Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Применение инфликсимаба в реальной клинической практике

АРОНОВА Евгения Сергеевна

ПРИМЕНЕНИЕ ИНФЛИКСИМАБА В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О СУ

:3 20:2

Москва - 2012

005009787

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

Лукина Галина Викторовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Балабанова Римма Михайловна

доктор медицинских наук,

Клюквина Наталья Геннадьевна

Ведущая организация: Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «Ж». марта 2012 года в 13.00 на заседании диссертационного совета Д. 001.018.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научноисследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научноисследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

Автореферат разослан « 3'(» января 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Дыдыкина И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой заболевание, в изучение и терапию которого вовлечено большинство основных общемедицинских проблем - закономерности развития иммунитета, аутоиммунные реакции, воспаление, медицинская генетика, остеопороз и др. Установление важной патогенетической роли определенных субпопуляций иммунокомпетентных клеток и цитокинов в развитии РА обусловило возможность создания принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название биологические препараты. Наиболее широкое признание среди методов биологического лечения РА в наши дни нашла антицитокиновая терапия и прежде всего - нейтрализация ФНО-а /Maini R.„ 2004, Emery Р. et al., 2010, Ackermann C. et al., 2007, Karampetsou M. P. et al., 2010/. Первым терапевтическим препаратом, блокирующим эффекты ФНО-а, оказался инфликсимаб, представляющий собой химерное моноклональное антитело к ФНО-а, состоящее на 75% из человеческого белка и на 25% - из мышиного. В настоящее время он широко используется в зарубежной и отечественной терапевтической практике /Насонов Е.Л., 2003, Scott D. L. et al., 2010/. Согласно литературным данным, назначение инфликсимаба на фоне ранее неэффективного длительного приема метотрексата или других базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) приводит к уменьшению клинических и лабораторных признаков суставного воспаления при РА и к выраженному торможению суставной деструкции /Lipsky Р., Maini R., van der Hejde D. et al., 2000; Maini R., Breedveld F., Kalden J. et al., 2004; Smolen J., Han C., Lipsky P., Maini R. 2005/.

При продолжающемся назначении инфликсимаба его лечебный эффект сохраняется в течение 5 лет и более. Однако при этом не анализировался практически очень важный вопрос о зависимости лечебного эффекта инфликсимаба от его суммарной дозы. В литературе практически отсутствуют наблюдения относительно сохранения лечебного и антидеструктивного действия препарата после его отмены и связи этого действия с полученной дозой. По этой проблеме имеются только единичные работы. Существует также очень мало данных о результатах применения инфликсимаба при

раннем РА, нет единого мнения относительно возможных предикторов его положительного эффекта.

В связи с этим представляет большой интерес исследовать в реальной клинической практике, как длительно сохраняется влияние инфликсимаба на клинические и особенно рентгенологические проявления болезни после его отмены, а также оценить зависимость эффекта от суммарной дозы, эффективность инфликсимаба при лечении раннего РА и переносимость препарата.

Цель работы

Провести оценку .терапевтического и антидеструктивного эффекта инфликсимаба у пациентов с РА в реальной клинической практике.

Задачи исследования

1. Исследовать влияние терапии инфликсимабом на основные клинические проявления РА.

2. Оценить антидеструктивный эффект инфликсимаба.

3. В реальной клинической практике проанализировать зависимость эффекта от суммарной дозы инфликсимаба.

4. Оценить терапевтический и антидеструктивный эффект инфликсимаба у пациентов с ранним РА.

5. Оценить переносимость терапии инфликсимабом у больных

РА.

6. Проанализировать взаимосвязь клинических и лабораторных показателей активности РА на фоне терапии инфликсимабом.

7. Выявить предикторы хорошего ответа на лечение инфликсимабом.

Научная новизна

Установлена отчетливая дозовая зависимость

антидеструктивного эффекта инфликсимаба.

По сравнению со стандартными БПВП инфликсимаб обладает более отчетливым иммуномодулирующим действием.

У большинства больных РА реализуется сочетание

противовоспалительного и антидеструктивного эффектов инфликсимаба.

Показано, что средние суммарные дозы инфликсимаба (5-7 инфузий в год) достаточны для проявления полного лечебного действия препарата.

Применение инфликсимаба у больных ранним РА приводит к более быстрому и частому развитию клинической ремиссии (по показателю DAS 28) в начальном периоде терапии.

Терапевтический эффект блокады ФНО-альфа оказывается наибольшим у пациентов с менее выраженными аутоиммунными и воспалительными процессами (серонегативность по ревматоидному фактору, относительно невысокий DAS 28).

Практическая значимость

Показано, что назначение инфликсимаба больным РА с

недостаточным эффектом традиционных БПВП способно в

большинстве случаев привести к быстрому и выраженному уменьшению активности заболевания, но для достижения стойкого клинического улучшения и реализации антидеструктивного действия этого препарата требуется не менее 5-7 инфузий.

Установлено, что лечение инфликсимабом при раннем РА приводит к более частому развитию ремиссий на начальном этапе терапии по сравнению с результатами при развернутой стадии болезни.

Показано, что при комплексной терапии инфликсимаба со стандартными БПВП наилучшую переносимость обнаружило сочетание инфликсимаба с метотрексатом. В то же время характер стандартного БПВП, комбинируемого с инфликсимабом, не оказал заметного влияния на выраженность терапевтического эффекта.

Выявлены предикторы хорошего ответа на терапию

инфликсимабом (серонегативность по РФ, небольшая давность

течения болезни и умеренная исходная активность).

Положения, выносимые на защиту

1. Терапевтический эффект инфликсимаба у большинства больных РА определяется иммуномодулирующими, противовоспалительными и антидеструктивными свойствами этого препарата.

2. Инфликсимаб достоверно тормозит костную деструкцию, обнаруживая при этом дозозависимый эффект.

3. При включении инфликсимаба в лечение раннего РА терапевтический эффект, торможение суставной деструкции и частота ремиссий оказываются достоверно выше, чем при монотерапии метотрексатом.

4. Переносимость инфликсимаба в сочетании с метотрексатом достоверно не отличается от монотерапии метотрексатом.

5. Предикторами лечебного эффекта инфликсимаба у больных РА являются отсутствие ревматоидного фактора, мужской пол, небольшая давность болезни и невысокая активность заболевания до назначения лечения.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью исследования ею определены задачи и выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автор осуществляла набор пациентов в соответствии с планом исследования. Была разработана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Автор обобщила и проанализировала полученные результаты, на основании чего представила их обсуждение и сформулировала выводы и практические рекомендации.

Внедрение в практику

Результаты настоящего исследования используются в Учреждении РАМН Научно-исследовательском Институте ревматологии РАМН при выборе тактики лечения больных с ранним РА, а также больных, резистентных к проводимой ранее терапии стандартными базисными противовоспалительными препаратами.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК МО РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, и 8 тезисов.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (Нижний Новгород, 2008), ежегодной научно-

практической конференции «Системные ревматические болезни и спондилиты» (Москва, 2010) и Европейском конгрессе «ЕИЬАЯ 2011» (Лондон, Великобритания).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 16 мая 2011 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах компьютерного текста и состоит из введения, четырех глав с изложением обзора литературы, клинической характеристики изученных пациентов, используемых,, методов исследования, собственных результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложений и указателя литературы, содержащего 151 источник. Диссертация иллюстрирована 6 таблицами, 56 рисунками, 2 фотографиями и 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования

Общая характеристика больных

В исследование включено 156 пациентов с достоверным РА, которые были госпитализированы или находились на амбулаторном лечении в ФГБУ «НИИР» РАМН. Среди них были 134 женщины и 22 мужчины в возрасте от 18 до 73 лет; медиана (25%-75%) составила 49 (37-57) лет. Длительность заболевания варьировала от 2 месяцев до 28 лет; медиана - 2,5 (1-9) года.

К началу исследования первая рентгенологическая стадия РА по 81етЬгоскег была диагностирована у 12 больных, вторая - у 71, третья

- у 49, четвертая - у 24.

Серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ) было 123 больных, серонегативных - 33.

Из 156 пациентов инфликсимаб получали 135. Для уточнения особенностей терапевтического эффекта инфликсимаба при раннем РА в исследование была включена группа больных ранним РА (N=21), получавших монотерапию метотрексатом (группа сравнения).

Основными критериями включения больных в исследование были следующие: .

1. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет.

2. Соответствие критериям Американской коллегии

ревматологов 1987 года для диагноза РА.

3. Наличие по мнению врача активной фазы болезни,

несмотря на сопутствующую терапию нестероидными

противовоспалительными препаратами (НПВП) в стандартных дозах и/или небольшими дозами преднизолона (5-10 мг/сутки).

4. Ко времени включения больных в исследование

доказательство активности болезни должно было включать не менее 6 припухших и 6 болезненных суставов и 2 из следующих 4 признаков: боль не менее 40 мм по ВАШ, утренняя скованность не менее 30 минут, С-реактивный белок (СРБ) не менее 10 мг/л, СОЭ не менее 25 мм/час по методу Панченкова.

5. Больным разрешалось продолжать прием глюкокортикоидов (ГК) и НПВП при условии их использования в стабильных дозах в течение по крайней мере 4-х недель до начала скрининга и в течение всего периода исследования. При развитии существенного клинического улучшения разрешалось снижение доз, что служило дополнительным показателем лечебного эффекта исследуемого препарата. При необходимости разрешалось внутрисуставное введение ГК, но не более 2 раз в 3 месяца с использованием не более 1 мл дипроспана на одно введение. Считалось допустимым также применение наружных противовоспалительных средств, физиотерапевтических методов лечения, ЛФК и трудотерапии.

6. Пациенты с детородным потенциалом должны были

применять адекватные меры по контролю рождаемости в период лечения и в течение б месяцев после последнего введения

инфликсимаба.

Критерии исключения:

1. Беременность или лактация

2. Функциональная недостаточность суставов 3 степени.

3. Любые инфекции за 2 месяца до начала лечения.

4. Наличие симптомов не полностью контролируемых внутренних, неврологических или психических заболеваний.

5. Любые имеющиеся злокачественные новообразования или предраковые состояния либо злокачественные новообразования в анамнезе за 5 последних лет.

Общая клиническая характеристика больных РА, получавших терапию инфликсимабом, представлена в таблице 1.

У всех больных, получавших инфликсимаб, до включения в исследование была неэффективной предшествующая терапия, состоявшая из НПВГТ (нимесулид, мелоксикам, диклофенак в дозировках, не превышающих максимальные суточные) и БПВП (в том числе метотрексат и лефлуномид), а у 51,1% пациентов - также небольших доз ГК (в суточной дозе не более 10 мг преднизолона).

Всем больным до начала лечения и в процессе наблюдения проводилось стандартное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование, включающее оценку функциональной недостаточности суставов.

Таблица 1. Общая клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, медиана (25%-75%).

N=156

ПОЛ м/ж (Ы) 22/134

Возраст (годы) 49 (37-57)

Давность болезни (годы) 2,5 (1-9)

ЧВС 8 (5-12)

ЧБС 10 (6-17)

ВАБ28 5,9 (5,2-6,8)

НА(2 1,4 (1-2)

Тяжесть по оценке пациента, ВАШ, мм 55 (45-70)

Боль, ВАШ, мм 60 (45-72)

СОЭ, мм/час 40 (28-60)

РФ, МЕ/мл 40,7 (9,5-154,4)

АЦЦП, Ш/ш1 100 (7,5-100)

СРБ, мг/л 17,2 (6,6-40,6)

Для оценки активности болезни и эффективности терапии РА применялись следующие клинические показатели:

Выраженность боли в суставах, оцененная пациентом по 100миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где за О принимается отсутствие боли, за 100 мм - максимальная интенсивность боли;

Основные количественные показатели суставного синдрома:

• Число болезненных суставов (ЧБС) - количество суставов, болезненных при пальпации (0-28);

• Число воспаленных суставов (ЧВС), определяемое при визуальной оценке и при пальпации (0-28).

Тяжесть состояния (ВАШ) по раздельной оценке пациента и врача (0-хорошее самочувствие, 100 мм - максимально плохое самочувствие).

Отдельно оценивались признаки системных проявлений.

Для контроля эффективности и переносимости терапии определялись стандартные лабораторные показатели: СОЭ, уровень гемоглобина, количество лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови, лейкоцитарная формула, содержание в сыворотке крови билирубина, аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛТ, ACT), креатинина; проводился общий анализ мочи. Эти исследования выполнялись в клинико-биохимической лаборатории ФГБУ «НИИР» РАМН (зав. - кандидат биологических наук J1.H. Кашникова).

Иммунологическое обследование включало определение содержания в сыворотке крови С-реактивного белка (СРБ), ревматоидного фактора (IgM РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Определение СРБ в сыворотке проводилось с использованием

иммунонефелометрического метода (BN-100, Dade Behring, Германия; верхняя граница нормы составляет 5,0 мг/л). Определение IgM РФ проводилось методом иммунонефелометрии на таком же анализаторе; верхняя граница нормы составляет 15 МЕУл. Содержание АЦЦП определялось иммуноферментным методом с использованием коммерческого набора фирмы «Axis-Shield Diagnostic Limited» (Великобритания) согласно инструкции фирмы-производителя,

верхняя граница нормы - 17 Ед/мл. Эти анализы проводились в лаборатории иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний ФГБУ «НИИР» РАМН (руководитель - д.м.н. Е.Н. Александрова).

Всем больным, включенным в исследование, исходно и через 12 месяцев проводилась рентгенография кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции (при необходимости и других суставов) для оценки прогрессирования суставной деструкции. Рентгенография органов грудной клетки для контроля безопасности лечения

назначалась при 1-м визите, через 6 месяцев и через 1 год после начала лечения. Все рентгенологические исследования проводилось в рентгенологическом отделении ФГБУ «НИИР» РАМН (заведующий -проф. A.B.Смирнов).

Динамическая оценка состояния суставов проводилась по методу Sharp в модификации Van der Heijde.

Всем пациентам, получавшим инфликсимаб, перед началом лечения и далее каждые 6 месяцев (а также спустя 6 месяцев после последнего введения инфликсимаба) проводилась проба Манту.

Клиническое и лабораторное обследование проводилось перед, каждым введением инфликсимаба, а в группах пациентов, получивших 7 и менее инфузий инфликсимаба, также через 1 год после начала терапии. Эффективность терапии оценивалась через 14, 22 и 54 недели. Указанные сроки выбраны в соответствии с официальной инструкцией и с рекомендациями EULAR по применению инфликсимаба, согласно которым после третьей инфузии предлагается решить вопрос о продолжении терапии этим препаратом, а также со сроками нашего наблюдения (54 недели).

В группе получавших монотерапию метотрексатом клиническое и лабораторное обследование также осуществлялось через 2, 14, 22 и 54 недели от начала лечения. Визиты проводились согласно заранее составленному расписанию, с допустимым отклонением не более 2 недель.

Для суммарной оценки активности РА и результатов лечения использовались критерии EULAR, основывающиеся на величине комбинированного индекса активности DAS 28 (Disease Activity Score). Хороший эффект терапии соответствует снижению более чем на 1,2 балла при итоговом значении DAS 28, не превышающем 3,2 балла. Эффект расценивается как удовлетворительный при снижении DAS 28 на 0,6-1,2 балла и итоговом DAS 28 от 3,2 до 5,1. Величины DAS 28 менее 2,6 соответствуют ремиссии РА.

Все показатели заболевания регистрировались при каждом контрольном обследовании больных в специально разработанных тематических картах.

Результаты терапии инфликсимабом анализировались в зависимости от:

1. суммарной дозы инфликсимаба (количества полученных инфузий);

2. давности заболевания (ранний РА и РА с давностью более двух лет);

3. наличия РФ в сыворотке крови (РФ-позитивный и РФ-негативный).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программ Statistica 6.0 (StatSoft. Inc., USA) с определением среднего арифметического значения величин рассматриваемых показателей (М). Средние значения в работе представлялись как медиана (25%-75%). Достоверность различий между группами оценивалась с помощью критерия Уилкоксона (W-тест). Сопоставимость групп определялась с помощью метода ANOVA по Краскелу-Уоллису (Н-тест). Взаимосвязь признаков рассчитывалась методом ранговой корреляции Спирмена. Уровнем статистической значимости считался р<0,05.

Результаты исследования

Из 135 пациентов, получавших инфликсимаб, 30 выбыли из исследования в связи с первичной или вторичной неэффективностью препарата и еще 30 - в связи с административными причинами.

Через 12 месяцев с момента включения в исследование в динамике обследованы 75 пациентов, получавших инфликсимаб, и 21 пациент группы сравнения.

Влияние терапии инфликсимабом на активность ревматоидного процесса

До начала исследования большинство пациентов отмечало высокую степень активности (DAS28 > 5,1) - 79,7%. В процессе лечения инфликсимабом отмечалось достоверное (р<0,05) и быстрое (уже к 14 неделе терапии) снижение среднего уровня DAS28, регистрирующееся на всех этапах наблюдения (рис. 1).

При анализе влияния проводимой терапии на конкретные клинические и лабораторные показатели активности РА оказалось, что назначение инфликсимаба приводит к быстрому снижению всех клинических (ЧБС, ЧВС) и лабораторных (СОЭ, СРБ) показателей, отражающих воспаление. Основные изменения происходили уже на 14 день после первого введения этого препарата. Мы отдельно проанализировали также динамику уровня характерных для РА аутоантител - РФ и АЦЦП - на фоне лечения инфликсимабом. Через 2 недели после начала терапии отмечалось достоверное (р<0,05) снижение РФ, и в дальнейшем этот показатель оставался на

сниженном уровне без значительных колебаний; динамики АЦЦП за все время наблюдения не отмечалось.

Рис. 1. Динамика ОАБ28 на фоне лечения инфликсимабом за 54 недели наблюдения.

О 14 22 54

Эффективность терапии в зависимости от суммарной дозы (количества инфузий) инфликсимаба.

Пациенты, получавшие инфликсимаб, были разделены на три группы:

1. пациенты, получившие 4 и менее инфузий инфликсимаба (N=63);

2. пациенты, получившие 5-7 инфузий инфликсимаба (N=31);

3. пациенты, получившие 8 и более инфузий инфликсимаба (N=41).

Пациенты 1 группы получили в среднем 2,5 инфузии инфликсимаба, 2 группы - 5,8 инфузий, 3 группы - 8,8 инфузий.

Все больные согласно протоколу были осмотрены и обследованы перед каждой инфузией. Результат лечения у всех пациентов оценивался на 54 неделе от начала лечения (в том числе у не завершивших годовой курс терапии инфликсимабом).

В начале исследования в каждой группе у большинства пациентов отмечалась высокая активность по оценке DAS 28 (DAS 28 >5,1): в 1 группе - 69%, во 2 группе - РА 86,6%, в 3 группе - 62,1%. Умеренная активность (3,2< DAS 28 < 5,1) отмечалась в первой группе у 31 % больных, во второй - у 13,4%, в третьей - у 37,9%.

У всех больных отмечалось быстрое (уже на 14 неделе лечения) и достоверное (р<0,05) снижение активности РА. Уменьшение активности по сравнению с ее исходным уровнем оставалось

достоверным также через 54 недели после начала лечения. В то же время к концу наблюдения средний уровень DAS 28 в первой группе оказался достоверно выше, чем в двух других группах. Между 2 и 3 группами достоверного различия в этот период наблюдения не выявлено. Эта же закономерность прослеживается при дифференцированной оценке активности РА внутри каждой группы: через 54 недели наблюдения наибольший процент пациентов с высокой лабораторной активностью отмечается в 1 группе, получившей четыре и менее инфузий инфликсимаба (36,4%). В третьей группе через 54 недели после начала терапии отмечалось больше пациентов с низкой лабораторной активностью (включая пациентов в состоянии ремиссии по критерию DAS 28), чем в остальных группах (53,9% по сравнению с 27,3% и 50% в 1-й и 2-й группах соответственно). Количество ремиссий во 2-й и 3-й группах оказалось сопоставимо (28,6% и 23,1% соответственно), в то время как в первой группе процент ремиссий был ниже (18,2%).

Рис. 2. Рентгенологическая динамика по модифицированному методу Шарпа (дельта) за 12 месяцев в зависимости от суммарной дозы инфликсимаба.

Мы рассмотрели динамику общего счета по Шарпу за 54 недели наблюдения в трех рассматриваемых группах и обнаружили, что у пациентов, получивших 4 и менее инфузий инфликсимаба, отмечалось достоверно большее рентгенологическое прогрессирование, чем у больных двух других групп. Таким образом, оказывается, что низкая суммарная доза инфликсимаба способна вызвать длительный клинический эффект, но существенно не тормозит суставную деструкцию. Между 2 и 3 группами достоверных различий в степени рентгенологического прогрессирования не обнаружено (рис. 2).

Сравнительная оценка эффективности инфликсимаба у пациентов с ранним и «поздним» РА.

У 55 из 135 пациентов, включенных в анализ эффекта инфликсимаба, длительность болезни составляла от 2 месяцев до 2 лет; медиана (25%-75%) составила 1 (0,54-1,75) год. Эти больные составили группу «раннего» РА (группа 1). Из них 36 пациентов получили от одной до четырех инфузий инфликсимаба; 13 пациентов

- 5-7 инфузий и 6 пациентов завершили полный годовой курс лечения (8-10 инфузий). Среди больных второй группы с длительностью болезни более 2 лет («поздний» РА) менее 5 инфузий получили. -27. пациентов, 5-7 инфузий - 18 пациентов, 8-10 инфузий - 35 пациентов. Для уточнения особенностей терапевтического эффекта инфликсимаба при раннем РА результаты лечения сопоставлялись также с группой больных ранним РА, получавших монотерапию метотрексатом (группа 3). Общая клиническая характеристика сравниваемых групп представлена в таблице 2, из которой следует, что исходная активность воспалительного процесса у пациентов этих групп существенно не различалась.

Подавляющее большинство пациентов в каждой из групп исходно имели высокую степень активности (БА828>5,1): группа пациентов с ранним РА, лечившихся инфликсимабом - 73,6%, получавших монотерапию метотрексатом - 66,1%, группа позднего РА, получавшая инфликсимаб - 84%. Значительно меньше пациентов имели среднюю степень активности: 26,4%, 33,3% и 16%

соответственно.

При анализе динамики ОА828 оказалось, что через 14 недель терапии данный показатель снизился во всех трех группах, причем это снижение достигло статистически значимого уровня (р<0,05). В дальнейшем эта тенденция сохранялась на 22 и 54 неделе наблюдения.

Наибольшее число ремиссий через 14 недель отмечено в группе 1 - 33,3%, наименьшее - в группе монотерапии метотрексатом (4,8%); р<0,05. Максимальное количество больных, продемонстрировавших суммарную низкую активность заболевания (БАБ 28 <3,2) через 14 недель, также было в группе 1 - 37,5% (во второй и третьей группах -33,9% и 14,3% соответственно). Наибольшее число больных с высокой активностью после 14 недель лечения оказалось среди пациентов третьей группы (монотерапия метотрексатом) (19%), тогда

как в группе 1 их было 16,7%, а в группе 2 - 16,1 %; достоверных различий между группами не обнаружено (во всех случаях р>0,1).

Таблица 2. Клиническая характеристика сопоставляемых групп, медиана (25%-75%).

Инфликсимаб Ранний РА N=55 (гр.1) Инфликсимаб «Поздний» РА N=80 (гр.2) МТХ Ранний РА N=21 (гр.З)

ПОЛ м/ж 10/45 11/69 1/20

Возраст (годы) 48 (34-59) 49 (36-56) 52 (49-58)

Давность болезни (годы) 1 (0,54-1,75) 9(5-17) 0,5 (0,3-1)

ЧВС 8(4-11) 9(5-14) 8 (5-12)

ЧБС 10(6-15) 12 (6-19) 9(5-15)

СОЭ, мм/час 40 (28-58) 40 (28-60) 50 (20-60)

БА828 5,85 (5,09-6,56) 6,14(5,22-6,94) 5,61 (4,74-6,50)

НА(3 1,25 (0,94-1,62) 1,75(1,13-2,13) 1,31 (0,75-1,80)

Тяжесть по оценке пациента, ВАШ, мм 50 (32-67) 60 (50-70) 45(33-60)

Боль, ВАШ, мм 53 (40-65) 60 (50-74,5) 60 (35-75)

АЦЦП, Ш/ш1 100 (94,05113,55) 94,34 (7,25106,62) 14,8 (2-100)

РФ, МЕ/мл 55,50 (9,50126,40) 70,10 (9,50354,65) 12,15 (9,5041,70)

СРБ, мг/л 12,25 (4,7040,60) 23 (7,70-45,30) 12,29 (2,8122,32)

В течение последующего наблюдения (к 22 неделе) наиболее высокий результат по числу ремиссий и количеству пациентов с низкой активностью был достигнут в группе больных ранним РА, получавших инфликсимаб (50% больных по сравнению с 30% и 28,6% во 2-й и 3-й группах соответственно). Обращает внимание, что количество пациентов с ремиссией РА в этой группе составило 33,3%,

т.е. было в 2 раза выше, чем в остальных группах (33,3% по сравнению с 16% и 14,3% во 2-й и 3-й группах соответственно). Наибольшее число пациентов с высокой активностью болезни на этом сроке наблюдения отмечалось в группе 2 - 24% (р=0,11).

Через 12 месяцев терапии наиболее высокий процент ремиссий отмечался среди больных 1-й группы - 20%; во 2-й группе их было 17,2%, в 3-й - 14,3%. В 1 и 2 группах (т.е. среди пациентов, лечившихся инфликсимабом) оказалось максимальное число больных, у которых была достигнута низкая активность - 40% и 41,4% соответственно (в третьей группе - 19%). Наибольшее количество пациентов с высокой активностью сохранялось во 2 группе - 24,1%, в то время как в 1-й и 3-й их количество составляло 20% и 9,5% соответственно.

Таким образом, на протяжении всего периода наблюдения в группе пациентов с ранним РА, получавших лечение инфликсимабом, выявлена тенденция к наиболее выраженному уменьшению большинства клинико-лабораторных показателей и, что особенно важно, к развитию ремиссий по сравнению с остальными группами. Преобладание ремиссий в этой группе наиболее отчетливо на ранних этапах терапии (рис 3).

• Рис. 3. Число ремиссий в исследуемых группах через 14, 22 и 54 недель наблюдения.

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Мы провели также сравнение индивидуализированной эффективности инфликсимаба у больных с ранним и поздним РА по критериям EULAR. Через 14 недель терапии инфликсимабом пациенты демонстрируют преимущественно хороший и удовлетворительный ответы, суммарная частота которых очень близка в обеих группах: ранний РА - 90,9%, поздний РА - 86,5%. Через 22

¿'4,8'- ■14,3 *

14,3 □ ранний РА

14,3 16 17,2 (МТХ) □ "поздний" РА

33,3 33,3 20 □ ранний РА

14 недель 22 недели 54 недели

недели терапии соответствующие показатели составили 94% и 85% соответственно. Однако, в этот период частота хороших результатов при раннем РА почти в 2 раза превышает таковую у больных поздним РА - 53% и 28% соответственно (р<0,05). Через 54 недели наблюдения в обеих группах суммарные показатели хорошего и удовлетворительного результатов полностью совпадают - 75% и 76%. Таким образом, более выраженный эффект инфликсимаба при раннем РА был отмечен только в относительно ранний период лечения - к 22й неделе.

При оценке динамики общего счета по Шарпу во всех трех исследуемых группах была выявлена отрицательная рентгенологическая динамика. Однако между первой и второй группами достоверного различия не было обнаружено, тогда как в группе сравнения отмечалось достоверно большее увеличение общего счета по Шарпу по сравнению с 1 группой.

Обе группы пациентов, лечившихся инфликсимабом, через 12 месяцев после начала терапии были раздельно проанализированы в зависимости от суммарной дозы препарата. Сопоставлялись результаты среди больных, получивших не более 4 инфузий инфликсимаба и получивших 5 и более инфузий. Внутри каждой из этих групп отдельно сравнивались показатели суставной деструкции у пациентов с ранним РА, получавших инфликсимаб или монотерапию метотрексатом.

Рис. 4. Динамика суставной деструкции по модифицированному методу Шарпа (дельта) у больных ранним и «поздним» РА, получивших менее 5 инфузий инфликсимаба.

НВ- ранний РА+ИНФ N«14

"поздний"

РА+ИНФ

N*8

Рис. 5. Динамика суставной деструкции по модифицированному методу Шарпа (дельта) у больных ранним РА, получивших менее 5 инфузий инфликсимаба и у больных ранним РА, получавших монотерапию метотрексатом.

Краннии

РА+ИНФ

N*14

~ранний РА (МТХ)

N»21

Недели

Из рисунков 4 и 5 видно, что при раннем назначении рассматриваемой биологической терапии даже малое количество инфузий инфликсимаба достоверно тормозит рентгенологическое прогрессирование РА по сравнению как с группой пациентов с ранним РА, получавших монотерапию метотрексатом (р=0,04), так и с группой пациентов, лечение инфликсимабом у которых было начато в более поздние сроки болезни (более 2-х лет с момента дебюта).

Рис. 6. Динамика суставной деструкции по модифицированному методу Шарпа (дельта) у больных ранним и «поздним» РА, получивших 5 и более инфузий.

а

Ьраннии

РА+ИНФ

N=15

-"поздний“

РА+ИНФ

N=*29

Рис. 7. Динамика суставной деструкции по модифицированному методу Шарпа (дельта) у больных ранним РА, получивших 5 и более инфузий инфликсимаба и у больных ранним РА, получавших монотерапию метотрексатом.

Недели

Анализируя рис. 6 и 7, можно отметить, что пациенты, получившие более 4 инфузий инфликсимаба, также демонстрировали уменьшение рентгенологического прогрессирования РА по сравнению с пациентами, получившими 4 и менее инфузий. Следует отметить, что достоверного различия между больными ранним и поздним РА не отмечалось, хотя по сравнению с исходным уровнем деструкции пациенты первой группы обнаружили более выраженный положительный эффект.

Сравнительная оценка эффективности инфликсимаба у пациентов с серопозшпивным и серонегативным (по РФ) ревматоидным артритом.

Все пациенты, получавшие инфликсимаб, были разделены на две группы: у 102 больных в сыворотке крови определялся РФ, у 33 он отсутствовал.

В группе РФ-позитивных пациентов 48 (47%) получили 4 и менее инфузий инфликсимаба, 21 (20,6%) - 5-7 инфузий и еще 33 (32,4%>) завершили годовой курс лечения, т.е. получили 8 и более инфузий. В группе РФ-негативных больных 15 пациентов (45,5%) получили 4 и менее инфузий инфликсимаба, 10 пациентов (30,3%) - 57 инфузий и 8 пациентов (24,2%) - 8 и более инфузий.

В начале исследования в каждой группе у большинства пациентов отмечалась высокая активность по показателю DAS 28

(DAS 28>5,1): в группе серопозитивного PA - у 85,3%, в группе серонегативного РА - у 63,6%. В процессе лечения инфликсимабом достоверное (р<0,05) снижение активности РА было достигнуто в обеих группах на всех этапах наблюдения. Однако на 54 неделе в группе серонегативных пациентов с высокой степенью достоверности (р<0,01) отмечалось более выраженное снижение DAS 28 по сравнению с серопозитивной группой.

Уже через 14 недель после начала лечения в группе РФ-негативного РА по сравнению с группой РФ-позитивного было отмечено большее число ремиссий и больных с низкой активностью (47,4% по сравнению с 31,2%). Через 54 недели после начала терапии инфликсимабом число ремиссий в группе серонегативного РА составило 50%, т.е. было в 5 раз больше, чем у больных с серопозитивным РА (10,7%). Остальные 50% пациентов в серонегативной группе к данному периоду наблюдения демонстрировали низкую активность РА. Таким образом, при завершении исследования в этой группе не оказалось больных с высокой и даже умеренной активностью РА. Напротив, в группе серопозитивного РА на этом этапе лечения отмечался значительный процент пациентов с высокой (28,6%) и умеренной (42,9%) активностью болезни.

В начале исследования группы РФ-позитивных и РФ-негативных пациентов были сопоставимы по всем рентгенологическим показателям.

Рис. 8. Рентгенологическая динамика по модифицированному методу Шарпа (дельта) у пациентов, получивших четыре и менее инфузий инфликсимаба за год наблюдения.

Рис. 9. Рентгенологическая динамика по модифицированному методу Шарпа (дельта) у пациентов, получивших более 4-х инфузий инфликсимаба.

-♦-РА, “РФ*"

-А-РА, "РФ-"

О 54

Недели •

Таким образом, лечебный эффект инфликсимаба оказался более выраженным у больных РА, серонегативных по ревматоидному фактору.

Оценка переносимости терапии инфликсимабом.

Переносимость инфликсимаба была в основном хорошей. Нежелательные явления были зарегистрированы у 28,1% больных.

Относительно частыми нежелательными явлениями были инфузионные реакции (снижение артериального давления на 10-20 мм рт. ст., тахикардия, ощущение жара), наблюдавшиеся в процессе введения препарата у 15 пациентов (т.е. в 11,1% случаев).

Помимо инфузионных, нежелательные явления, не потребовавшие отмены препарата, были зарегистрированы у 4 пациентов (2,9%). У одной из них на фоне лечения отмечались частые ОРЗ. У другой после 7-й инфузии развился бронхит, который сопровождался herpes labialis, а после 9-й инфузии инфликсимаба отмечались эритематозная сыпь и зуд в месте введения препарата. У одной пациентки после 4-й инфузии развился кандидозный стоматит, в дальнейшем не рецидивировавший, несмотря на продолжение лечения инфликсимабом. Еще в одном случае у больного в области шеи развился локализованный очаг разноцветного лишая, быстро регрессировавший на фоне местной терапии.

Только у 19 пациентов (14,1%) отмечались серьезные нежелательные эффекты, потребовавшие отмены инфликсимаба; и в одном случае зафиксирована гибель пациентки по причине, не

связанной с лечением инфликсимабом (декомпенсация хронической почечной недостаточности вследствие вторичного амилоидоза). Среди серьезных нежелательных эффектов с наибольшей частотой встречались аллергические и анафилактоидные реакции (у 8 пациентов). У одной из них во время 4-й инфузии развился коллапс, выраженные боли в мышцах и усиление болей в суставах. Отек Квинке возник у одной больной во время 5-й инфузии. Еще в двух случая инфликсимаб был отменен в связи с развитием крапивницы и выраженного кожного зуда. У одного пациента после 6-й инфузии инфликсимаба локально отмечался кожный васкулит в. области нижней трети правой голени. У двух больных инфликсимаб был отменен в связи с возникновением значительной одышки во время введения препарата. Еще у одной пациентки отмечалось развитие фиксированной токсидермии в подмышечных областях с

последующим распространением на боковые стороны и

субмаммарные складки с двух сторон.

Второе место по частоте возникновения на фоне терапии

инфликсимабом занимали серьезные инфекционные осложнения, отмечавшиеся у 7 пациентов (5,2%). У 3 больных наблюдалось развитие гнойного артрита (после первой, 6-й и 8-й инфузий); во всех случаях потребовалась госпитализация и длительное лечение. У одной из этих больных развилась также флегмона стопы. У одной пациентки после первой инфузии инфликсимаба отмечался фурункулез. В других случаях мы наблюдали абсцедирующую пневмонию, гнойный бронхит и гнойный бурсит 1 плюснефалангового сустава. Еще у одной пациентки зафиксировано развитие гнойного артрита 1

плюснефалангового сустава справа и флегмоны правой стопы.

У двух пациенток (1,5%) мы наблюдали кардиологические симптомы на фоне инфузии инфликсимаба или вскоре после нее. У одной из них после первой инфузии возникла мерцательная аритмия. У другой, также после первой инфузии, появились боли в области сердца без признаков патологии по данным ЭКГ.

Еще в двух случаях (1,5%) отмена инфликсимаба была связана с кожным поражением. У одной больной после 7-й инфузии появились псориатические бляшки в области локтевых суставов, которые в дальнейшем не прогрессировали. У другой пациентки после 2 инфузии развились симметричные язвы нижних третей голеней.

Мы отдельно рассмотрели частоту возникновения нежелательных явлений на фоне сочетания различных БПВП и инфликсимаба, а также на фоне монотерапии инфликсимабом: существенно больший процент нежелательных явлений отмечался на фоне сочетанной терапии лефлуномидом и инфликсимабом (37,5%) по сравнению как с группой, получавшей комбинацию метотрексата и инфликсимаба (р=0,01), так и с группой монотерапии инфликсимабом (р=0,06). Между группами монотерапии инфликсимабом и сочетанной терапии инфликсимаб+метотрексат достоверных различий в частоте возникновения нежелательных явлений не выявлено (р=0,4).

Представляло интерес сопоставить суммарную переносимость иинфликсимаба с переносимостью метотрексата при назначении его в качестве монотерапии. При этом из 21 больных РА, получавших монотерапию МТХ, нежелательные явления отмечались в 4 случаях (19,04%). У одной пациентки отмечался стоматит через 10 месяцев после начала приема метотрексата. В другом случае зарегистрировано однократное повышение трансаминаз менее чем в 2 раза от нормы. Одна пациентка отмечала появление тошноты в день приема метотрексата. Еще у одной больной на фоне приема метотрексата появилась сыпь, сопровождавшаяся кожным зудом. Это был единственный случай отмены метотрексата за год наблюдения.

Таким образом, частота развития нежелательных явлений в обеих группах оказалась одинаковой. В то же время наиболее серьезные нежелательные эффекты, потребовавшие отмены препарата, чаще встретились при лечении инфликсимабом. В группе пациентов, получавших этот препарат, терапия была отменена у 14,1% пациентов, в группе монотерапии МТХ - у 4,76%>, однако различия между обеими группами не достигли уровня статистической достоверности (р=0,12).

Предикторы хорошего ответа для терапии инфликсимабом.

Для установления предикторов положительного лечебного действия инфликсимаба мы сопоставили эффект терапии этим препаратом с основными исходными демографическими и клиниколабораторными показателями наших пациентов. Результат лечения оценивался по критериям EULAR на 14 неделе наблюдения.

Предикторами хорошего ответа на назначение инфликсимаба у наших пациентов оказались мужской пол, небольшая давность болезни, серонегативность по РФ и невысокая активность болезни,

оцененная по лабораторным (СОЭ, СРБ) и клиническим (HAQ, DAS 28, утренняя скованность, ЧБС) показателям.

ВЫВОДЫ

1. Инфликсимаб обладает быстрым и достоверным лечебным действием у большинства (78%) больных ревматоидным артритом, в том числе ранее резистентных к терапии стандартными БПВП.

2. При включении инфликсимаба в терапию раннего РА достоверное уменьшение лабораторных и клинических показателей активности болезни отмечалось уже через 14 дней после начала терапии. У 33%) больных ранним РА к 14 неделе терапии регистрировалась клиническая ремиссия по критерию DAS 28. Для больных «поздним» РА этот показатель составил 14%, при монотерапии метотрексатом - 4%. Через год лечения в группе раннего РА количество ремиссий составило 20%, «позднего» - 17%, в группе сравнения (монотерапия метотрексатом) - 14%. В отличие от метотрексата инфликсимаб достоверно снизил уровень ревматоидного фактора, что свидетельствует о более выраженном иммуномодудирующем действии этого препарата.

3. Достоверно установлено торможение костной деструкции у больных РА, получавших лечение инфликсимабом. При этом наблюдался четкий дозозависимый эффект - у пациентов, получивших более 4-х инфузий инфликсимаба, костная деструкция тормозилась более отчетливо (р<0,05) по сравнению с получившими' меньшее количество инфузий. В большинстве случаев отсутствие деструкции сочеталось с клиническим улучшением.

4. Одинаковый терапевтический эффект был получен при назначении как полного годового курса инфликсимаба, так и «средних» (5-7 инфузий за год) доз препарата. Лечебное действие меньших доз (менее 5 инфузий за год) оказалось более слабым. Увеличение суммарной дозы инфликсимаба в течение первого года терапии привело к более выраженному снижению активности ревматоидного процесса лишь до определенного предела.

5. При сочетании инфликсимаба с метотрексатом за год наблюдения терапевтический эффект достигнут у 34,5% пациентов; при сочетании инфликсимаба с лефлуномидом - у 50% пациентов, однако достоверного различия между этими группами не обнаружено.

6. Переносимость инфликсимаба была удовлетворительной. Нежелательные явления отмечались в 28,1% случаев, в том числе у 19 пациентов (14,1%) наблюдались серьезные побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата. Наилучшая переносимость отмечалась при лечении комбинацией инфликсимаба с метотрексатом (побочные эффекты встретились в 14% случаев). Наиболее часто нежелательные явления встретились при сочетанном назначении инфликсимаба с лефлуномидом (у 37,5% пациентов).

7. Предикторами хорошего ответа на терапию инфликсимабом у больных РА являются мужской пол, небольшая давность болезни, серонегативность по РФ и исходно невысокая активность заболевания по DAS 28.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Назначение инфликсимаба больным РА с недостаточным эффектом традиционных базисных противовоспалительных средств способно в большинстве случаев привести к быстрому и выраженному уменьшению активности заболевания, но для достижения стойкого клинического улучшения и реализации антидеструктивного действия этого препарата требуется не менее 5-7 инфузий.

2. Лечение инфликсимабом при раннем РА приводит к более частому развитию ремиссий на начальном этапе терапии по сравнению с ревматоидным артритом с давностью течения более двух лет. Эти данные в сочетании с установленным антидеструктивным действием инфликсимаба обосновывают его более широкое применение на ранней стадии РА.

3. При анализе результатов комбинированного назначения инфликсимаба наилучшая переносимость обнаружена при сочетании инфликсимаба с метотрексатом. В то же время вид стандартного базисного противовоспалительного препарата, комбинируемого с инфликсимабом, не оказал заметного влияния на выраженность терапевтического эффекта.

4. Пациентам, получающим терапию инфликсимабом, необходим регулярный (перед каждым введением) врачебный осмотр для выявления возможных нежелательных явлений препарата, в том числе инфекционных.

5. При принятии решения о назначении инфликсимаба нужно иметь в виду, что достижение существенного терапевтического эффекта наиболее вероятно у больных с относительно невысокой активностью РА, небольшой длительностью болезни и отсутствием ревматоидного фактора.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Инфликсимаб в терапии ревматоидного артрита /Я.А.Сигидин, Г.В. Лукина, Е.С. Позднякова, Е.Л. Лучихина, Д.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2007.

- №4. - С.60-65.

2. Инфликсимаб в терапии ревматоидного артрита (по данным Института ревматологии РАМН) / Е.С. Позднякова, Г.В. Лукина, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2008. -Приложение к №2. - Тезисы IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии», Нижний Новгород. -Тезисы №126.

3. Результаты Российского Регистра применения препарата Инфликсимаб при ревматоидном артирте / Е.Л. Насонов, Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, Е.С. Позднякова и др. II Научно-практическая ревматология. - 2008. - Приложение к №2. - Тезисы IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии», Нижний Новгород. - С. 78. - Тезисы №293.

4. Применение ремикейда у больных ранним ревматоидным артиртом в реальной клинической практике / Е.С. Позднякова, Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, Д.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2008. - Приложение к №2. -Тезисы IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии», Нижний Новгород. - С. 90. - Тезисы №343.

5. Возможности ранней диагностики ревматоидного артрита в клинической практике на современном этапе (результаты наблюдений за московской когортой больных ранним артритом в рамках программы РАДИКАЛ) / Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина, Л.Н. Тюрина, H.A. Чемерис, Е.Ю. Погожева, Г.В. Лукина, А.Ю. Потанин, H.A. Шостак, K.M. Коган, Н.В. Демидова, К.А. Касумова, Е.С. Позднякова, Е.В. Федоренко, Е.Н. Александрова, A.A. Новиков, A.B.

Смирнов, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2008. - т. 80. - №5. -С. 8-13.

6. Российский регистр Инфликсимаба. Влияние терапии на функциональное состояние больных ревматоидным артритом / В.Н. Амирджанова, Е.Ю. Кайгородцева, Д.В. Горячев, Г.В. Г.В. Лукина, Е.С. Позднякова, Я.А. Сигидин, Е.Л. Насонов // Научнопрактическая ревматология. - 2010. - №6. - С. 23-30.

7. Влияние терапии Инфликсимабом на функциональное состояние больных ревматоидным артритом (по данным российского регистра) / Е.Ю. Кайгородцева, В.Н. Амирджанова, Д.В. Горячев, Г.В. Лукина, Е.С. Позднякова, Я.А. Сигидин, // Тезисы ежегодной научно-практической конференции «Системные ревматические болезни и спондилиты» Москва. - 2010. - №73. - С. 21.

8. Predictors of response to Ifliximab (Inf) therapy in rheumatoid arthritis (RA) / E.S. Pozdnyakova, G.V. Lukina, Y.A. Sigidin, S.I. Glukhova, E.L. Nasonov // Annals of the Rheumatic Disease, 2011, v. 70, suppl. 3, p. 710.

9. Efficacy and tolerability of Infliximab (Inf) in patients with early and «late» rheumatoid arthritis (RA) / E.S. Pozdnyakova, G.V. Lukina, Y.A. Sigidin, D.E. Karateev, E.L. Luchikhina, A.V. Smirnov, E.L. Nasonov // Annals of the Rheumatic Disease, 2011, v. 70, suppl. 3, p. 710.

10. Comparative efficacy of Infliximab (Inf) in patients with RF-positive and RF-negative rheumatoid arthritis (RA) / E.S. Pozdnyakova, G.V. Lukina, Y.A. Sigidin, D.E. Karateev, E.L. Luchikhina, E.N, Alexandrova, A.A. Novikov, E.L. Nasonov // Annals of the Rheumatic Disease, 2011, v. 70, suppl. 3, p. 254.

11. Influence of therapy with Infliximab on functional status of patients with rheumatoid arthritis / Kaygorodtseva E., Amirdzhanova V., Goryachev D., Pozdnyakova E., Lukina G., Sigidin Y. // Annals of the Rheumatic Disease, 2011, v. 70, suppl. 3, p. 709.

АРОНОВА Евгения Сергеевна

ПРИМЕНЕНИЕ ИНФЛИКСИМАБА В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 10.01.2012. Бумага «БуйоСору». Тираж 100 экз. Заказ № 37

Отпечатано в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН г. Москва, Каширское ш., д. 24