Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Влияние индукторов овуляции на состояние молочных желез у женщин с различными факторами бесплодия

На правах рукописи

АЛИБАХШОВА Фархангез Кайхусравовна

ВЛИЯНИЕ ИНДУКТОРОВ ОВУЛЯЦИИ НА СОСТОЯНИЕ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ У ЖЕНЩИН С РАЗЛИЧНЫМИ ФАКТОРАМИ

БЕСПЛОДИЯ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

з о СЕН 2010

Москва - 2010

004610009

Работа выполнена на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГОУ ВПО «Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова».

Научные руководители:

кандидат медицинских наук, профессор Лопатина Татьяна Владимировна доктор медицинских наук, профессор Рожкова Надежда Ивановна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Краснопольская Ксения Владиславовна

доктор медицинских наук,

профессор Ашрафян Лев Андреевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Зашита состоится «_»_20_г., в _ч. на заседании

диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии».

Автореферат разослан "_"_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Я.З. Зайдиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность "¡мы

Успешное решение проблем, связанных с диагностикой и лечением бесплодия, привело к постановке новых задач, поскольку целью лечения бесплодия является не только наступление беременности, но в первую очередь сохранение здоровья женщины и рождение здоровых детей. В настоящее время наиболее актуальной является проблема влияния методов, используемых для достижения беременности у женщин с бесплодием на состояние их здоровья.

Молочные железы-органы репродуктивной системы и являются «мишенями» для стероидных гормонов, гормонов коры надпочечников, щитовидной железы, гипофиза и различных биологически активных соединений. Поэтому патологические стимулы, возникающие в результате нарушений в сложной цепи гормональных взаимоотношений, могут привести к развитию как гипер-, так и гипопластических изменений.

Исследования молекулярных механизмов пролиферативных (гиперпластических) процессов показали, что основной путь стимуляции клеточного деления реализуется через гормон-зависимые каналы. Для всех гиперпластических процессов характерно сильнейшее влияние стероидных гормонов. Так, в женской репродуктивной системе ключевыми «игроками» являются эстрогены: эстрон, эстрадиол, эстриол. Лечение бесплодия сопровождается использованием препаратов, стимулирующих функцию яичников, при этом наблюдается значительное повышение уровня эндогенных гормонов, в первую очередь, эстрогенов. Поэтому дисбаланс нормального функционирования гипоталамо-гипофизарной системы может привести к нарушению физиологических преобразований в молочной железе и развитию в ней патологической пролиферации.

Исследование воздействия лекарственных препаратов, в частности, индукторов овуляции, имеет важное значение, так как многие женщины с бесплодием, с одной стороны, имеют показания к стимуляции функции яичников, с другой стороны, часть женщин на фоне стимуляции овуляции можно отнести к группе риска по заболеваниям молочной железы.

Впервые индукторы овуляции начали применять с 60-ых годов прошлого столетия и их использование в клинике вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) постоянно увеличивается. Прошло достаточно времени для оценки воздействия индукторов овуляции на общее состояние здоровья женщин и органы репродуктивной системы в частности. Особую озабоченность вызывает возможное негативное воздействие этих препаратов на молочные железы.

Поскольку, большинство факторов риска развития патологии молочной железы, в частности, бесплодие связано с длительным воздействием эндогенных половых стероидов возможность ассоциации применения индукторов овуляции с риском рака молочной железы представляет серьезный научный и клинический интерес.

Все вышеизложенное заставляет относиться к гормональной терапии при бесплодии с осторожностью и разрабатывать пути профилактики развития патологии молочной железы у женщин с бесплодием. В связи с этим, пелыо пастоящего исследования явилось: оценить воздействие гормональной терапии в программах ВРТ на состояние молочных желез у женщин с различными факторами бесплодия и разработать профилактические мероприятия, направленные на снижение возможного отрицательного влияния индукции овуляции на молочные железы.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Представить клиническую характеристику больных с различными факторами бесплодия с учетом состояния молочных желез по данным клинического обследования, УЗИ и рентгеномаммографии.

2. Проанализировать частоту и структуру различных заболеваний молочных желез у женщин с бесплодием.

3. Определить динамику состояния молочных желез по данным УЗИ и радиотермометрии иа фоне применения индукторов овуляции.

4. Разработать комплекс профилактических мероприятий для предупреждения возможной отрицательной динамики состояния молочных желез в рамках программ ВРТ.

Научная пошпна

Проанализирована структура доброкачественных изменений молочной железы у женщин с различными факторами бесплодия. Определено влияние гормональной терапии в циклах индукции овуляции на состояние молочной железы у женщин с различными факторами бесплодия в зависимости от возраста, наступления беременности в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), схем индукции овуляции, числа попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), дозы гонадотроиинов, количества полученных ооцитов, развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и уровня преовуляторнога эстрадиола. Проведена оценка не только объективного состояния молочной железы, но и субъективной оценки женщинами, с помощью специально разработанной тест-анкеты.

Практическая значимость

Доказана необходимость обязательного обследования молочных желез у женщин с различными факторами бесплодия в рамках подготовки к проведению программ ВРТ, ввиду высокой частоты доброкачественных изменений молочных желез у женщин данного контингента.

Обоснована длительность интервала между проведением программ ВРТ не менее шести месяцев.

Показана необходимость проведения профилактических мероприятий для уменьшения отрицательных влияний гормональной терапии в рамках программ ВРТ негормональными препаратами, в частности, гомеопатическими фитопрепаратами.

Положения, выносимые па защиту:

I. Более чем у половины женщин с различными факторами бесплодия отмечаются доброкачественные заболевания молочных желез, среди которых преобладает диффузная фиброзно-кистозная мастопатия; три четверти выявленной патологии приходится на эндокринный фактор.

И. У пациенток в программах ВРТ отмечается достоверное увеличение диаметра млечных протоков, а также повышение среднего уровня температуры в тканях молочных желез, прямо коррелирующее с числом попыток ЭКО, дозой гонадотропинов, количеством полученных ооцитов, наличием СГЯ и уровнем преовуляторного эстрадиола. III. При проведении индукции овуляции отмечается снижение субъективной оценки пациентками состояния молочных желез, проявляющееся в их болезненности и нагрубании. Профилактическое назначение негормональных гомеопатических фитопрепаратов, влияющих на молочные железы, благоприятно воздействует на состояние молочных желез у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией.

Апробации диссертационного материала Материалы диссертации изложены на XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007).

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседании апробационной комиссии кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (31 марта 2010 г.).

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ. Впедрение результатов исследования в практику здравоохранения Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в практическую работу отделения сохранения и восстановления

репродуктивной функции ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. ак. В.И. Кулакопа» Минздравсоцразвития России.

Материалы работы используются для пррктических занятий и лекций со слушателями семинаров кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологаи ММА им. И.М Сеченова, аспирантами и ординаторами.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 103 страницах, содержит 9 рисунков, 20 таблиц. Список литературы содержит 110 работ, в том числе 66 работ отечественных авторов и 44 работы зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал п методы исследования

Обследовано 215 женщин репродуктивного возраста, обратившихся по поводу лечения бесплодия в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции (руководитель проф. Т.А. Назаренко) в 2005-2008 гг.

Все пациентки указывали на отсутствие беременности при регулярной половой жизни в течение 1 года и более. Первичное бесплодие было у 62 (28,7%) больных, вторичное - у 153 (71,3%). Длительность бесплодия колебалась от 1,5 до 10 лет (в среднем 5,75+0,2 г.).

Обследование больных начинали со сбора анамнеза. Тщательно выясняли жалобы, наследственность, перенесённые соматические заболевания и операции, аллергологический анамнез, менструальную и детородную функции, перенесенные гинекологические заболевания и операции, историю настоящего заболевания.

После опроса больной проводилось объективное обследование: общее и специальное исследования по органам.

Специальное исследование включало: осмотр и пальпацию молочных желез, ультразвуковое исследование молочных желез, рентгеномаммографию, радиотермометрию, опрос по тест-анкете.

Всем 215 женщинам для оценки исходного состояния молочных желез в зависимости от возраста и структуры молочных желез проводили УЗИ и рентгеномаммографию. УЗИ молочных желез проводили на 5-8 день менструального цикла, рентгеномаммографию на 6-9 день менструального цикла. УЗИ молочных желез проведено 162 и рентгеномаммография 53 пациенткам.

Для оценки динамики состояния молочных желез в программах ВРТ проводились УЗИ и радиотермометрия.

Для выполнения УЗИ молочных желез использовали аппарат высокого разрешения (SIEMENS SIENA -Япония); датчик 7,5 Гц, в режиме реального времени. Группу исследования составили 50 пациенток с различными факторами бесплодия, которым с целью достижения беременности применяли различные программы ВРТ. Измерялась толщина фибро-гландулярной зоны и диаметр млечных протоков.

Радиотермометрия проводилась компьютеризированным

диагностическим комплексом РТМ-01-РЭС (Россия). В состав комплекса входят радиодатчик с антенной аппликатором, датчик температуры кожи и блок обработки информации, а также персональная ЭВМ и принтер. Группу исследования составили 65 пациенток с различными факторами бесплодия, которым проводилась программа ЭКО. Измерялась средняя температура в тканях молочной железы.

С целью субъективной оценки состояния молочных желез, в спонтанных циклах и на фоне применения индукции овуляции, была разработана тест-анкета с системой баллов в первую и вторую фазы нормального и индуцированного циклов. Установлена 4-х балльная оценка, из которых 0 - отсутствие неприятных ощущений со стороны молочной железы, 1-незначительное нагрубание и болезненность молочной железы, 28

умеренное нафубание и болезненность молочной железы и 3-выраженное нагрубание и болезненность молочной железы.

Для «защиты» молочной железы при проведении циклов индукции овуляции и суперовуляции, у женщин с диффузной фиброзпо-кистозной мастопатией, использовали препарат мастодинон.

Мастодинон-растительный негормональный препарат, основным действующим компонентом которого является Agnus castus, или как его еще часто называют, монаший перец (прутняк). Кроме прутняка, мастодинон содержит еще несколько фиго-компонентов. Препарат разработан в Германии фирмой Бионорика. Показанием к применению являются фиброзно-кистозная мастопатия, предменструальный синдром, нарушение менструального цикла.

100 обследованных женщин с ДФКМ, которым проводилась программа ЭКО, были рандомтированы на группу пациентов, принимавших мастодинон (I группа) и группу пациентов, не принимавших мастодинон (II группа).

I группа пациенток - 50 женщин с бесплодием и ДФКМ, получавших негормональный гомеопатический фитопрепарат в течение 3 циклов до начала лечения и на фоне индукции овуляции. Мастодинон назначался по схеме: но 30 кап.х2 раза в сутки или по 1 таб.х2 раза в сутки.

II группа пациенток - 50 женщин с бесплодием и ДФКМ, не получавших терапию препаратом мастодинон до начала и на фоне индукции овуляции. Статистические методы обработки результатов исследования Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. б., StatSoft Inc. (CIIIA).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика больных с различными факторами бесплодия с учетом состояния молочных желез по данным клинического обследования, УЗИ и рентгеномаммографии.

Из 215 пациенток трубно-перигонеальный фактор бесплодия

установлен у 114 (53,1%), эндокринный - у 65 (30,3%), мужской - у 31

(14,5%) и бесплодие неясного генеза у 5 (2,1%) пациенток. Сочетанные

эндокринный/мужской рассматривались, как эндокринный; трубно-перитонеальный/мужской диагностировался, как трубио-перитонеалышй (рис. 1).

■ мужской фактор 0 эндокринный фактор □ неясного генеза Ш трубно-перитонеальный фактор

Рисунок 1. Структура факторов бесплодия у обследованных пациенток.

Доброкачественная патология молочной железы выявлена у 135 из 215 пациенток (62,6%): ДФКМ с преобладанием железистого компонента у 29 пациенток (13,6%), фиброзно-жировая инволюция (ФЖИ) - у 21 (9,8%), фиброаденомы у 3 (1,2 %), ДФКМ с преобладанием кистозного компонента -у 82 (38%) (рис. 2).

ШБез доброкачественных изменений □ ДФКМ с преобладанием железистого компонента 0 ФЖИ

■ Фиброаденома

НДФКМ с преобладанием кистозного компонента

факторы бесплодия- эндокринный/трубно-перитонеальный или

14,5%

2,1%

Рисунок 2. Распределение структуры патологии молочных желез.

При анализе частоты и вида доброкачественных изменений молочной железы у женщин с различными факторами бесплодия было обнаружено, что наибольшая доля доброкачественных изменений молочных желез встречалась у пациенток с эндокринным фактором бесплодия - в 75,5% (п=49). У пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия частота доброкачественных изменений молочных желез составила 57,5 % (п=66). При мужском факторе бесплодия доброкачественные изменения молочных желез встречались в 53,1% случаев (п=16), при бесплодии неясного генеза -у 42,8 % (п=2) (рис. 3).

мужской эндокринныйнеясного генеза трубно-

пвритонеальный

■ нет заболеваний м.ж. □есть заболевания м.ж.

Рисунок 3. Распределение заболеваний молочной железы в зависимости от факторов бесплодия.

Влияние индукторов овуляции на состояние молочных желез по данным

УЗИ.

УЗИ молочных желез было проведено 50 пациенткам с различными факторами бесплодия, которые поступили в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции с целью проведения программ ВРТ.

Проведено измерение толщины фибро-гландулярной зоны и диаметра млечных протоков до начала индукции овуляции и после проведения программ ВРТ.

Толщина фибро-гландулярной зоны в исследуемой группе до начала проведения индукции овуляции, составила 13,95+0,35 мм. После проведения индукции овуляции толщина фибро-гландулярной зоны составила 14,07+0,35 мм, что не имело достоверных различий. При измерении диаметра млечных протоков в динамике была отмечена достоверная разница между показателями. Так, диаметр млечных протоков в группе исследования до проведения индукции овуляции был равен в среднем 1,22+0,06 мм; после проведения индукции овуляции диаметр млечных протоков составил 1,50+0,07 мм. Таким образом, при УЗИ молочной железы нами не отмечено динамики толщины фибро-гландулярной зоны после проведения индукции овуляции, однако имело место достоверное увеличение диаметра млечных протоков после проведения индукции овуляции по сравнению с группой контроля.

Сравнительные результаты УЗИ молочной железы до и после проведения индукции овуляции приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Сравнительные результаты УЗИ молочной железы._

Данные УЗИ молочных желез Группа исследовании

Исходно После Лечения Через 3 мес. Через 6 мес.

Железист ткань (мм) 13,95+0,35 14,07 ±0,35 14,0 ±0,27 13,95 ±одз

% изменения 0,86% 0,36%

Р 0,1173 0,4763

Диаметр протоков (мм) 1,22±0,06 1,50 ±0,07 1,35 ±0,07 1,3 ±0,03

% изменения 22,9% 10,7%

Р 0,00149 0,0237 0,0467

При контрольном измерении толщины шбро-гландулярной зоны

и диаметра млечных протоков через 3 и 6 месяцев выяснилось, что диаметр млечных протоков через 3 месяца уменьшился только на половину, а через 6 месяцев практически достиг исходного. Вышеуказанные изменил представлены на рисунках 4 и 5.

13,5 -I-1-,-,-;

До лечения После Через 3 мес Через 6 лечения месяцев

Рисунок 4. Динамика изменения толщины железистой ткани молочной железы.

До лечения После Через 3 мес Через 6 лечения месяцев

Рисунок Динамика изменения диаметра млечных протоков

Влияние индукпюров овуляции на состояние молочных желез по данным радиотермометрии.

Было обследовано 65 женщин с бесплодием в возрасте от 25 до 44,

средний возраст 33,5+0,7 лет. Всем женщинам проводилась программа ЭКО. РТМ проводилась до и после индукции овуляции. В результате в группе исследования у 25 (38,5%) женщин из 65 отмечалось повышение средней

температуры в тканях молочных желез, у 40 (61,5%) - динамики средней температуры в тканях молочных желез отмечено не было.

Динамика изменения средней температуры в тканях молочных желез пациенток представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Динамика изменения средпей температуры в тканях молочпых желез _пациенток. _

Средняя температура в тканях молочных желез Группа исследования п=65

Повышение Г 38,5% (п=25) Без шменения С 61,5% (п=40)

До лечения (исходно) 34,13±0,17 34,75±0,21

После лечения 34,98±0,13* 34,73±0,19

Проанализирована зависимость изменения температуры в тканях молочной железы в рамках проведения программы ЭКО от возраста пациенток, наступления беремешюсти в программе ЭКО, схемы индукции овуляции, количества попыток ЭКО, дозы гонадотропинов, количества полученных ооцитов, наличия синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и уровня преовуляторного Е2. Корреляции между изменением уровня средней температуры молочной железы и возрастом пациенток: в цервой подгруппе возраст составил 33,6+1,3 лет, во второй подгруппе 34,1+2,1 года не отмечено. Не было выявлено корреляции и между изменением уровня средней температуры в молочной железе и схемой индукции овуляции - в первой подгруппе у 36,0% пациенток проводилась индукция овуляции по короткой схеме и у 64% - по длинной. Во второй подгруппе индукция овуляции у 14,3% проводилась то короткой и у 85,7% - по длинной схеме.

Также не было отмечено корреляции между изменением температуры в молочной железе и наступлением беременности в программе ЭКО - в первой подгруппе беремешюсть наступила у 32,0%, во второй подгруппе - у 26,9%. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Зависимость изменения средней температуры в тканях молочных желез от возраста пацпепток, схемы индукции овуляции и наступления

Параметры пациенток Повышение темперагуры-подгруппа 1 (п=25) Нет динамики темиератры подгруппа 2(п=40) Коэффициент корреляции

Возраст 33,6±1,3 34,1±2,1 11=0,12

Схема протокола

Короткая 9 (36%) 9(22,5%) 11=0,07

Длинная 16 (64%) 31(77,5%) 11=0,11

Беременность 8 (32%) 10(26,9%) 11=0,16

В то же время, была отмечена умеренная достоверная корреляционная зависимость между изменением средней в тканях молочной железы и количеством попыток ЭКО (11=0,41; Р<0,05), дозой гонадотрошшов (разовая доза) при проведении индукции суперовуляции (К=0,46; Р<0,05), количеством полученных ооцитов (К=0,37; Р<0,05), наличием синдрома гиперстимуляции яичников (11=0,52; Р<0,05) и уровнем преовуляторного эстрадиола (Я=0,40; Р<0,05). Так, в подгруппе с повышением уровня средней температуры молочной железы количество попыток ЭКО составило 2,4+0,3. В подгруппе без изменения динамики температуры молочной железы количество попыток ЭКО составило 1,7+0,2. Доза гонадотрошшов в первой подгруппе составила 263+0,15 МЕ в день. Во второй группе пациенток доза препарата составила 183+0,18 МЕ в день. В первой и второй подгруппах количество ооцитов составило в среднем 12,3+1,4 и 9,2+1,8 соответственно. Синдром пшерстимуляциии яичников отмечался в первой подгруппе у 24% пациенток, во второй подгруппе у 11,5% пациентов. Уровень преовуляторного эстрадиола составил, в среднем, 10528 пмоль/л в первой подгруппе, 5367 пмоль/л во второй подгруппе. Эти данные представлены в таблице 4.

Поскольку повышение уровня средней температуры в тканях молочной железы может свидетельствовать о повышении пролиферативной активности, мы решили провести повторное обследование 20 женщин I

подгруппы (подгруппа с повышением средней температуры) перед очередной попыткой ЭКО.

Таблица 4.

Зависимость изменения средней температуры в тканях молочных желез от количества попыток ЭКО, разовой дозы гопадотропппов, количества ооцитов, наличия СГЯ, уровня Е2 в день введения триггера овуляции.

Параметры стимулированных циклов Повышение температуры-подгруппа 1(п=25) Нет динамики температуры-подгруппа 2(п=40) Коэффнциепт корреляции

Количество попыток ЭКО 2,4±0,3 1,7+0,2 11=0,41

Разовая доза гонадотропипо ввМЕ 263±15 183+18 11=0,46

Кол-во ооцитов 12,3+1,4 9,2+1,8 11=0,37

Сипдром гиперстимуля-цпи яичников 6(24%) 11,5% 11=0,52

Уровень Е2 в день введения триггера овуляции (пмоль/л) 10528+ 463 5367+387 11=0,40

11 женщин было обследовано через 6 месяцев и 9 женщин через 12 месяцев

после проведения программы ЭКО. Установлено, что через 6 месяцев после проведения программы ЭКО уровень средней температуры в тканях молочной железы снизился на половину, а через 12 месяцев - практически достиг исходного ( таблица 5).

Таблица 5.

Средний уровень в тканях молочных желез женщин 1-й подгруппы в _динамике._

Время обследования До лечения После Через 6 мес Через 12 мес

Число п=25 п =25 п=11 п=9

пациенток

Средняя в 34,09+0,21 34,88+0,13"* 34,52+0,16* 34,11+0,13

молочпых

железах

Р 0,0013 0,0363 0,8561

*р<0,05 по сравнению с исходной температурой

Динамика изменения средней температуры в тканях молочных желез у женщин подгруппы с повышением средней температуры в тканях молочных желез представлена на рисунке 6.

ЩЩШШШ!

ш

До После Через 6 Через 12

лечения лечения мес мес

Рисунок 6. Динамика изменения сродней температуры в тканях молочных желез у женщин 1-й подгруппы.

Субъективная оценка состояния молочной железы у пациенток в программах ВРТ.

Субъективная оценка состояния молочных желез пациенток в программах ВРТ проводилась с помощью специальной тсст-анкеты, заполнивших 200 женщин с бесплодием в возрасте от 25 до 44 (33,1+0,4). Тест-анкета с 4-х балльной системой учитывала параметры молочных желез в первую и вторую фазы нормального и индуцированного циклов: 0-отсутствие неприятных ощущений со стороны молочной железы, 1-незначительное нагрубание и болезненность молочной железы, 2-умеренное нагрубание и болезненность молочной железы и 3-выраженное нагрубание и болезненность молочной железы. С помощью тест-анкеты мы попытались выяснить исходное субъективное состояние молочной железы данного контингента пациенток. Выявлено, что у 23,5 % пациенток в первую фазу неиндуцированного цикла преобладали баллы 1 и 2. 3 балла отмечалось

только у 0,5%. Во вторую фазу иеипдуцироваиного цикла баллы 1 и 2

отмечались у 62%, 3 балла у 32% пациенток.

На фоне индукции овуляции в первую фазу индуцированного цикла у

пациенток процент баллов 1-2 возрос до 45%, а процент балла 3 - до 11%.

Процент баллов 1-2 во вторую фазу индуцированного цикла составил 65,5%,

3 балла отмечалось у 19% пациенток. На основании приведенных данных

можно говорить об ухудшении субъективного состояния молочной железы у

пациенток программы ЭКО на фоне индукции овуляции.

Оценка эффективности терапии препаратом мастодинон с целью нивелирования отрицательного воздействияиидукции овуляции на молочную железу.

Для оценки эффективности терапии негормональным гомеопатическим

фитопрепаратом с целью нивелирования отрицательного влияния индукции овуляции на состояние молочных желез обследованы 100 пациенток репродуктивного возраста с ДФКМ, которым проводилась программа ЭКО. Средний возраст пациенток колебался от 26 до 39 лет (32+5,8 лет). Пациентки были разделены на 2 группы.

I Группа - 50 женщин с бесплодием и диффузной мастопатией, получавших негормональный гомеопатический фитопрепарат мастодинон по 30 кап.х2 раза в сутки или по 1 таб.х2 раза в сутки в течение 3 циклов до начала лечения и на фоне индукции овуляции.

II Группа пациентов - 50 женщин с бесплодием и диффузной мастопатией, не получавших терапию препаратом мастодинон.

С целью оценки субъективного состояния молочной железы на фоне приема препарата мастодинон нами была использована описанная выше тест-анкета, а также пальпация молочных желез. Все женщины предъявляли характерные для ФКМ жалобы: болевые ощущения различного характера и интенсивности, в виде продолжительных болей, иррадиирущих в подмышечную область, область плеча, лопатку, увеличение объема груди, чувство распирапия, появление уплотнений. По тест-анкете преобладали баллы 2-3. При мануальном исследовании молочная железа упруго-

эластической консистенции, отмечалась болезненность молочной железы, определялось большое количество мелких, округлых образований величиной с чечевицу или горох, малоподвижных. Диагноз ФКМ был подтвержден данными ультразвукового исследования и маммографии.

В I группе пациентов на фоне проведенного лечения негормональным гомеопатическим фитопрепаратом перед началом индукции овуляции, уменьшились или исчезли жалобы на чувство распирания, тянущие боли в области молочной железы. По тест-анкете преобладали баллы 0-1. При мануальном исследовании молочная железа у большинства пациенток была мягко-эластической консистенции, безболезненна. На фоне проведения индукции овуляции значительного ухудшения состояшы со стороны молочной железы, у пациенток группы I отмечено не было.

Во II группе после индукции овуляции отмечено ухудшение субъективных ощущений в виде продолжительных болей, чувства распирания. По тест-анкете преобладал балл 3. При мануальном исследовании отмечено нагрубание и болезненность молочной железы. У большинства пациенток консистенция молочной железы была плотно-эластическая.

Таким образом, отмечен положительный эффект в виде снижения частоты нагрубания и болезненности молочной железы, у пациенток, принимавших препарат мастодинон.

Таблица 6.

Сравнительная клиническая характеристика молочной железы в _группах получавших и пеполучавпшх мастодипон._

Группа 1 Группа 2

Параметры молочной железы До приема негормональных гомеопатических фитопрепаратов После приема негормональных гомеопатических фитопрепаратов После индукции овуляции До индукции овуляции После индукции овуляции

МЖ упруго- эластической консистенции 50 (100%) 9(18%) 13(26%) 50 (100%) 8 (16%)*

МЖ плотно- эластической консисенции - 2(4%) - 42 (84%) * **

МЖ мягко- эластической консистенции 41 (82%) 35 (70%) -

Болезненность при пальпации МЖ 50(100%) 12(24%) ** 15(30%)** 50(100%) 46 (92%)

Баллы по тест-анкете(средний балл) 2,6+0,1 1,5+0,2 1,7+0,3 2,6+0,2 2,9+0,1

*Р<0,05 Сравнение с исходными показателями

**Р <0,05 сравнение двух групп

ВЫВОДЫ:

1. У 62,6% женщин с различными факторами бесплодия отмечаются доброкачественные изменения молочных желез; наиболее часто встречается диффузная фиброзно-кистозная мастопатия - 51,6%. При этом доброкачественные изменения молочных желез выявлены у пациенток с эндокринным фактором бесплодия - в 75,5%; при трубно-перитонеальном факторе - в 57,5%; при мужском - в 53,1%; при бесплодии неясного генеза - в 50% случаев.

2. После проведения индукции овуляции по данным УЗИ молочных желез происходит достоверное увеличение диаметра млечных протоков (до лечения - 1,22±0,06 мм, после-1,50±0,07мм (Р<0,05)). Возвращение к исходному диаметру млечных протоков происходит не ранее, чем через 6 месяцев после проведения индукции овуляции.

20

3. По данным радиотермометрии у 38,5% женщин после индукции овуляции отмечено повышение средней I тканей молочных желез; у 61,5% - динамики отмечено не было. Не выявлено корреляции между повышением средней ( тканей молочных желез и возрастом пациенток (11=0,12), схемой индукции овуляции («короткий»-К=0,07; «ддинный»-11=0,11) и наступлением беременности в программе ЭКО (11= 0,16).

4. Выявлена прямая корреляционная зависимость между повышением средней I тканей молочных желез и количеством попыток ЭКО (И= 0,41), дозой гонадотропинов (11=0,46), количеством ооцитов (11= 0,37), уровнем преовуляторного Е^ (11=0,40) и наличием синдрома гиперстимуляции яичников (11=0,52). Нормализация средней тканей молочных желез происходит не ранее, чем через 12 месяцев после индукции овуляции.

5. По результатам тест-анкетирования па фоне индукции овуляции отмечено ухудшение субъективной оценки состояния молочных желез: частота жалоб, оцениваемых в 1 -2 балла возросла до 45% по сравненшо с 23,5% в спонтанном цикле, жалоб оцениваемых в 3 балла - до 11% по сравнению с 0,5% в неиндуцированном цикле.

6. Применение негормональных гомеопатических фитопрепаратов в циклах подготовки к индукции овуляции и на фоне индукции овуляции позволяет уменьшить болезненность и нагрубание молочных желез при проведении программ ВРТ у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: 1. Исследование молочных желез должно быть обязательным пунктом обследования пациенток с бесплодием различного генеза при подготовке к проведению профамм ВРТ: женщинам до 35-и лет рекомендуется УЗИ молочных желез или рентгеномаммография по показаниям, старше 35 лет - рентгеномаммография.

2. Минимальным интервалом между проведением повторных программ ВРТ, следует счтать срок не менее 6-и месяцев, так как по дагашм УЗИ нормализация диаметра млечных протоков происходит только через указанный интервал времени.

3. С целью уменьшения субъективных ощущений со стороны молочных желез (болезненность и нарубание) у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией следует назначать гомеопатические негормональпые фитопрепараты в течении 3-х месяцев до индукции и на фоне индкуции овуляции, в частности препарат мастодинон по 1 таблетке 2 раза в день.

4. При обследовании пациенток с бесплодием необходимо выявлять факторы риска развития патологии молочных желез: наследственный фактор, нейроэндокринные факторы, неблагоприятные факторы репродуктивного анамнеза.

5. Следует применять более «мягкие» схемы стимуляции функции яичников (минимально возможные дозы гонадотропипов, сочетание гонадотропинов с антиэстрогенами, более позднее начало стимуляции - после 5-го дня менструального цикла), с целью уменьшения развития синдрома гиперстимуляции яичников, тем самым уменьшая отрицательное влияние стимуляции овуляции на состояние молочных желез.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Алибахшова Ф.К., Куземина C.B. Современные аспекты применения фитопрепаратов при патологии молочных желез у женщин с бесплодием. Тезисы // Материалы 16-й международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии: сегодня и завтра» 20 лет ЭКО в России Р-н- Д., 2006.-С. 24.

2. Алибахшова Ф.К., Куземина C.B., Лопатина Т.В., Белоглазова С.Е., Возможность ультразвукового исследования в оценке состояния молочных желез у женщин с бесплодием при индукции суперовуляции в программе ЭКО. Современные аспекты применения фитопрепаратов при патологии

молочных желез у женщин с бесплодием. Тезисы // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя»,- М.,2007,- С. 317-318.

3. Лопатина Т.В., Куземина C.B., Алибахшова Ф.К. Патология молочных желез у женщин с различными факторами бесплодия. Тезисы // Материалы 14-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.,2007,-С. 141

4. Лопатина Т.В., Алибахшова Ф.К., Куземина C.B., Белоглазова С.Е., Зыряева H.A. Субъективная оценка состояния молочных желез у женщин с бесплодием в программе ЭКО и ПЭ. Тезисы. // Материалы. 4-го Международного конгресса «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий» (проблемы и решения) М., 2007.-С. 40-41.

5. Алибахшова Ф.К., Ипеп С.М., Куземина C.B., Лопатина Т.В. Возможности радиотермометрии в определении влияния индукторов овуляции на состояние молочной железы у женщин в программе ЭКО. Тезисы /Проблемы репродукции. 2008.-С.354-355

6. Куземина C.B., Алибахшова Ф.К, Ипен С. Опыт использования фитопрепаратов при патологии молочных желез у женщин с бесплодием. / «Врач»,- 2006.- № 9. -С.55-58.

7. Куземина C.B., Алибахшова Ф.К., Прокопенко С.П., Лопатина Т.В. Влияние гормональной терапии на состояние молочных желез в циклах индукции овуляции у женщин с различными факторами бесплодия (обзор литературы) / «Проблемы репродукции».-2008.-№ б.-С.26-32.

Объем 1,4 п.л. Заказ №628 Тираж 100 экз.

Типография Управления «Реалпроект» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 93 корп. 1 Тел.: 433-12-13

Актуальность проблемы

Успешное решение проблем, связанных с диагностикой и лечением бесплодия, привело к постановке новых задач, поскольку целью лечения бесплодия является не только наступление беременности, но в первую очередь сохранение здоровья женщины и рождение здоровых детей. В настоящее время наиболее актуальной является проблема влияния методов, используемых для достижения беременности у женщин с бесплодием, на состояние их здоровья [6].

На фоне снижения общего уровня рождаемости в России за последние годы наблюдается процесс его снижения в младших материнских возрастах (до 20 лет) и повышения рождаемости у матерей в возрасте 30 лет и старше [6]. Отсроченность родов и отказ от них являются факторами, повышающими риск развития РМЖ [34].

Среди причин возникновения рака молочной железы на первом месте стоят дисгормональные нарушения, обусловленные дисфункцией яичников, надпочечников, щитовидной железы, гипоталамуса. Механизмы гормональных расстройств, приводящие к развитию рака молочной железы, пока окончательно не изучены. Однако отмечается четкая связь между заболеваемостью РМЖ и состоянием репродуктивной функции [64]. Большое прогностическое значение в отношении возможного развития рака молочной железы имеет состояние репродуктивной системы женщины, нарушения которой ответственны за формирование многих факторов риска. Так, поздние первые роды (после 35 лет) или отсутствие родов увеличивает риск в 2-7 раз [12].

Молочные железы являются органами репродуктивной системы и являются органами-мишенями для стероидных гормонов, гормонов коры надпочечников, гормонов щитовидной железы, гипофиза и различных биологически активных соединений. Поэтому патологические стимулы, возникающие в результате нарушений в сложной цепи гормональных взаимоотношений, могут привести к развитию как гипер-, так и гипопластических изменений [5].

Исследования молекулярных механизмов пролиферативных (гиперпластических) процессов показали, что основной путь стимуляции клеточного деления реализуется через гормон-зависимые каналы. Для всех гиперпластических процессов характерно сильнейшее-влияние стероидных гормонов. Так, в женской репродуктивной системе ключевыми игрокамиявляются эстрогены: эстрон, эстрадиол, эстриол [27]. Лечение бесплодия^ i сопровождается, использованием препаратов, стимулирующих функцию яичников, при этом наблюдается значительное повышение уровня эндогенных гормонов, в первую1 очередь, эстрогенов. Поэтому дисбаланс нормального функционирования гипоталамо-гипофизарной системы может привести^ к нарушению физиологических преобразований в молочной железе и развитию патологической пролиферации [89].

Известно, что бесплодие относится к одному из факторов риска развития, рака молочной железы, и несмотря на признавшую роль гормонов в этиологии возникновения патологических изменений в молочной железе, в -этом аспекте, мало изучены' препараты, использующиеся в лечении бесплодия» [84]. Вопрос о воздействии лекарственных препаратов, в частности, индукторов овуляции, имеет очень важное общественное значение, так как многие женщины с бесплодием имеют показания к приёму данных лекарств и могут относиться к группе риска по заболеваниям молочной железы [6].

Впервые индукторы овуляции начали применять с 60-ых годов прошлого столетия. Прошло достаточно времени для оценки воздействия данных препаратов на общее состояние здоровья женщин и органов репродуктивной системы (матка, придатки, молочные железы) в частности.

Использование индукторов овуляции в клинике вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) постоянно увеличивается. Особую1 озабоченность вызывает их возможное воздействие на органы репродуктивной системы, в частности, молочной железы [96]. Согласно современной статистике, рак молочной железы занимает лидирующее место по заболеваемости и смертности среди женского населения во всем мире [4]. Ежегодно в мире выявляют более 1 млн новых случаев рака молочной железы, а к 2010 году прогнозируется рост числа заболевших до 1,5 млн [99].

По данным экспертов ВОЗ, в последние 20 лет заболеваемость раком молочной железы удвоилась, главным образом, за счет его выявления у. лиц молодого и среднего возраста [55].

Рак молочной железы (РМЖ) в структуре онкологической заболеваемости среди женщин нашей страны в настоящее время занимает лидирующее положение и составляет 20,5%. По данным гистологических исследований, РМЖ сочетается с доброкачественной, дисгормональной гиперплазией в 50% наблюдений [54].

Поскольку большинство факторов риска развития рака молочной железы, в частности' бесплодие связано с длительным воздействием эндогенных половых стероидов возможность ассоциации применения индукторов овуляции с риском РМЖ представляет серьезный научный и клинический интерес.

Все вышеизложенное заставляет относиться к проводимой терапии бесплодия настороженно, в связи с чем необходимо разрабатывать более совершенные пути профилактики развития патологии молочной железы у женщин с бесплодием.

Цель исследования:

Оценить воздействие гормональной; терапии в программах; ВРТ на состояние молочных желез у женщин- с различными факторами бесплодия: и разработать профилактические мероприятия, направленные на снижение возможного отрицательного влияния индукции овуляции на молочные железы.

Задачи исследования:

Г. Представить клиническую характеристику больных; с различными факторами бесплодия1; с учетом состояния молочных желез; по данным клинического обследования, УЗИ и рентгеномаммографии. 2: Проанализировать частоту. и1 структуру различных заболеваний молочных желез у женщин с бесплодием. .

3. Определить динамику состояния, молочных желез по данным УЗИ и радиотермометрии на фоне применения индукторов овуляции.

4. Разработать комплекс профилактических мероприятий для предупреждения возможной отрицательной динамики состояния молочных желез в рамках программ ВРТ.

Научная новизна:

Проанализирована структура; доброкачественных изменений молочной железы у женщин с различными факторами бесплодия. Определено влияние гормональной терапии в циклах индукции-овуляции на состояние молочной' железы у женщин с различными факторами бесплодия в зависимости от возраста, наступления беременности в программах вспомогательных репродуктивных технологий; (ВРТ), схем индукции овуляции, числа; попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), дозы гонадотропинов, количества полученных ооцитов, развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и уровня преовуляторного эстрадиола. Проведена оценка не только объективного состояния молочной железы, но и субъективной оценки женщинами, с помощью специально разработанной тест-анкеты.

Практическая значимость

Доказана необходимость обязательного обследования молочных желез у женщин, с различными факторами бесплодия в рамках подготовки к проведению программ ВРТ, ввиду высокой частоты доброкачественных изменений молочных желез у женщин данного контингента.

Обоснована длительность интервала между, проведением программ ВРТ не менее шести месяцев.

Показана необходимость проведения профилактических мероприятий для уменьшения отрицательных влияний гормональной терапии в рамках программ ВРТ негормональными препаратами, в частности, гомеопатическими фитопрепаратами. » Положения, выносимые на защиту:

I. Более чем у половины женщин с различными факторами бесплодия1 отмечаются доброкачественные заболевания молочных желез, среди которых преобладает диффузная фиброзно-кистозная мастопатия; ори четверти выявленной патологии приходится на эндокринный фактор.

П. У пациенток в программах ВРТ отмечается достоверное увеличение диаметра млечных протоков, а также повышение среднего уровня температуры в тканях молочных желез, прямо коррелирующее с числом попыток ЭКО, дозой гонадотропинов, количеством полученных ооцитов, наличием СГЯ и уровнем преовуляторного эстрадиола. Ш. При проведении индукции овуляции отмечается снижение субъективной оценки пациентками состояния молочных желез, проявляющееся в их болезненности и нагрубании. Профилактическое назначение негормональных гомеопатических фитопрепаратов, влияющих на молочные железы, благоприятно воздействует на состояние молочных желез у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в практическую работу отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. ак. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.

Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ММА им. И.М Сеченова, аспирантами и ординаторами.

Апробация диссертационного материала

Материалы диссертации изложены на XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007).

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседании апробационной комиссии кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (31 марта 2010 г.).

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 103 страницах машинописи и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций.

ВЫВОДЫ:

1. У 62,6% женщин с различными факторами бесплодия отмечаются доброкачественные изменения молочных желез; наиболее часто встречается диффузная фиброзно-кистозная мастопатия — 51,6%. При. этом доброкачественные изменения молочных желез выявлены у пациенток с эндокринным фактором бесплодия — в 75,5%; при трубно-перитонеальном факторе - в> 57,5%; при мужском — в 53,1%; при, бесплодии неясного генеза - в 50% случаев.

2. После проведения индукции овуляции, по данным УЗИ молочных желез происходит достоверное увеличение диаметра млечных протоков (до лечения - 1,22±0,06 мм, после-1,50±0,07мм (Р<0,05)): Возвращение к исходному диаметру млечных протоков происходит не, ранее, чем через 6 месяцев после проведения индукции овуляции.

3?. По. данным радиотермометрии у 38,5% женщин после индукции, овуляции отмечено- повышение средней t тканей молочных желез; у 61,5% - динамики отмечено не было.- Не- выявлено - корреляции- между повышением- средней t тканей^ молочных желез и- возрастом пациенток (R=0,12), схемой индукции овуляции («короткий»-К=0,07; «длинный»-К=0Д 1) и наступлением^ беременности в программе ЭКО ( R== 0,16).

4. Выявлена прямая корреляционная зависимость между повышением средней t° тканей молочных желез и количеством попыток ЭКО (R= 0,41); дозой гонадотропинов (R=0,46), количеством ооцитов(К= 0,37), уровнем преовуляторного Е2 (R=0,40) и наличием синдрома гиперстимуляции яичников (R=0,52). Нормализация средней t тканей молочных желез происходит не ранее, чем через 12 месяцев^ после-индукции овуляции.

5. По результатам тест-анкетирования на фоне индукции овуляции отмечено ухудшение субъективной оценки состояния молочных желез: частота жалоб, оцениваемых в 1-2 балла возросла до 45% по сравнению с 23,5% в спонтанном цикле, жалоб оцениваемых в 3 балла - до 11% по сравнению с 0,5% в неиндуцированном цикле.

6. Применение негормональных гомеопатических фитопрепаратов в циклах подготовки к индукции овуляции и на фоне индукции овуляции позволяет уменьшить болезненность и нагрубание молочных желез при проведении программ ВРТ у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Исследование молочных желез должно быть обязательным пунктом обследования пациенток с бесплодием различного генеза при подготовке к проведению программ ВРТ: женщинам до 35-и лет рекомендуется УЗИ молочных желез или рентгеномаммография по показаниям, старше 35 лет

- рентгеномаммография.

2. Минимальным интервалом между проведением повторных программ ВРТ, следует считать срок не менее б-и месяцев,.так как по данным УЗИ нормализация диаметра млечных протоков происходит только через, указанный интервал времени.

3: С целью уменьшения^ субъективных ощущений со стороны- молочных желез (болезненность и* нагрубание) у женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией следует назначать гомеопатические* негормональные фитопрепараты^ течении 3-х месяцев до индукции и на> фоне индкуции овуляции, в частности препарат мастодинон по 1таблетке 2 раза в день.

4. При обследовании пациенток с бесплодием необходимо выявлять факторы риска развития патологии молочных желез: наследственный фактор, нейроэндокринные факторы, неблагоприятные факторы репродуктивного анамнеза.

5. Следует применять более «мягкие» схемы стимуляции функции' яичников, (минимально возможные дозы гонадотропинов, сочетание гонадотропинов с антиэстрогенами, более позднее начало стимуляции — после 5-го дня менструального цикла), с целью уменьшения. развития-синдрома гиперстимуляции яичников, тем самым уменьшая отрицательное влияние стимуляции овуляции на состояние молочных желез.