Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация методов консервативного лечения бесплодияу больных с СПКЯ

На правах рукописи

1РТо ОД 2 В ФЕЗ 2002

ЧЕЧУРОВА ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА

Оптимизация методов консервативного лечения бесплодия у больных с СПКЯ

14.00.01 — Акушерство и Гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 2002

Работа выполнена в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции женщины

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Назаренко Т. А.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Киркмценков А. П. доктор медицинских наук Чернуха Г. Е.

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится марта 2002 г. на заседании диссертационного совета К.ОО 1.053.01 при Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН по адресу: 117815 г. Москва, ул. Акад. Опарина, 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат диссертации разослан « » 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Е. А. Калинина

Список сокращений

17-ОП - 17-оксипрогестерон

аГн-Рг — аналоги гонадотропин-рилизинг гормона

АКТГ — адренокортикотропный гормон

В-ХГ — В субъединица хорионического гонадотропина

ДГА-С — дигадроэпиандростерона сульфат

Е2 — эстрад.иол

Корт, К — кортизол

КЦ — кломифенцитрат

ЛГ — лютеинизирующий гормон

МПР — менструальнолодобная реакция

ОК — оральные контрацептивы

ПКЯ — поликистозные яичники

ПРЛ — пролактин

Прог — прогестерон

рФСГ — рекомбинантный ФСГ

СГЯ — синдром гиперстимуляции яичников

СГТКЯ — синдром поликистозных яичников

ТЗ — трийодтиронлн

Т4 — тироксин

Тест, Т — тестостерон

ТТГ — тиреогропный гормон

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ЧМГ — человеческий менопаузальный гонадотропин

ЧХГ — человеческий хорионический гонадотропин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — достаточно распространенный симптомокомплекс в репродуктивной гинекологии. Являясь наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия (На-заренко Т. А. 1998, Slowey MJ 2001), СПКЯ неизменно привлекает внимание ученых (Алиева Э. А. 1991, Гаспаров А. С.1996, Lobo 1995, Sills 2000, Dunaif 2001).

Следует признать, что на современном уровне развития науки успех лечения больных с СПКЯ связан, в основном, с восстановлением овуляции и достижением беременности у ранее бесплодных пациенток, а не с излечением этого патологического состояния (Назаренко Т. А. 1998, Franks

1995, Cibula 2000, Здановский В. М. 2000).

Фундаментальные исследования в области репродуктивной гинекологии послужили основанием для синтеза и клинического применения лекарственных препаратов, восстанавливающих овуляцию, и, следовательно, дающих возможность реализации детородной функции.

В тече!ше многих десятилетий «первой линией терапии» бесплодия при СПКЯ являлся кломифенцитрат. Но натачие кломифенрезистентных форм синдрома — 30—40% по данным различных авторов, ограничивает применение этого индуктора овуляции (Gysier 1982, Franks 1995).

С синтезом и использованием в клинической практике новых индукторов овуляции: менопаузальных гонадотропинов (Baird 1996, Hamilton-Fairley 1991, Buyalos 1996), рекомбинантных гонадотропинов (Schoot 1994, Out

1996, Alviggi 2000, Balasch 2000, Lau 2001), и аналогов Гн-Рг (Смольникова В. Ю. 1998, Balen 1993, Fauser 2000, Dor 2000), у врача появилась возможность выбора метода лечения бесплодия у больных с СПКЯ. Вместе с тем, критерии, способствующие адекватному выбору, недостаточно полно представлены в литературе, а оценка эффективности и побочного действия индукторов овуляции подчас противоречивы.

Кроме того, у больных с СПКЯ применение подобной терапии сопряжено с риском развития ряда побочных эффектов: синдрома гиперстимуляции яичников у 3—15% пациенток, многоплодных беременностей у 4— 28%, неразвивающихся беременностей у 10—15% пациенток в зависимости от применяемого индуктора овуляции (Navot 1992, Derom 1993, Shoham 1991, Balen 1993, Regan 1990).

Все вышеизложенное обусловливает необходимость уточнения критериев для дифференцированного подхода к назначению индукторов овуляции у больных с СПКЯ и бесплодием.

Целью исследования явилась разработка дифференцированного подхода к назначению индукторов овуляции у больных с бесплодием и СПКЯ.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1. Оценить особенности стероидо- и фолликулогенеза при стимуляции овуляции кломифенцитратом и определить оптимальную схему использова-

ни я препарата. Определить критерии кломифенрезистенгности и выделить группы пациенток с СПКЯ, наиболее перспективных для применения кломифенцитрата.

2. Уточнить эхографические, гормональные параметры индуцированного цикла и оценить эффективность применения менопаузальных и реком-бннантных гонадотропинов для лечения бесплодия при СПКЯ.

3. Разработать схемы применения аГн-Рг для подготовки к индукции овуляции у больных с СПКЯ и бесплодием и оценить эффективность применения этих схем.

4. Оценить суммарную эффективность консервативных методов лечения бес-

плодия у больных с СПКЯ и определить критерии выбора индуктора овуляции в зависимости от клинико-лабораторных характеристик пациенток.

5. Разработать тактику консервативного лечения бесплодия при СПКЯ с учетом анамнестических данных, клинико-лабораторных характеристик пациенток и ответной реакции яичников.

Научная повизна исследования

Впервые разработан дифференциальный подход к выбору различных индукторов овуляции у больных с СПКЯ в зависимости от клинико-гормо-нальных параметров пациенток. Определена эффективность применения кломифенцитрата для индукции овуляции У больных с СПКЯ, выделена группа пациенток, наиболее перспективная для достижения беременности при использовании этого препарата, найдена оптимальная суточная доза кломифенцитрата. Разработаны прогностические критерии кломифенрези-стентности. Проведена сравнительная оценка эффективности использования рФСГ и ЧМГ и определены показания для применения рФСГ. Показана перспективность включения агонистов Гн-Рг в схемы индукции овуляции у больных с СПКЯ, разработаны оптимальные сроки подготовки аналогами Гн-Рг. Оценена суммарная эффективность консервативного лечения бесплодия у больных с СПКЯ, предложен алгоритм выбора индуктора овуляции у больных с СПКЯ и бесплодием.

Практическая значимость работы

В клиническую практику рекомендована схема индукции овуляции кло-мифенштратом, обоснована эффективность суточной дозы препарата 100 мг для лечения бесплодия у больных с СПКЯ. Разработаны прогностические критерии кломифенрезистентности и выделена группа пациенток, наиболее перспективная для достижения беременности при применении кломифенцитрата. Разработаны показаши для индукции овуляции рФСГ и проведено сравнение эффективности и безопасности рФСГ и ЧМГ. Показана перспективность применения агонистов Гн-Рг в схемах индукции овуляции у больных с СПКЯ и обоснована эффективность схемы с 3-х месячной десенситизацией гипоталамо-гипофизарной области назначением аГн-Рг.

Положения, выносимые иа защиту:

1. Кломифенцитрат может быть эффективным для лечения бесплодия у молодых женщин с СПКЯ, однако около половины пациенток старшего возраста с длительным анамнезом заболевания являются кломифен-резистентными, что ограничивает использование этого метода лечения.

2. Прямые индукторы овуляции эффективны для восстановления фертиль-

ности у кломифенрезистентных больных с СПКЯ (43% беременностей), рекомбинантный ФСГ предпочтителен в случае имеющегося риска развития осложнений индукции овуляции.

3. Патофизиология СПКЯ, характеризующаяся наличием высокоамплитудных асинхронных выбросов ЛГ, обусловливает необходимость предварительной десенситизации гипоталамо-гапофизарной области агони-стами Гн-Рг, что является перспективным подходом для достижения беременности при тяжелых формах СПКЯ.

4. Консервативное лечение бесплодия при СПКЯ является эффективным, т.к. позволяет восстановить репродуктивную функцию более чем у половины больных. Успех лечения определяется дифференцированным назначением индукторов овуляции в зависимости от исходных характеристик больных и особенностей фолликуло-и стероидогенеза в яичниках.

Реализация полученных результатов

Результаты исследования внедрены в работу отделения «Сохранение и восстановление репродуктивной функции женщины» НЦАГиП РАМН. Материалы диссертации доложены на У1П Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (2001 г.), симпозиумах компании «Органон» (1998, 2001 г.), симпозиуме «Лечение бесплодия: нерешенные проблемы» (Саратов 2001 г.). По данной теме опубликовано 10 научных работ в отечественной и зарубежной печати.

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции 9.11.01 и заседании Алробационной комиссии Научного Центра Акушерства, Гинекологии и Перинатологии РАМН 19.11.01 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Работа изложена на стр. машинописного текста, содержит 3 рисунка, 19 таблиц. Указатель литературы содержит 167 работ, в том числе 36 отечественных и 131 работа иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для выполнения поставленных задач в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции женщины (руководитель — академик РАМН, профессор Кулаков В. И.) было проведено обследование 130 женщин с СПКЯ и бесплодием.

У всех больных по тестам функциональной диагностики и исследованию прогестерона в предполагаемую вторую фазу менструального цикла была подтверждена хроническая ановуляция.

У всех больных были исключены другие причины бесплодия: трубы проходимы, сперма фертильна, органических изменений в малом тазу не выявлено. В исследование не включались пациентки с выраженной надпо-чечниковой гиперандрогенией, нарушением функции щитовидной железы, гиперпролактинемией, гонадотропной недостаточностью гипофиза и первичной яичниковой недостаточностью.

Проводился тщательный и подробный анализ данных, касающихся выяснения факторов преморбидиого фона, способствующих проявлению несостоятельности репродуктивной системы, характера менструальной и детородной функции.

Проводилось объективное обследование больных: массо-ростовой показатель, тип телосложения, характер распределения подкожно-жировой клетчатки, наличие полос растяжений кожи, угревой сыпи и других признаков гинерандрогении, степень оволосения определялись по шкале Ферримана-Галвея. Производилось гинекологическое исследование.

В работе был применен комплекс современных дополнительных методов обследования:

— Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили в лаборатории функциональной диагностики НЦАГиП (руководитель — профессор В.Н.Демидов).

Контроль параметров фолликулогенеза осуществлялся под динамическим УЗ контролем в режиме:

1 — исходный осмотр

2 — через 3 дня от начала фолликулогенеза — латентная фаза

3 — затем ежедневно для коррекции дозы вводимых препаратов и регистрации динамики роста доминантного фолликула — активная фаза фолликулогенеза.

УЗИ проводилось с целью диагностики беременности на 20—21 день лютеиновой фазы и контроля развития плода в различные сроки беременности.

Гормональное исследование при помощи радиоиммунолошческого метода проводилось в лаборатории эндокринологии НЦАГиП РАМН (руководитель — профессор Фанченко Н. Д.)

Гормональная проба с АКТГ проведена у 23 человек по методике, разработанной в лаборатории медицинской генетики НЦАГиП РАМН (исполнитель — д.м.н. Дзенис И. Г., руководитель — профессор Бахарев В. А.).

У 10 больных исследовали характер собственной секреции гонадотропи-нов и ответную реакцию гонадотролинов на введение гонадолиберина:

1. Исследование характера собственной секреции гонадотропинов. У пациенток на фоне аменореи или на 5—7 день менструального цикла забирали кровь из локтевой вены через каждые 10 мин в течение 3 часов (20—22 забора крови). В исследуемых порциях крови радиоиммунологаче-ским методом определяли концентрацию гонадотропинов.

2. Проба с Гн-Рг.

Производили забор крови пациенток для определения исходных концентраций гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), вводили препарат ЛГ-Рг (фирма Ferring, Германия) в дозе 100 мкг, внутривенно. Последовательные заборы крови производили через 15, 30, 45, 60 и 120 мин. В этих порциях крови также определяли концентрацию гонадотропинов. Проба считалась положительной, если в ответ на введение ЛГ-Рг отмечали увеличение концентрации ЛГ и ФСГ не менее чем в 3 раза на 30—45 мин. исследования.

- Рентгенография черепа и маммография проводились в отделении рентте-норадиологии НЦАГиП РАМН (руководитель — профессор Волобуев А. И.)

- Биопсия яичников и эндометрия производилась с использованием эндоскопической аппаратуры фирмы «Storz», Германия. Гистологические исследования биоптированных тканей проводились в лаборатории патомор-фологии НЦАГиП (руководитель — профессор Кондриков Н. И.).

Автор выражает глубокую признательность и благодарность сотрудникам вышеперечисленных подразделений, оказавших помощь в проведении исследования.

Для индукции овуляции использовались следующие препараты:

Кломифенцитрат (КЦ) (фирма Egis Pharmaceuticals, Венгерская республика) назначали с 5 по 9 день менструального цикла (МЦ) или менст-руально-подобной реакции (МПР) в дозах 50—100—150 мг в день per os в течение 3 месяцев.

Человеческие менопаузальные гонадотропшш (ЧМГ) — Меногон (фирма Ferring, Германия), вводили с 3—5 дня МЦ или МПР в/м один раз в день в одно и тоже время суток в индивидуально подбираемых дозах (150—225 ME).

Рекомбинантный ФСГ (рФСГ) — препарат Пурегон (фирма Органон, Голландия), вводили с 3—5 дня МЦ или МПР в/м один раз в день в одно и тоже время суток в индивидуально подбираемых дозах (100—150 ME).

Агонист гонадотропин-рилизинг гормона (аГн-Рг) препарат Бусерелин (фирма Фарм-Синтез, Россия), вводили интраназально по 2 впрыска 3 раза в день (доза на впрыск — 150 мкг; 900 мкг/сут).

На первом этапе для восстановления репродуктивной функции у больных с СПКЯ использовался кломифенцитрат. Индукция овуляции кломи-фенцитратом проведена у 105 пациенток.

Пациенткам, резистентным к терапии кломифенцитратом, на втором этапе лечения была проведена индукция овуляции препаратами гонадотро-пинов: препаратом рекомбинантиого ФСГ (Пурегон) или ЧМГ (Меногон).

Стимуляция овуляции препаратом рекомбинантиого ФСГ (Пурегон) проведена 22 пациенткам с СПКЯ (всего 26 циклов стимуляции). В качестве группы сравнения использовались результаты лечения 33 пациенток, получавших препараты ЧМГ (всего было проведено 37 циклов индукции овуляции).

31 пациентке проведена стимуляция овуляции с предварительной десен-сигизацией гипоталамо-гипофизарной системы препаратом Бусерелин — аналог Гн-Рг. Методом случайного подбора пациентки были разделены на 2 группы: в первую группу вошло 11 пациенток, у которых десенситизация гипоталамо-гипофизарной области проводилась в течение 1 мес, во вторую

— 20 больных, у которых десенситизация гипоталамо-гипофизарной области проводилась в течение 3 месяцев.

Статистический анализ клинических и лабораторных данных осуществлялся с использованием программы «Статистика».

Результаты исследования и их обсуждение

1. Клинико-лабораторная характеристика исследуемой группы

Проведено проспективное исследование 130 пациенток с СПКЯ и бесплодием. При диагностике СПКЯ ориентировались на общепринятые критерии, характеризующие этот синдром, а именно: у всех больных имело место нарушение менструального цикла с менархе, преимущественно по типу олигоменореи, наличие ановуляции подтверждено по ТФД и уровню Прог в предполагаемую 2 фазу менструального цикла. Все больные страдали бесплодием, причем первичным — 80%, остальные вторичным

— 20%. У больных с вторичным бесплодием в основном имели место неразвивающиеся беременности, причем в большинстве случаев — индуцированные.

Клиническая характеристика пациенток исследуемой группы представлена в таблице 1.

Табл. 1.

Клиническая характеристика пациенток исследуемой группы.

Параметр Исследуемая группа (п=130)

Возраст, годы 28,7+3,В

Возраст наступления менархе, годы 12,1+0,8

Длительность менструального цикла (дни) 47 (30-90)

Параметр Исследуемая группа (п=130)

Длительность нарушения цикла, (годы) 10±1,2

Характер бесплодия: Первичное Вторичное 80% (п=104) 20% (п=26)

Гирсутное число 14 (8—16)

Индекс массы тела 26 (22—32)

При лабораторном обследовании выявлено:

• повышение отношения ЛГ/ФСГ у 98% за счет повышения уровня ЛГ;

• гиперандрогения у 95%;

• УЗИ признаки ПКЯ в виде увеличения объема яичников у 97% и структу-

ры: мелкокистозной у 60% и периферического расположения кист у 40%. Увеличение яичниково-маточного индекса по данным УЗИ наблюдалось у 80% больных.

У 38 пациенток ранее была проведена лапароскопия; при последующем гистологическом исследовании биоптатов яичников подтвержден СПКЯ.

Частота встречаемости клинических симптомов СПКЯ представлена в таблице 2.

Табл.2.

Частота встречаемости клинических симптомов СПКЯ.

Признак Частота встречаемости, %, абс.

Нарушения менструального цикла 100% (130)

Бесплодие:

Первичное 80% (104)

Вторичное 20% (26)

Аменорея 24% (32)

Олигоменорея 76% (98)

Гирсугизм 57% (75)

Ожирение 68% (89)

Дисфункциональные маточные 2% (3)

кровотечения

Гиперандрогения 95% (123)

Повышение индекса ЛГ/ФСГ 98% (127)

Увеличение объема яичников 97% (126)

но данным УЗИ

Признак Частота встречаемости, %, абс.

Мслкокистозная структура яичников 98% (127)

Периферическое расположение кист 24% (30)

Увеличение яичниково-маточпого индекса 80% (104)

2. Анализ предшествующего лечения бесплодия

С целью реализации детородной функции 98 женщин ранее получали следующие методы лечения:

Гормональная стимуляция овуляции — 60 больных Эндоскопические операции на яичниках — 18 пациенток Сочетанное лечение (хирургическое и консервативное) — 20 женщин Гормональная стимуляция овуляции (80 пациенток) Применялся кломи-фенцитрат по схеме 50—100—150 мг в течение 12 месяцев. Из этих пациенток у 55 (69%) отмечалась адекватная ответная реакция яичников по данным базальной температуры или УЗИ. Среди этих пациенток у 9 (11%) циклы оказались фертильными, но беременности не развивались на ранних сроках (5—6 нед). У 25 женщин (31%) реакция на кломифенцитрат была неадекватной — эти женщины оказались резистентными к кломифенцитрату. Эндоскопические операции на яичниках (38 человек) После проведенных операций у 19 (50%) женщин установился регулярный менструальный цикл продолжительностью 28—32 дня. У 9 женщин (25%) наступили беременности, которые оказались неразвивающимися на ранних сроках (4—6 нед). Регулярный менструальный цикл продолжался в течение 8—13 месяцев после оперативного вмешательства, затем у всех 19 женщин наступили нарушения менструального цикла, аналогичные таковым до проведения оперативного лечения, а у 9 женщин нарушения наступили сразу после прерывания неразвивающихся беременностей.

Анализ клинико-лабораторных, анамнестических данных и предшествующего лечения пациенток показал, что оперативные вмешательства на яичниках привели к временному эффекту по восстановлению менструального цикла у 50% больных, при этом лишь у 25% из них наступила беременность.

Индукция овуляции кломифенцитратом выявила среди леченых пациенток 31 % кломифенрезистентных форм СПКЯ.

Возраст пациенток, приближающийся к старшему репродуктивному, длительность заболевания и бесплодия, выраженность клинических и лабораторных признаков СПКЯ, а также неудоатетворительные результаты предыдущего лечения показали, что пациентки исследуемой группы отличаются тяжелой формой поражения репродуктивной системы, что потребовало определения новых подходов к лечению бесплодия у этого контингента больных.

3. Оценка эффективности индукции овуляции кломифенцитратом при СПКЯ

На первом этапе работы проведена индукция овуляции кломифенцитратом у 105 из 130 пациенток исследуемой группы. Выбор такого числа пациенток обусловлен тем, что при оценке результатов предшествующего лечения больных у 25 женщин отсутствовала реакция на КЦ, назначаемого им в возрастающей дозировке.

Кломифенцитрат назначался по общепринятой методике с 5 по 9 день менструального цикла в дозе 50—100—150 мг в день. Оценка эффективности лечения проводилась по УЗ мониторингу динамического развития фолликула.

Результаты индукции овуляции представлены в таблице 3.

Табл. 3.

Результаты индукции овуляции препаратом кломифенцитрат в дозе 50 мг у больных с СПКЯ.

Параметр Группа(п=105)

Овуляторньш цикл 21 (20%)

Число преовуляторных фолликулов 1,1±0,5

Преовуляторвый уровень Е2, пмоль/л 600±147

Толщина эндометрия, мм 7,4±0,9

Цервикальное число, баллы 5-7

Число беременностей на цикл 0

Исходя из полученных результатов, данная доза признана недостаточной для формирования адекватного ответа яичников, что подтверждается небольшим числом преовуляторных фолликулов (овуляторньш цикл был зарегистрирован лишь у 20% больных, а беременностей не наступило).

Это определило необходимость повышения дозы препарата до 100 мг в сутки. В таблице 4 представлены параметры индуцированного цикла при использовании КЦ в дозе 100 мг в день.

Табл. 4

Результаты индукции овуляции препаратом кломифенцитрат в дозе 100 мг у больных с СПКЯ.

Параметр Группа(ц=105)

Овуляторный цикл 75 (75%)

Число преовуляторных фолликулов 1,5±0,5

Преовуляторный уровень Е2, пмоль/л 885±152

Толщина эндометрия, мм 10,2±0,3

Цервикальное число, баллы 8-9

Число беременностей на цикл 21(20%)

В результате лечения беременность наступила у 20% больных, а параметры фолликуло- и стероидогенеза и реакция эндометрия были адекватны.

Оставшимся 84 женщинам были продолжены циклы индукции овуляции кломифенцитратом в дозе 150 мг. Результаты индукции овуляции представлены в таблице 5.

Табл.5

Результаты индукции овуляции препаратом кломифенцитрат в дозе 150 мг у больных с СПКЯ.

Параметр Группа(п=84)

Овуляторньш цикл 54 (66%)

Число преовуляторных фолликулов 3,4±0,6

Преовуляторный уровень Е2, пмоль/л 1200+168

Толщина эндометрия, мм 6,8*0,4

Цервикальиое число, баллы 5—6

Число беременностей на цикл 0

Оценивая результаты индукции овуляции КЦ в дозе 150 мг, не было отмечено улучшения параметров фолликуло- и стероидогенеза, но выявлен периферический антиэстрогенный эффект, особенно в отношении толщины эндометрия. Беременностей при использовании этой схемы не наступило.

Результаты исследования показали, что наиболее адекватной и эффективной схемой индукции овуляции кломифенцитратом при СПКЯ является назначение этого препарата в дозе 100 мг в день с 5 по 9 день менструального цикла или менструалыю-подобной реакции. Схему индукции овуляции при использовании препарата в дозе 50 мг в день, по всей видимости, целесообразно рассматривать как пробную, оценивающую реакцию яичников, а при использовании кломифеицитрата в дозе 150 мг выявлен периферический антиэстрогенный эффект, препятствующий наступлению беременности.

Полученные данные позволили придти к выводу о необходимости модифицирования ранее существующей схемы применения КЦ, а именно: ограничение дозы препарата до 100 мг в сутки, необходимостью мониторинга циклов индукции овуляции и продолжения лечения при адекватной ответной реакции яичника в течение не более 4 месяцев.

Эффективность использования КЦ по результатам исследования составила 20% беременностей. Мы объяснили этот факт выбранной группой пациенток, характеризующейся длительным течением заболевания и применением различных консервативных и оперативных методов лечения, не давших положительного эффекта.

Из 130 пациенток исследуемой группы число кломифенрезистентных женщин составило 55 человек (25 человек по данным анамнеза и 30 человек

после проведения 1 этапа работы), что соответствовало 42% от общего числа больных.

Проведено сравнение группы КЦ-чувствительных и КЦ-резистентных женщин по клинико-лабораторным параметрам: возрасту, длительности нарушения менструального цикла, ИМТ, уровню Т, ЛГ, Е2, размерам яичников.

Результаты сравнения представлены в таблице 6.

Табл. 6

Клииико-гормоналъная характеристика кломифенрезистентных и кломифенчувствительных женщин.

Параметр Кломифенчувствительные п=75 Кломифенрезистенгиые п=55

Возраст, годы 25,8±1,9* 29, Ш2*

Длительность

менструального цикла, 48 (30-50) 52 (30-90)

дни

ИМТ 24122-28)* 26 (22-30)*

Т, нмоль/л 2,6±0,3 2,7±0,4

ЛГ, МЕ/л 10,4±1,2 * 15,5±2,3*

Е2, пмоль/л 160±13* 150±15*

Размеры яичииков, мм:

Правый 31±2,5х24±£>,3 40±3,0х32±2,0

Левый 25+3,2х28±0,4 38±2,8х30±0,2

р<0,05

Данные, представленные в таблице, показали, что среди кломифенрезистентных пациенток преобладают женщины более старшего возраста, с повышенным ИМТ, высоким уровнем ЛГ, с большими размерами яичников, и низким уровнем Е2. Отмечено также, что в группе кломифенрезистентных пациенток оказались женщины, у которых ранее беременность была достигнута при использовании кломифенцитрата, но она оказалась неразвивающейся. Этот факт может служить подтверждением того, что кло-мифенрезистентность, скорее всего, не является изначальным состоянием, а формируется в процессе длительного неудачного лечения бесплодия.

Обобщение полученных результатов позволило сформулировать критерии, прогнозирующие кломифенрезистентность у пациенток с СПКЯ и бесплодием:

• Возраст > 30 лет

• ИМТ > 25

• Увеличение яичников по данным УЗИ (> 4,0x3,0 см)

• Уровень ЛГ > 15 МЕ/л

• Уровень Е2 < 150 пмоль/л

Если пациентка подходит по данным критериям к группе кломифенре-

зистентных женшин, в этих случаях, по всей видимости, следует рассматривать кломифенцитрат как препарат для пробного курса лечения, проводить тщательный мониторинг индуцированного цикла, а в случае неадекватного ответа яичников своевременно переходить к использованию прямых индукторов овуляции.

4. Особенности фолликулогепеза и эффективность индукции овуляции прямыми индукторами у больных с бесплодием и СПКЯ

На следующем этапе работы у КЦ-резистентных пациенток проведена индукция овуляции прямыми индукторами — препаратами гонадотропного действия.

Методом случайного выбора пациентки были разделены на 2 группы. В первую группу вошло 22 женщины, у которых было проведено 26 циклов индукции овуляции с помощью рекомбинантного ФСГ (препарат Пуре-тон). Во вторую группу вошли 33 женщины, у которых были проведены 37 циклов стимуляции овуляции с помощью препарата ЧМГ (Меногон). Индукция овуляции проводилась под динамическим эхографическим и гормональным контролем. Результаты индукции овуляции представлены в таблице 7.

Табл. 7

Результаты индукции овуляции при применении рекомбинантного ФСГ (1 группа) и ЧМГ (2 группа) у пациенток с СПКЯ.

Параметр 1 группа п=22 2 группа п=33

Число овуляторных циклов 26(100%) 37 (100%)

Число преовуляторных фолликулов 3,8±0,3* 5,7±0,6*

ГГреовуляторлый уровень Е2, пмоль/л 1240±105* 2965*86,2*

Длительность введения препарата на цикл, дни 10,5±0,3 10,8±0,6

Количество затраченного препарата на цикл, МБ 1055±80* 1672,5±97,5*

Спонтанная овуляция 3 (14%)* 0 *

р<0,05.

Сравнивая результаты индукции овуляции по представленным в таблице параметрам, были зарегистрированы следующие различия: при использовании рекомбинантного ФСГ отмечалось меньшее число преовуляторных фолликулов, ниже уровень Е2, меньшее количество затраченного препарата, и, что показательно, у 3 больных была зарегистрирована спонтанная овуляция без введения овулягорной дозы ХГ.

Все это дало возможность оценить индукцию овуляции рекомбинант-ным ФСГ как более физиологичную, в меньшей степени вызывающую гиперфункцию яичников.

Однако эффективность индукции овуляции двумя прямыми индукторами оказалась одинаковой по частоте беременностей на женщину и цикл лечения.

Рис 1.

Эффективность применения прямых индукторов овуляции. 45% ^я -43%

□ Число

беремеыносгей ни

женщину

0 Число

беременностей на

нвкл

рФСГ чмг

Вместе с тем, зарегистрированные особенности фолликуло- и стерои-догенеза при назначении рекомбинангного ФСГ обеспечивали снижение осложнений индукции овуляции: СГЯ, неразвивающихся и многоплодных беременностей, что видно из представленной таблицы:

Табл. 8

Частота осложнений при использовании препаратов рекомбинантного

ФСГ и ЧМГ.

Осложнения 1 группа п=22 2группа п=33

Синдром гиперстимуляции яичников:

В том числе: 15% 33,3%

Легкая степень 3 (15%) 3 (10%)

Средняя степень 0 3 (10%)*

Тяжелая степень 0 4(13,3%)*

Многоплодная беременность 1 (5%)* 3 (10%)*

Осложнения 1 группа п=22 2группа п=33

Невынашивание беременности 0 3(10%)

Прогрессирующие беременности 10 (45%) 11(33,3%)

р<0,05

Результаты данного исследования позволили оценить эффективность этих двух групп препаратов как одинаковую, но, учитывая особенности фолли-кулогенеза при использовании рекомбинантного ФСГ, возможно рекомендовать этот препарат женщинам с СГЯ в анамнезе, а также пациенткам, относящимся к группе риска по развитию СГЯ.

5. Анализ эффективности лечения бесплодия при СПКЯ с предварительной подготовкой путем десепситизации гипоталамо-гшгофизарной системы аналогами Гн-Рг

После проведения второго этапа исследования была выделена группа пациенток в количестве 31 человека, у которых индукция овуляции прямыми и непрямыми индукторами оказалась неэффективной для восстановления репродуктивной функции.

Кроме того, неэффективными оказались эндоскопические операции на яичниках, ранее проведенные у 20 из них, и методы ЭКО у 7 больных.

Эти пациентки были расценены как наиболее тяжелые для реабилитации репродуктивной функции.

С целью определения более эффективной схемы индукции овуляции у 10 больных этой группы проведено исследование характера собственной секреции гонадотроиинов и ответная реакция гонадотропинов на введение гонад олиберина.

Рис 2.

Характер собственной секреции гонадотропинов при СПКЯ.

ЛГФСГ(МЕ/в) 23.

а* »

«

я. «

I ■«

* г

Х»

УЧ.

». л

1. ЛГ

10 30 50 70 90 120 150 180 200 250 мин

2. ФСГ-

* ч

РисЗ

Ответная реакция гонадотропинов на введение гонадолиберина

Л Г/ФСГ

|- ■ «"'—.ИГ """~?СГ j

Результаты исследования свидетельствуют о наличии высокоамплитудных асинхронных выбросов ЛГ, а в ответ на введение гонадолиберина отмечается гиперэргическая реакция ЛГ с повышением абсолютных значений до 50-70 МЕ/л. Выдвинуто предположение, что эти патологические особенности, характеризующие гипоталамо-гипофизарные взаимоотношения при СПКЯ, затрудняют индукцию овуляции.

В этих случаях использовались агонисты гонадолиберина для предварительной десенситизация гапоталамо-гипофизарной области.

У 11 больных применялись агонисты гонадолиберина (бусерелин эндо-назально) в течение 1 мес и зарегистрирована коррекция ранее измененных лабораторных параметров: снижение ЛГ, уменьшение размеров яичников и толщины эндометрия.

Результаты проведенного исследования представлены в таблице 9:

Табл.9

Лабораторные параметры после применения агониста гонадолиберина в течение 1 месяца.

Параметр Группа и=11

До начала лечения Через 1 мес после лечения

ЛГ, МЕ/л 15,9i0,9 9,9±2,7

ФСГ, МЕ/л 6,5±0,4 4,2±0,3

ЛГ/ФСГ 2,5±0,3 2,3±0,3

Группа п=11

Параметр До начала лечения Через 1 мес после лечения

Е2, пмоль/л 158±1,2 54±13,2

Т, нмоль/л 2,8±0,1 1,5±0,5

Размеры яичников: Правый 37х29±1,5 30х28±1,2

левый 40х30±3,0 35х25±3,3

Толщина эндометрия, мм б,5±0,6 4,0±0,4

Однако эти параметры несколько превышали таковые для ранней фол-ликулиновой фазы в норме.

Результаты индукции овуляции после десенситизации гипоталамо-ги-пофизарной системы в течение 1 мес представлены в таблице 10.

Табл. 10

Результаты индукции овуляции у пациенток с СПКЯ после десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы в течете 1 месяца.

Параметр Группа п=11

Число циклов 15

Длительность введения препарата (дней) 12,8±1,3

Количество затраченного препарата (МЕ) 175ШЛ50

Преиовуляторный уровень Е2 (пмоль/л) 2930±359

Число зрелых фолликулов 3,5±1,5

Число беременностей на цикл 2 (13%)

Число беременностей на женщину 2(18%)

Многоплодная беременность 1

Невынашивание беременности 1

Прогрессирующие беременности 1

Достигнута беременность у 2 из 11 леченых пациенток, при этом в преовуляторном периоде зарегистрированы паразитарные выбросы ЛГ (10— 12 МЕ/л на 8—9 день индуцированного цикла), которые могли явиться причиной низкой эффективности лечения, что обосновывало необходимость использования предварительной десенситизации гипоталамо-гипофи-зарной области в течение более длительного времени.

У 20 пациенток агонисты гонадолиберина использовались в течение 3 месяцев.

Табл. 11

Лабораторные параметры после применения агониста гонадолиберина в течение 3 месяцев.

Параметр Группа п=20

До начала лечения Через 3 мес после лечения

ЛГ, МЕ/л 16,8±0,4 2,6±0,3

ФСГ, МЕ/л 6,3±0,4 1,2±0,1

Группа п=20

Параметр До начала лечения Через 3 мес после

лечения

ЛГ/ФСГ 2,6±0,3 2,0±0,5

Е2, пмоль/л 158±!,2 Зб±16,1

Т, нмоль/л 2,8±0,1 С,9±0,3

Размеры яичников:

Правый 38х29±1,5 18х22±1,2

левый 43x32*3,0 16х23±3,4

Толщина эндометрия 6,3±0,б 1,4±0,4

Лабораторные параметры свидетельствовали о наличии выраженной де-сенситизации гипоталамо-гипофизарной области: снижение гонадотропи-нов и эстрадиола до уровня гипогонадотропной аменореи, уменьшение размеров яичников. Создавшиеся условия были расценены как благоприятные для последующей индукции овуляции.

Табл. 12

Результаты индукции овуляции у пациенток с СЛКЯ после десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы в течение 3 месяцев.

Параметр Группа н=20

Число циклов 25

Длительность введения препарата (дней) 13,8±1,3

Количество затраченного препарата (МЕ) 1875±149

Преовуляторный уровень Е2 (нмоль/л) 3456±526

Число зрелых фолликулов 5Д±0,5

Число беременностей на цикл 6 (24%)

Число беременностей на женщину 6 (30%)

Многоплодпая беременность 0

Невынашивание беременности 0

Прогрессирующие беременности б

В результате 3-х месячной подготовки аналогами гонадолиберина с последующей индукцией овуляции у б женщин наступила беременность: у 3 — в первом цикле лечения и у 3 — во втором. Эффективность лечения бесплодия составила 30% и 24% на женщину и цикл лечения соответственно.

Предварительная десенситизация гипоталамо-гипофизарной области длительным назначением агонистов гонадолиберина может явиться перспективным методом подготовки больных с СПКЯ к проведению индукции овуляции, особенно в тех случаях, когда предыдущее использование консервативных и оперативных методов лечения оказалось неэффективным для достижения беременности.

6. Суммарная оценка эффективности консервативных методов лечения бесплодия при СГ1КЯ

В исследовании последовательно применялись различные методы индукции овуляции и выделена группа пациенток, наиболее перспективных для того или иного метода лечения. Особый интерес представлял анализ использования схем индукции овуляции у кломифенрезистентных женщин, которые были расценены как наиболее тяжелые для достижения беременности формы СПКЯ. Эффективность лечения бесплодия у кломифенрезистентных женщин при СПКЯ в зависимости от используемых методов лечения представлена на рисунке 4.

Рис 4.

суммарная эффективность лечения басплсдея у кломифенрезистентных больных с СПКЯ (общее количество п=55)

г 23 (42%) 24(43%) V 1 ^* У 8(15%) □ гонадотропины (ЧМГчрФСГ) десенситазация аналогами ГиРГ 1иЗмес В не забеременели

Эффективность консервативного лечения бесплодия у КЦ-резистентных пациенток составила 58% беременностей.

Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о достаточно высокой эффективности консервативного лечения бесплодия при СПКЯ при условии дифференцированного применения индукторов овуляции с учетом клинико-анамнестических характеристик пациенток, результатов лабораторного обследования и анализа ответной реакции яичников.

Результаты проведенного исследования позволяют предложить алгоритм, при помощи которого возможен дифференцированный выбор тактики консервативного лечения бесплодия у больных с СПКЯ.

ВЫВОДЫ

1. Проведенное исследование позволило определить эффективность индукции овуляции кломифенцитратом у больных с бесплодием и СПКЯ: кломифендитрат эффективен для восстановления овуляции у 57% пациенток, беременность наступает у 20%, 42% пациенток с СПКЯ нечувствительны к назначению кломифенцитрата.

2. Прогностическими критериями кломифенрезистентности являются:

• Возраст > 30 лет

• ИМТ > 25

• Увеличение яичников по данным УЗИ (>4,0x3,0 см)

• Уровень ЛГ > 15 МЕ/л

• Уровень Е2 < 150 пмоль/л

3. Оценка эффективности применения кломифенцитрата при бесплодии у больных с СПКЯ и динамики фолликулогенеза при этом позволяют определить суточную дозу в 100 мг как наиболее перспективную для достижения беременности.

4. У кломифенрезистентных пациенток использование прямых индукторов овуляции (рекомбинантные и мочевые гонадотропины) одинаково эффективно — 45% и 43% беременностей соответственно, но применение ре-комбинантного ФСГ снижает число осложнений индукции овуляции (СГЯ с 33% до 15%, многоплодия с 10% до 5%) и неразвивающихся беременностей.

5. Десснситизация гипоталамо-гипофизарной области с использованием агонистов гонадолиберина является перспективным методом лечения бесплодия при тяжелых формах СПКЯ в случае неэффективности применения прямых и непрямых индукторов овуляции — беременность достигается у 30% больных, причем более эффективна 3-х месячная десенситизация.

6. Использование схем стимуляции овуляции с подбором индукторов в зависимости от клинико-лабораторных характеристик пациенток и оценкой параметров фолликуло-и стероидогенеза яичников позволяет восстановить репродуктивную функцию у 69% пациенток с СПКЯ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с СПКЯ лечение бесплодия целесообразно начинать с препарата «первой линии терапии» — кломифенцитрата. Следует назначать препарат с 5 по 9 день менструального цикла в дозе 100 мг. Оценку адекватности индуцированного цикла необходимо проводить, используя динамическое ультразвуковое исследование и по показаниям — гормональный контроль.

2. При адекватности параметров фолликуло-и стероидогенеза оптимальный срок лечения для достижения беременности — 4-6 месяцев.

3. При отсутствии реакции яичников на введение кломифенцитрата (нет доминантного фолликула), выбранный индуктор следует расценивать как

неэффективный, а пациентку — кломифенрезистентной. Прогностическими критериями кломифенрезистентности можно считать:

• Возраст > 30 лет

• ИМТ > 25

• Увеличение яичников по данным УЗИ (>4,0x3,0см)

• Уровень ЛГ> 15 МЕ/л

• Уровень Е2 < 150 пмоль/л

4. При наличии кломифенрезистентности необходимо использовать прямые индукторы, назначая их с 3-5 дня менструального цикла в дозе, определяемой динамическим УЗ и гормональным контролем. В качестве прямых индукторов возможно применение мочевых и рекомбинангных гонадо-тролинов. Частота беременности при использовании мочевых и рекомби-нантных гонадотропинов сопоставима и составляет 43% и 45% случаев соответственно; вместе с тем, стимуляция овуляции рекомбинантным ФСГ сопровождается значительно меньшим числом осложнений (СГЯ 15%, многоплодные беременности 5%, неразвивающиеся беременности отсутствовали), что позволяет считать этот препарат предпочтительным у больных, относящихся к группе риска по развитию указанных осложнений.

5. При неэффективности лечения бесподия у пациенток с СПКЯ с использованием прямых и непрямых индукторов овуляции перспективной является схема лечения, заключающаяся в предварительной десснситиза-ции гипотачамо-гипофизарной области назначением агонистов Гн-Рг в течение 3 мсс. с последующей индукцией овуляции прямыми индукторами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Назаренко Т. А., Дуринян Э. Р., Чечурова Т. Н. Особенности лечения ановуляторного женского бесплодия с применением рекомбинант-ного ФСГ.// Журнал «Проблемы репродукции» — 1999 — № 2 — С. 38—42.

2. Назаренко Т. А., Дуринян Э. Р., Чечурова Т. Н. Здоровье женщин с нарушениями овуляции.// Журнал «Проблемы репродукции» — 1999 — № 2 - С. 48-51.

3. Назаренко Т. А., Дуринян Э. Р., Чечурова Т. Н. Опыт применения рекомбинантного ФСГ для лечения ановуляторного бесплодия у женщин. // «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». Материалы научного форума. Москва - 1999 - С. 297

4. Назаренко 7". А., Дуринян Э. Р., Чечурова Т. Н., Ефремова Л. Д. Рекомбинантный ФСГ в лечении ановуляторного женского бесплодия.// Тезисы 1У Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва — 1999 - С. 155

5. Назаренко Г. А., Дуринян Э. Р., Чечурова Т. Н. Десенситизация гапоталамо-гипофизарно-яичниковой системы для подготовки к программе индукции овуляции у пациенток с СПКЯ.// Сборник научных трудов «Лечение бесплодия: нерешенные проблемы». Саратов — 2001 — С. 102—103.

6. Назаренко Т. А., Мишиева Н. Г., Чечурова Т. Н., Джабраило-ва Д. М. Современные подходы к лечению бесплодия при СПКЯ консервативными и оперативными методами.// Сборник научных трудов «Лечение бесплодия: нерешенные проблемы». Саратов — 2001 — С. 104—110

7. Gasparov A., Melikian A., Avanesjan N., Grigorian К., Nazarenko Т., Dourinjan Е., Tchechourova Т. Possible reasons of failure of infertility treatment in polycystic ovarian syndrome (Endoscopical diagnosis of combined pathology). // 8-th Annual Congress of the International Society for Gynecologic Endoscopy. Apr. 25-28, Montreal, Quebec, Canada — 1999 - P31

8. Nazarenko Т., Dourinyan E., Chechyrova T. Using of the recombinant FSG in ovulation induction in women with anovulatory infertility // Gynecological endocrinology. Book of abstracts — 1999 ~№ 1 - V 13 - P58.

9. Nazarenko Т., Dourinyan E., Chechyrova T. The advantages of ovulation induction using recombinant FSG in comparison with HMG treatment of anovulatory infertility.// The International Congress on Reproductive Medicine, Obstetrics and Ginecology: challenges in the 3-rd millenium. Abstr. Tel-Aviv, Israel - 2000 - P 23.

10. Nazarenko Т., Dourinyan E., Chechyrova T. The efficasy of recombinant FSG ovulation induction in normogonadotropic infertile women // Book of abstract. The YII -th Baltic Sea Congress on Obstetrics and Gynecology. — Saint-Petersburg . — In J. Of Obstetrics and Women's diseases. — 1999 — VXLYIII - P 115.

Алгоритм выбора индуктора овуляции у больных с СПКЯ и бесплодием