - пациентки с эссенциальной АГ Ш степени, риск 4 (средние значения

систолического АД 169,5±3,5 мм рт ст, диастолического АД 95,5±3,40 мм рт ст ), репродуктивного возраста Критерии включения:

• Пациентки с эссенциальной АГ II и III степенью, риск 4,

1 с нормохолестеринемией (НХС) (ОХС в плазме крови <5,2 ммоль/л)

2 с гиперхолестеринемией (ГХС) (ОХС в плазме крови >5,2 ммоль/л)

• Ишемическая болезнь сердца

Критериями исключения из исследования явились:

• сахарный диабет I и II типов,

• сердечная недостаточность Ш - IV функциональных классов (по классификации NYHA)

• заболевания крови;

• острые и хронические воспалительные процессы в стадии обострения,

• употребление наркотиков

• невозможность отмены терапии по поводу любого другого хронического заболевания

• больные с рецидивом стенокардии при сочетании с мультифокальным атеросклерозом, требующим хирургической коррекции,

• больные с рецидивом стенокардии и сложными нарушениями ритма сердца, требующими хирургической коррекции

Схема лечения:

- пациентки с АГ II степени, вне зависимости от группы, принимали блокатор ß-адренергических рецепторов (небиволол в дозе 5 мг/сутки), ингибитор АПФ (эналаприл в дозе 10 мг/сутки) При ГХС - статины (аторвастатин - 20 мг) В дополнение к основной схеме назначалась ангитромботическая терапия в виде ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг/сутки

пациентки с АГ III степени, вне зависимости от группы, принимали блокатор ß-адренергических рецепторов (небиволол в дозе 5 мг/сутки), ингибитор АПФ (эналаприл в дозе 10 мг/сутки), диуретик (гипотиазид в дозе 50 мг/сутки) При ГХС - статины (аторвастатин 20 мг) В дополнение к основной схеме назначалась антитромботическая терапия в виде ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг/сутки

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для определения маркеров эндотелиальной дисфункции, состояния РААС, параметров липидного обмена и уровня ФСГ, забирали 12 мл венозной крови, которой давали свернуться в течение 2 часов при комнатной температуре, затем охлаждали и центрифугировали па центрифуге ОПН-3 при 1,5 тыс об/мин в течение 5 минут У каждой обследуемой женщины забиралось 5 мл венозной крови с цитратом натрия (3,8 мг/мл) для исследования системы гемостаза

Забор крови осуществлялся при поступлении пациенток в стационар (1-ая точка исследования) и через 3 месяца после проведения первого этапа исследования (2-ая точка исследования)

Суточное мониториронаннс артериально1 о давления. Проводилось с использованием мониторов АВРМ-02 производства фирмы MEDITECH (Венгрия) и "OMRON" (Германия)

Велоэргометрия. Проба выполнялась на велоэргометрах фирмы Kettler (Germany) с регистрацией ЭКГ на многоканальном полиграфе Mingograph-4 (Siemens) (Germany) и велоэргометрах фирмы CardioSys Version 4 2 GE (USA) Эхокардиография. Эхо-КГ исследование проводили с помощью эхокардиографа с цветной допплерографией на аппарате Acusón 128 ХР/10 Использовался датчик 3 Мгц в двухмерном и М-модалыюм режиме

Биохимическое исследование. Параметры липидного спектра сыворотки крови -ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП в плазме крови определяли ферментативным калориметрическим методом с использованием реактивов фирмы "Boehringer Mannheim"

Определение концентрации фолликулостнмулирующею гормона.

Определение проводилось на базе МЦ «Медакадемия» - иммуноферментным методом на анализаторе IMMULITE с помощью стандартных наборов Boehringer Mannheim

Определение концентрации метаболитов NO в плазме крови. Проводилось согласно реакции Gness'a методом спектрофотометрии

Оценка концеш рации ренина плазмы крови. Определение ренина в плазме выполняли радиоиммунным методом

Лабораторные методы исследования системы гемостаза у пациенток с эссепциалыгой АГ. 1. Подсчет количества тромбоцитов, определение гематокрита производились на гематологическом автоматическом анализаторе Micros 60 ОТ («АВХ», Франция), 2. Исследование спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов проводилось на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов LA-220 (НПФ «Биола», Россия), 3. Определение четвертого тромбоцитарного фактора (ПФ-4) проводили ИФА-методом (ELISA), с применением наборов Enzygnost PF4 Micro («Dade Behring», США), 4. Количественное определение фактора фон Виллебранда осуществлялось ИФА-методом (ELISA), с применением наборов Asserachrom vWF (von Willebrand factor) («Diagnostica Stago», Франция), 5. Количественное определение ß-

тромбоглобулина осуществлялось ИФА-методом (ELISA), с применением наборов Asserachrom B-TG («Diagnostica Stago», Франция), 6. Определение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ-тест) проводили наборами STA АРТТ («Diagnostica Stago», Франция), 7. Определение протромбинового времени (ПВ) проводили при помощи наборов STA Neoplastin Plus («Diagnostica Stago», Франция), 8. Определение фибриногена производилось кинетическим методом по A Clauss (1962),

Концентрация в плазме крови АС, ATII, АПФ, ЭТ-1,ТхВг, PgJ2 определялось методом иммуноферменггного твердофазного анализа в зависимости от вида тест-системы и инструкции производителя набора

Эпдоваскулярпые методы обследования. Диагностические интервенционные процедуры проводились в условиях рентгеноперационной, оборудованной ангиографической установкой "INNOVA 4100" фирмы General Electric Селективная короиароангиография выполнялась по методике Judkms (1967), с введением катетера путем чрезкожной пункции по методике Seldmger (1963) В качестве ренггеноконтрастного вещества использовался визипак-320 Рентгеноконтрастный препарат вводился в левую коронарную артерию объемом 8,0 мл со скоростью 3-4 мл/сек, в правую коронарную артерию объемом 6,0 - 8,0мл со скоростью 2-3 мл\сек Рентгеноконтрастный препарат вводился вручную Частота съемки составляла 30 кадров в секунду Получаемые изображения записывались на жесткие диски, позволяющие проводить компьютерную обработку полученных данных Оценка степени сужения (определение в процентах отношения диаметра стеноза к диаметру вышележащего неизмененного участка сосуда) рассчитывалась в проекции, где обнаруживалось наибольшее сужение

Ультразвуковое исследование общих сонных артерии. Для определения величины комплекса интима-медиа (КИМ) сонной артерии проводили ультразвуковое исследование в В-режиме по общепринятой методике, предложенной Р Pignolli (1986г) на аппарате ACUSON (Япония) линейным датчиком с частотой 8 мГц

Методы статистической обработки результатов исследования. Для обработки полученных результатов применялись непараметрические критерии Статистическая значимость результатов оценивалась с помощью двухвыборочного знаково-рангового критерия Уилкинсона для парных выборок Пороговый уровень значимости а (альфа) был принят равным 0,05 Различия между значениями сравниваемых параметров расценивались, как статистически значимые при достижении уровня статистической значимости (р) менее, чем 0,05 (р<0,05) Полученные в ходе исследования данные представлены в тексте работы, как средняя (М) ± стандартная ошибка средней (т) Собственно статистическая обработка полученных в ходе исследования данных проводилась с использованием программного пакета для статистической обработки SPSS vi5 0

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящее исследование основывалось на постулате - АГ у женщин с дефицитом эстрогенов, является заболеванием, напрямую связанным с повреждением эндотелия сосудов, усугубляемым нарушениями параметров липидного обмена и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, системы гемостаза, что приводит к ремоделированию сосудистой стенки В работе была проведена оценка изменений изучаемых параметров на фоне проводимого лечения Анализ результатов настоящего исследования позволил получить данные, раскрывающие новые аспекты и дополняющие современные представления о механизмах развития АГ у женщин в постменопаузе

К настоящему времени обсуждается ряд механизмов, объясняющих повышение АД после менопаузы Дефицит эстрогенов в постменопаузе может нарушить баланс между вазоактивными гормонами, пролиферацией и функциональным состоянием гладкомышечных клеток сосудов, изменением секреции вазоактивных пептидов эндотелиальными клетками (Ольбинская Л И , Харитонова С А , 2001)

У женщин менопаузалыгого возраста, тблюдается высокая концентрация ЛПНП, ЛПОНП и ХС наряду со снижением уровня ЛПВП, что положительно коррелирует с более ранним образованием атеросклеротических бляшек (Котовская Ю В , Кобалава Ж Д , 2002, Мшпнев О Д , Шевченко О П , Лысова НЛ и др , 2006)

При низком уровне ЛПВП и повышении триглицеридов высок риск развития раннего инфаркта миокарда (Николаев КЮ , Николаева А А, Куроедов АЮ и ДР, 1998)

Возрастной диапазон и различное функциональное состояние яичников у включенных в обследование женщин представляют собой те условия, в рамках которых возможен поиск особенностей изменения показателей липидного обмена, активации РААС, системы гемостаза, сосудодвигательной функции эндотелия и проведение сравнительной характеристики выявленных изменений

Обнаружено, что уровень ХС в плазме крови при эссенциальной АГ II степени у обследованных групп женщин не имел достоверно значимой разницы значений, а у женщин с АГ III степени репродуктивного возраста (РВ) его концентрация была в 1,2 раза меньше, чем V этой же категории женщин, в постменопаузе (НМЛ) (р<0,05) (рис 1)

Концентрация ТГ в плазме крови до лечения у пациенток РВ была меньше значений, полученных у женщин в постменопаузе, как при эссенциальной АГ II степени, так и при эссенциальной АГ III степени (р<0,05) Уровень ЛПНП в плазме крови на первом этапе исследования у пациенток с эссенциальной АГ II -III степени РВ был меньше значений, полученных у аналогичных групп женщин в постменопаузе, в 1,2 раза (р<0,05) Концентрация ЛПВП до лечения в группе с эссенциальной АГ II степени у женщин ПМП была меньше в 1,4 раза, чем у женщин с АГ II степени РВ (р<0,05) У пациенток с эссенциальной АГ III степени

в ПМП концентрация ЛПВП была ниже значений, полученных у женщин с АГ III степени РВ, в 1,5 раза (р<0,05).

АГ II ст. РП АГПст. ПМП АГП1 СТ.РП АГ III ст. ПМП

РХС ИТГ ИЛПНП ВЛПВП

Рис. 1. Показатели липидного обмена у обследованных групп женщин с эссенциальной АГ до лечения, * - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ.

Включение в комплекс лечения пациенток с гиперхолестеринемией гинолипидемического препарата (аторвастатин) позволили получить дополнительные сведения для понимания механизмов эндотелиальной дисфункции (ЭД). Известно, что назначение Стаханов "стабилизирует" поверхность уже сформированной атеросклеротической бляшки, в связи с чем, уменьшается риск ее разрыва и изъязвления с последующим тромбозом. Механизмы стабилизации бляшек статинами интенсивно изучаются. Высказано предположение о торможении статинами синтеза в сосудистой стенке белков -металлопротеиназ и локальных медиаторов воспаления и вазоконстрикции, способствующих разрыву поверхности бляшек (Климов Ф.Н., Никульчева Н.Г., 1999; Каштанова Е.В., 2005).

Так же известно, что статины посредством активации секреции эндотелием оксида азота (NO) и некоторых факторов роста способны стимулировать ангионсогенез в ишемизированных тканях, что также является потенциально важным механизмом действия статинов (Волгарев М.Н., Самсонов М.А., Покровский В.Б., 1993; Саатов A.A., Творогова М.Г., Титов В.Н., 1995).

АГ II ст. РП АГ11 ст. ПМП А ГШ ст.РП АГШст. ПМП

ИХС итг дЛПНП § ЛПВП

Рис.2. Показатели липидного обмет у обследованных групп пациенток с эссенциальной АГ на фоне лечения; * - одной звездочкой отмечены величины,

достоверно отличающиеся о г групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ

Через 3 месяца от начала приема гипотензивной и гиполипидемической терапии уровень ХС в плазме крови у пациенток РВ с эссенциальной АГ II - III степени был недостоверно шше значений, полученных у пациенток с АГ II - III степени в постменопаузе Концентрация ТГ в плазме крови была одинаковой у пациенток с эссенциальной АГ II степени с различным уровнем ФСГ в плазме крови У пациенток с эссенциальной АГ III степени в ПМП уровень ТГ в плазме крови был выше в 1,3 раза (р<0,05), чем у пациенток РВ с АГ III степени Средние значения уровня ЛПНП в плазме крови у пациенток в ПМП оставались выше при эссенциальной АГ II- III степени, по сравнению с результатом, полученным у женщин РВ Показатели ЛГГВП у пациенток в ПМП были меньше значений полученных в группах женщин РВ в 1,5 раза при эссенциальной АГ II степени и в 1,6 раза при эссенциальной АГ III степени (р<0,05)

У пациенток п ПМП неполную нормализацию показателей липидного обмена можно объяснить тем, что при дефиците эстрогенов в организме женщины отсутствует их положительное влияние на липидный профиль, заключающееся в замедлении отложения холестерина в артериальную стенку и предотвращение окисления ЛПНП (Соболева Г Н , Карпов Ю А , 2001) Кроме того, уменьшение числа печеночных рецепторов к ЛПНП у данной категории женщин является, вероятно, одним из ведущих факторов в механизме повышения концентрации ЛПНП в крови у женщин в постменопаузе (Балан В Е , Вихляева ЕМ идр, 1996)

Наличие прямых достоверных коррелятивных взаимосвязей между сшшением концентраций ЛПВП и повышением ОХ и ЛПНП в плазме крови обследованных пациенток (г=0 4, р < 0 05 и г=0 35, р < 0 05 соответственно при АГ II степени и г=0 54, р < 0 01 и г=0 45, р < 0 01 при АГ III степени), отражают выраженность нарушения липидного обмена в патогенезе АГ у женщин в постменопаузе

Метаболические и гемодинамические компоненты при развитии АГ у женщин в ПМП, кроме нарушений липидного обмена имеют еще одну общую патогенетическую характеристику - наличие дисфункции сосудистого эндотелия (Благосклонная АВ, Шляхто ЕВ, Красильникова ЕИ, 2001, А1Ьагес1а М, Коёп^ег-Езртоза J , 2000, С1е1апс1 8 I, Рейте J К , Пес1а 8 ег а1, 1998), которую рассматривают как один из важнейших механизмов формирования сосудистой патологии (Ьискпег Р Ь, 1986) Это обстоятельство определяет интерес к особенностям функционирования эндотелия, тесно связанным со статусом кровяного русла

Поэтому, дальнейшие исследования были направлены на оценку системных нарушений состояния эндотелия сосудов, развивающиеся у пациенток обследованных групп с эссенциальной АГ, в зависимости от уровня ХС

Эндотелий играет центральную роль в контролировании сосудистого тонуса и росте стенки кровеносных сосудов, главным образом, через синтез N0

(Балачонова ЕВ, Погорелова О А, Алиджонавай ХГ, 1998, Шляхто ЕВ, Моисеева ОМ, 2005, Staessen JA, Biemazewski L, et al, 1995) Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина, что необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов (Метельская В А, Туманова H Г, Литнская О А, 2004) Вместе с тем гладкомышечные клетки находятся в состоянии стойкого возбуждения вследствие их непрерывной нервно-гуморальной и механической стимуляции (Бубнов Ю И, Арабидзе Г Г, Максимова H В , 1993, Гуревич МИ 2005) При хронических ССЗ, как правило, наблюдается снижение синтеза NO Причин этому много Это - снижение синтеза NO за счет нарушения экспрессии или транскрипции eNOS, в том числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS (Venkataknshnan U, 2000), а так же ускоренным метаболизмом NO (при повышенном образовании активных метаболитов кислорода) или их комбинацией (Васькина Е А , Демин А А , 2003) Оксид азота обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов (Иванова О В , Соболева Г H и др , 1997, Зенков H К , Ланкин В 3, Меньшикова Е Б , 2001) Таким образом, NO является универсальным ключевым ангиопротекгивным фактором (Затейщиков Д А , Микушкина Л О и др , 2000)

В связи с этим при блокаде синтеза NO нарушается баланс между сосудорасширяющими и сосудосуживающими факторами (Качалков Д В, Грацианский H А, Давыдов С А , 1993), а также нормальный контроль эндотелия над тонусом гладкомышечной ткани сосудистой стенки, что в свою очередь проявляется вазоконстрикцией (Ярыгин H Е , Николаева Т H , Кораблев А В , 1996) и увеличением АД

Результаты исследования подтверждают данный постулат

Таблица 1

Концентрации ЫОх в плазме крови пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией различной степени до и на фоне лечения (М+т)_

Группа NOx (мМ/мл)

Пациентки PB Пациентки в ПМП

Контроль (25) 11,5±0,33

Ист сНХС 10,7±0,12 9,7±0,12 ''2*

III ст с НХС 9,1 ±0,37 '* 8,6±0,17 1а'

Ист с ГХС 7,9±0,17 7,0±0,17 12*

III ст с ГХС 7,0±0,23 '* 6,5±0,13 1>2*

Примечание 1* - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от группы контроля 2* - двумя звездочками, обозначены величины, достоверно отличающиеся от группы женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ,

Уровень N04 в плазме крови обследованных женщин с эссенциальной АГ II - III степени с НХС и ГХС, в РВ до лечения был выше, чем у пациенток в ПМП и имел статистически достоверную разницу значений

Полученные в исследовании данные можно объяснить тем, что к имеющимся при АГ факторам, повреждающим эндотелий сосудов, у пациенток в ПМП присоединяется снижение уровня женских половых гормонов - эстрогенов и прогестерона, что приводит к нарушению регуляции сосудистого тонуса, так как только в физиологических концентрациях эстрогенам присущи эндотелий-зависимый (СоИЦ/ йА, Папкшяоп Я Е е1 а1 , 1995) и эндотелий-независимый (Быстрова М М, Бритов А Н , Горбунов В М и соавт , 2001) сосудорасширяющие эффекты, улучшение функционального состояния эндотелия и подавление тока кальция, через кальциевые каналы (Сметник В П, Шестакова И Г , 1999, Барт Б Я , Бороненков Г М , Беневская В Ф , 2001)

На фоне проводимого лечения сравнительный анализ значений Ж)х в плазме крови показал положительную динамику увеличения плазменных концентраций изучаемого показателя Это, скорее всего, связано с тем, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) вызывают снижение не только тканевого, но и плазмешюго АТ-П и снижают, как и блокаторы 13-адренорецепторов активность симпато-адреналовой системы, увеличивая продукцию брадикинина (СаьЫ1а М А , 2000) Снижение деградации брадикинина обусловливает вазодилататорный эффект, за счет повышения продукции оксида азота, простациклина, тканевого активатора плазминогена Однако, наименьшее повышение значений данного показателя характерно для пациенток с эссенциальной АГ III степени в ПМП и с сопутствующими изменениями параметров липидного обмена

По мнению Сметник В П (2000), объяснение изменений, связанных с менопаузой, может быть весьма проблематичным, так как, с одной стороны, отмечается влияние самой менопаузы, характеризующейся дефицитом эстрогенов, а с другой стороны, увеличение хронологического возраста женщины (Аронов Д М, 2000) Это обосновывает необходимость параллельной оценки любых, обусловленных менопаузой, механизмов в зависимости от гормональных маркеров и возраста Так, ранее считалось, что продукты окисления липидов ингибируют синтез оксида азота (Аронов Д М, 2000), что совпадает с результатами выявленных в работе изменений у женщин постменопаузе — одновременное повышение ЛПНП и снижение N0, в данном исследовании это доказано наличием корреляционных связей между этими показателями

Снижение выработки N0 радикала или повышенное его разрушение приводит к дезорганизации в регуляции сосудистого шмеостаза и ведет к повышению сосудистого тонуса (Васькина Е А, Демин А А, 2003) Об этом свидетельствует наличие у женщин в ПМП обратных достоверных коррелятивных взаимосвязей между уровнями содержания в плазме крови N0* и ЭТ-1 и ТхА2 (г= - 0 38, р < 0 05 и г= - 0 4, р < 0 05 соответствешю)

Из большой группы вазоконстрикторных веществ интерес для исследования представляют эндотелий-продуцируемые факторы и в частности эндотелии. Степень выраженности сосудосуживающего действия этого пептида позволила определить его как самый сильный из ныне известных вазоконстрикторных агентов, обладающий системным эффектом (Махнов Н.А., 2003). Одной из его функций является обеспечение базальной сосудистой резистентности. Локальная продукция эндотелина в сосудистой стенке может приводить к развитию гипертонии независимо от уровня его в плазме (Метельская В. А., Туманова Н. Г., Литинская О. А., и др., 2004). Нарушение процессов синтеза и деградации эндотелина при различных патологических состояниях в конечном итоге отражается на изменении тонуса сосудов (Hong H.J., 2000). Дисбаланс эндотелий -зависимой сократимости и релаксации сосудов при артериальной гипертензии может способствовать повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и развитию сердечно-сосудистых осложнений (Лилли Л., 2003).

АГИст.НХРП АГИст.НХПМП АГ Шст.НХ ЯП АГ111 ст.НХС ПМП

| и ЭТ-1 до печения ш ЭТ-1 на фоне

Рис. 3. Уровень ЭТ - 1 в плазме крови у обследованных пациенток с НХС. * - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп жешцин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ.

и ЭТ-1 да лечения ИЭТ-1нафане |

Рис. 4. Уровень Э'Г - 1 в плазме крови у обследованных групп пациенток с ГХС; * - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ.

Концентрация ЭТ - 1 в плазме крови у женщин в ПМП до начала лечения была выше, чем у женщин РВ в 1,2 раза при эссенциальной АГ II-III степени с НХС (р<0,05). При ГХС концентрация ЭТ - 1 в плазме крови у пациенток в ПМП была достоверно выше на 12% при АГ II - III степени, чем у жешцин РВ (р<0,05). На фоне проводимого лечения концентрация ЭТ - 1 у женщин в ПМП с

эссенциальной АР II - III степени оставалась достоверно выше, значений полученных у аналогичных групп женщин РВ

В условиях эстрогенного дефицита в эндотелиальных клетках повышается содержание эндотелина-1 Наиболее высокий уровень эндотелина отмечен при атеросклерозе, неспецифическом аортоартериите, болезни Бюргера (облитерирующем тромбангиите), т е при заболеваниях, протекающих с повреждением эндотелия (Hayness W G , Webb D J , 1993, Miller R et al, 1994)

Известно, что при острой ишемии миокарда уровень ЭТ-1 в крови значительно увеличивается Содержание пептида, в основном, коррелирует с тяжестью патологического процесса У пациентов с острым инфарктом миокарда уровень ЭТ-1 служит предиктором исхода заболевания, его содержание в плазме крови соответствует прогнозу годичной смертности, являясь в этом случае показателем более достоверным, чем содержание норадреналина, или показателя эхокардиограммы (Omland Т, Lie R Т, Aarsland Т, Dickstein К, 1994, Monge J С , 1998, Haug С , Koemg W , HocherM , Kochs M et al, 1998)

Таким образом, его биологическая активность, связанная, в первую очередь, с эндотелием и 1ладкой мускулатурой сосудов и простирающаяся на функции практически всех органов (включая легкие, мозг, репродуктивную систему и надпочечники), определяет широкий спектр эндотелин-зависимых патологий

В условиях эстрогенного дефицита в эндотелиальных клетках повышается содержание не только содержание эндотелина-1, но и тромбоксана-А2

Тромбоксан А2 выполняет две основные функции стимулирует функцию тромбоцитов (в том числе агрегацию) и сократительную активность гладкой мускулатуры сосудистой стенки (Granstrom Е et al, 1982, Zucker TP et al, 1997) Помимо этого, TxA2 играет ключевую роль в митогенезе гладкомышечных клеток сосудистой стенки (Dorn GW et al, 1997, Zucker TP et al, 1997) Его биохимический предшественник, простагландин Н2, способен выполнять аналогичные функции благодаря воздействию на те же рецепторы, что и ТхА2

В большинстве случаев, увеличение уровня ТхА2 сопровождается одновременным повышением образования PGI2, преимущественно в эндотелии сосудов и бронхов PGI2 считается функциональным антагонистом ТА2, так как он ингибирует агрегацию тромбоцитов (при этом являясь одним из наиболее мощных ингибиторов агрегации в организме) и отвечает за сосудистую и бронхиальную дилатацию (Dusting G J et al, 1982)

Анализ содержания ТхА2 по уровню его метаболита ТхВ2 в плазме крови пациенток, вошедших в данное исследование, показал, что концентрация ТхВ2 в плазме крови была высокой независимо от уровня ФСГ в плазме крови у пациенток с эссенциальной AT II - III степени, без достоверной разницы между группами

В данном исследовании выявлено повышения уровня PgJ2 относящегося к семейству противовоспалительных простагландинов Следует отметить, что степень его увеличения соответствовала степени эссенциальной АГ и была наиболее высокой у женщин в ПМП с ГХС

Сравнительный анализ результатов, полученных на различных этапах исследования, у пациенток с АГ в зависимости от уровня ФСГ в плазме крови до и на фоне проводимого лечения при отсутствии у них нарушений липидного обмена, не выявил достоверности различий между полученными значениями Pg 12 в плазме крови (р>0,05). При наличии ГХС было установлено, что концентрация Pg ,Т2 в плазме крови у пациенток с АГ II - III степени РВ до проводимого лечения ниже, чем значения, полученные в группах женщин в ПМП, в среднем на 7,5% (р>0,05). На фоне проводимого лечения концентрация Pg 12 в плазме крови у пациенток с АГ II - III степени РВ также достоверно ниже, чем значения изучаемого показателя, полученные в [руинах женщин в ПМП, в среднем на 12,5% (р<0,05).

■ Рд J2 до В Рд JÍ на фоне

Рис. 5. Уровень Pg J2 в плазме крови у обследованных групп пациенток с НХС и ГХС.; * - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ.

PgJ2 обладают ярко выраженным антипролиферативным и антивирусным действием. В эндотелии сосудов, PgJ2 препятствует гибели клеток. Более того, в условиях физиологически оптимального давления крови при ламинарном касательном напряжении под действием синтаз образуется PgH2-предшественник Pg.T2. Исходя из этого, существует гипотеза, что Pg.T2 синтезируется в стенке сосудов и играет важную физиологическую роль в защите клеток сосудов от атеросклероза (Celia М., Aisemberg .Т., Sordelli M.S., 2004).

В отличие от других простагландинов, действующих через клеточные рецепторы, его мишенями являются ядерные белки.. Их действие сопровождается синтезом белков теплового шока (семейство hsp 70). Белки семейства hsp70 взаимодействуют с вновь синтезируемой на рибосомах полипептидной цепью, предотвращают преждевременное неправильное сворачивание незрелой полипептидной цепи и участвуют в транспорте белка к определенным органеллам, таким образом, препятствуют клеточной пролиферации за счет инактивации провоспалительных цитокинов и стимулируют дифференциацию клеток в гладких мышцах сосудов. Однако, ослабляя сигнал, индуцированный

18

гамма - интерфероном и активацию транскрипции, а так же активацию ядерного фактора карраВ, индуцированную интерлейкином -1, Pg.T2 может произвести только за счет развернутого протеинового ответа (РПО), связанного со стрессом эндоплазматического ретикулума. РПО - сохраненный клеточный ответ, активированный множеством клеточных факторов стресса и, как полагают, облегчает напряжение и улучшает выживаемость клеток. Однако длительная активация РПО закапчивается смертью клетки путем апоптоза (Chambers К.Т., Weber S.M., Corbetl J.A., 2007). Скорее всего именно с этим механизмом связана его повышенная концентрация при наличии высоких концентрации маркеров дисфункции эндотелия, таких как ФВ, ЭТ, ТвА2.

Известно, что повышенно активности плазменной и в особенности тканевой ренип-ангиотензии-альдостероновой системы (РААС) можно выявить уже на ранних стадиях как АГ, гак и атеросклеротического процесса. Состояние РААС по существу играет исключительно важную роль в развитии следующей цепи событий: повреждающие факторы —> оксидативный стресс —> эндотелиальная дисфункция —> активация РААС —» нарушение баланса оксида азота и AT-И —> усиление оксидативных реакций —* дальнейшее усугубление дисфункции эндотелия —* дальнейшие патологические процессы, затрагивающие органы-мишени (Федорова Т. А., Химочко Т. Г., 2001; Карпов Ю.А., 2002).

В результате проведенного исследования были изучены особенности функционального состояния РААС, на основании которых определены показания к применению ингибитора АПФ эналаприла у пациенток с АГ в ПМП.

РП_ПМП_РП_ПМП

[□ AFT1 до лечения ^ТАРПнэ фоне

Рис. 6. Уровень АРП в плазме крови обследованных групп пациенток с НХС и ГХС; * - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ.

При сопоставлении результатов полученных на разных этапах исследования выявлено, что у пациенток с эссенциальной АГ" II степени с НХС и ГХС в РВ концентрация активного ренина плазмы (АРП) меньше в 1,2 раза, чем у пациенток АГ такой же степени с НХС и ГХС в ПМП, а через 3 месяца от начала лечения в 1,3 раза ив 1,6 раза меньше, чем у пациенток в ПМП с АГ II степени с НХС и ГХС соответственно (р<0,05). У пациенток РВ с АГ III степени уровень АРП на

А Г Нет. ИХ АГ11СТ. НХ АГ111СТ.НХ АГ111 m пмп m ст.нх<

_ПМП

0AFT1 до лечения т ТА R1 на сроно

фоне лечения был ниже в 1,8 раза по сравнению с результатами, полученными у пациенток с АГ III степени в ПМП (р<0,05).

АГНст.НХ АГ Нет. ИХ АППст.НХ А ГШ РП ПМП РП ст.НХС

ПМП

¡1АТII до лечения □ АТ II на фоне

АГНСТ.ГХ А Г Нет. ГХ АГ ЦЮт.ГХ АГШ R1 ПМП РП ст.ГХС

ПМП

Н АТ 11 до лечения □ АТ II на фоне

Рис. 7. Уровень ЛТ II в плазме крови у обследованных пациенток с НХС и ГХС.* - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ.

Уровень АТ II в плазме крови у пациенток РВ был ниже значений, полученных у женщин в ПМП на 15,1% при АГ II степени с НХС (р<0,05), а на фоне лечения его концентрация в плазме крови стала выше на 18,5%. чем у пациенток РВ (р<0,05). В группе пациенток с эссенциальной АГ III степени РВ изучаемый показатель был достоверно ниже значений, полученных в группе с Al" III степени в ПМП, на 6,3% до лечения и на 8,9% на фоне проводимого лечения (р<0,05). При наличии ГХС у обследуемых групп пациенток, концентрация АТ II в плазме крови до лечения у пациенток РВ с АГ II степени была не достоверно ниже значений полученных у пациенток в ПМП с аналогичной степенью АГ, и на 14,2% на фоне проводимого лечения (р<0,05).

Концентрация АПФ в плазме крови до и на фоне провидимого лечения у пациенток РВ с АГ II - III степени с НХС и ГХС не имела статистически значимых различий с результатами, полученными в аналогичных группах пациенток, находящихся в ПМП (р>0,05). И только у пациенток с АГ III степени в ПМП на фоне проводимого лечения концентрация АПФ была выше на 17,3% (р<0,05).

Уровень альдостерона (АС) в плазме крови у пациенток с эссенциальной AI' II степени с НХС РВ был меньше на 8,4% до лечения (р<0,05) и НА 13% на фоне проводимого лечения (р<0,05), чем у нациенток с Ai' II степени с НХС в ПМП. Концентрация АС в плазме крови у пациенток с АГ III степени с НХС РВ была меньше значений, полученных у пациенток в ПМП, в 1,2 раза ив 1,7 раза на фоне проводимого лечения (р<0,05).

При наличии ГХС концентрация АС в плазме крови на первом и втором этапе исследования у пациенток с АГ II степени РВ была меньше, чем у женщин в ПМП в 1,2 раза (р<0,05). При проведении корреляционного анализа состояния РААС были выявлены прямые достоверные коррелятивные взаимосвязи между

содержанием АПР и уровнями АПФ и АТ-И в плазме крови обследованных пациенток (г=0.41, р <0.01 и г= 0.48, р < 0.01 соответственно).

Рис. 8. Уровень АС в плазме крови обследованных групп пациенток с НХС и ГХС.* - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ.

Согласно современным представлениям о процессе морфофункциональной перестройки миокарда и сосудистой стенки повышенные уровни ATII и альдостерона ответственны за рост гладкомыгпечиых клеток, развитие фиброза и гипертрофии, вазоконстрикцию, т.е. они, запускают и поддерживают механизм, неуклонно приводящий к формированию легочного сердца (Арутюнов Г.П., Корсунская М.И., Чернявская Т.К., 2000; 2001; Федорова Т. А., Химочко Т. Г., 2001). В данном исследовании это подтверждается наличием прямой достоверной взаимосвязи между повышением AT II и ЭТ-1 (r=0.35, р < 0.05).

Таким образом, активация РААС шрает ключевую роль в про1рессировании ЭД при АГ. Прежде всего, это связано с активацией ATII, которая отрицательно сказывается на течении заболевания и, в свою очередь способствует синтезу биологически активных веществ (альдостерон, норадреналин, эидотелип, вазопрессин) (Карпов Ю.А., 2002; 2003; Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 1997; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 2005).

Проведегагые исследования свидетельствуют об эффективности применения ингибиторов АПФ при AI1 и ХСН (Ивлева А. Я., Сивкова Е. Б.,2001; Карпов Ю.А., 2003; Королев А. П., Панченкова Е. А., Кириченко Л.Л., 2003; , Михайлусова М. П., Боцоева М. А., Савенков М. П., 2002; Остроумова О. Д., 2001; Речнова П. П., Новикова JI. И., Александров А. А., 2001; Remme W.J., 1997), которые обладают низким процентом побочных эффектов, обеспечивают повышение качества жизни, оказывают васкулопротективное, кардиопротективное и ренопротективное действие, снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений и увеличивают продолжительность жизни больных при данных заболеваниях (Димова Л.А., Димов A.C., Лещинский Л.А.,2002).

В настоящем исследовании определено положительное влияние эналаприла па активность системы РААС при АГ в постменопаузе. Установлено, что назначение иАПФ - эналаприла позволяет приостановить изменения РААС,

которые наблюдались в группе пациенток с АГ в постменопаузе. Описанные изменения на фоне применения ингибиторов АПФ обусловлены, как снижением выраженности гемодинамической нагрузки на сердце, так и регрессом ремоделирования правых и левых отделов сердца вследствие снижения активности нейрогормонов, активности циркулирующих и тканевых компонентов РААС, что совпадает с данными литературы (Jeffery Т.К., Wans tall J.C., 1999; Rreutz R., 1996; Lohmeier Т.Е., Mizelle H.L., 2000; Park H.K., Park S.J., 2001).

Происходящие у женщин в периоде постменопаузы изменения затрагивают не только функцию собственно эндотелия, но и многих других систем в организме, и в частности - системы гемостаза и фибринолиза (Lip G. Y.H. et al., 1997).

Результаты исследования показали, что данные общеклинических скрининговых тестов оценки системы гемостаза, таких как определение АЧТВ, ПТИ и ТВ у пациенток обследованных групп носили разнонаправленный характер, имели достоверно значимые различия. Во всех обследованных lpyunax можно выделить наличие статистически достоверной фибриногенемии, достоверного увеличения протромбинового индекса, что говорит о наличии у женщин данных групп процессов избыточной гемокоагуляции. Сходный рост содержания фибриногена с наступлением менопаузы был также отмечен в исследовании PROCAM (1988), что также указывает на появление у женщин факторов риска гиперкоагуляции с наступлением менопаузы.

У пациенток в физиологической менопаузе и ГХС обнаружена прямая достоверная взаимосвязь между концентрациями ЛПНП и фибриногена в плазме крови (г=0.4, р < 0.05 при AT II степени и r=0.47, р < 0.01 при АГ III степени). Эта взаимозависимость отражает взаимосвязь изменений содержания липидов плазмы с активацией фибриногенеза.

Проведенное для более точного ответа на поставленные задачи изучение содержания маркеров тромбоцигарно-сосудистого гемостаза показало, что у обследованных пациенток имеются исходно повышенные концентрации такого проадгезивного белка как ФВ.

160 140 120 100 г 80 60 40 20

1ФВдо лечения

□ ФВ на фоне

is 1 ™]-*"■-:

ШШ ИШЕ

АГ Нст.ГХ РВ

|ФВ до лечения

;г ГХ Р0 /¡ЛИ ст ГХСПМП

□ ФВ на фоне

Рис. 9. Показатели концентрации ФВ в плазме крови у обследованных пациенток с НХС и ГХС. * - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной

22

степенью AT

При сравнении концентрации ФВ, полученных в группах обследованных пациенток, было установлено, что концентрация ФВ в плазме крови пациенток с AT II степени РВ с НХС и ГХС до лечения была меньше, чем в аналогичной группе в ПМП, на 9,2% (р<0,05) и на фоне проводимого лечения на 6,8% (р<0,05) В группе женщин РВ с AT III степени уровень ФВ в плазме был ниже на 11,2% до лечения (р<0,05) и на 22% на фоне лечения, чем значения, полученные у женщин в ПМП (р<0,05)

Кроме того, при AT III степени было выявлено наличие обратной взаимосвязи между содержанием в плазме крови NOx и ФВ (г= - 0 45, р < 0 05), которая отражает взаимозависимость между снижением одного из ключевых регуляторных вазодилататоров и повышением уровня фактора Виллебранда, являющегося маркером повреждения эндотелия в патогенезе АГ

Выявленные в обследованных группах до лечения стабильно высокие концентрации ФВ в плазме крови пациенток, по-видимому, обусловлены длительным нарушением антикоагулянтной функции сосудистого эндотелия, связанным с его повреждением на фоне эстрогендефицита, сформировавшегося при наступлении менопаузы Известно, что эстрогены обладают способностью улучшать функцию эндотелия, снижая продукцию тромбоксана А2, эндотелина-1, фибриногена и при этом стимулировать фибринолиз (Gerhard М et al, 1998, Koh К К et al, 1999) Учитывая, что повышенные уровни ФВ в настоящее время общепризнанно являются маркером системного атеросклероза, эндотелиальной дисфункции и высокого риска развития тромбозов (Bonetti PO et al, 2003), а также плохим прогностическим признаком при наличии ССЗ (Lee KW et al, 2005, Morange РЕ et al, 2004, Conway D S et al, 2003), выявленные изменения дают возможность предполагать, что в основе роста плазменных концентраций ФВ у обследованных пациенток лежит повреждение эндотелиальнош слоя с последующим запуском процессов адгезии в ответ на контакт тромбоцитов с субэндотелиальным коллагеном

Однако даже на фоне лечения с использованием антиагрешнта средняя концентрация ФВ в нлазме крови обследованных пациенток в постменопаузе достоверно отличалась от полученной на фоне лечения в соответствующих по степени АГ группах женщин репродуктивного возраста Полученный факт свидетельствует о том, что у пациенток, страдающих эссенциалыюй АГ в постменопаузе, происходит относительно стабильное поддержание плазменных концентраций ФВ на высоком уровне Поэтому одной из возможных причин снижения плазменных концентраций ФВ в обследованных группах видится возможное улучшение функционального состояния эндотелия и связанных с ним антикоагулянтных механизмов в ходе комплексного воздействия всех препаратов, входивших в схему лечения пациенток, и в частности - блокатора ß-адренергических рецепторов небиволола, для которого показан эффект стимуляции синтеза NO через NO-синтазу (Бувальцев В И и др , 2003, Tzemos N et al, 2001) и улучшение его биодоступности для клеток эндотелия сосудов (Pasini

F A et al, 2005) Указанное ведет к улучшению состояния поврежденного эндотелия, снижению системного артериального давления и уменьшению гидродинамического давления крови на стенку сосуда, что может способствовать уменьшению выброса ФВ из его эндотелиального депо

Для определения вовлеченности в процессы тромбообразования тромбоцитов, как эффекторных клеток системы гемостаза, в работе было проведено определение степени активации тромбоцитов посредством изучения особенностей изменения плазменных уровней таких индикаторов активации тромбоцитов, как ПФ-4 и ß-ТГ, с целью выявить возможный вклад активированных тромбоцитов в процессы нарушения функционирования системы гемостаза в период постменопаузы

Поскольку исследование только како1 о-либо одного из этих двух белков не дает права с полной уверенностью утверждать о факте активации тромбоцитов in vivo (Kaplan KL , Owen J, 1981), была проведена сочетанная оценка изменения концентраций ß-ТГ и ПФ-4, что позволяет достаточно уверенно судить об изменениях степени активации тромбоцитов, как о происходивших in vivo

Отмеченные во всех обследованных группах женщин в постменопаузе повышенные средние величины исходных плазменных концентраций ПФ-4 и ß-ТГ до и на фоне лечения, превышавшие значения в аналогичных группах пациенток РВ, свидетельствуют о высокой степени активизации тромбоцитов, а следовательно и о необратимой агрегации тромбоцитов, поскольку появление данных двух маркеров тромбоцитарной активности в плазме крови происходит только во время реакции высвобождения содержимого тромбоцитарных гранул, сопровождающей агрегацию тромбоцитов (Баркаган 3 С , 1988)

Поскольку ПФ-4 и ß-ТГ являются специфичными сугубо для тромбоцитов продуктами их активации, попадающими в плазму лишь в ходе дегрануляции тромбоцитарных гранул, полученные в ходе настоящего исследования данные свидетельствуют о более высокой степени функциональной активности тромбоцитов и их вовлеченности в процессы агрегации и тромбообразования у пациенток с эссенциальной АГ в период постменопаузы

Отличия в концентрациях ПФ-4 и ß-ТГ между пациентками с эссенциальной АГ II и III степеней возможно обусловлены, как более глубокими морфофункциональными изменениями самих тромбоцитов, так и увеличением количества эндогенных факторов, с большей вероятностью способных привести к активации тромбоцитов и их последующей дегрануляции у пациенток с эссенциальной АГ III степени Одним из таких факторов может считаться рост плазменных концентраций ФВ, установленный в работе во всех группах обследованных пациенток, так как известно, что ФВ способен активировать тромбоциты, связываясь с ними и индуцируя через иммуноглобулиновый рецептор Fe RILA фосфорилирование тирозина посредством Src-киназы, тем самым, активируя тромбоцит (Canobbio I et al, 2001) Высказанное выше предположение об морфофункциональных изменениях требует дополнительного исследования, так как хотя в настоящей работе и не проводилось изучение формы

тромбоцитов и объема их гранул, есть свидетельства, что при АГ происходят изменения, как формы самих тромбоцитов, так и изменение их внутриклеточных гранул, что положительно коррелирует с величиной АД и может играть определенную роль в их изменении их функциональной активности (СоЬап Е. й а1., 2005).

Показанное в работе достоверное снижение уровней Г1Ф-4 и р-ТГ у пациенток тех групп, на фоне лечения с использованием АСК, объясняется основной направленностью фармакологического действия АСК, а именно -ингибирование цикла распада арахидоновой кислоты через необратимое угнетение циклооксигеназ, ведущее к нарушению синтеза тромбоксана А2, что уменьшает активацию и вслед за ней и агрегацию тромбоцитов путем ингибирования собственных тромбоцитарных циклооксигеназ. Вторым компонентом действия можно считать опосредованное снижение АСК тромбоцитарной деграггуляции, по-видимому за счет снижения активации эндотелия провоспалительными эйкозаноидами, также образующимися в цикле расггада арахидоновой кислоты, способных активировать эндотелий и вслед за этим вызвать активацию тромбоцитов, что косвенно подтверждается зарегистрировапггыми у пациенток сниженными по сравнению с исходными уровнями ПФ-4 и Р-ТГ на фоне лечения. Свое влияние мог оказать в том числе и ингибитор АПФ - эналаприл, входивший комплексную терапию, который способен значительно снижать плазменные уровни ПФ-4 и (3-ТГ через угнетение образования ангиотензина-П (Ьеи Нвт-Вап§ е( а1., 2004), тем самым потенцируя эффект АСК.

Выявленный в работе рост функциональной активности тромбоцитов также подтверждался и установленным в ходе исследования увеличением их агрегационной способггости. Этот факт свидетельствует о высокой агрегационной способности тромбоцитов у обследованных пациенток в отсутствие индуктора aq">eгaции и, соответствегпто, высокой вероятности образования тромбоцитарных агрегатов и внутриеосудистого тромбообразования.

Рис. 10.Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов у обследованных пациенток с НХС и ГХС. * - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ.

Отмеченные в ходе исследования достоверные различия значений СА тромбоцитов у пациенток в ПМП: при АГ II степени показатели были выше значений полученных у пациенток с АГ II степени РВ до лечения на 4.2% при НХС и на 16,9% при ГХС (р<0,05), а при АГ III степени были выше на 22,1% до лечения при НХС и 22,9% при ГХС (р<0,05). На фоне лечения с применением АСК отмечалось снижение величин СА тромбоцитов, но у пациенток в 1IM11 с НХС и ГХС они оставались достоверно выше вне зависимости от степени эссенциальной АГ.

Сходная тенденция к увеличению агрегации была зафиксирована и при проведении исследования агрегационной способности тромбоцитов с применением в качестве индуктора раствора АДФ в конечной концентрации 5мкМ/л: превышение контрольных величин составляло в среднем 18% в каждой группе исследования (р<0,05), при этом у пациенток с АГ II степени в 11М11 значения выше показателей аналогичной группы пациенток РВ до лечения на 5% при НХС и 9,2% при ГХС и на 11,4% при АГ III степени и НХС и ГХС (р<0,05), что характеризует возможный характер афегации in vivo в ходе реакции дегрануляции тромбоцитов, сопровождающейся выбросом АДФ, который в свою очередь способен инициировать образование тромбоцитарных агрегатов.

Ш1................................................................

100 j Т

lililí

АГНстНХРВ АГ Нет НХ АГШстНХ АГШ ст.НХС контроль ПМП РВ ПМП

[ Ш АДФ-ИА до лечения Я АДФ-ИА на фоне лечения J

Рис. 11. Показатели индуцированной агрегации тромбоцитов у обследованных пациенток с НХС и ГХС. * - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ.

Обнаружено наличие прямых достоверных коррелятивных взаимосвязей между содержанием ИСА и уровнями ß-тромбоглобулина, ИСА и 4-ПФ в плазме крови обследованных пациенток (r=0.35, р < 0.05 и г= 0.41, р < 0.05 соответственно), а при наличии ГХС у обследованных женщин АГ III степеш! также было определено наличие прямой достоверной коррелятивной взаимосвязи между повышением содержания АДФ-ИА и и 4-ПФ в плазме крови (r=0.45, р < 0.05), которые отражают взаимосвязь нарушений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в механизмах развития патологического процесса у женщин с физиологической менопаузой.

Полученные данные свидетельствуют о значимости менопаузы и связанного с ней эстрогендефицита, как пускового фактора нарушений в работе системы тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, способствующего избыточному агрегированию тромбоцитов, а наличие у пациенток эссенциальной АГ можно рассматривать как усугубляющий фактор

Данная тенденция к изменению агрегационных свойств тромбоцитов согласуется с результатами других авторов, изучавших процессы агрегации у условно здоровых лиц в ходе моделирования циркуляторной гипоксии и ЭД (Коркушко О В , Лишневская В Ю , 2002), у лиц с метаболическим синдромом (Мингазетдинова Л Н и др , 2004) Экспериментально также было показано, что у спонташю-гипертензивных крыс, подвергнутых овариэктомии, наблюдается усиление агрегации в ответ на стимуляцию норэпинефрином, но при назначения эстрадиола либо комбинации эстрадиола с прогестероном показатели агрегации корректируются (Tostes R С et al, 2003) Таким образом можно выделить один из возможных механизмов развития изменений в системе тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, обусловленный снижением, либо отсутствием протективного влияния на сосудистый эндотелий естественных защитных факторов, таких как эстрогены, которые снижают продукцию тромбоксана А2 и стимулируют процессы фибринолиза (Koh К К et al, 1999) у женщин в репродуктивном возрасте

Саму же агрегацию в данном случае могут стимулировать изменения типидной фазы мембран тромбоцитов под воздействием перикиснош окисления липидов, что особенно выражено у пациентов, страдающих АГ в сочетании с ИБС (Шафер М Ж, 1999), либо наличие в плазме больших количеств тромбоксана А2, повышение выработки которого отмечается в условиях гипоэстрогении (Балан BE и др, 1996), что в свою очередь может привести к усилению координирующих влияний со стороны тромбоксана А2 на ФВ-зависимую активацию тромбоцитов (Canobbio I et al, 2001)

Другим возможным стимулом к агрегации могут являться появляющиеся в кровотоке на фоне АГ микрочастицы эндотелия и тромбоцитов, которые некоторыми авторами рассматриваются как новые маркеры ЭД и активации эндотелия (Preston R A et al, 2003)

Морфологическая перестройка структуры эндотелия, поддерживаемая нарушениями в системе ренин-ангиотензин, характеризуется гипертрофией эндотелия с участками клеточной атрофии (Ланкин В 3 и соавт, 2000) Это утверждение доказывает нарушение структуры эндотелия сосудов при стойко высоком артериальном давлении

При гипертензии прошоз развития заболевания определяется степенью поражения органов-мишеней, важнейшими из которых являются сердце и сосуды Под ремоделированием понимается адаптивная модификация функции и морфологии сосудов Этот процесс включает в себя две стадии стадию функциональных изменений сосудов, связанную с вазоконстрикторными реакциями в ответ па трансмуральное давление и нейрогуморальную стимуляцию,

и морфологическую стадию, характеризующуюся структурным уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их медиального слоя (Ардаматский Н А , 1999, Шляхто ЕВ, Моисеева ОМ, 2002) Это сложный, многоэтапный патологический процесс, поражающий внутреннюю оболочку (интиму) артерий крупного и среднего калибра Интима содержит тонкую прослойку соединительной ткани и отграничена от мышечной оболочки артерии (медии) внутренней эластической мембраной, а от просвета сосуда - монослоем эндотелиальных клеток, образующих сплошную гладкую неадгезивную поверхность (Алехин М Н, Божьев А М, 2006) Эндотелий, выполняет роль полунепроницаемой мембраны, которая, с одной стороны, является барьером между кровью и сосудистой стенкой, а с другой стороны - обеспечивает необходимый обмен молекулами между ними На поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в частности, к ЛПНП (Альтшулер Б Ю , Ройтман А П , Долгов В В , Соколов А В , 2005)

В условиях гиперхолестеринемии, а именно при избытке ЛПНП и ЛПОНП, они накапливаются вначале в лизосомах макрофагов, позже они занимают всю цитоплазму и формируют пенистые клетки (Балахонова Е В , Погорелова О А, Алиджанова ХГ и др, 1998) Нарушение целостности лизосом приводит к аутолизу, гибели макрофагов путем некроза и формированию асептического очага воспаления (Аруин ЛИ, 1998) Реализуя принципы гуморальной регуляции, окружающие клетки рыхлой соединительной ткани вырабатывают комплекс клеточных регуляторов (Банин В В , 1992), в частности - интерлейкин-6, который стимулирует синтез гепатоцитами белков острой фазы (Белова Л А 1997, Аруин ЛИ, 1998) Кроме того, синтез моноцитами хемоатрактантов активирует связывание с эндотелием и миграцию в интиму, в очаг поражения, моноцитов и нейтрофилов (Ежов МВ 1997) Одновременное усиление синтеза макрофагами фактора активации тромбоцитов приводит к адгезии на эндотелии тромбоцитов, способствуя формированию тромбов

На основании изложенного можно полагать, что фагоцитоз макрофагами ЛПНП приводит их к гибели и формированию локального воспаления в рыхлой соединительной ткани, в частности - интиме сосудов Гибель пенистых клеток путем некроза и формирование местного очага воспаления гуморальным путем запускает воспалительный процесс на уровне организма, тем самым, предопределяя развитие осложнений АГ и в первую очередь атеросклероза сосудов (Гуляева Н В , 1998)

Миграция из медии в интиму ГМК и фибробластов с их последующей пролиферацией под влиянием стимуляторов (факторов роста), синтезируемых макрофагами, является облигатным этапом атерогенеза Роль фибробластов очевидна и заключается в синтезе соединительно-тканного матрикса бляшки Аналогичную роль играют и ГМК Они способны к синтезу и секреции некоторых форм коллагена, эластических волокон и протеогликанов Эту функцию выполняют ГМК так называемого синтетического фенотипа, для которых

характерны небольшое количество миофиламентов, гипертрофия аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума (Бондарь Т.Н., Ланкин В.З., Антоновский В.Л., 1998). Помимо синтеза соединительной ткани ГМК способны захватывать ЛГ1НП и, как и макрофаги, трансформироваться в пенистые клетки (АруинЛ.И., 1998).

Длительное воздействие повышенного АД на стенку сосудов, в конечном счете, может привести к дисфункции эндотелия, в результате чего возрастает тонус гладких мышц сосудов, и запускаются процессы сосудистого ремоделирования, одним из проявлений которого является утолщение медии -среднего, мышечного слоя сосуда и соответствующее уменьшение диаметра просвета. Как известно, артериолы, чьей основной функцией является поддержание периферического сосудистого сопротивления, имеют мощную медию и относительно небольшой просвет, и за счёт этого даже незначительное сужение просвета (результат сосудистого ремоделирования) будет сопровождаться существенным ростом периферического сопротивления: уменьшение радиуса артериолы на 5% ведёт к повышению сопротивления на 23% Повышение же сосудистого сопротивления - один из ключевых факторов становления и прогрессирования АД (Биленко М.В., 1999). Таким образом, замыкается порочный круг, когда оба патологических процесса стимулируют один другой.

В качестве скринингового метода для выявления изменений сосудистой стенки используется метод ультразвукового исследования (УЗИ) сонных артерий (Куликов В.П., Кирсанов Р.П., Засорип C.B., 2006).

Рекомендация исследования толщины слоя интимо-медиального слоя (КИМ) при УЗИ сонных артерий для оценки атеросклероза базируется на данных многочисленных исследований, свидетельствующих о взаимосвязи этого показателя с риском развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений, особенно при наличии АГ (Тимина И.Е., Бурцева Е.А., Скуба Н.Д., 2004).

Рис. 12. Показатели КИМ ОСА у обследованных пациенток с НХС и ГХС.

* - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ.

Анализ полученных результатов показал, что в группе пациенток с АГ различной степени в ГТМГТ с НХС толщина КИМ ОСА была больше, чем у пациенток РВ на различных этапах исследования В группе с эссенциальной АГ II степени значения КИМ ОСА до лечения были больше на 16% (р<0,05), а значения, полученные на фоне лечения, имели достоверную разницу между группами с АГ II степени в 17% (р<0,05) У пациенток с АГ III степени разница значений КИМ ОСА до лечения составила 10,4% (р<0,05), а после лечения показатели КИМ ОСА различались на 23% (р<0,05)

При сопутствующей ГХС у пациенток с АГ II степени до лечения разница значений составила 16,6% (р<0,05) и 20% на фоне лечения (р<0,05) В группе пациенток с АГ III степени показатели КИМ ОСА имели статистически достоверную разницу в 23% до лечения (р<0,05) и в 29% на фоне лечения (р<0,05)

Полученные результаты, скорее всего, связанны не только с влиянием иАПФ, но и с множественным тропизмом влияния статинов, который связывают с тем, что их единственное по механизму действие, а именно конкретное ингибирование ключевого фермента синтеза ХС ГМГ-КоА редуктазы, происходит не только в клетках печени, но и в других клетках (Аруин ЛИ, 1998) В результате ингибирования в клетках временно снижается не только количество самого ХС, но и многих промежуточных продуктов цепи реакций синтеза ХС, в том числе регуляторов тонуса сосудов, пролиферации клеток, агрегации тромбоцитов Не следует забывать о том, что у женщин находящихся в репродуктивном возрасте существует еще один элемент защиты сосудистой стенки - эстрогеновый фон Эстрогены воздействуют на имеющиеся в сосудистой стенке специфические рецепторы половых гормонов и оказывают антипролиферативное влияние на гладкомышечные клетки сосудов, подавляя секрецию коллагена этими клетками (Сметник ВП, Шестакова ИГ, 1999, Кулаков В И, Сметник ВП 2001) Именно с этим связано отсутствие выраженного терапевтического эффекта на состояние КИМ ОСА у пациенток с АГ в постменопаузе

Эпидемиологические и клинические исследования выявляют различия в развитии атеросклеротического поражения сосудов у человека в зависимости от пола и возраста (Сметник ВП, Шестакова ИГ, 1999, Кулаков В И, Сметник ВП 2001)

Нарастание коронарной недостаточности зависит от прогрессирования стенозирующего атеросклероза венечных артерий Проблеме нарушения липидного обмена у больных с АГ и ИБС в последние годы посвящено достаточно много работ (Чернявский А М, Бобошко А В , Ковляков В А и соавт, 2003) У пациентов с сопутствующей пшерхолестеринемией опасность прогрессирования атеросклероза еще более возрастает При исследованиях, посвященных контролю за состоянием коронарных артерий, у больных с АГ и ИБС установлена частота прогрессирования атеросклероза в коронарных

артериях - примерно 5-7% в год (Шишло Л А , Жбанов И В , Михайлов Ю Е , 2000, Работников В С , Алшибая М М , Мусин Д Е , 2002)

У больных с гиперхолестеринемией отмечается значительное уменьшение частоты липоидоза интимы легкой степени с одновременным увеличением числа случаев с липоидозом средней и тяжелой степени Аналогичные результаты выявлены и у больных с гипертриглицеридемией Еще больший сдвиг в сторону увеличения числа случаев со средним и тяжелым липоидозом интимы прослеживается у больных, имеющих сочетание гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии (Шишло Л А , Жбанов И В , Михайлов Ю Е , 2000) Преобладание стадий липоидоза и атероматоза, отсутствие фиброзного покрытия бляшек способствует тромбообразованию в КА, эмболии коронарных артерий атероматозными массами, приводя к нарушению кровоснабжения миокарда (Шевченко Ю Л , Борисов И А , Попов Л В и соавт , 2002)

Наличие атеросклеротического поражения сосудов у обследованных женщин подтверждено данными коронарографии (КГ) Сравнительная оценка результатов КГ выявила достоверные различия между группами женщин с различным уровнем ФСГ в плазме крови У пациенток с АГ различной степени с НХС и ГХС, находящихся в физиологической ПМП, отмечено наиболее выраженное поражение КА с преобладанием трех- и четырехсосудистых поражений, со степенью стеноза от 75% до 90% просвета

Полученные результаты подтверждаются данными литературы о том, что у женщин превалирует малый диаметр коронарных артерий (Белепков Ю Н, Акчурин Р С, Савченко А П, 2001) и более часто встречаются диффузные поражения коронарного русла (Жбанов И В , Абугов С А , Саакян Ю М , 2000)

В целом, системные нарушения функции эндотелия при артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе можно представить в виде схемы

Дефицит эстрогенов — повышение атерогенного потенциала плазмы

I 5

активация РААС .........с* нарушение функции эндотелия сосудов

{Г д

увеличение прокоагулянтного потенциала

I д

ремоделирование сосудов

Таким образом, среди •факторов, ответственных за развитие и прогрессирование АГ после наступления менопаузы, значительная роль активации РААС, увеличению прокоагулянтной активности крови и атеросклеротического потенциала, а сама АГ может рассматриваться как комплекс нейрогуморальных и метаболических расстройств

выводы

1 Выраженность изменений параметров липидного обмена у пациенток в постменопаузе ассоциируется со степенью эссенциальной артериальной гипертензии При эссенциальной артериальной гипертензии III степени в группе обследованных женщин в постменопаузе наблюдается достоверное увеличение уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и достоверное снижение концентрации липопротеидов высокой плотности в 1,5 раза, чем у пациенток с артериальной гипертензией III степени, находящихся в репродуктивном возрасте, что

свидетельствует о повышении атерогенного потенциала плазмы у обследованных женщин в постменопаузе

1 1 Проведение курса гипотензивной и гиполипидемической терапии у

пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией, находящихся в постменопаузе, не приводило к нормализации показателей липидного обмена, о чем свидетельствовали достоверно высокие концентрации триглицеридов и низкий уровень липопротеидов высокой плотности у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией II степени оставался ниже в 1,4 раза, а в группе пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией III степени в 1,6 раза

2 У пациенток в постменопаузе, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией II-III степени, изменения в системе тромбоцитарно-сосудистого гемостаза характеризуются значительным увеличением в плазме крови концентрации фактора фон Виллебранда, маркеров тромбоцитарной активности и индексов спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, пропорционально степени артериальной гипертензии

2 1 На фоне комплексного лечения с применением антиагрегантов у

пациенток lpynn исследования индикаторы тромбоцитарной активности остаются достоверно повышенными относительно величин, полученных в соответствующих по степени эссенциальной артериальной гипертензии группах женщин, находящихся в репродуктивном возрасте, а также сохраняются признаки гиперкоагуляции, что свидетельствует о стойких изменениях в функционировании систем тромбоцитарно-сосудистого,

коагуляционного звеньев системы гемостаза в периоде постменопаузы у таких пациенток

3 Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией III степени в сочетании с гиперхолестеринемией, находящихся в физиологической постменопаузе, проявляется достоверным снижением уровня оксида азота в плазме крови в 1,2 раза, достоверным увеличении концентрации эндотелина - 1 в плазме крови в 1,2 раза, активности тромбоксана А;,

простагландина J2 в сравнении со значениями, полученными у пациенток, находящихся в репродуктивном возрасте На фоне проведения гипотензивной и гиполипидемической терапии у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией различной степени в постменопаузе с нормохолестеринемией, происходит нормализация функции эндотелия по сравнению с обследованными пациентками с гиперхолестерипемией

4 У пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией,

находящихся в постмепопаузе, наблюдается активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в виде увеличения активности ренина, ангиотензин-превращающего фермента и концентрации альдостерона в плазме крови, выраженность которой зависит от степени эссенциальной артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии У пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией III степени с гиперхолестеринемией концентрация активного ренина плазмы и концентрация альдосгерона была в 1,2 раза выше, чем у обследованных женщин, находящихся в репродуктивном возрасте Уровень ангиотензина II в плазме крови у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией II-III степени, находящихся в постменопаузе, был выше, чем у женщин репродуктивного возраста, в 1,5 раза

4 1 Проведение комплексной гипотензивной терапии не привело к

снижению активности ренина, уровню ангиотензина II и концентрации ангиотензин - превращающего фермента в плазме крови у пациенток с эссенциальной артериальной шпертензией II-III степени в постменопаузе, чем значения, полученные у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией в репродуктивном возрасте

5 Прогрессирование эссенциальной артериальной гипертензии на фоне гиперхолестеринемии при нарушении функции эндотелия сосудов и увеличением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводит к морфологическим изменениям сосудов, о чем свидетельствует увеличение значений комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии и множественные поражения коронарного русла, возрастающие с увеличением степени эссенциальной артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии Так, у 60 % обследованных пациенток стенозы коронарных артерий превышали 75% просвета сосуда, по сравнению с результатами, полученными у обследованных пациенток в репродуктивном возрасте

Показатели комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией II-III степени с нормо- и гиперхолестеринемией, находящихся в постменопаузе, на фоне проведения комплексной гипотензивной и гиполипидемической терапии, оставались выше в среднем на 25%, чем соответствующие

показатели пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией, находящихся в репродуктивном возрасте

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1 Рожнова О M, Ефремов Д С , Васькина Е А, Пустоветова M Г Роль окислительного стресса в патогенезе артериальной гипертензии различной степени тяжести/ Материалы 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых НГМА // Новосибирск - 2001 - с 80

2 Васькина Е А, Демина Л M, Пустоветова M Г Ефремов Д С , Ефремова Г И , Демина H А Коррекция окислительного метаболизма лейкоцитов на фоне лечения тяжелой нефрогенной гипертензии антагонистами рецепторов ангиотензина II / Материалы 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых НГМА // Новосибирск - 2001 -С 165

3 Рожнова О M, Васькина Е А, Пустоветова M Г Нарушение антиоксидантных механизмов при артериальной гипертензии / Материалы Ш-й конф молодых ученых СО РАМН "Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины" // Новосибирск - 2001 - с 127

4 Васькина Е А Цырендоржиев Д Д, Демина Л M, Пустоветова M Г Рожнова ОМ Роль нейтрофшюв и прооксидантного потенциала крови в развитии эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии / Биллютень СО РАМН - 2003 -№2 с 7-10

5 Васькина Е А Пустоветова M Г Оценка функции эндотелия при артериальной гипертензии различной степени тяжести / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А H Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания -2003 Том 5 №3 - стр 257

6 Ефремов А В , Васькина Е А, Пустоветова M Г, Рожнова О M Повреждение эндотелия, как один из основных факторов прогрессирования артериальной гипертензии // Патология кровообращения и кардиохирургия - 2003 -№2 45-52

7 Vaskina Е , Demrn А , Tsyrendorjiev D , Pustovetova M Arterial hypertension oxidative stress and endothelial disfunction/ Materials of the 9-th Russian-Korean International Symposium on Science and Technology (KORUS-2004),Tomsk,V 152-156

8 Чернявский A M , Васькина E A , Пустоветова M Г , Викторова M В , Аверко H H , Самохин А Г, Морозова А А Содержание оксида азота и антиоксидантной активности сыворотки крови у женщин с ИБС в период менопаузы до и после операции аортокоронарного шунтирования / Кубанский научный медицинский вестник -2006 -10(91) -с 82-86

9 Викторова M В , Лобова M В , Пустоветова M Г Изменения комплекса интима - медиа общих сонных артерий на фоне нарушения функции

34

эндотелия сосудов у больных артериальной гипертензией различной степени тяжести на фоне нормо- и гиперхолестеринемии / Вестник новых медицинских технологий -2006 -том XIII - №4 81-85

10 Васькина Е А , Пустоветова М Г , М В Викторова, А А Морозова Самохин А Г Маркеры дисфункции эндотелия и функциональной активности тромбоцитов у женщин страдающих артериальной гипертензией на фоне применения антитромботическойтерапии / Российский Биомедицинский журнал- Medlme ru -2006 - Том 7 - ст 48 - с 485-492

11 Васькина Е А , Пустоветова М Г , Викторова М В , Морозова А А Самохин А Г Лобова М В Изменение показателей громбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза у женщин страдающих артериалыгой гипертензией в период менопаузы на фоне применения клопидогреля / Российский Биомедиципский журнал- Medline ru -2006 - Том 7 - ст 52 - с 522-530

12 Васькина ЕА, Пустоветова МГ, Викторова MB, Самохин АГ, Чернявский А М, Ярков В И Влияние системы гемостаза на функциональное состояние шунтов после операции аортокоронарного шунтирования пациентам с артериальной гипертензией/ Вестник новых медицинских технологий -2007 -том XIV - №1 -с 84-87

13 Пустоветова МГ, Самохин А Г Взаимосвязь уровней интерлейкина-1, фактора Виллебранда и фибриногена в сыворотке крови у женщин с артериальной гипертензией в период менопаузы / Материалы VI Всероссийской конференции молодых ученых в рамках 13 Международного конгресса по приполярной медицине - Новосибирск - 2006 - с 46-47

14 Васькина ЕА, Пустоветова МГ, Самохин А Г Содержание уровней фактора Виллебранда, D-димера и фибриногена в сыворотке крови у женщин с артериальной гипертензией в период менопаузы / Материалы научно-практической конференции с международным участием "Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины", Астрахань-Волгоград-Москва, 2006, с 37-39

15 Васькина Е А , Пустоветова М Г, Морозова А А Самохин А Г Динамика содержания уровня оксида азота в сыворотке крови у женщин с артериальной гипертензией в период менопаузы и на фоне применения селективного бета-блокатора / VII Международный Конгресс молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» тез докл - Томск - 2006 - с 2729

16 Аверко НН, Васькина ЕА, Пустоветова МГ, Викторова MB Содержание антиоксидантной активности сыворотки крови у женщин с ишемической болезнью сердца в период менопаузы до и после операции аорто-коронарного шунтирования / Бюллетень научного центра сердечнососудистой хирургии им АН Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания -2007 -Т8 -№3 -С 157

17 Чернявский АМ Ярков ВИ, Пустоветова МГ Маркеры тромбообразования после прямой реваскуляризации миокарда у пациентов с артериальной гипертензией / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им АН Бакулева РАМН Сердечнососудистые заболевания -2007 -Т8 -№3 -С 156

18 Чернявский А М Ярков В И , Пустоветова М Г Оценка активности тромбоцитов после прямой реваскуляризации миокарда у пациентов с артериальной гипертензией / Бюллетень научного центра сердечнососудистой хирургии им АН Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания -2007 -Т8 -№3 -С 160

19 Васькина Е А , Пустоветова М Г , Викторова М В , Самохин А Г , Ярков В И Кооагуляционный гемостаз у женщин в постменопаузе страдающих артериальной гипертензией и на фоне лечения / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А Н Бакулева РАМН Сердечнососудистые заболевания -Т8 -№3 -С 155

20 Васькина Е А Пустоветова М Г , Викторова М В , Морозова А А , Самохин А Г Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы женщин с артериальной гипертензией в постменопаузе / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А Н Бакулева РАМН Сердечнососудистые заболевания -2007 -Т8 -№3 -С 158

21 Васькина Е А , Пустоветова МГ , Викторова МВ Оценка изометрических нагрузок и проб у женщин в постменомаузе с артериальной гипертензией / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А Н Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания -2007 -Т8 -№3 -С 183

22 Васькина Е А , Пустоветова М Г , Викторова М В , Чернявский М А , Чернявский А М, Ярков В И Маркеры активации тромбоцитов и их влияние на состояние щунтов после проведения операции аортокоорнарного шунтирования пациентам с эссенциальной артериальной гипертензией / Вестник новых медицинских технологий -2007 -Т XIV -№2 -с 171-172

23 Пустоветова М Г , Викторова М В , Аверко Н Н Содержание оксида азота в сыворотке крови у женщин с ИБС в период менопаузы / Пятые научные чтения, посвященные памяти академика РАМН Е Н Мешалкина, с международным участием и Юбилейная конференция и Первый съезд кардиохирургов Сибирского федерального округа - 2006 - стр 118

24 Васькина Е А, Пустоветова М Г, Морозова А А Применение высокоселективного бета-блокатора небиволола у женщин страдающих артериальной гипертензией в постменопаузе / Вестник восстановительной медицины-2007 -№3(21) - с 46-48

25 Кудлай О А, Самсонова Е Н , Васькина Е А, Пуотоветова МГ , Морозова А А , Викторова М В , Самохии А Г Функциональные изменения эндотелия сосудов у женщин, страдающих эссенциальной артериальной гипертензисй, в период постменопаузы и на фоне проводимого лечения /Вестник Российской военно-медицинской академии -2007 -№3(19) -с 9296

26 Пустоветова М Г , Васькина Е А , Викторова М В Содержание эндотелина - 1 в плазме крови у женщин с эссенциальной артериальной гипертензией в постменопаузе / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А Н Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания -2007 -Т8 -№6 -С 113

27 Васькина Е А , Викторова М В , Пустоветова М Г Изменения КИМ общих сонных артерий на фоне нарушения функции эндотелия у больных артериальной гипертензией / Бюллетень научного центра сердечнососудистой хирургии им АН Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания -2007 -Т8 -№6 -С 122

28 Васькина Е А, Пустоветова М Г Влияние эналоприла на эндотелий сосудов у женщин с эссенциальной артериальной гипертензией в постменопаузе / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А Н Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания -2007 -Т8 -№6 -С 122

29 Васькина Е А , Пустоветова М Г , Морозова А А , Викторова М В Влияние антогонистов кальция на функцию сократимости миокарда женщин с эссенциальной артериальной гипертензией/ Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им АН Бакулева РАМН Сердечнососудистые заболевания -2007 -Т8 -№6 -С 122

30 Викторова М В , Пустоветова М Г , Васькина Е А , Морозова А А Состояние внутрисердечной гемодинамики у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузе на фоне лечения / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А Н Бакулева РАМН Сердечнососудистые заболевания -2007 -Т8 -№6 -С 123

31 Кудлай О А , Самсонова Е Н , Васькина Е А , Пустоветова М Г , Чернявский М А Особенности нарушения липидного обмена у лиц пожилого возраста с эссенциальной артериальной гипертензией/ Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им АН Бакулева РАМН Сердечнососудистые заболевания -2007 -Т8 -№6 -С 133

32 Кудлай О А, Самсонова ЕН, Васькина ЕА, Пустоветова МГ, Чернявский МА Применение комбинации эналоприла и амлодипина при артериальной гипертензии с гиперхолестеринемией / Бюллетень научного

центра сердечно-сосудистой хирургии им А Н Бакулева РАМН Сердечнососудистые заболевания -2007 -Т8 -№6 -С 133

33 Самсонова Е Н , Кудлай О А , Васькина Е А , Пустоветова М Г , Чернявский МА Маркеры активности тромбоцитов, как предикторы осложненного течения артериальной гипертензии / Бюллетень научного центра сердечнососудистой хирургии им АН Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания -2007 -Т8 -№6 -С 249

34 Пустоветова М Г , Васькина Е А , Викторова М В , Морозова А А Особенности течения ИБС у женщин в постменопаузе / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А Н Бакулева РАМН Сердечнососудистые заболевания -2007 -Т8 -№6 -С 291

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление

АДФ - ИСА - АДФ индуцированная агрегация тромбоцитов

АПФ - ангиотензин - превращающий фермент

АТ II - ангиотензин II

АС - альдостерон

АСК - ацетилсалициловая кислота

АРП - активность ренина плазмы

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ГХС - гиперхолестеринемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

иАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИМ - инфаркт миокарда

КГ - коронарография

КИМ - комплекс интима-медиа

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНВ - липопротеиды низкой плотности

НХС - нормохолестеринемия

ОХ - общий холестерин

ПТИ — протромбиновый индекс

ПМП - постменопауза

ПФ -4 - пластиночный фактор 4

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РВ - репродуктивный возраст

СА - спонтанная агрегация

ТВ - тромбиновое время

ТГ - триглицериды

ТхА2 - тромбоксан А2

ФВ - фактор фон Виллебранда

ЭТ-1 - эндотелии 1

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЫОх — метаболиты оксида азота

N0 - оксид азота

PgJ2 - простагландин Л

Р-ТГ - Р - тромбоглобулин

<г <г\

Формат 60x84/16 Бумага мелованная Печать ризографическая Объем 2 43п л 2 7 уч изд л Тираж ЮОэкз Заказ № 96

Отпечатано в Новосибирской государственной

архитектурно-художественной академии 630099 г Новосибирск, Красный Проспект,38