Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла на частоту пароксизмальной мерцательной аритмии

На правах рукописи

ЧИХИРЕВА Людмила Николаевна

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕШИНПРЕВРАЩАЮЩЕГОФЕРМЕНТА СПИРАПРИЛА НА ЧАСТОТУ РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИИ

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008 ^

Работа выполнена в отделе клинической электрофизиологии сердца НИИ кардиологии им. А Л. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс

Росмедтехнологий»

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава

Защита состоится МАЯ 2008г в 13 часов 30 минут на

заседании диссертационного совета Д 208.073.05 по присуждению ученой степени кандидата наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий» (Москва, 121552, 3-я Черепковская, д 15а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росмедтехнологий.

Автореферат разослан 2008 года.

СОКОЛОВ Сергей Федорович

ВАСЮК Юрий Александрович

МАРЕЕВ Вячеслав Юрьевич

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Т.Ю. Полевая

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААТ антиаритмическая терапия

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АЛ аллапинин

БАБ бета-адреноблокатор

ВЭМ велоэргометрия

ГБ гипертоническая болезнь

ДАД диастолическое артериальное давление

и-АПФ ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

КВ коэффициент воспроизводимости

МА мерцательная аритмия

НУП натрийуретический пептид

САД систолическое артериальное давление

СП спираприл

СССУ синдром слабости синусового узла

ФП фибрилляция предсердий

хм-экг холтеровское мониторирование электрокардиограммы

ЭКГ электрокардиограмма

Эхо-КГ эхокардиография

НР мощность колебаний NN в высокочастотном диапазоне

и мощность колебаний NN в низкочастотном диапазоне

№-ргоВ№ предшественник мозгового натрийуретического пептида

ргоАЫР предшественник предсердного натрийуретического

пептида

стандартное отклонение всех NN интервалов

среднее значение стандартных отклонений NN

интервалов, вычисленных по 5-минутным промежуткам

ББАШ стандартное отклонение средних значений NN

интервалов, вычисленных по 5-минутным промежуткам

таР общая мощность колебаний NN интервалов

мощность колебаний NN в сверхнизком диапазоне

частот

ТО мощность колебаний NN в очень низком диапазоне

частот

/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Мерцательная аритмия (МА) или фибрилляция предсердий (ФП) - одно из наиболее часто встречающихся нарушений ритма сердца Около трети госпитализаций больных с кардиологической патологией обусловлено наличием у них ФП. Факторами риска возникновения МА по результатам Фрамингемского исследования признаны сахарный диабет, артериальная гипертензия и выявляемая при эхокардиографии гипертрофия левого желудочка. Кроме того, у женщин предикторами возникновения ФП являются возраст и курение.

Как известно, МА не относится к группе жизнеугрожающих нарушений ритма сердца Тем не менее, согласно результатам ранее выполненных исследований, она является наиболее мощным и независимым предиктором смертности и госпитализаций, обусловленных сердечно-сосудистой патологией. В связи с этим, становится понятной необходимость проведения лечебных и профилактических мероприятий, направленных на устранение или предупреждение МА. Однако, даже успешное профилактическое лечение МА антиаритмическими препаратами не способно предотвратить развитие патологических процессов, лежащих в ее основе, поэтому в настоящее время обсуждается возможность использования лекарственных средств других классов (не обладающих прямым антиаритмическим действием), которые могли бы повлиять на морфологический и/или патофизиологический субстрат ФП

Исследования последних лет показали, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ), не обладая прямым антиаритмическим действием, способны предотвращать развитие и сохранение МА благодаря ряду механизмов воздействия на данный патологический процесс. К ним можно отнести гемодинамические изменения (снижение внутрипредсердного давления и напряжения стенок предсердий), предотвращение гипокалиемии и структурного ремоделирования (фиброза, дилатации и гипертрофии) как левого предсердия, так и желудочков сердца, ингибирование нейрогуморальных систем, снижение уровня системного кровяного давления, предотвращение или снижение степени тяжести хронической сердечной недостаточности. К настоящему моменту,

согласно результатам рандомизированных плацебо-контролируемых исследований TRACE, SOLVD,Val-HeFT, CHARM, LIFE, получены положительные результаты применения и-АПФ и блокаторов АТ-1 рецепторов к ангиотензину II для снижения вероятности абсолютного риска развития ФП.

Кроме того, показано, что прием и-АПФ повышает эффективность электрической кардиоверсии у пациентов с постоянной формой ФП и приводит к снижению частоты ее рецидивирования как в ранние, так и в отдаленные сроки наблюдения. Аналогичные результаты получены и при назначении блокатора АТ-1 рецепторов - ирбесартана Но насколько эффективными будут и-АФП при лечении больных пароксизмальной МА без органической патологии сердца, остается неизвестным. Выяснение этого вопроса и представляет собой главную задачу настоящего исследования.

Цель исследования Целью настоящего исследования является оценка возможности использования ингибитора АПФ спираприла в качестве вспомогательного средства в лечении пароксизмальной мерцательной аритмии.

Задачи исследования

1. Изучить влияние терапии ингибитором АПФ спираприлом (СП) на частоту рецидивирования пароксизмальной мерцательной аритмии

2. Исследовать влияние терапии ингибитором АПФ спираприлом на динамику размеров левого предсердия и ее взаимосвязь с показателями эффективности лечения у больных пароксизмальной формой МА.

3 Изучить изменение концентрации предшественников мозгового и предсердного натрийуретических пептидов у больных пароксизмальной формой МА при выполнении пробы с физической нагрузкой, а также взаимосвязь выявленных изменений с показателями эффективности лечения. 4. Исследовать зависимость показателей вариабельности ритма сердца от размеров левого предсердия, концентрации предшественников мозгового и предсердного натрийуретических пептидов у больных пароксизмальной формой МА.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые оценена возможность использования и-АПФ в качестве вспомогательного средства лечения пароксизмальной формы МА у больных без органического поражения сердца. Продемонстрировано, что применение и-АПФ спираприла у больных без органического поражения сердца не влияет на частоту рецидивирования пароксизмальной МА.

Впервые исследовались концентрации предшественников мозгового и предсердного натрийуретических пептидов у больных пароксизмальной формой МА до выполнения теста с физической нагрузкой и на максимуме выполненной нагрузки. Показано, что исходная концентрация ргоАКР выше верхней границы нормальных значений у 81,8% обследованных пациентов и достоверно повышается при выполнении теста с физической нагрузкой Исходная концентрация М-ргоВОТ повышена у всех больных пароксизмальной МА.

Впервые предложено на основании изучения динамики концентрации М-ргоВКР во время физической нагрузки осуществлять долговременный прогноз заболевания и эффективности его лечения у больных пароксизмальной формой МА.

Практическая значимость

В работе показано, что лечение и-АПФ спираприлом пациентов пароксизмальной формой МА без органической патологии сердца не влияет на продолжительность межприступного интервала (МПИ). Таким образом, использование данного и-АПФ у больных идиопатической МА нецелесообразно. С другой стороны, у пациентов с МА, протекающей на фоне АГ, его назначение возможно и не отягощает течение данной аритмии

На основе изучения концентраций №-ргоВ1ЯР при выполнении физической нагрузки предложен критерий, разделяющий больных ФП на три группы, которые отличаются не только по реакции сердечно-сосудистой системы на нагрузку, но и по результатам ХМ-ЭКГ, клиническому течению заболевания, а также эффективности назначаемой профилактической антиаритмической терапии.

Данный критерий позволяет выделить подгруппу пациентов, у которых чаще развивается синдром слабости синусового узла в течение ближайшего года наблюдения, а также предсказать сохранение полной эффективности профилактической

антиаритмической терапии (ААТ) (аллапинином либо его комбинации с бета-блокаторами) в течение года у больных пароксизмальной формой МА с чувствительностью 55,6% и специфичностью 90%.

Реализация результатов исследования Результаты исследования используются в практической работе отдела клинической электрофизиологии сердца Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК Росмедтехно логий».

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 22 мая 2007г на межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им АЛ Мясникова ФГУ РКНШС Росздрава Структура и объем работы Диссертация изложена на 138 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 6 параграфов собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 11 рисунками. Список литературы содержит 174 печатных работ, из них 15 отечественных и 159 зарубежных авторов.

Положения, выносимые на защиту, были представлены на. 1. Всероссийской научно-практической конференции

«Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки», Москва, май 2007г. 2 Одиннадцатой ежегодной сессии Научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых, Москва, май 2007г 3. Втором Всероссийском съезде аритмологов, Москва, июнь 2007г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Материал и методы исследования

Протокол исследования. Исследование планировали как открытое перекрестное сравнение результатов двух методов лечения с периодами полной отмены профилактической ААТ. В контрольный период всем пациентам отменяли ранее применявшиеся препараты и проводили стандартное клиническое обследование. Через шесть периодов полувыведения от момента отмены препаратов («чистый фон») оценивали длительность МПИ. На «чистом фоне» проводили эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ), холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), записывали стандартную ЭКГ-12 отведений в покое. После этого пациенты выполняли тест с физической нагрузкой на велоэргометре (ВЭМ), в ходе которого осуществляли забор крови из кубитальной вены для последующего определения концентраций №-ргоВ№> и ргоА№(1-98). Затем назначали ААТ и оценивали ее эффективность в условиях короткого курса лечения.

Пациентов, у которых ААТ была полностью или частично эффективна, и удовлетворявших другим критериям включения в исследование, распределяли в две группы, используя рандомизацию методом последовательных номеров. Пациентам первой группы на первом этапе исследования проводили только ААТ, а больным второй группы дополнительно к ААТ назначали СП в дозе 6 мг/сут -комбинированная терапия (КТ). В конце третьего месяца от начала терапии проводили повторные Эхо-КГ исследование, ХМ-ЭКГ, регистрировали ЭКГ-12 отведений в покое.

Далее оценивали длительность спонтанных МПИ. Для этого пациентам обеих групп отменяли ААТ и определяли временной интервал от момента отмены препарата до развития первого, а затем от начала первого до второго спонтанных пароксизмов МА На втором этапе исследования всем пациентам возобновляли ААТ. Но теперь пациентам первой группы дополнительно назначали СП в дозе 6 мг/сутки, а пациентам второй группы его отменяли. Через 3 месяца пациентам обеих групп повторно проводили обследование аналогичное выполненному в конце первого этапа исследования и отменяли ААТ для оценки продолжительности спонтанных МПИ.

В исследование включали пациентов старше 20-ти лет, имеющих документированные пароксизмы МА, каждый из которых ощущался больным как неритмичное сердцебиение, с частотой

возникновения спонтанных приступов ФП не реже 1 раза в 2 недели.

Критериями исключения из исследования служили следующие состояния: 1) прочие нарушения ритма сердца, требующие специального лечения, 2) нарушение функции щитовидной железы, сахарный диабет тяжелой степени, анемия; 3) приступы МА, сопровождающиеся нарушениями гемодинамики и требующие проведения экстренной электрической кардиоверсии, 4) сердечная недостаточность П-1У ФК по ЪГША; 5) наличие артериальной гипертонии 3 степени или артериальной гипертонии с сопутствующей гипертрофией миокарда левого желудочка с толщиной его стенок более 1,4 см, 6) наличие инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии в анамнезе; 7) прием и-АПФ на момент включения в исследование, 8) наличие противопоказаний к назначению и-АПФ; 9) появление побочных эффектов на фоне приема ААТ либо СП в коротком курсе лечения.

Методы исследования. Регистрацию ЭКГ проводили в утренние часы. После пятиминутного отдыха синхронно регистрировали 12 стандартных отведений ЭКГ (кардиологический автоматизированный комплекс Аэ^осан!® Ро1у8уз1ет-4 производства ЗАО «Медитек», Россия). Помимо измерения интервалов ЭКГ для контроля безопасности ААТ отдельно определяли длительность зубца Р. В пяти последовательных циклах измеряли длительность зубца Р от наиболее раннего до наиболее позднего отклонения в любом из 12-ти отведений На основании полученных измерений рассчитывали среднюю величину длительности Р-зубца.

Регистрацию и анализ холтеровских записей ЭКГ проводили с использованием аппаратуры Аз1госагё® Holtersystem-2F. Запись выполняли в трех некорригированных ортогональных отведениях (X, У, Т) После ручного редактирования результатов исследования определяли частоты синусового ритма (среднюю, максимальную и минимальную за 24 часа), а также оценивали частоту и характер наджелудочковой эктопической активности с особым выделением эпизодов МА и сопоставлением их с ощущениями пациентов. К проведению суточного анализа вариабельности ритма сердца (ВРС) допускалась запись, соответствующая рекомендациям МАвРЕ/ЕвС Показатели ВРС нормировали по длительности интервалов NN в виде СУ-коэффициента (%).

Пробу с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре

проводили в утренние часы по протоколу максимальной по переносимости, ограниченной симптомами нагрузочной пробы с использованием кардиологического автоматизированного комплекса Astrocard® Polysystem-4 производства ЗАО «Медитек», Россия. Инкремент нагрузки составлял 25 Вт с длительностью ступени 3 минуты.

За 20-30 минут перед началом проведения ВЭМ-пробы пациентам устанавливался катетер в периферическую вену в области локтевой ямки. Забор крови в количестве 10 мл осуществляли дважды в охлажденные силиконовые пробирки «Sarstedt» с К2ЭДТА: 1) после 10-ти минутного отдыха в положении сидя непосредственно перед началом проведения пробы, 2) в момент прекращения нагрузки.

Концентрации Nt-proBNP и proANP (1-98) в плазме крови измеряли методом ферментного иммунологического анализа с использованием наборов «Biomedika» (Австрия).

Назначение антиаритмической терапии. Для предотвращения рецидивов ФП в качестве препарата первого ряда использовали Аллапинин (АЛ) (производства ПЭЗ «ВИЛАР»). Его назначали с учетом подбора индивидуальной минимальной эффективной дозы у каждого пациента. Для этого начальную дозу 25 мг в сутки постепенно увеличивали. Увеличение на 25 мг в сутки проводили после оценки побочных эффектов и измерения длительности интервалов на ЭКГ. Предельно допустимым считали удлинение комплекса QRS не более 140 мсек или не более чем на 50% от его величины в контроле. Для нивелирования возможных побочных эффектов AJ1, а также при исходно высокой частоте сокращения желудочков во время пароксизма МА пациентам одновременно с АЛ назначали бета-адреноблокатор (БАБ). Выбор БАБ был произвольным, а его доза не менялась на всем протяжении исследования. В конце каждого из этапов отмену БАБ в отличие от АЛ не производили.

ААТ считали полностью эффективной, если павденты не ощущали приступов сердцебиений, а при проведении ХМ-ЭКГ пароксизмы МА не регистрировались. Частично эффективной - при сохранении пароксизмов ФП, но увеличении межприступного интервала по сравнению с исходным и улучшении субъективной переносимости приступов. Терапию расценивали как неэффективную при сохранении прежней частоты приступов или их учащении

Назначение спираприла. Спираприл (Квадроприл® производства AWD ГмбХ) назначали после подбора ААТ при условии полной или частичной эффективности последней. На первый прием СП назначали в дозе 3 мг/сутки однократно, далее - 6 мг/сутки однократно. При появлении побочных эффектов препарат отменяли.

Статистический анализ. При статистической обработке данные представляли в виде «среднее значение ± стандартное отклонение» при нормальном распределении и в виде «медиана (25, 75 процентами)» при ненормальном распределении. При анализе использовали пакеты статистических программ «Microsoft Excel» версия 2000г., «Sigma Stat» версия 3.1 и «Statistica 5.0». Для параметрического анализа использовали парный и непарный t-критерий Стьюдента. Для оценки достоверности межгрупповых различий применяли непарный непараметрический метод анализа Манна-Уитни, а также однофакторный параметрический ANO VA при сравнении трех групп либо непараметрический метод анализа Крускала-Уолиса. Изменения на фоне лечения выявляли с помощью парного непараметрического метода анализа по Уилкоксону. Различия по частоте встречаемости признака между группами больных определяли при помощи ^-критерия или точного критерия Фишера. Для оценки влияния терапии СП на длительность МПИ в изучаемых группах строили кривые Каплана-Мейера (дожития до пароксизмов МА), которые сравнивали с помощью критерия logrank Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе работы обследовано 82 пациента. На этапе обследования и подбора ААТ выбыло 32 пациента, и отобрано 40 больных, удовлетворявших критериям включения в исследование, которых распределили в две группы, используя рандомизацию методом последовательных номеров. Дальнейший ход работы отражен на рисунке 1

Таким образом, полностью перекрестное исследование выполнено у 19 пациентов, а оценка результатов ААТ и КТ проведена у 23 и 22 пациентов, соответственно. Число приступов ФП у 19 пациентов, полностью прошедших перекрестное исследование, в контроле составило 10 (6,4; 30) в месяц. На фоне ААТ оно снизилось до 0 (0; 3,75) (р<0,001), а на фоне КТ также до 0 (0; 0,75) (р<0,001). Различия между результатами ААТ и КТ статистически незначимы

(р=0,06). Различия в дозах АЛ на двух этапах исследования также отсутствовали (1,1±0,29 и 1,13±0,41 мг/кг в сутки, соответственно, Р=0,7).

[пациенты, включенные в исследование,п=40 _I_

Г

группа, п=20 (Вторая группа, п=20|

I этап I Отказ. п=з 1-1 р^О.02 I_Г

Оценена ДАТ, пИ7 I Г • Оценена'КГ, г=8

[ Ремиссия МА, п=2; I! „ -по I1-РемисгаяМА,

¡Отказ от участия,п=1] I Ц-:-

.........................."................................

, Г С

II этап

Рз:

,=0,5 —[СССУ.П

Оценена Ю7п=1Э Оценена ААТ,

Рис. 1. Ход исследования.

Р1 и р2 - различия по количеству пациентов, выбывших из групп за время исследования, р3 - различие по количеству пациентов, остающихся под наблюдением в группах.

После отмены АЛ в группе ААТ (п=19) отмечалось статистически достоверное увеличение длительности первого МПИ (р<0,01) по сравнению с контрольным (рис. 2). Медиана времени дожития без пароксизма МА в контрольный период составляла 3(0,1; 5) дня, а после отмены АЛ - 5 (3; 18) дней. Длительность второго МПИ в группе ААТ не отличалась от продолжительности исходного МПИ (р=0,7) (рис.2).

В группе КТ (п=19) выявлены аналогичные изменения: статистически значимое увеличение первого МПИ (р<0,003) и отсутствие значимых различий (р=0,6) при сравнении второго МПИ с контрольным (рис.2.). Медиана времени дожития без пароксизма МА в контрольный период составила 3 (0,1; 5) дня и при отмене ААТ до

первого пароксизма 7 (3; 14) дней.

Сравнение кривых Каплана-Мейера, отражающих дожитие, как до первого, так и до второго пароксизмов ФП после отмены АЛ, статистически значимых различий между изучаемыми группами не выявило (р=0,4 и р=0,6, соответственно) (рис.2А и 2Б)

Исходных различий между группами ААТ и КТ по уровням артериального давления, длительности зубца Р на ЭКГ в 12-ти отведениях, по всем изучавшимся показателям суточного мониторирования ЭКГ, данным Эхо-КГ измерений не обнаружено. При этом, и у пациентов группы ААТ, и у больных группы КТ исходные размеры камер и толщина стенок сердца находятся в пределах нормальных значений.

На фоне лечения у пациентов как группы ААТ, так и группы КТ обнаружено статистически достоверные увеличение длительности зубца Р и снижение уровней САД и ДАД по сравнению с соответствующими исходными значениями (табл.1). Различий между группами по данным показателям на фоне лечения не обнаружено

При сравнении показателей Эхо-КГ исследований, выполненных на фоне лечения у пациентов групп ААТ и КТ, статистически значимых различий также не обнаружено (табл. 2). Обращает на себя внимание, что на фоне лечения у пациентов группы КТ зарегистрированы меньшие размеры левого предсердия по сравнению с больными из группы ААТ, однако, данное различие не достигает статистической значимости (р=0,07) (табл 2)

Таблица 1

Артериальное давление, длительность зубца Р у пациентов групп антиаритмической и комбинированной терапии исходно и на фоне

лечения

Показатель Исходные данные На фоне лечения Р1-3 Рг-4

ААТ, п=23 (1) КТ, п=22(2) Р 1-2 ААТ, п=23 (3) КТ, п=22 (4) Р 3-4

САД,мм рт ст 140 (120;157,5) 137,5 (120; 180) 0,8 130 (120,140) 120 (120,140) 0,7 <0,001 <0,001

ДАД,мм рт ст 90 (80, 100) 87,5 (80,100) 0,8 80 (70, 90) 72,5 (70, 90) 0,4 <0,004 <0,001

Длительность Р(мс) 117,9421,8 118,7±22,б 1,0 134,9421,4 139,5419,4 0,6 <0,006 <0,01

При сравнении показателей на фоне терапии с соответствующими исходными данными у пациентов группы КТ

различий не обнаружено ни по одному из Эхо-КГ показателей, в то время как, у больных группы ААТ выявляется статистически значимое уменьшение размеров аорты на 2 мм (р<0,04) и увеличение размеров левого предсердия на 3,7 мм (р<0,003) (табл. 2).

Таблица 2

Показатели Эхо-КГ исходно и на фоне лечения у пациентов групп

антиаритмической и комбинированной терапии

Размер (см) Исходные данные На фоне лечения Р13 Р2-4

ААТ 0) KT (2) Pl-2 ААТ (3) KT (4) РЗ-4

Аорта 3,4±0,3 3,5±0,4 0,9 3,2±0,3 3,4±0,3 0,1 <0,04 0,4

ЛП 3,8±0,3 3,8±0,4 0,8 3,96±0,4 3,8±0,4 ОД <0,003 0,2

КДРЛЖ 5,2±0,3 5,3±0,4 0,4 5,2±0,3 5,1±0,4 0,7 0,5 0,2

КСРЛЖ 2,8(2,6,3,2) 3,1(2,7,3,4) 0,4 2,9(2,7,3,4) 3,1(2,5,3,4) 0,6 0,9 0,7

ТМЖП 1,0±0,1 1,1±0,1 0,8 1,0±0,1 1,0±0Д 0,7 0,9 0,2

ТЗСЛЖ 1,1(0,9,1,1) 1,1(0,9,1,1) 0,7 1,0(0,95,1,1) 1,0(0,9,1,1) 0,9 0,1 0,7

ПЖ 2,6(2,6,2,9) 2,6(2,6,2,9) 0,9 2,6 (2,3, 3) 2,7(2,5,2,9) 0,9 0,3 0,4

При сравнении показателей ХМ-ЭКГ, выполненного исходно и в конце лечения, различий между группами ААТ и KT в минимальной, средней, максимальной ЧСС и в изучаемых показателях ВРС не обнаружено (табл.3). Однако, на фоне лечения в группе ААТ обнаружено статистически достоверное снижение значений показателей SDNN, SDANN, SDNNi, Tot Р, ULF и VLF по сравнению с соответствующими им исходными данными, в то время как, у пациентов группы KT различий ни по одному из изучаемых показателей не выявлено (табл.3).

Таким образом, использование СП при лечении больных пароксизмальной формой МА без органической патологии сердца не оказало влияния на длительность МПИ Наблюдавшееся после отмены AJI увеличение продолжительности первого МПИ по сравнению с контрольным не связано с назначением СП, поскольку оно наблюдалось и в группе ААТ. Само же удлинение МПИ может иметь двоякую природу. Во-первых, после отмены АЛ на протяжении некоторого времени может сохраняться его антиаритмическое действие за счет остаточного содержания в организме лаппаконитина и его метаболитов. Это может объяснить расхождение контрольных и

посттерапевтических кривых Каплана-Мейера в диапазоне коротких МПИ в среднем на двое суток (рис. 2).

Таблица 3

Показатели ХМ-ЭКГ исходно и на фоне лечения у пациентов групп антиаритмической и комбинированной терапии

Показатель Исходные данные На фоне лечения

AAT (1) KT (2) Pl-2 AAT (3) KT (4) P3-4 Pl-3 P2-4

Максимальная ЧСС 111,0± 110,3± 0,9 111,0± 110,3± 0,9 0,4 0,9

(уд/мин) 16,4 14,9 16,2 14,9

Минимальная ЧСС (уд/мин) 46,4±6,0 47,3±5,9 0,6 49,1±5,1 46,6±6,5 0,2 0,08 0,9

Средняя ЧСС (уд/мин) 70 (62,3,72,8) 69,5 (59, 75) 0,6 69 (65,5,72) 66 (59,73,3) 0,3 0,6 0,4

SDNN, % 14,8±4,1 14,7±4,3 0,768 13,0±2,7 14,0±3,1 0,264 0,016 0,514

SDANN, % 13,8±4,4 13,7±4,7 0,803 12,0±2,6 13,1±3,1 0,250 0,029 0,542

SDNNi, % 5,7±1,0 5,5±1,0 0,542 5,2±0,9 5,3±1,2 0,644 0,039 0,450

RMSSD, % 3,4±0,9 3,0±0,6 0,266 3,3±1,4 3,2±1,0 0,855 0,741 0,409

pNN 50, % 7,9±6,3 6,4±3,0 0,407 7,5±5,8 8,1±5,6 0,755 0,813 0,291

Tot Р, % 15,3±4,2 15,2±4,5 0,733 13,4±2,6 14,8±3,6 0,193 0,021 0,677

ULF, % 14,3±4,3 14,3±4,6 0,820 12,5±2,6 13,4±3,5 0,171 0,026 0,725

VLF, % 4,4±0,8 4,2±0,7 0,376 3,8±0,7 4,0±0,9 0,588 0,009 0,185

LF, % 3,1±0,8 2,9±0,8 0,427 2,7±0,9 2,8±1,1 0,5 0,117 0,534

HF, % 1,5±0,4 1,4±0,3 0,329 1,4±1,1 1,3±1,1 0,907 0,937 0,689

Во-вторых, удлинение первого МПИ на 10 и более суток предполагает иные механизмы. Одним их них может служить обратное электрическое ремоделирование миокарда предсердий, которое возможно при полном отсутствии приступов МА на протяжении трех месяцев, что и наблюдалось в нашем исследовании. Следует заметить, что поведение второго МПИ не противоречит двум указанным выше объяснениям.

Однако, согласно результатам ранее выполненных исследований, гемодинамические и механические нарушения в работе предсердий и/или желудочков сердца выявлялись у больных МА вне зависимости от наличия органического поражения сердца. Растяжение кардиомиоцитов предсердий и желудочков, наблюдаемое при ФП, способно вызвать секрецию предсердного (АИР) и мозгового (ВКР) натрийуретических пептидов из гранул цитоплазмы клеток в кровь.

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 ОД 0,0

[4^ ■■ Ц...........- ... -........4......4.....-.......- ! ! 1

;

V > о, { [¡Й £ Р(А/ Т-КГ) - 0,01 0,003 0,4 .

1 — 1 4. -

■ 1 О- .»Г Г. Г. л

н 1. ! О 1—:_

20 25 30 Время (оутт)

■ Котроль - ААТ

у •--------г ; ; 1 -.. 1 ■

9 i { ! .

ь. ............... , Р(К.ААТ) -ад! ■

1 ! [ Р(К-КГ) ^СААТ-ЮП = 0,6 = 0,6

о ■ »г 1

в

4 :

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Время (сутки)

— Контроль

- - ААТ

• - кт

Рис. 2.

Дожитие пациентов групп антиаритмической терапии и комбинированной терапии до первого (А) и второго (Б) пароксизмов МА после отмены антиаритмической терапии. К (Контроль) - контрольная кривая, ААТ - кривая группы антиаритмической терапии, КТ - кривая группы комбинированной терапии, МА - мерцательная аритмия.

Для оценки систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка у больных пароксизмальной МА нами было выполнено ВЭМ исследование с оценкой уровней ргоА1\тР(1-98) и

ргоВМР исходно и на максимуме нагрузки у 33 больных (23 мужчины, 10 женщин) в возрасте от 38 до 70 лет (в среднем 58±8 лет) Медиана длительности МПИ у обследуемых пациентов составила 3(2; 7,25 дней) дня. Основными диагнозами служили гипертоническая болезнь или симптоматическая артериальная гипертензия - 15 пациентов, а также идиопатическая МА - у 10 больных. У 8 пациентов в ходе выполнения ВЭМ пробы зарегистрированы пароксизмы МА.

Назначение ААТ осуществляли у 28 из 33 пациентов. Лечение в коротком курсе было эффективным в 20 наблюдавшихся случаях и частично эффективным в 6 случаях. Два случая расценены как отсутствие эффекта. 26 пациентов с полным или частичным эффектом ААТ наблюдали в течение года от момента начала лечения. К концу наблюдения у трех пациентов после трех месяцев лечения пароксизмы МА вообще не регистрировались без ААТ, у 15 больных сохранялся полный эффект профилактического лечения, у 5 пациентов ААТ была частично эффективной. За весь период наблюдения у шести пациентов диагностирован синдром слабости синусового узла (СССУ).

У 27 из 33 пациентов исходная концентрация ргоАЫР(1-98) в плазме крови была больше 1945 £то1/т1, что выше значения, рекомендованного фирмой-изготовителем для здоровых добровольцев. Исходная концентрация №-ргоВ№ у каждого из 33 обследованных больных была выше нормальных значений, аналогичные результаты получены во Фрамингемском и Испанском исследованиях На максимуме ВЭМ-нагрузки обнаружено статистически достоверное повышение концентрации ргоА№(1-98). Концентрация №-ргоВ№ в целом в группе достоверно не изменилась (табл 4), что послужило поводом для индивидуального рассмотрения результатов исследования концентраций №-концевого фрагмента мозгового НУП у каждого пациента.

Изменение исходной концентрации №-ргоВ№ при выполнении физической нагрузки, находящееся в пределах удвоенного значения коэффициента воспроизводимости (КВ)? было решено считать несущественным. КВ равен 6,5% для проб с концентрацией <666 йпо1/т1 и 4% с концентрацией >666 йпо1/т1. Таких пациентов было 12 (№-ргоВ1\[Р <->). У 11 больных концентрация №-ргоВМР на максимуме нагрузки была ниже установленной границы (№-

ргоВМЧ) У 10 пациентов она увеличилась (№-ргоВ№Т)

Таблица 4

Концентрация ргоАМР(1-98) и №-ргоВМР в плазме крови больных пароксизмальной мерцательной аритмией до физической

Показатель До нагрузки После нагрузки Р

Концентрация ргоАЫР(1-98), йпо1/т1 4661,2 (2920,5, 5556,2) 5031,8 (3686,5, 6326,4) <0,001

Концентрация М-ргоВЫР, йпо1/ш1 617,8±179,3 620,9±161,6 0,896

Максимальные значения исходной концентрации №~ргоВ№ были зарегистрированы у больных со снижением этого показателя на нагрузке (р=0,019). Концентрация ргоАЫР(1-98), измеренная как исходно, так и на максимуме выполняемой нагрузки, в изучаемых подгруппах была сопоставима (табл 5). Однако, необходимо отметить, что у пациентов со снижением и повышением М-ргоВМР на максимуме нагрузки происходит статистически достоверное повышение концентрации ргоА>1Р(1-98) по сравнению с исходными данными (р=0,003 и р=0,008, соответственно), в то время как, в подгруппе с неизменным М-ргоВШ* значимых изменений концентрации ргоАМР(1-98) не'выявлено.

Таблица 5

Результаты сравнения концентраций ргоАКР(1-98) и №-ргоВЫР между группами у пациентов с различной величиной изменения №-

ргоВМР на максимуме нагрузки

Показатель №-ргоВЫР А (п=11) М-ргоВМР«-* (п=12) М-ргоВЫРТ (п=10) Р

ргоАОТ (1-98) (йпо1/т1) исходно 4661,2 (3580,7,5460,9) 3988,2 (1662,7,5573,6) 4875,8 (2168,6,5654,5) 0,729

на максимуме нагрузки 5031,8 (3922,3;6139,9) 4414,0 (2280,3;6238,3) 5370,0 (3890,0,6394,5) 0,619

ргоВЫР (йпо1/т1) исходно 737,3±183,1 568,0±98,6 546,0±196,6 0,019

на максимуме нагрузки 608,2±125,9 553,3±95,0 713,7±220,6 0,064

Три образованные подгруппы пациентов были сопоставимы по основным клиническим и демографическим данным,

продолжительности контрольного МПИ, а также по данным Эхо-КГ исследования. При этом, все средние значения размеров камер и стенок сердца пациентов любой из подгрупп находились в пределах нормальных значений. Исходная ЧСС при ВЭМ исследовании у больных с неизменным №-ргоВИР была статистически достоверно выше, чем в подгруппах с повышением и снижением М-ргоВИР (р=0,045, табл. 6).

Таблица 6

Результаты сравнения данных, полученных при велоэргометрическом

исследовании у пациентов с различной величиной изменения

Nt-proB NP на максимуме нагрузки

Показатель Nt-proBNP 1 (п=11) Nt-proBNP«-* (n=12) Nt-proBNP t (n=10) Р

САД (мм рт.ст) исходно 127,8±17,1 141,7±16,3 147,5±15,0 0,025

на максимуме нагрузки 166,8±21,9 181±27,5 192,5±23,1 0,07

прирост 39,0±18,5 39,3±16,0 45,0±19,3 0,693

ДАД (мм ртст) исходно 82,7±Ю,6 88,4±11,9 94±11 0,087

на максимуме нагрузки 99, Ш 5,8 102,9±12,9 104±12,6 0,819

прирост 16,4±8,7 14,5±7,9 10±6,2 0,174

ЧСС (уд/мин) исходно 75,9±9,4 83,1±15,2 70,1±8,2 0,045

на максимуме нагрузки 133,0±12,3 134,7±18,8 141,9±16,0 0,415

прирост 57,1±11,9 51,б±17,9 71,8±16,6 0,017

Максимальная мощность нагрузки (Вт) 106,8±42,0 106,3±24,1 127,5±38,1 0,404

И при ХМ-ЭКГ самые высокие значения показателей ВРС (SDNN, SDANN, Tot Р и ULF) также выявлены у пациентов с неизменным Nt-proBNP. Для показателей SDNN и SDANN выявленные различия были статистически достоверными (р=0,033 и р=0,046, соответственно), в то время как для показателей Tot Р и ULF различия не достигли уровня статистической значимости (р=0,063 и р=0,062, соответственно, табл.7). У больных со снижением Nt-proBNP при проведении ХМ-ЭКГ были зафиксированы самые низкие значения показателей ВРС среди трех обследуемых групп (табл.7).

Таблица 7

Результаты сравнения данных Холтеровского мониторирования, зарегистрированных в группах пациентов с различной величиной

изменения Nt-proB" 4P на максимуме нагрузки

Показатель Nt-proBNP 4 (n=ll) Nt-proBNP-e* (n=12) Nt-proBNP t (n=10) P

Максимальная ЧСС, уд/мин 109,5±15,1 122,7±18,7 113,8±17,3 0,186

Минимальная ЧСС, уд/мин 49,6±7,7 46,3±4,5 44,9±5,1 0,182

Средняя ЧСС, уд/мин 67,2±8,3 69,1±10,3 65,5±7,6 0,645

SDNN, % 13,2±2,9 17,4±3,1 16,0±4,8 0,033

SDANN, % 12,0±3,1 16,1±3,0 14,8±5,3 0,046

SDNNi, % 5,3±1,1 5,7±1,4 6,0±1,0 0,427

RMSSD, % 3,4±1,7 3,1±1,0 3,2±0,8 0,710

pNN 50, % 7,5±6,5 6,6±5,7 8,0±4,6 0,648

Tot Р, % 14,1±3,0 18,1±3,4 15,8±5,1 0,063

ULF, % 13,2±3,0 17,2±3,4 14,7±5,2 0,062

VLF, % 3,9±0,8 4,4±1,1 4,5±1,1 0,302

LF, % 2,5±0,7 2,9±0,9 3,2±1,0 0,244

HF, % 1,3±0,4 1,5±0,5 1,5±0,5 0,699

У пациентов с повышением №-ргоВМР при проведении ВЭМ исследования регистрируются максимальные значения исходных систолического и диастолического артериального давления (АД) по сравнению с пациентами двух других подгрупп Для систолического АД выявляемые различия статистически достоверны, а для диастолического АД уровень статистической значимости не достигается. Несмотря на то, что пациенты трех изучаемых групп в ходе нагрузочного теста выполнили работу одинаковой мощности (р=0,404), на максимуме нагрузки у пациентов с повышением №-ргоВЫР сохраняется тенденция к максимальным значениям систолического артериального давления (табл 6), а также обнаруживается максимальный прирост ЧСС в ходе выполнения нагрузки (различия статистически достоверны - р=0,017, табл.6).

Кроме того, пароксизмы МА в ходе ВЭМ пробы статистически достоверно чаще регистрируются у больных данной подгруппы (в 5 из 10 случаев, р=0,035), чем у двух других групп больных вместе взятых (в 3 из 23 случаев) Полученные результаты позволяют

предположить, что в данном случае перегрузка объемом может являться пусковым механизмом развития ФП, а повышение уровня катехоламинов в ответ на физическую нагрузку только снижает порог уязвимости предсердий к ее развитию.

Полный эффект при назначении профилактической ААТ как при коротком курсе лечения (р=0,010), так и при длительном приеме препаратов в течение одного года (р=0,041) статистически достоверно чаще наблюдался у пациентов с неизменным №-ргоВ1\ПР (11 и 10 случаев из 11, соответственно), чем у вместе взятых больных с повышением М-ргоВКР (по 4 наблюдения из 8 исходно и через год) и со снижением М-ргоВЫР (5 и 4 случая из 9, соответственно) Кроме того, все три случая спонтанной длительной ремиссии ФП после отмены трехмесячной профилактической ААТ принадлежали подгруппе с неизменным №-ргоВ№\ Таким образом, отсутствие динамики №-ргоВЫР при нагрузке позволяет с чувствительностью 55,6% и специфичностью 90% предсказать сохранение полной эффективности ААТ в течение года у больных пароксизмальной МА Относительный риск иного исхода равен 0,17. Обнаруженные закономерности могут быть использованы в клинической практике при выборе стратегии лечения больных пароксизмальной формой МА.

При анализе течения заболевания по итогам годичного наблюдения в подгруппе с неизменным №-ргоВИР происходит всего одно неблагоприятное событие, в то время как в подгруппе со снижением №-ргоВЫР - два, а в подгруппе с повышением №-ргоВ1МР- четыре. При этом, у пациентов группы №-ргоВ№ t имеется тенденция (р=0,053) к более частому развитию СССУ в течение года наблюдения (4 случая на 10 наблюдений), чем у больных двух других подгрупп вместе взятых (2 случая на 23 наблюдения). Таким образом, повышение концентрации М-ргоВОТ при выполнении физической нагрузки позволяет с чувствительностью 66,7%, специфичностью 77,8% предсказать развитие СССУ у больного пароксизмальной МА в течение ближайшего года наблюдения. Относительный риск прогнозируемого исхода равен 4,6. Это подчеркивает необходимость пристального наблюдения за данной категорией больных и требует более осторожного назначения им антиаритмических препаратов

19 из 33 пациентов, которым было выполнено ВЭМ исследование, были включены в пере1фестное исследование При

этом 7 из 19 больных были из подгруппы со снижением М-ргоВЫР, еще 7 из подгруппы с неизменным №-ргоВИР, у оставшихся 5 ргоВЫР снижалось. При сравнении контрольных кривых Каплана-Мейера с соответствующими им кривыми дожития до первого спонтанного пароксизма МА после проведения ААТ и КТ обнаружено следующее. Среди пациентов, у которых снижалась концентрация М-ргоВЭД5, после трех месяцев приема ААТ изменения длительности МПИ не происходит (р=0,07). В то время как, при лечении КТ у данных больных зарегистрировано статистически достоверное увеличение продолжительности первого спонтанного МПИ по сравнению с контрольным МПИ (р=0,02). В подгруппах пациентов, у которых на максимуме нагрузки №-ргоВ№ не изменялась или повышалась, кривые дожития до первого спонтанного МПИ как после ААТ (р=0,12 и р=1,0, соответственно), так и после КТ (р=0,48 и р=0,3, соответственно) были сопоставимы с контрольными кривыми Каплана-Мейера. При сравнении продолжительности первых межприступных интервалов, зарегистрированных после ААТ и КТ, в каждой из подгрупп различий не обнаружено.

Полученные результаты подтолкнули к аналогичному дифференцированному рассмотрению результатов исследования концентраций ргоА№(1-98) при нагрузочной пробе у каждого пациента индивидуально Согласно выбранному критерию, пациенты были распределены в две подгруппы: 1) 16 больных, у которых концентрация ргоАЫР(1-98) на максимуме нагрузки существенно не изменилась по сравнению исходной; 2) 17 пациентов, у которых на максимуме нагрузки ргоАЫР(1-98) уменьшилась (п=2) или увеличилась (п=15).

В подгруппе больных пароксизмальной МА, у которых величина изменения концентрации ргоА№(1-98) на максимуме нагрузки превышает исходную концентрацию более чем на 12%, выявляются статистически достоверно большие размеры левого предсердия, статистически достоверно меньшие значения исходной ЧСС во время ВЭМ, меньшие значения средней ЧСС и показателя 8БЫ№ при ХМ-ЭКГ. Однако, величина изменения концентрации ргоАЫР при физической нагрузке не позволяет предсказать течение МА и эффективность назначаемых антиаритмических препаратов.

выводы

1 Назначение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла пациентам без органической патологии миокарда, страдающим пароксизмальной формой мерцательной аритмии, не влияет на частоту рецидивирования фибрилляции предсердий.

2 На фоне трех месяцев приема ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла отсутствует отрицательная динамика размеров левого предсердия, выявляемая при назначении антиаритмической терапии у больных пароксизмальной мерцательной аритмией

3. Исходная концентрация ргоА1МР(1-98) выше верхней границы нормальных значений у 81,8% больных пароксизмальной мерцательной аритмией и при выполнении теста с физической нагрузкой статистически достоверно повышается. При этом в группе пациентов, у которых величина изменения концентрации ргоАМР(1-98) на максимуме нагрузки превышает исходную концентрацию более чем на 12%, выявляются статистически достоверно большие размеры левого предсердия. Для этих же пациентов характерны более низкие частоты сердечных сокращений

4 Исходная концентрация М-ргоВКР повышена у всех больных пароксизмальной мерцательной аритмией. В зависимости от величины изменения концентрации М-ргоВИР при выполнении физической нагрузки можно выделить три группы больных пароксизмальной мерцательной аритмией, различающиеся не только по реакции сердечно-сосудистой системы на нагрузку, но и по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ, клиническому течению заболевания, а также эффективности назначаемой профилактической антиаритмической терапии

5. Отсутствие значимого изменения концентрации М-ргоВЫР на максимуме нагрузки позволяет предсказать сохранение полной эффективности профилактической антиаритмической терапии в течение года у больных с пароксизмальной формой мерцательной аритмией с чувствительностью 55,6%, специфичностью 90%. Относительный риск исчезновения эффекта антиаритмической терапии при этом равен 0,17.

6. Повышение концентрации Nt-proBNP при выполнении физической нагрузки позволяет с чувствительностью 66,1% и специфичностью 77,8% предсказать развитие синдрома слабости синусового узла у обследуемых больных в течение ближайшего года наблюдения. Относительный риск прогнозируемого исхода равен 4,6

7. У больных пароксизмальной мерцательной аритмией без органической патологии сердца снижение концентрации Nt-proBNP при выполнении физической нагрузки позволяет выделить пациентов с минимальными значениями показателей SDNN, SDANN, Tot Р, ULF, а отсутствие значимого изменения концентрации Nt-proBNP - с максимальными значениями этих показателей вариабельности ритма сердца при ХМ-ЭКГ Это может указывать в первом случае на выраженные, а во втором случае на минимальные нарушения баланса симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В работе продемонстрировано, что лечение и-АПФ спираприлом пациентов без органической патологии сердца, страдающих пароксизмальной формой МА, не влияет на продолжительность МПИ, не удлиняя и не укорачивая его Поэтому, использование данного препарата у больных пароксизмальной МА при отсутствии органической патологии сердца нецелесообразно. В случае назначения спираприла для лечения АГ у больных пароксизмальной ФП данный и-АПФ не отягощает течение этой аритмии.

Впервые показано, что изучение величины изменения концентрации Nt-proBNP при выполнении физической нагрузки позволяет выделить из общей массы больных пароксизмальной МА подгруппу пациентов с неизменной величиной Nt-proBNP в ходе выполнения нагрузочной пробы, у которых в течение ближайшего года наблюдения регистрируется высокая эффективность профилактической ААТ. Это может быть использовано в клинической практике при выборе стратегии лечения больных пароксизмальной формой МА

Кроме того, в работе впервые показано, что оценка динамики

концентрации №-ргоВМР при выполнении нагрузочной пробы позволяет выделить среди пациентов пароксизмальной ФП подгруппу больных с повышением концентрации М-ргоВЫР на максимуме нагрузки. Эта подгруппа пациентов характеризуется высоким относительным риском развития СССУ в течение ближайшего года наблюдения, что подчеркивает необходимость пристального наблюдения за данной категорией больных и требует более осторожного назначения им антиаритмических препаратов.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Влияние спираприла на длительность межприступного интервала при пароксизмальной мерцательной аритмии / JI.H. Чихирева, В И. Малахов, Е.С. Быкова, С.Ф. Соколов// Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007.-№5. - С 47-55.

2. Ингибиторы АПФ и антагонисты к рецепторам ангиотензина II. Новое направление в лечении мерцательной аритмии? / JI.H. Авдиенко, В И Малахов, С Ф. Соколов// Практикующий врач - 2002. - №2. - С 7-9

3 Влияние терапии ингибитором АПФ - спираприлом - на частоту рецидивирования пароксизмальной мерцательной аритмии / Л.Н. Чихирева, С Ф Соколов, В И Малахов, Е С Быкова // VI Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, VIII Всероссийская конференция по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, VI Всероссийский симпозиум «Диагностика и лечение нарушений ритма и проводимости сердца у детей», IV Международный симпозиум «Электроника в медицине Мониторинг, диагностика, терапия»1 Тезисы докладов. - Вестник аршмологии. - 2004. - том 35, приложение А - С 41

4 Эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла при лечении пароксизмальной мерцательной аритмии. / JI.H, Чихирева, В И Малахов, Е С Быкова, С.Ф Соколов//Х1 ежегодная сессия Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А.Н Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых Тезисы докладов и сообщений - Бюллетень НЦССХ им А Н. Бакулева РАМН -2007 -том 8 - №3 - С. 242.

5 Динамика Nt-proBNP при выполнении нагрузочной пробы как прогностический маркер при пароксизмальной мерцательной аритмии/ Л.Н. Чихирева//Материалы Второго Всероссийского съезда аритмологов. - Анналы аритмологаи. - 2007. - №3, приложение. -142.

6 Динамика Nt-proBNP как предиктор прогноза и эффективности лечения у больных пароксизмальной мерцательной аритмией / JI.H. Чихирева, С Ф Соколов, В И Малахов, В.П. Масенко// X Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца Тезисы докладов - Вестник аритмологии.- 2008. - том - С.46

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01 12 99 г Подписано к печати 04 04 2008 г Формат 60x90 1/16 Услпечл 1,5 Тираж 100 экз Заказ 143 Тел 939-3890 Тел/Факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им М В Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

Актуальность проблемы т

Мерцательная аритмия (МА) или фибрилляция предсердий (ФП) — одно из наиболее часто встречающихся нарушений ритма сердца. Около трети госпитализаций больных с кардиологической патологией обусловлено наличием у них ФП. [1]. Факторами риска возникновения МА по результатам Фрамингемского исследования признаны сахарный диабет, артериальная гипертензия (АГ) и выявляемая при эхокардиографии гипертрофия левого желудочка. Кроме того, у женщин предикторами возникновения ФП являются возрасти курение [2].

Как известно, МА не относится к группе жизнеугрожающих нарушений ритма сердца. Тем не менее, согласно результатам ранее выполненных исследований, она является наиболее мощным и независимым предиктором смертности и госпитализаций, обусловленных сердечнососудистой патологией [3]. В связи с этим, становится понятной необходимость проведения лечебных и профилактических мероприятий, направленных на устранение или предупреждение МА. Однако, даже успешное профилактическое лечение МА антиаритмическими препаратами не способно предотвратить развитие патологических процессов, лежащих в ее основе, поэтому в настоящее время обсуждается возможность использования лекарственных средств других классов (не обладающих прямым антиаритмическим действием), которые могли бы повлиять на анатомический и/или физиологический субстрат ФП [2]. I

Исследования последних лет показали, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ), не обладая прямым антиаритмическим действием, способны предотвращать развитие и сохранение МА благодаря ряду механизмов воздействия на данный патологический процесс. К ним можно отнести гемодинамические изменения снижение внутрипредсердного давления и напряжения стенок предсердий), предотвращение гипокалиемии и структурного ремоделирования (фиброза, дилатации и гипертрофии) как левого предсердия, так и желудочков сердца, ингибирование нейрогуморальных систем, снижение уровня системного кровяного давления, предотвращение или снижение степени тяжести хронической сердечной недостаточности [2]. К настоящему моменту, согласно результатам рандомизированных плацебо-контролируемых исследований TRACE [4], SOLVD [5],Val-HeFT [6], CHARM [71, LIFE [8], получены положительные результаты применения и-АПФ и блокаторов AT-1 рецепторов к ангиотензину II для снижения абсолютного риска развития ФП.

Кроме того, показано, что прием и-АПФ повышает эффективность электрической кардиоверсии у пациентов с постоянной формой ФП [9] и приводит к снижению частоты ее рецидивирования как в ранние, так и в отдаленные сроки наблюдения [10]. Аналогичные результаты получены и при назначении блокатора АТ-1 рецепторов - ирбесартана [11]. Но насколько эффективными будут и-АФП при лечении больных пароксизмальной МА без органической патологии сердца, остается неизвестным. Выяснение этого вопроса и представляет главную задачу настоящего исследования.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является оценка возможности использования ингибитора АПФ спираприла в качестве вспомогательного средства в лечении пароксизмальной мерцательной аритмии.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования.

Задачи исследования

1. Изучить влияние терапии ингибитором АПФ спираприлом на частоту рецидивирования пароксизмальной мерцательной аритмии.

2. Исследовать влияние терапии ингибитором АПФ спираприлом на динамику размеров левого предсердия, взаимосвязь с показателями эффективности лечения у больных пароксизмальной формой МА.

3. Изучить изменение концентрации предшественников мозгового и предсердного патрийуретических пептидов у больных пароксизмальной формой МА при выполнении пробы с физической нагрузкой, а также взаимосвязь выявленных изменений с показателями эффективности лечения.

4. Исследовать зависимость показателей вариабельности ритма сердца от размеров левого предсердия, концентрации предшественников мозгового и предсердного натрийуретических пептидов у больных пароксизмальной формой МА.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые оценена возможность использования и-АПФ в качестве вспомогательного средства лечения пароксизмальной формы МА у больных без органического поражения сердца. Продемонстрировано, что применение и-АПФ спираприла у больных без органического поражения сердца не влияет на частоту рецидивирования пароксизмальной МА.

Впервые исследовались концентрации предшественников мозгового и предсердного натрийуретических пептидов у больных пароксизмальной формой МА до выполнения теста с физической нагрузкой и на максимуме выполненной нагрузки. Показано, что исходная концентрация ргоА1ЧР выше верхней границы нормальных значений у 81,8% обследованных пациентов и достоверно повышается при выполнении теста с физической нагрузкой. Исходная концентрация М-ргоВМ5 повышена у всех больных пароксизмальной МА.

Впервые предложено на основании изучения динамики концентрации №-ргоВЫР во время физической нагрузки осуществлять долговременный прогноз заболевания и эффективности его лечения у больных пароксизмальной формой МА.

Практическая значимость

В работе показано, что лечение и-АПФ спираприлом пациентов пароксизмальной формой МА без органической патологии сердца не влияет на продолжительность межприступного интервала (МПИ). Таким образом, использование данного и-АПФ у больных идиопатической МА нецелесообразно. С другой стороны, у пациентов с МА, протекающей на фоне АГ, его назначение возможно и не отягощает течение данной аритмии.

На основе изучения концентраций М-ргоВМ5 при выполнении физической нагрузки предложен критерий, разделяющий больных ФП на три подгруппы, которые отличаются не только по реакции сердечно-сосудистой системы на нагрузку, но и по результатам Холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ-ЭКГ), клиническому течению заболевания, а также эффективности назначаемой профилактической антиаритмической терапии.

Данный критерий позволяет выделить подгруппу пациентов, у которых чаще развивается синдром^слабости синусового узла в течение ближайшего года наблюдения, а также предсказать сохранение полной эффективности профилактической антиаритмической терапии (ААТ) (аллапинином либо его комбинацией с бета-блокаторами) в течение года у больных пароксизмальной формой МА с чувствительностью 55,6% и специфичностью 90%.

ВЫВОДЫ

Назначение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла пациентам без органической патологии миокарда, страдающим пароксизмальной формой мерцательной аритмии, не влияет на частоту рецидивирования фибрилляции предсердий. На фоне трех месяцев приема ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла отсутствует отрицательная динамика размеров левого предсердия, выявляемая при назначении антиаритмической терапии у больных пароксизмальной мерцательной аритмией. Исходная концентрация ргоА№(1-98) выше верхней границы нормальных значений у 81,8% больных пароксизмальной мерцательной аритмией и при выполнении теста с физической нагрузкой статистически достоверно повышается. При этом, в группе пациентов, у которых величина изменения концентрации ргоАЫР( 1 -98) на максимуме нагрузки превышает исходную концентрацию более чем на 12%, выявляются статистически достоверно большие размеры левого предсердия. Для этих же пациентов характерны более низкие частоты сердечных сокращений.

Исходная концентрация №-ргоВ>1Р повышена у всех больных пароксизмальной мерцательной аритмией. В зависимости от величины изменения концентрации №-ргоВКР при выполнении физической нагрузки можно выделить три группы больных пароксизмальной мерцательной аритмией, различающиеся не только по реакции сердечно-сосудистой системы на нагрузку, но и по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ, клиническому течению заболевания, а также эффективности назначаемой профилактической антиаритмической терапии.

Отсутствие значимого изменения концентрации №-ргоВЫР на максимуме нагрузки позволяет предсказать сохранение полной i \ эффективности профилактической антиаритмической терапии в течение года у больных с пароксизмальной формой мерцательной аритмией с чувствительностью 55,6%, специфичностью 90%. Относительный риск исчезновения эффекта антиаритмической терапии при этом равен 0,17.

6. Повышение концентрации Nt-proBNP при выполнении физической нагрузки позволяет с чувствительностью 66,1% и специфичностью 77,8% предсказать развитие синдрома слабости синусового узла у обследуемых больных в течение ближайшего года наблюдения. Относительный риск прогнозируемого исхода равен 4,6.

7. У больных пароксизмальной мерцательной аритмией без органической патологии сердца снижение концентрации Nt-proBNP при выполнении физической нагрузки позволяет выделить пациентов с минимальными значениями показателей SDNN, SDANN, Tot Р, ULF, а отсутствие значимого изменения концентрации Nt-proBNP — с максимальными значениями этих показателей вариабельности ритма сердца при ХМ-ЭКГ. Это может указывать в первом случае на выраженные, а во втором случае на минимальные нарушения баланса симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В работе продемонстрировано, что лечение и-АПФ спираприлом пациентов без органической патологии сердца, страдающих пароксизмальной формой МА, не влияет на' продолжительность МПИ, не удлиняя и не укорачивая его. Поэтому, использование данного препарата у больных пароксизмальной МА при отсутствии органической патологии сердца нецелесообразно. В случае назначения спираприла для лечения АГ у больных пароксизмальной ФП данный и-АПФ не отягощает течение этой аритмии.

Впервые показано, что изучение величины изменения концентрации ]Ч1-ргоВ"МР при выполнении физической нагрузки позволяет выделить из общей массы больных пароксизмальной МА подгруппу пациентов с неизменной величиной №-ргоВ1чГР в ходе выполнения нагрузочной пробы, у которых в течение ближайшего года наблюдения регистрируется высокая эффективность профилактической ААТ. Это может быть использовано в клинической практике при выборе стратегии лечения больных пароксизмальной формой МА.

Кроме того, в работе впервые показано, что оценка динамики концентрации №-ргоВ]МР при выполнении нагрузочной пробы позволяет выделить среди пациентов пароксизмальной ФП подгруппу больных с повышением концентрации №-ргоВЫР на максимуме нагрузки. Эта подгруппа пациентов характеризуется высоким относительным риском развития СССУ в течение ближайшего года наблюдения, что подчеркивает необходимость пристального наблюдения за данной категорией больных и требует более осторожного назначения им антиаритмических препаратов.