Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Влияние инфликсимаба на показатели иммунного статуса и жесткость артериального русла у больных ревматоидным артритом

3

На правах рукописи

005016646

Придачина Анна Николаевна

ВЛИЯНИЕ ИНФЛИКСИМАБА НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА И ЖЕСТКОСТЬ АРТЕРИАЛЬНОГО РУСЛА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

АВТОРЕФЕРАТ

3 [Лмй 2012

Курск - 2012

005016646

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой лечебной медицины и спортивной физкультуры ГБОУ ВПО

КГМУ Минздравсоцразвития России Бровкина Инна Леонидовна доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора ФБУН МНИИ-ЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспот-

ребнадзора по биотехнологии Афанасьев Станислав Степанович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится « 2012 г. в ^^ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ул. К. Маркса, 3, г. Курск, 305041)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_

2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

РА - одно из самых распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний. Хронический воспалительный процесс не только вызывает прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящее к снижению качества жизни и ранней инвалидизации больных, но и увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, являющихся одной из основных причин летальности при РА (Насонов Ё.Л., 2010).

Накопленные к настоящему времени доказательства позволяют утверждать, что причина высокой сердечно-сосудистой смертности при РА - ускоренное прогрессирование атеросклероза, повышенный риск которого при РА обусловлен рядом факторов, но значительный вклад приписывается системному воспалению (Насонов Е.Л., 2009). Надо отметить, что в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого риска в настоящее время рассматривается жесткость артериального русла (Лопатин Ю.М., 2004).

При этом механизмы повышения жесткости артериального русла при РА нуждаются в уточнении. Увеличение жесткости артерий связывают с такими причинами, как возраст, дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка. Поэтому особого рассмотрения заслуживает вопрос о роли иммунных механизмов в ремоделировании артериального русла при РА.

Принимая во внимание важность воспаления в развитии сердечнососудистых заболеваний, можно полагать, что терапевтические методики, направленные на снижение активности воспаления при РА, способны оказать благоприятный эффект в отношении риска кардиоваскулярной патологии вследствие снижения нагрузки системного воспалительного процесса (Насонов Е.Л., 2011).

В прошедшем десятилетии лечение РА претерпело радикальные изменения с внедрением генно-инженерных биологических препаратов, в частности, антагонистов фактора некроза опухоли« (ФНОа), доказавших высокую эффективность в снижении активности заболевания, рентгенологических признаков поражения суставов при РА. Следует отметить, что ФНОа вовлечен во все стадии атеросклероза, включая дисфункцию эндотелия, образование и разрыв бляшек и усиление протромботического состояния. При хронических заболеваниях ФНОа также способен индуцировать инсулинрезистентность и дислипи-демию (Кетлинский С.А. и др., 2008). На основании вышеизложенного можно ожидать, что блокирование ФНОа способно замедлить прогресс атеросклеро-тических поражений и тем самым снизить нагрузку на сердечно-сосудистую систему у пациентов с РА. Однако полученные к настоящему времени данные по оценке влияния антагонистов ФНО на развитие атеросклеротического поражения сосудистого русла при РА немногочисленны и противоречивы, что во многом связано с гетерогенностью клинико-иммунологических форм заболевания и разнообразием применяемых антагонистов ФНОа. Данные положения обусловливают актуальность и перспективность проведения исследований по изучению влияния инфликсимаба на ригидность сосудистой стенки, направ-

ленных на оптимизацию терапевтических подходов по коррекции факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при РА.

Поэтому целью настоящего исследования явилось изучение взаимосвязи показателей активности иммунного воспаления с параметрами ригидности сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом и эффективность их коррекции ингибитором ФНОа-инфликсимабом.

Задачи исследования

1. Определить содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1/3, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом в зависимости от серопозитивности по ревматоидному фактору и длительности заболевания.

2. Исследовать содержание в сыворотке крови больных с различными стадиями ревматоидного артрита растворимого рецептора-1 ФНОа, лиганда р CD40, васкулоэндотелиального фактора роста-A (ВЭФР-А).

3. Изучить параметры жесткости артериального русла и структурно-функциональные свойства общих сонных артерий в зависимости от длительности и клинико-иммунологического варианта ревматоидного артрита.

4. Проанализировать взаимосвязи между параметрами иммунного статуса и ригидности артериального русла при ревматоидном артрите.

5. Изучить влияние ингибитора ФНОа - инфликсимаба на иммунологические маркеры воспаления и параметры жесткости артериального русла, структурно-функциональные свойства общих сонных артерий при ревматоидном артрите.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При РА содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ИЛ-1/3, ИЛ-6, ростового фактора ВЭФР-А, р CD40 лиганда повышается с увеличением длительности заболевания.

2. У больных с серонегативным по ревматоидному фактору (РФ) вариантом РА в большей степени увеличено содержание в сыворотке крови ФНОа, р ФНОа-pi, ИЛ-8, ИЛ-1/3; при серопозитивном варианте заболевания преобладает концентрация - ИЛ-6, р CD40 лиганда, ВЭФР-А.

3. Повышение жесткости артериального русла (увеличение СРПВ, индексов Alx, ASI, уменьшение РРТ), ремоделирование общих сонных артерий прогрессируют с длительностью РА.

4. Жесткость артериального русла при РА коррелирует с уровнем в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1/3, ФНОа, ИЛ-6, р ФНОа-рО, содержанием ВЭФР-А, р CD40 лиганда.

5. Инфликсимаб наряду с противовоспалительной активностью обладает вазопротективным действием (снижение СРПВ, индексов ригидности и аугментации), более выраженным при ранней и развернутой стадиях серонегативного по ревматоидному фактору варианте РА.

Новизна исследования

Впервые установлено, что концентрация в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ИЛ-1/3, ФНОа, ИЛ-6, р ФНОа-р,, ИЛ-8 достоверно выше у больных с поздним РА (длительность свыше двух лет), у больных этой группы

определен более высокий уровень ВЭФР-А, растворимого CD40 лиганда (р CD40L). Выявлено преимущественное увеличение концентрации ФНОа, р ФНОа-рь ИЛ-1, ИЛ-8 в сыворотке крови больных с серонегативным вариантом РА; при серопозитивном по IgM РФ РА преобладает содержание ИЛ-6, ВЭФР-А, р CD40L Показано увеличение жесткости (увеличение СРПВ), снижение эластичности (увеличение индексов AIx, ASI) сосудистого русла при РА, прогрессирующие с длительностью заболевания. Установлена достоверная связь про-воспапительных цитокинов, р CD40L, ВЭФР-А с параметрами ригидности сосудистой стенки, ремоделированием общих сонных артерий. Впервые показано, что инфликсимаб обладает вазопротективным действием (уменьшает жесткость артериального русла, признаки ремоделирования общих сонных артерий), более активным при ранней и развернутой стадиях серонегативного варианта заболевания. При серопозитивном РА корригирующее влияние инфликсимаба на иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска и ригидность артериальных стенок менее эффективно.

Практическая значимость

Проведенные исследования установили наличие прямой взаимосвязи между показателями активности иммунного воспаления и жесткости артериального русла при РА. Выявлено повышение жесткости сосудистой стенки, прогрес-сирование структурно-функциональных нарушений артериального русла с увеличением длительности и активности РА, наибольшие изменения данных показателей определены у больных с серопозитивным по ревматоидному фактору заболеванием. Показано, что инфликсимаб наряду с противовоспалительной активностью обладает свойством уменьшать жесткость артериального русла при РА. Большая эффективность влияния препарата на параметры иммунного статуса, структурно-функциональные свойства сосудистого русла определена при серонегативном по ревматоидному фактору варианте заболевания. Для достижения большей эффективности иммунокорригирующего и вазопротек-тивного действия инфликсимаба обосновано его назначение на ранних (ранняя и развернутая) стадиях серонегативного варианта ревматоидного артрита.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на межвузовской научной конференции «Актуальные вопросы фармакологии и фармации», посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ (Курск, 2009), межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность», посвященной Году молодежи в России» (Курск, 2009), III межрегиональной конференции «Сочетанные заболеваний внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Казань, 2009), Третьей международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2010), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современ-

ность», посвященной 75-летию КГМУ (Курск, 2010), XVII, XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011), научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (Воронеж, 2011), межкафедральной научно-практической конференции кафедр: внутренних болезней № 1, 2, ФПО, клинической иммунологии и аллергологии, пропедевтики внутренних болезней, педиатрии, эндокринологии Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011).

Внедрение полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе ревматологических отделений областной клинической больницы г. Курска, городских больниц № 1, 2 г. Белгорода, областной клинической больницы г. Брянска, используются в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № 1, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

' Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 203 литературных источника, в том числе 71 отечественных и 132 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 9 рисунками.

Личный вклад автора

Автором под руководством научного руководителя составлены план и дизайн исследования. Проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. Выполнено комплексное обследование 102 больных с различными клинико-лабораторными вариантами ревматоидного артрита, проведено изучение упруго-эластических свойств артериального русла. Под руководством соответствующих специалистов автор принимала участие в лабораторном обследовании больных, определении структурно-функциональных параметров общих сонных артерий. Доля автора в сборе информации по теме диссертации составляет от 60 до 90%, в анализе и обобщении результатов — 90%.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 34 работах в центральной и местной печати, в том числе 14 - в изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки РФ; работы содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных. Проведено комплексное обследование 102 больных РА в возрасте от 18 до 55 лет с длительностью заболевания от б месяцев до 5 лет и 20 практически здоровых лиц, идентичных по полу и возрасту обследованным больным. Средний возраст больных РА составил 38,4±7,5 лет.

Критериями включения пациентов в исследование явились: РА 2-3 степени активности; наличие показаний и отсутствие противопоказаний к применению базисных противовоспалительных препаратов (БПВП); пациенты, получавшие в качестве БПВП метотрексат и инфликсимаб; наличие информированного согласия пациента о включении в исследование.

Критериями исключения из исследования явились: РА 1 степени активности; инфекционные процессы любой локализации; сахарный диабет; хроническая почечная и сердечная недостаточность.

Диагноз ревматоидного артрита устанавливался на основе критериев EU-LAR, 2010. Общая активность РА и функциональный класс (ФК) регистрировались в соответствии с классификацией РА, принятой на пленуме ассоциации ревматологов России в 2007 году. Количественная оценка активности РА и эффективности терапии проводилась на основании анализа динамики клинической симптоматики с использованием индекса DAS 28 (Disease Activity Score), рекомендованного EULAR. Ответ на терапию оценивался по критериям EU-LAR: улучшение DAS 28 по сравнению с исходными более чем на 1,2 (DAS28 <3,2) отражает хороший ответ на лечение; уменьшение DAS28>0,6 <1,2 (3,2<DAS28 £5,1) - умеренный ответ; динамика DAS28 <,0,6 (DAS>5,1) - отсутствие ответа на лечение; DAS28<2,6 - ремиссия заболевания. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1. Среди обследованных больных преобладали пациенты с высокой активностью заболевания (58,8%), серопози-тивным по IgM РФ (57,8%) вариантом РА. У 65,7% (66) больных отмечены системные проявления РА: ревматоидные узелки (57,6%), амиотрофический синдром (72,9%), анемия (41%), нейропатия (9,1%), капилляриты (7,5%). У большинства обследованных больных (50,9%) имела место II рентгенологическая стадия РА. В зависимости от длительности РА все обследованные больные РА были разделены на 3 группы: в 1-ю группу вошли пациенты с ранним РА (длительность менее одного года); 2-ю группу составили 43 человека с развернутой стадией заболевания (длительность РА до двух лет); 3-я группа была представлена 40 пациентами с поздним РА (длительность заболевания более двух лет).

Критериями рандомизации больных явились: длительность, активность заболевания, серопозитивность по IgM ревматоидного фактора.

В зависимости от уровня IgM ревматоидного фактора в сыворотке крови обследованные больные были разделены на 2 группы: 59 пациентов с серопози-тивным (концентрация IgM ревматоидного фактора в сыворотке крови -215,5±12,6 ME/мл) РА и 43 больных с серонегативным (уровень ^МРФ -10,2±1,3 ME/мл) РА.

Все пациенты до и во время терапии инфликсимабом получали стабильную дозу преднизолона (10 мг/сутки) или метотрексата (12,5±2,5 мг/неделю).

Всем обследованным больным' в качестве базисной терапии назначался инфликсимаб в/венно капельно по 200 мг/сутки в соответствии с рекомендуемой схемой: 0, 2,4, 6 недели, затем каждые 8 недель в течение 12 месяцев.

Параметры иммунного статуса, ригидности сосудистого русла определялись дважды: до назначения инфликсимаба и после 12 месяцев лечения.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных РА

№ Больные РА N

п/п абс. %

102 100

1 Степень активности: умеренная (DAS28>3,2) высокая (DAS28>5,1) 42 60 41,2 58,8

2 Стадия PA (Steinbroker) 1 II . III IV 14 52 36 13,7 50,9 35,4

3 Длительность РА до одного года до двух лет более двух лет 19 43 40 18,5 42,1 39,4

4 Серопозитивные по РФ Серонегативные по РФ 59 43 57,8 42,2

5 1 Форма: с системными проявлениями суставная 66 36 65,7 35,3

Функциональная недостаточность суставов 0 1 II III

6 32 70 32,4 68,6

4.2. Методы лабораторных исследований

Исследование показателей иммунного статуса проводили при поступлении больных в стационар и после лечения (через 12 месяцев).

Содержание в сыворотке крови ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Уровень р ФНОа-р1 в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом (Вюэоигсе, Бельгия).

Исследование сывороточной концентрации р CD40L проводили количественным иммуноферментным методом с использованием тест-систем "Bender MedSystems" (Австрия).

Уровень IgM ревматоидного фактора (РФ) оценивали иммуноферментным методом (Orgentect, Германия).

Уровень эндотелиального фактора роста-A (VEGF-A) исследовали методом твердофазного неконкурентного иммуноферментного анализа тест-системы "Bender MedSystems" (Австрия).

Примечание. Исследования иммунного статуса выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма «БИОК», за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории.

4.3. Методы инструментальных исследований Методика определения упруго-эластических показателей сосудистой стенки

Исследование параметров состояния сосудистой стенки оценивали с помощью суточного монитора артериального давления компании «Петр Телегин» (г. Новосибирск) и программного комплекса BPLab. Определялись следующие параметры:

1. РТТ (Pulse Transit Time) - время, за которое пульсовая волна давления проходит некоторый заданный участок артерий.

2. СРПВ (см/с) - скорость распространения пульсовой волны (вычисля-

/. +/ (ASc + АА + i/ЗАВ) лась по формуле СРПВ = ——--—--; где 1Ао - расстояние между

устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографически; lcp(ASc+AA+l/3 AB) сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий.

3. (dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления (мм рт.ст./с).

4. ASI - индекс ригидности стенки артерий.

5. А1х - индекс аугментации (%), характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется соотношением:

А1х= (В-А/ Рп) *100%, где А и В - амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих;

Рп - пульсовое давление.

6. Ssys - систолический индекс площади (%).

Визуализацию общих сонных артерий выполняли с использованием ультразвукового комплекса Acusón X /10, оснащенного линейным датчиком 7 МГц в ß-режиме. Измерение ТИМ общей сонной артерии осуществлялось в ее дис-тальном отделе на 1 см проксимальнее области бифуркации с обеих сторон.

Для оценки структурно-функциональных свойств общих сонных артерий (ОСА) определялся индекс жесткости (stiffnes index В) по формуле:

B=log (САД/ДАД)/(ДД/Д) (усл. ед,), где Д - диаметр артерий; ДД - изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла; САД - систолическое АД; ДАД - диастолическое АД.

4.4. Методы статистического анализа полученных данных

Основные методы статистического анализа фактических данных выбирали согласно задачам исследования. Во всех процедурах статистического анализа за уровень значимости принимали р = 0,05.

Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и STAT1STICA 5.0 for Windows. Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифмитических совокупностей. В случае двух несвязанных выборок использовался t - критерий Стьюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейлса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом.

У обследованных больных РА установлено достоверное повышение концентрации ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-б, р ФНОа-pl, ИЛ-8 в сравнении с группой контроля (табл. 2). Выявлены достоверные различия в содержании провоспалительных цитокинов в сравниваемых группах больных с различной длительностью заболевания. Достоверно более высокий уровень ФНОа, ИЛ-1/3, р ФНОа-pl имел место у больных с ранним ревматоидным артритом. При этом концентрация ИЛ-6 и ИЛ-8 была достоверно выше при развернутой стадии РА в сравнении с его уровнем у больных с ранним РА. При позднем РА средний уровень ФНОа, ИЛ-1/3, р ФНОа-pl, ИЛ-6, ИЛ-8 превосходил такой при развернутой стадии РА на 18± 1,1 % (р<0,05), 14,5±0,9% (р<0,05), 15,8±1,2% (р<0,05), 17,9±1,6% (р<0,05) и 11,9±0,9% (р<0,05) соответственно.

Определение провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных в зависимости от серопозитивности по ревматоидному фактору выявило различия в их содержании. При серонегативном варианте РА содержание ФНОа, р ФНОа-рь ИЛ-lß, ИЛ-8 соответственно на 49,9±2,3% (р<0,05); 76,8±3,4% (р<0,05); 75,3±2,9% (р<0,05); 71,9±4,1% (р<0,05) было выше, чем при серопози-тивном варианте РА. При этом уровень ИЛ-6 при серонегативном РА на 58,3±2,8% (р<0,05) был ниже, чем при серопозитивном РА (143,5±13,2 пг/мл).

При исследовании ВЭФР-А и р CD40L у больных с различной длительностью РА было установлено достоверное увеличение концентрации ВЭФР-А и р CD40L у больных РА в сравнении с контрольной группой (рис. 1). Следует отметить, что при позднем РА содержание ВЭФР-А (151,3±18,1 пг/мл) было в 5 раз (р<0,05) больше контроля и на 42,5±1,2% (р<0,05) выше уровня при раннем РА. Уровень р CD40L при позднем РА превышал значения контроля в 2,9±0,6 раза (р<0,05) и в 1,б±0,3 раза (р<0,05) - его содержание у больных с ранним РА (8,8±0,9 нг/мл).

Таблица 2

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ________с различной длительностью РА_____

№ Показатели

гА п Группы обследованных N ФНОа (пг/мл) ИЛ-1/8 (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл) рФНОар! (нг/мл) ИЛ-8 (пг/мл)

1 Кошроль 20 30,1+32 34,9±5Д 10,4+1,2 2ДШ,6 ЭДН}

2 Больные РА (гщи- ютностьдр одного года) 19 332,Ш4,6*' 262,7±14,5*' 88,4+^,2*' 6,5*0,9*' 24,7 ±3,9*'

3 Боиьньюсршвер-нугой стацией РА (длительность до двух лег) 43 2\б,1тг*[г 148Д±12,9*1'2 128ДШ,2*Ц 37,6±3,8*|;2

4 Больные с погдаш сщлией РА (длительность более 40 259,61=16,3*'* 218,'Ш6,4*1"3 144уб±103*м 5,7+0,б*14 44,7+4,4*'"3

двух лег)

Примечание. В этой и последующих таблицах * отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

При развернутой стадии заболевания средний уровень р СТ)40Ь на 7,5±0,3% (р<0,05) превосходил показатель у больных с поздним РА (15,)± 1,6 нг/мл). Также было установлено, что при серопозитивном РА сывороточный уровень ВЭФР-А был на 87±2,4% (р<0,05) выше, а р С040Ь - в 2,0±0,3 раза (р<0,05) выше в сравнении с показателями при серонегативном РА.

Рис. 1. Содержание ВЭФР-А и р С040 Ь в сыворотке крови больных с серопо' зитивным и серонегативным вариантами ревматоидного артрита.

Параметры ригидности сосудистого русла и структурно-функциональных свойств общих сонных артерий у больных ревматоидным артритом. Проведенные исследования упруго-эластических свойств ар-

48532348485353534823532323000100

термального русла показали, что у всех обследованных больных РА имеет место снижение эластичности сосудистой стенки по сравнению с показателями контрольной группы. Отмечено снижение времени распространения пульсовой волны (РТТ) на 12,3±0,2% (р<0,05) при раннем, на 13,5±0,4% (р<0,05) - при развернутой стадии и на 16,3±0,3% (р<0,05) - при позднем РА в сравнении с контролем. Индекс ригидности (ASI) был увеличен у всех обследованных больных с РА, в большей степени при позднем РА - на 46±2,2% (р<0,05).

Индекс аугментации (А1х), определяющий эластичность артериального русла, у больных с развернутой и поздней стадиями РА, был достоверно выше контроля соответственно в 3,1±0,4 раза и 4,1±0,3 раза. При раннем РА эта величина была достоверно ниже показателей у больных с развернутой и поздней стадиями РА. СРПВ, являющаяся критерием жесткости сосудистой стенки и маркером кардиоваскулярного риска, у больных с поздним РА на 13,9±0,2% (р<0,05), при развернутой стадии на 11,8±0,3% (р<0,05) и при раннем РА на 10,7±0,2% превосходила значения контроля (рис. 2).

Следует отметить статистически более значимое снижение эластических свойств сосудов у больных РА с серопозитивным по РФ вариантом РА. Показатель времени распространения пульсовой волны (РТТ) у больных этой группы был ниже на 12,9±% (р<0,05) - по сравнению с контролем и 11,7±% (р<0,05) по сравнению с величиной у больных с серонегативным вариантом РА. Индекс ригидности (ASI) у больных с серонегативным и серопозитивным вариантом заболевания соответственно на 11,9±0,4% и 14,9±0,б% (р<0,05) превышал показатель контрольной группы.

140 120

1

MÍ3É1

ум

больные с ранним РА больные с развернутой болы стадией РА

Рис. 2. Скорость распространения пульсовой волны у больных с различной длительностью РА.

Индекс аугментации (А1х) был в 4,4±0,2 раза (р<0,05) выше контроля при серопозитивном варианте РА и в 2,1±0,1 раза (р<0,05) у больных с серонегативным РА. Следует отметить наличие достоверной разницы между значениями СРПВ в сравниваемых группах. Так, при серопозитивном РА СРПВ была на 2б,4±2,6% (р<0,05) выше, чем у больных с серонегативным РА.

Таблица 3

Структурно-функциональные показатели стенки общих сонных артерий при различной длительности ревматоидного артрита

Показатели Группы обследованных

Контроль (п=20) Больные с ранним РА (п=19) Больные с развернутой стадией РА (п=43) Больные с поздним РА (п=40)

Диаметр ОСА, мм 6,0±0,2 6,1±0,5*' 6,3±0,2*' 6,6±0,3*'-2

Комплекс интима-медиа, мм 0,75±0,1 0,82±0,1*' 0,89±0,1*1,2 1,1±0,2*'"3

Для оценки ремоделирования сосудистого русла проведено изучение структурно-функциональных свойств общих сонных артерий у больных РА (табл. 3).

Толщина КИМ у больных с ранним РА превышала показатель в контрольной группе на 9,1±1,6% (р<0,05), при этом была на 9,3±0,8% (р<0,05) меньше величины при развернутой стадии болезни и на 22,9±2,4% (р<0,05) -показателя при позднем РА. Диаметр ОСА оказался практически нормальным при раннем РА (6,1 ±0,5 мм); у больных с развернутой и поздней стадиями РА диаметр ОСА был выше контроля соответственно на 5±0,3% (р>0,05) и 9,2±0,5% (р<0,05).

У больных с серопозитивным РА диаметр ОСА был на 8,4±0,4% (р<0,05) больше и толщина КИМ на 15,1±1,3% (р<0,05) превышали аналогичные показатели у больных с серонегативным ревматоидным артритом.

Взаимосвязь показателей иммунного статуса и параметров жесткости артериального русла у больных РА. Проведенный корреляционный анализ установил наличие достоверных связей между СРПВ и провоспалительной цитокинемией у больных РА (рис. 3), что обусловлено свойствами ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-6, ИЛ-8 и р ФНОа-pl, р CD40L, ВЭФР-А индуцировать развитие и про-грессирование эндотелиальной дисфункции, повышение жесткости сосудистой стенки, обусловливающих развитие структурно-функциональных нарушений сосудистого русла.

Определены прямые корреляционные зависимости между р CD40L, СРПВ (г=0,51, р<0,05) и ASI (г=0,45, р<0,05); между СРПВ и ФНОа (г=0,61, р<0,05).

Достоверные корреляционные связи установлены также между уровнем ВЭФР-А в сыворотке крови, СРПВ, индексами AIx, ASI; обратные корреляции выявлены между содержанием ИЛ-8, ИЛ-ф, ИЛ-6 и РТТ.

Рис. 3. Корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного статуса и ригидности сосудистого русла у больных РА. Примечание. *р<0,05; **р<0.

Выявленные корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного статуса и упруго-эластическими свойствами сосудов у больных РА отражают патогенетическую значимость активности иммунного воспаления в повышении жесткости сосудистого русла, являющейся одним из факторов сердечно-сосудистого риска.

Влияние инфликсимаба на клиническую симптоматику и показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом. Оценка результатов терапии инфликсимабом показала, что после 12 месяцев применения при раннем РА ремиссия заболевания (ОА828<2,6) выявлена у 84,2% больных; при развернутой стадии РА - у 47,2% больных; при позднем РА - у 33,2% больных. Анализ проведенного лечения в группах больных в зависимости от серопози-тивности по РФ показал большую эффективность терапии при серонегативном варианте РА, ремиссия (ОА828<2,6) была диагностирована у 72% больных. При серопозитивном РА клинико-лабораторная ремиссия была определена у 25,2% больных (р<0,05).

Исследование показателей иммунного статуса после лечения инфликсимабом показало снижение концентрации провоспапительных цитокинов до значений контрольной группы у больных с ранним РА (табл. 4). При развернутой стадии болезни после 12 месяцев лечения установлено достоверное уменьшение концентрации изучаемых цитокинов: содержание ФНОа снизилось на 43,5±2,3% (р<0,05), ИЛ-1/З-на 66,4±3,2% (р<0,05), ИЛ-б - на 63,8±2,9% (р<0,05), ИЛ-8 - на 19,9±0,4 (р<0,05), р ФНОа-р, - на 13,0±0,6% (р<0,05). У пациентов с поздним РА влияние инфликсимаба было менее значимым. Средний уровень ФНОа у больных этой группы снизился, на 20,9±0,5% (р<0,05), ИЛ-1 (1 на 18,3±0,3% (р<0,05), ИЛ-б - на 16,9±0,3% (р<0,05), р ФНОо-р, - на 11,6±0,3% (р<0,05), ИЛ-8 на 15,6±0,4% (р<0,05).

При этом важно отметить, что при серонегативном варианте РА инфлик-симаб показал большую эффективность влияния на провоспалительную цито-

кинемию в сравнении с его действием при серопозитивном варианте РА. Уровень ФНОа у больных с серопозитивным вариантом РА после лечения уменьшился в 1,9±0,2 раза (р<0,05), И Л-1/8- в 1,3±0,1 раза (р<0,05), ИЛ-6 -в 2,8±0,4 раза (р<0,05), ИЛ-8 - в 1,4±0,2 раза (р<0,05). При серонегативном РА концентрация ФНОа снизилась в 7,1±0,4 раза (р<0,05); ИЛ-10- в 3,9±0,3 раза (р<0,05); ИЛ-6 - в 3±0,2 раза (р<0,05); ИЛ-8 - в 2,6±0,2 раза (р<0,05); р ФНОа-р, - в 2,1±0,3 раза (р<0,05) соответственно.

Таблица 4

Влияние инфликсимаба на уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с различной длительностью _______________ ревматоидного аргрига___

№ п/п Группы обследованных N Показатель

ФНОй (пг/мл) II З' ИЛ-6 (пгЛлл) р-ФНОо-р/ (нг/мл) ИЛ-8 (пг/мл)

1 Кошропь 20 30,ЮД 34,9152 10,4*1,2 23+0,6 9,4+13

Бальные с ранним РА

2 До лечения 19 332,8±14,6*' 262,7*4,5*' 88ЗМЗ*1 6,5*0,9*' 24,7* 3,9*'

3 После лечения 19 39,4±7Д"2 в.адз*2 3,4±13*2 11,7*2,в*2

Бальные с развернутой стадией РА

4 До лечения 43 216,7*18,2 1 1483=12,9"' 128,5*11,2*' 4,8*0,8*' 37,6*3,8"'

5 После лечения 43 94,2*10,4*'Л4 98,2*9,6*'д<1 76,4±8,8*1А" 3,7*0, 18,9*2,4*'^

Бощдые с помним РА

6 До лечения 40 259,6*163 1 218,4*16,4 144,6±103*' 5,7*0,6'' 44,7±4,4*'

7 После лечения 40 1242*9Л'иА6 1183±83*щг> 1,9*0,8*|Д5/' 283*2,4*№А

Средняя концентрация ВЭФР-А и р СЭ40Ь у больных1 с ранним РА после курса терапии инфликсимабом не отличалась от контроля (рис. 4). При развернутой стадии заболевания уровень ВЭФР-А уменьшился на 2б,1±0,4% (р<0,05); р С040Ь - на 17,1 ±0,3% (р<0,05). Меньшее корригирующее действие инфлик-симаба на данные цитокины определено при позднем РА, среднее содержание ВЭФР-А у больных этой группы уменьшилось на 16,7±0,3% (р<0,05), р СЭ40Ь - на )5,4±0,2% (р<0,05). При серонегативном варианте РА уровень ВЭФР-А после лечения составил 33,4±2,3 пг/мл (р<0,05) и приблизился к значению контроля.

МО

II

Рис. 4. Влияние терапии инфликсимабом на уровень ВЭФР-А и С0-40 лиганда в сыворотке крови больных ревматоидным артритом в зависимости отсеропозитивности по 1§М ревматоидного фактора.

При серопозитивном РА также отмечено достоверное уменьшение концентрации ВЭФР-А, которая, однако, превосходила ее величину у больных с серонегативным РА. При серонегативном варианте РА после лечения уровень р CD40L отличался от контроля всего на 10,8±0,2% (р<0,05), при серопозитивном артрите эта разница составляла 21,8±0,4% (р<0,05).- • ■ '•■■

Влияние инфликсимаба на показатели жесткости сосудистого русла и структурно-функциональных свойств общих сонных артерий у больных ревматоидным артритом. Оценка ригидности сосудистого русла после 12 месяцев применения инфликсимаба установила достоверное увеличение РТТ в группе больных с поздним РА на 9,1±0,2% и на 20,1±0,4% - при раннем РА. Индекс аугментации (А1х) после применения инфликсимаба у больных с ранним РА уменьшился в 1,8±0,2 раза (р<0,05) и не отличался от контроля. При поздней и развернутой стадиях РА определено достоверное уменьшение данного показателя в 1,4±0,1 раза, в 1,2±0,2 раза (р<0,05) соответственно.

Оценка влияния инфликсимаба на показатели ригидности сосудистого русла у больных в зависимости от серопозитивности по РФ показала увеличение у больных с серонегативным вариантом РА РТТ на 12±0,3% (р<0,05); у больных с серопозитивным вариантом РА после лечения РТТ было ниже в сравнении с показателями у больных с серонегативным вариантом РА (на 12,1 ±0,2%, р<0,05). Индекс ригидности (ASÍ) после лечения у больных с серо-негативным РА приближался к значению контроля, но достоверно отличался (на ]2,1±0,3%) от величины при серопозитивном варианте. На фоне терапии инфликсимабом определена достоверная положительная динамика индекса аугментации (А1х), более выраженная при серонегативном РА. После 12-месячного курса терапии инфликсимабом было достигнуто достоверное снижение СРПВ во всех группах обследованных больных.

При позднем РА СРПВ снизилась на 9,1±0,2%, у больных с ранним РА -на 20,1±0,9% (р<0,05). У пациентов с развернутой стадией РА данный показатель уменьшился на 17,4±0,4% (р<0,05) (рис. 5).

Сравнение результатов терапии у больных с серопозитивным и серонегативным вариантами РА выявило снижение СРПВ при серонегативном варианте до 123,1 ±3,1 см/с (р<0,05), что на 10,5±0,4% (р<0,05) превышало уровень контроля. При серопозитивном РА СРПВ на 12,1±0,2% превышала показатель у больных с серонегативным РА.

Определение структурно-функциональных показателей общих сонных артерий у больных РА после лечения инфликсимабом выявило положительную динамику. У больных с ранней стадией РА диаметр ОСА не отличался от контроля, при позднем РА достигнуто его снижение на 8,9±0,9% (р<0,05). При ранней и развернутой стадиях болезни снижение толщины КИМ составило I 1,7± 1,2% (р<0,05) и 19,9±1,4% (р<0,05) соответственно, при позднем РА уменьшение величины КИМ составило 20,1±2,1%(р<0,05).

больные с развернутой стадией РА

больные с поздним РА

Рис. 5. Влияние терапии инфликсимабом на скорость распространения пульсовой волны при различной длительности РА.

Анализ результатов влияния длительной терапии инфликсимабом на параметры ремоделирования ОСА показал большую активность действия препарата при серонегативном варианте РА, что проявилось уменьшением диаметра ОСА до 6,1±0,1 мм, КИМ до 0,8 мм. У больных с серопозитивным вариантом болезни величина данных показателей была достоверно выше и соответственно составляла: 6,4±0,1 мм, 0,96±0,1 мм. Таким образом, результаты проведенных исследований показали ключевую роль активности иммунного воспаления в повышении жесткости артериального русла при РА. Важно отметить, что ин-фликсимаб обладает вазопротективным действием, проявляющимся уменьшением жесткости и регрессом ремоделирования сосудистого русла при длительном его применении, основным механизмом реализации которого является снижение активности иммунного воспаления при РА.

ВЫВОДЫ

1. У больных ревматоидным артритом установлено повышение жесткости (увеличение СРПВ) и снижение эластичности (увеличение AIx, ASI) сосудистого русла, более выраженное при поздней стадии (длительность анамнеза более двух лет) заболевания.

2. Повышение артериальной жесткости у больных с серонегативным вариантом ревматоидного артрита в большей степени коррелирует с увеличением в сыворотке крови содержания ФНОа, р ФНОа-р,, ИЛ-Ift ВЭФР-А.

3. Прогрессирование структурно-функциональных нарушений артериального русла у больных с серопозитивным по ревматоидному фактору вариантом ревматоидного артрита напрямую связано с увеличением концентрации в сыворотке крови ИЛ-6, р CD40 лиганда.

4. Назначение инфликсимаба при раннем (длительностью до одного года) ревматоидном артрите приводит к нормализации уровня провоспалитель-

ных цитокинов, р CD40L, ВЭФР-А, снижению ригидности сосудистого русла, коррекции структурно-функциональных нарушений общих сонных артерий.

5. Инфликсимаб обладает большей активностью корригирующего действия на показатели иммунного статуса и жесткость сосудистого русла у больных с серонегативным вариантом ревматоидного артрита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение инфликсимаба для достижения клинико-лабораторной ремиссии, восстановления упруго-эластических свойств артериального русла обосновано при раннем ревматоидном артрите.

2. Назначение инфликсимаба для уменьшения жесткости и повышения эластичности сосудов, снижения активности заболевания показано больным с серонегативным вариантом ревматоидного артрита.

3. При оценке эффективности терапии ревматоидного артрита следует учитывать ее влияние на параметры жесткости артериального русла.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Безгин, A.B. Содержание неоптерина и интерлейкина-12 в сыворотке крови больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.И. Князева // Междунар. журнал по иммунореаб. — 2009.-Т. 11,№ 1.-С.64.

2. Безгин, A.B. Особенности ремоделирования сердечно-сосудистой системы при сочетании артериальной гипертензии с ревматоидным артритом / A.B. Безгин, H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, С.К. Медведева, Л.И. Князева// Сочет. заболевания внутр. органов в терап. практике: матер. III межрегион, конф. - Иркутск, 2009. - С. 6-7.

3. Влияние инфликсимаба на уровень провоспалительных цитокинов при ревматоидном артрите / А.Н. Тимонова, A.B. Безгин, Л.И. Князева и др. // Акт. вопросы фармакологии и фармации: сб. науч. трудов межвуз. науч. конф., по-свящ. памяти В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ. - Курск, 2009. - С. 322-323.

4. Михайлова, H.A. Ремоделирование миокарда левого желудочка и концентрация трансформирующего фактора роста-ß, у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / H.A. Михайлова, А.Н. Тимоноза, Л.А. Князева, A.A. Сорокин // Научно-теор. и практ. журнал «Гор. здравоохр.» -спецвыпуск, посвящ. XIV Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2009. - С. 124.

5. Михайлова, H.A. Ремоделирование сердца и сосудов у больных артериальной , гипертензией на фоне ревматоидного артрита / H.A. Михайлова, A.B. Безгин, А.Н. Тимонова, С.К. Медведев // Кардиоваск. терапия и профил. -2009. - № 8 (6), приложение J. - С. 238.

6. Михайлова, H.A. Содержание С-реактивного белка и неоптерина в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, М.А. Парфенова // Матер. 74-й Междунар. межвуз. итог. науч. конф. студентов и молодых ученых: «Моло-

дежная наука и современность», посвящ. Году молодежи в России. - Курск, 2009.-Часть 1.-С. 257.

7. Михайлова, H.A. Цитокииы про- и противовоспалительного действия в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / H.A. Михайлова, A.B. Безгин, А.Н. Тимонова, М.А. Степченко // Междунар. журнал по иммунореаб. — 2009. - Т. 11, № 11. -С. 62.

8. Тимонова, А.Н. Влияние инфликсимаба на провоспалительную цитокинемию при ревматоидном артрите / А.Н. Тимонова, A.B. Безгин, H.A. Михайлова, И.И. Горяйнов // Междунар. журнал по иммунореаб. -2009. - Т. 11, № 1. - С. 64.

9. Тимонова, А.Н. Содержание трансформирующего фактора роста (ТФР-ß,) у больных ревматоидным артритом на фоне базисной терапии метот-рексатом / А.Н. Тимонова, JI.A. Князева // «Проблемы современной ревматологии»: сб. научных трудов. - Владикавказ, 2009. - С. 57-58.

10. Безгин, A.B. Уровень провоспалительной дитокинемии и показатели жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / A.B. Безгин, H.A. Михайлова, Л.И. Князева, А.Н. Тимонова, H.A. Борисова // Мед. академ. журнал. - 2010. - № 5. - С. 134.

11. Безгин, A.B. Динамика содержания цитокииов провоспалительно-го действия в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом на фоне лечения / A.B. Безгин, Л.А. Князева, H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, И.И. Горяйнов // Курский науч.-практ. вест. «Человек и его здоровье». - 2010. - С. 31-37.

12. Безгин, A.B. Изменение содержания остеопротегерина в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова, Л.И. Князева // Междунар. журнал по иммунореаб. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 152.

13. Безгин, A.B. Влияние терапии на содержание цитокинов в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, Л.А. Князева, H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, И.И. Горяйнов // «Инновации в медицине»: матер. Третьей междунар. дистанц. науч. конф. - Курск, 2010. - С. 17-21.

14. Безгин, A.B. Изменения содержания цитокинов провоспалительного действия в сыворотке крови больных ревматоидным артритом под влиянием терапии / A.B. Безгин, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова // Матер. Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, 2010. - Том I. - С. 69-72.

15. Безгин, A.B. Оценка влияния терапии на уровень остеопротегерина в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова, Ю.Ю. Горбачева // Матер. 75-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием: «Молодежная наука и современность», посвящ. 75-летию КГМУ. - Курск, 2010. - Часть 1. - С. 188-189.

16. Взаимосвязь концентрации молекул межклеточной адгезии SVCAM-1 и показателей жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом / А.Н. Тимонова, A.B. Безгин, Л.А. Князева и др. И Междунар. журнал по иммунореаб. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 152.

17. Михайлова, H.A. Провоспалительная цитокинемия и жесткость артериальной стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, JI.A. Князева, A.B. Безгин // Междунар. журнал по иммунореаб. - 2010. - Т. 12, № 2. - С.141.

18. Михайлова, H.A. Уровень провоспалительной цитокинемии и показатели жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.И. Князева, A.B. Безгин, И.И. Горяйнов // Тезисы докл. науч.-практ. конф. молодых ученых Приволжского федер. округа с междунар. участием. - Казань, 2010. - С. 103-104.

19. Михайлова, H.A. Структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка и концентрация трансформирующего фактора роста-ßi у больных артериальной гипертензией с ревматоидным артритом / H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, В.И. Понкратов, Ю.Ю. Рюмшина // Матер. 75-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием: «Молодежная наука и современность», посвящ. 75-летию КГМУ. - Курск, 2010.-Часть 1,-С. 231.

20. Содержание остеопротегерина, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли а в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите / A.B. Безгин, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова и др. // XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». Сб. матер, конгр. (тез. докл.). - М., 2010. - С. 43.

21. Тимонова, А.Н. Упруго-эластические свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом / А.Н. Тимонова, Л.И. Князева, A.B. Безгин и др. // XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». Сб. матер, конгр. (тез. докл.). -М., 2010.-С. 271.

22. Тимонова, А.Н. Изменения уровня провоспалительной цитокинемии под влиянием терапии ремикейдом при ревматоидном артрите / А.Н. Тимонова, A.B. Безгин, И.И. Горяйнов, Л.А. Князева, В.И. Понкратов // Тезисы докл. науч.-практ. конф. молодых ученых Приволжского федер. округа с междунар. участием, - Казань, 2010.-С. 98-99.

23. Безгин, A.B. Оценка эффективности влияния инфликсимаба на показатели активности иммунного воспаления в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, Л.А. Князева, H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, И.И. Горяйнов // Вестник новых мед. технологий. - 2011. - Т. XVIII, № 3. - С. 84-86.

24. Безгин, A.B. Оценка эффективности ритуксимаба на параметры иммунного статуса и клиническую симптоматику у больных с различными вариантами ревматоидного артрита / A.B. Безгин, Л.А. Князева, II.С. Ме-щерина, А.Н. Тимонова / Научные ведомости Белгор. госуд. ун-та. - 2011. -№ 22 (117), выпуск 16. - С. 93-97.

25. Безгин, A.B. Эффективность влияния терапии ритуксимабом на показатели активности воспаления и качество жизни у больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, Л.А. Князева, О.В. Гришина, А.Н. Тимонова // Фундамент, исследования. - 2011. - № 5. - С. 16-22.

26. Влияние инфликсимаба на уровень васкулоэндотелиалыюго фактора роста-А у больных с ревматоидным артритом / A.B. Безгин,

О.В. Гришина, А.Н. Тимонова и др. // Аллергология и иммунология. - 2011. -Т. 12, № 1.-С.62.

27. Влияние инфликсимаба на уровень провоспалительных цитоки-нов в сыворотке крови у больных е ревматиодным артритом / А.В. Безгин, J1.A. Князева, И.И. Горяйнов, А.Н. Тимонова и др. // Тюменский мед. журнал. - 2011. - № 2. - С. 6.

28. Влияние инфликсимаба на уровень провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости у больных с ревматоидным артритом / А.В. Безгин, А.Н. Тимонова, Н.А. Михайлова и др. // XVIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». Сб. матер, конгр. (тез. докл.). - М., 2011. - С. 168.

29. Содержание высокочувствительного С-реактивного белка и жесткость сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гниер-тензией / О.В. Гришина, А.В. Безгин, А.Н. Тимонова и др. // Аллергология и иммунология. - 2011. - Т. 12, № 1. - С. 63.

30. Тимонова, А.Н. Влияние терапии инфликсимабом на уровень провос-палительной цитокинемии при, ревматоидном артрите / А.Н. Тимонова, А.В. Безгин, И.И. Горяйнов, О.В. Гришина, Н.С. Мещерина // Сб. матер. II Все-рос. науч.-практ. конф. с между нар. участием «Медико-биологические аспекты мультифакториалыюй патологии». - Курск, 2011. - С. 361-362.

31. Эффективность влияния терапии ритуксимабом на показатели цитокннового статуса и качество жизни у больных ревматоидным артритом / А.В. Безгин, JI.A. Князева, О.В, Гришина, А.Н. Тимонова и др. // Вестник мед. стомат. института. - 2011. - № 2 (17). - С. 64-66.

32. Эффективность влияния терапии ритуксимабом на показатели активности воспаления и качество жизни больных с ревматоидным артритом / А.В. Безгин, J1.A. Князева, О.В. Гришина, А.Н. Тимонова и др. // Матер. V Все-рос. конф. молодых ученых-медиков, организ. Воронежским, Курским и Казанским мед. вузами. - Воронеж, 2011. - С. 31-35.

33. Цитокины провоспалительного действия и показатели жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / Н.А. Михайлова, А.Н. Тимонова, А.В. Безгин и др. // XVIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». Сб. матер, конгр. (тез. докл.). - М., 2011. -С. 214-215.

34. Mechanical characteristics of vessels and proinflammatory cytokines in patients with rheumatoid arthritis and arterial hypertension / N.A. Mikhailova, A.N. Timonova, L.A. Knyazeva et al. // International Journal of experimental education. - 2011. - № l.-P. 26.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БПВП - базисные противовоспалительные препараты

ВЭФР-А - васкулоэндотелиальный фактор роста-А

ИЛ - интерлейкины

ИЛ-1р - интерлейкин 1 бета

ИЛ-2 - интерлейкин 2

ИЛ-4 - интерлейкин 4

И Л-б - интерл ейки н 6 ИЛ-8 - интерлейкин' 8 ИЛ-10 - интерлейкин-10 КИМ - комплекс интима-медиа ОСА - общие сонные артерии РА - ревматоидный артрит РФ - ревматоидный фактор

р-ФНОа-р1 - растворимый рецептор фактора некроза опухоли альфа 1

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

р СБ40Ь - растворимый СБ40 лиганд

ТФР-/3, - трансформирующий фактор роста бета 1

ФНОа - фактор некроза опухолей альфа

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

АСЛ - Американская коллегия ревматологов

ЕиЬА11 - Европейская антиревматическая лига

1САМ-1 - молекулы межклеточной адгезии

^М - иммуноглобулин М

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 11.04.2012 г. Подписано в печать 13.04.2012 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 200"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул, К. Маркса, 3.