Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Особенности влияния гормональной терапии на состояние молочных желез у больных с нарушениям менструального цикла эндокринного генеза

На правах рукописи 004608822

Асриян Яна Борисовна

Особенности влияния гормональной терапии на состояние молочных желез у больных с нарушениями менструального цикла эндокринного генеза.

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2010

2 2 ИЮЛ 2910

004608822

Работа выполнена в ГОУ ВПО на кафедре акушерства и гинекологии ФППОВ Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научные руководители:

профессор кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова,

доктор медицинских наук, профессор Овсянникова Тамара Викторовна

заведующая лабораторией нейрохимии отдела биологической психиатрии ГНЦССП им. В.П.Сербского,

доктор медицинских наук Турина Ольга Ивановна

Официальные оппоненты:

профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН,

доктор медицинских наук, профессор Хамошина Марина Борисовна

зам.гл.врача диагностического центра «Клиника женского здоровья»,

доктор медицинских наук, профессор Бурдина Лариса Марковна

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии.

Защита диссертации состоится «_ » _20_ г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д.212.203.01 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу 113198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И.М.Ордиянц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о неуклонном росте не только злокачественных, но и доброкачественных заболеваний молочных желез, являющихся одним из факторов риска развития рака молочной железы. В связи с этим, своевременная диагностика болезней молочных желез является актуальной проблемой практического здравоохранения [Бурдина JI.M., 2008; Чистяков С.С., 2007].

Изучение физиологических процессов, происходящих в молочных железах здоровых женщин, показало, что они тесно связаны с циклическими изменениями гормональной функции репродуктивной системы. Как правило, основные механизмы, влияющие на возникновение патологии женских половых органов, реализуют свое действие и в молочных железах. Это позволило предположить высокую вероятность возникновения изменений молочных желез при гинекологических заболеваниях, обусловленных гормональными нарушениями функции яичников [Иванова Т.Н., 2008; Пиддубный М.И., 2007; Baum М., 2008].

Среди причин женского бесплодия эндокринные формы составляют 2540%, и могут быть обусловлены нарушениями менструального цикла по типу хронической ановуляции и неполноценной лютеиновой фазы (НЛФ). Наиболее сложной является группа пациенток с нарушениями менструального цикла, обусловленными хронической ановуляцией в сочетании с аменореей, олигоменореей и СПКЯ [Габуния М. С.,2007].

Для восстановления менструальной и репродуктивной функций у пациенток с эндокринными формами бесплодия проводится стимуляция овуляции гормональными препаратам, в связи с чем, обследование молочных желез перед началом терапии у данного контингента больных является обязательным [Бурдина J1.M., 2006]. Несмотря, на значительные успехи, достигнутые в диагностике и лечении эндокринных форм бесплодия у женщин, до настоящего времени, исследования, посвященные изучению состояния молочных желез и влиянию на них гормональной терапии, единичны и противоречивы [Камилова Д.П., 2008; Зинеева С. С., 2007].

Согласно данным литературы, частота дисгормональных заболеваний молочных желез колеблется от 27% до 62% [Бурдина Л.М., 2006].

В связи с вышеизложенным заслуживает внимания изучение состояния молочных желез у больных с эндокринными формами бесплодия перед

назначением им гормональной терапии. Оценка исходной структуры молочных желез и ранняя диагностика очаговых образований особенно важны при выборе метода и схем стимуляции овуляции [Прилепская В.Н.,2005; Радзинский В.Е., Ордиянц И.М.,2009]. С одной стороны, нормализация гормональных взаимоотношений и овуляторного цикла может способствовать восстановлению структуры молочных желез. С другой - неправильная оценка их состояния до начала терапии может усугубить уже имеющееся заболевание [Озерова O.E., 2007].

Целью исследования является оценка состояния молочных желез и влияния на них гормональной терапии у женщин репродуктивного возраста с эндокринными формами бесплодия и нарушениями менструального цикла.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-эндокринологический статус у пациенток с эндокринным бесплодием и нарушениями менструального цикла.

2. Провести комплексную оценку состояния молочных желез на основании ультразвукового исследования (УЗИ) и радиотермометрии (РТМ) у данной группы больных в зависимости от характера эндокринных нарушений.

3. Оценить клинико-иммунологические нарушения у пациенток с заболеваниями молочных желез при эндокринном бесплодии.

4. Изучить влияние гормональных препаратов на состояние молочных желез в зависимости от исходного эндокринного статуса пациенток и метода стимуляции овуляции.

Научная новизна

В результате проведенной работы были изучены особенности патогенеза болезней молочных желез у больных репродуктивного возраста с эндокринными формами бесплодия, обусловленными неполноценной лютеиновой фазой и ановуляцией.

Проведена комплексная оценка состояния молочных желез при последовательном применении УЗИ и РТМ - метода, не имеющего побочных эффектов и позволяющего проводить дополнительную дифференциальную диагностику диффузной и очаговой патологии молочных желез.

Уточнены особенности патологического состояния молочных желез в зависимости от характера менструального цикла, особенностей гормонального и иммунологического статуса. Определена частота очаговой патологии у пациенток с эндокринными формами бесплодия.

Дана оценка состояния молочных желез на фоне гормональной терапии и после ее отмены и рекомендации по наблюдению за пациентками с эндокринным бесплодием после отмены стимуляции овуляции.

Практическая значимость.

Учитывая высокую частоту патологических изменений молочных желез при эндокринных формах бесплодия, обоснована необходимость комплексного клинико-гормонального и инструментального обследования молочных желез при подготовке больных к стимуляции овуляции гормональными препаратами.

Дана сравнительная оценка клинической значимости УЗИ и РТМ в диагностике диффузных и очаговых заболеваний молочных желез у пациенток с нейро-эндокринными нарушениями менструального цикла.

Уточнена частота различных вариантов фиброзно-кистозной болезни (ФКБ) и очаговой патологии молочных желез в зависимости от особенностей гормональных нарушений при регулярном ритме менструаций на фоне НЛФ и при ановуляции.

Даны практические рекомендации по наблюдению за пациентками с эндокринными нарушениями менструального цикла на фоне проводимой терапии и в отдаленные сроки после отмены гормональных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота развития дисгормональных заболеваний молочных желез пациенток с эндокринным бесплодием при комплексном обследовании (УЗИ и РТМ) диагностируется в 66,9% случаев и зависит от особенностей нейро-эндокринных нарушений. В структуре изменений молочных желез первое место занимает диффузная ФКБ (40%). Частота недоразвития молочных желез составляет 16,9%, ранних инволютивных изменений - 6,9% и очаговых образований (фиброаденома) - 3,1%.

2. Гормонально-иммунологическое исследование выявило более выраженное достоверное снижение активности показателей СЭЗ, 1Ь-2 и повышение СО 16, ТОТа при ановуляции по сравнению с НЛФ, что указывает на взаимосвязь иммунных и гормональных факторов, обусловленных гипопрогестеронемией, в развитии заболеваний молочных желез.

3. У пациенток с регулярным ритмом менструаций в сочетании с НЛФ в 50% случаев диагностируются смешанная форма ФКБ и в 35% - ФКБ с преобладанием кистозного компонента, как результат недостатка прогестерона на фоне нормального уровня эстрогенов. У пациенток с ановуляцией и

умеренной гипоэстрогенией преобладает ФКБ с железистым компонентом (31,2%), при выраженной гипоэстрогении - ФКБ с преобладанием фиброзного компонента (15,7%), а при гиперпролактинемии - ранние инволютивные изменения (12,3%).

4. У пациенток с эндокринным бесплодием нормализация строения молочных желез по данным УЗИ при проведении терапии эстроген-гестагенными препаратами отмечается в 11,1%, клостильбегитом - в 13,6%. Положительный эффект отмечен преимущественно при диффузной ФКБ с преобладанием кистозного и железистого компонентов. В отдаленные сроки наблюдения положительный эффект сохраняется у 24,7% женщин, несмотря на отсутствие восстановления у них репродуктивной функции.

Внедрение результатов работы. Полученные результаты включены в лекционный курс кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им.

И.М. Сеченова; в «Практическое руководство по клинической гинекологии» /под ред. И.С. Сидоровой, Т.В. Овсянниковой/ - М.: МЕДпресс-информ, 2006.-448с.» и в практическую деятельность врачей отделения гинекологии ГКБ № 33 им.А.А.Остроумова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе - 4 по Перечню ВАК.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на научно-практических конференциях кафедры. Материалы диссертации используются на сертификационных циклах и циклах тематического усовершенствования, проводимых на кафедре акушерства и гинекологии ФППОВ ММА имени И.М. Сеченова для акушеров-гинекологов г. Москвы, в обучении клинических ординаторов и интернов.

Апробация диссертации состоялась 17.11.2009 г. на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), на региональном форуме «Репродуктивное здоровье женщин» (Сочи, 2008).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 181 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав, посвященных материалам и методам исследования и результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов,

практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 105 источников на русском и 121 - на других языках. Текст диссертации проиллюстрирован 18 таблицами, 19 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования.

Согласно поставленной цели и задачам, в данное исследование включена группа из 130 больных, обратившихся по поводу бесплодия и нарушения менструального цикла, которым до и после лечения проводилось обследование молочных желез.

Обследование и последующее лечение проводилось на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова (ГКБ № 33, ГКБ № 40 г. Москвы), ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий», в лаборатории нейрохимии ГНЦССП им. В.П.Сербского, ГОУ ДПО РМАПО Росздрава Кафедры радиологии.

Период наблюдения составил от 1 до 3 лет.

Критерии включения пациенток в исследование:

• эндокринное бесплодие, обусловленное ановуляцией;

• эндокринные формы бесплодия при регулярном ритме менструаций в сочетании с неполноценной лютеиновой фазой (НЛФ);

• возраст больных от 21 до 37 лет;

Критерии исключения пациенток из исследования:

• мужской фактор бесплодия;

• иммунный фактор бесплодия;

• опухоли матки и придатков неуточненного генеза;

• ДМК неуточненного генеза;

• острые воспалительные заболевания органов малого таза в период обследования;

• беременность и лактация;

• декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы -тромбозы, тромбоэмболии в анамнезе, артериальная гипертензия;

• сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, надпочечников и других желез внутренней секреции.

В исследовании применялись клиническое и гинекологическое обследование, УЗИ молочных желез и органов малого таза, РТМ молочных желез, рентгенологическое исследование черепа и турецкого седла,

гистеросальпингография (ГСГ), компьютерная томография турецкого седла (КТ), иммунологическое, эндоскопическое (лапароскопия, гистероскопия) обследование и морфологическое исследование биоптатов эндометрия.

Диагноз эндокринного бесплодия ставился на основании стандартных протоколов ВОЗ (1998) после исключения анатомических изменений матки и маточных труб (по результатам лапароскопии и ГСГ), иммунного и мужского факторов бесплодия.

При обследовании выясняли жалобы и собирали анамнез по специально разработанной схеме. В индивидуальную карту заносили паспортные данные, информацию о профессиональных вредностях, сведения о менструальной и репродуктивной функции, гинекологических и соматических заболеваниях, данные семейного анамнеза и наследственной предрасположенности к заболеваниям молочных желез, сведения о вредных привычках и истории настоящего заболевания.

При объективном обследовании учитывали особенности телосложения, состояние кожных покровов, особенности оволосения, индекс массы тела (ИМТ).

Оценка состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой систем проводилась согласно данным гормонального обследования. ПРЛ, ЛГ, ФСГ, Э2, П, Т, ДЭАС, К и 17-ОП, определяли методом твердофазного хемилюминисцентного иммуноанализа с применением тест-систем «Abbott Laboratories» на иммунохимическом анализаторе ARCHITECT ci8200 («Abbott Laboratories», США). У пациенток с регулярным ритмом менструаций определение уровней ПРЛ, Т, К, Э2, ДЭАС и 17-ОП проводилось на 5-7 дни, Э2 и П на 17-й, 21-й и 24-й дни менструального цикла. При ановуляции (олигоменорея и аменорея II) уровни ПРЛ, ЛГ, ФСГ, Э2, Т, ДЭАС, К, 17-ОП определяли на любой день цикла, с вычислением среднестатистических показателей. В качестве нормы использовались показатели содержания гормонов в плазме крови у здоровых женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным ритмом лаборатории нейрохимии ГНЦССП им. В.П.Сербского (зав. лаб. Турина О.И.).

Клиническая оценка молочных желез проводилась на основании осмотра и мануального исследования. Степень галактореи оценивалась согласно классификации ВОЗ (1993). Обследовались аксилярные зоны с целью выявления увеличенных лимфатических узлов. Ультразвуковое исследование молочных

желез проведено 130 пациенткам на аппарате Toshiba Aplio XG (Япония) с частотой датчика 8 МГц на 5-7 день менструального цикла при регулярном цикле и на любой день - у пациенток с олигоменореей и аменореей по общепринятой методике. РТМ проведена 67 пациенткам: на 5-7 день

менструального цикла при регулярном цикле, на любой день цикла - у пациенток с олигоменореей и аменореей. Исследование проведено на радиотермометре РТМ-01, разработанном фирмой «РЭС» (РФ), позволяющем выявить температурные аномалии на глубине от 3 до 7 см.

С целью оценки иммунного статуса у 62 пациенток в лаборатории нейрохимии ГНЦССП им. В.П.Сербского осуществляли количественное определение IL-1, IL-2, IL-6, TNF-a и у- INF в биологических образцах с помощью твердофазного варианта иммуноферментного анализа. Исследования по определению CD3, CD4, CD8, CD72, NK(CD16) проводились на гематологическом анализаторе «FACScan» («Becton Dickinson», США) с применением моноклональных антитела фирмы «Dako». Иммунные комплексы (ЦИК) определяли в сыворотке крови методом нефелометрии. В качестве нормы использовались показатели IL-1, IL-2,IL-6, TNF-a, у- INF, CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD72, NK(CD16), ЦИК в крови здоровых женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным ритмом и нормальным строением молочных желез лаборатории нейрохимии ГНЦССП им. В.П.Сербского (зав. лаб. Турина О.И.).

Статистический анализ полученных результатов всех проведенных исследований осуществлялся с использованием общепринятых методов медицинской статистики с помощью программных систем Microsoft Excel и Statistica v.6.0. Результаты представлены в виде М±т, где М-среднее значение, т- ошибка средней. Различия между сравниваемыми показателями принимались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследований и их обсувдение.

В связи с поставленной целью обследовано 130 пациенток, обратившихся в клинику с жалобами на отсутствие беременности и/или нарушения менструального цикла, средний возраст которых в среднем составлял 27±2,3 года, а длительность бесплодия - 4±1,2 года.

В период обследования в клинике регулярный ритм менструаций в сочетании с НЛФ отмечен у 57(43,8%) из 130 больных с колебаниями цикла 26-35 дней, нарушения цикла по типу хронической ановуляции - у 73 (56,2%)

больных. Частота аменореи II составила 60,3% (44 больные), олигоменореи -39,7% (29 больных).

У 102 (78,5%) из 130 пациенток регулярные менструации установились с менархе. Однако, через 6-8 лет практически у каждой 2-й пациентки произошло нарушение менструального цикла по типу аменореи II и олигоменореи. Согласно данным анамнеза, нарушению менструального цикла предшествовали: тяжелые стрессовые ситуации (45,6 %), оперативные вмешательства на органах малого таза (10,7%), приём гормональных контрацептивных препаратов (5,4 %), резкое снижение (4,4%) и резкая прибавка веса (3,7%) - более, чем на 10%. У 24 больных (18,5%) причину, предшествующую нарушению менструального цикла, выявить не удалось.

Первичное бесплодие диагностировано вдвое чаще, чем вторичное (соответственно 66,9% и 33,1%), что характерно для больных с эндокринным бесплодием. Нарушения менструального цикла по типу аменореи II и олигоменореи при первичном бесплодии, по сравнению со вторичным бесплодием, выявлялись в 1,5 раза чаще.

До обращения в клинику практически каждая 2-я пациентка в течение 4-6 лет получала различные виды гормонального лечения с целью восстановления менструального цикла и лечения бесплодия. У 82,6% женщин проведенная терапия оказалась неэффективной.

Обследование 130 пациенток с бесплодием проведено согласно стандартным протоколам по «Диагностике бесплодных супружеских пар» ВОЗ (1994г).

При объективном обследовании гирсутизм в сочетании с яичниковой гиперандрогенией отмечен в 37,5%, а нарушение жирового обмена - в 7,7%. У всех этих пациенток при углубленном клинико-гормональном обследовании был подтвержден диагноз СПКЯ.

Согласно данным лапароскопического обследования у 63 из 130 пациенток (48,5%) диагностирована патология органов малого таза: спаечный процесс в малом тазу I-III степени с/без нарушения проходимости маточных труб; наружный генитальный эндометриоз II-III степени; поликистозные яичники. В результате оперативного вмешательства лапароскопическим доступом произведено разделение спаек, восстановление проходимости маточных труб, двусторонняя биопсия яичников и коагуляция очагов генитального эндометриоза. У 68 из 130 пациенток (52,3%) при гистологическом

исследовании соскобов эндометрия выявлены хронический эндометрит, полипы и гиперпластические процессы эндометрия.

После коррекции органической патологии органов малого таза и проведенной терапии, все пациентки по характеру менструального цикла и особенностям гормональных нарушений были разделены на 2 группы:

В I группу вошли 57 больных с регулярным ритмом менструаций. II группу составили 73 пациентки с нарушением менструального цикла по типу ановуляции (44 пациентки - с аменореей II, 29- с олигоменореей).

В /группе у 57 больных с регулярным ритмом менструаций уровень ПРЛ соответствовал норме, составляя 276,1±42,4 мМе/мл, (р>0,05). Уровень Э2 в I фазе цикла у всех больных был в пределах нормы: 665,3±120,2 пмоль/л, (р>0,05). Яичниковая гиперандрогения диагностирована у 10,5% больных при достоверном повышении уровня Т до 4,8±0,3 нмоль/л. (р<0,05). Достоверное повышение уровня ДЭАС выявлено у 17,5% больных (3,8±0,6 мкг/мл, р<0,05) при нормальном уровне 17-ОП, составляющем 1,7±0,5 нмоль/л ( р>0,05). Диагноз неклассической формы ВГКН по данным исследования мутации гена СУР 21 (гена 21-гидроксилазы) у этих пациенток не подтвержден. У остальных пациенток уровни Т и ДЭАС соответствовали нормальным показателям фолликулиновой фазы и составляли соответственно 1,7±0,4 нмоль/л (р>0,05) и 1,7±0,8 мкг/мл, (р>0,05). Уровень К в плазме крови достоверно не отличался от нормы у всех 57 пациенток, составляя 363,2±49,7 нмоль/л (р>0,05).

С целью оценки функции желтого тела проведен сравнительный анализ показателей базальной температуры и уровней Э2 и прогестерона в течение лютеиновой фазы менструального цикла. У всех пациенток данной группы в по данным базальной температуры было диагностировано укорочение II фазы менее 12 дней (средняя длительность II фазы - 8,1±1,3 дня) и у каждой 3-й -снижение подъема базальной температуры во II фазе цикла менее, чем на 0,5° (подъем базальной температуры во II фазе - 0,4±0,09°С).

Уровень Э2 во второй фазе цикла при определении на 17, 21 и 24 дни достоверно не отличался от нормальных показателей, составляя в среднем 487,3 ±68,3 пмоль/л.

При троекратном определении уровня П в течение лютеиновой фазы менструального цикла достоверное снижение уровня гормона выявлено на 17-й и 24-й дни цикла и недостоверное снижение до нижней границы нормы - на 21-й день цикла. Тем не менее, средний уровень прогестерона во II фазе цикла был достоверно снижен по сравнению с нормой до 17,8±2,8 нмоль/л.

Сопоставление показателей базальной температуры и уровня прогестерона позволило подтвердить НЛФ у всех 57 обследованных пациенток с регулярным ритмом менструаций. У каждых 2 из 3 больных при гистологическом исследовании соскобов эндометрия, полученных при раздельном диагностическом выскабливании во II фазе цикла, подтверждена неполноценная стадия секреции эндометрия. При сопоставлении уровней Э2 и прогестерона во II фазе цикла показано, что причиной эндокринного бесплодия у обследованных больных явилась гипопрогестеронемия.

II группа пациенток с ановуляцией была разделена по уровню ПРЛ на 2 подгруппы. Гиперпролактинемия диагностирована у 38 из 73 больных (52%), нормопролактинемия - у остальных 35 (48%) пациенток.

У всех 38 больных с гиперпролактинемией выявлено достоверное повышение уровня ПРЛ до 2341,4±854,2 мМЕ/мл в сочетании с достоверным снижением уровня ЛГ, ФСГ и Э2 соответственно до 2,9± 1,8 мМЕ/мл (р<0,05), 3,8±1,2мМЕ/мл (р<0,05) и 148,6±94,7 пмоль/л (р<0,05). У всех больных менструальный цикл был нарушен по типу аменореи II. У 8 пациенток (21,1%) по данным КТ выявлена микроаденома гипофиза.

У пациенток с нормопролактинемией и ановуляцией аменорея II диагностирована у 6 из 35 больных, олигоменорея - у 29. У всех пациенток с аменореей II показатели ЛГ, ФСГ были достоверно снижены, соответственно до 2,7±0,7 мМЕ/мл (р<0,05) и 3,5± 1,2 мМЕ/мл (р<0,05), при достоверном снижении уровня Э2 до 159,6±87,3 пмоль/л (р<0,05).

Согласно критериям диагностики СПКЯ (Консенсус,2003), у всех пациенток с олигоменореей был подтвержден этот диагноз. Анализ гормональных параметров у данных пациенток свидетельствовал о достоверном повышении уровня Т до 4,8±0,3 нмоль/л, (р<0,05) у всех обследованных больных. Повышение индекса ЛГ/ФСГ до 2,2±0,4 отмечено у каждой 3-й больной. Базальный уровень эстрогенов в этой группе достоверно не отличался от нормы (574,3±86,2 пмоль/л; р>0,05 ), приводя к развитию относительной гиперэстрогении. Надпочечниковая гиперандрогения дигностирована у 7 (20%) пациенток при повышении уровня ДЭАС до 4,8±0,4 мкг/имл (р<0,05). Однако, исследование мутации гена СУР 21 (гена 21-гидроксилазы), не подтвердило наличие неклассической формы ВГКН ни у одной пациентки. У остальных пациенток уровни ДЭАС и 17-ОП соответствовали нормальным значениям, соответственно 2,3±1,3, (р>0,05) и 1,8±0,5, (р>0,05). Уровень К у всех пациенток был в пределах нормы и составлял в среднем 353,9±28,4 нмоль/л (р>0,05).

Согласно одной из поставленных задач с целью оценки состояния молочных желез, проводилось их объективное и инструментальное обследование. Жалобы на болезненность и нагрубание молочных желез за 37 дней до менструации предъявляла каждая 2-я пациентка с регулярным ритмом менструаций.

При осмотре установлено, что молочные железы были сформированы правильно у всех больных. Очаговые образования при пальпации не выявлены.

Регионарные лимфоузлы пальпаторно не определялись ни у одной больной.

У 108 (83,1%) пациенток развитие молочных желез не отличалось от нормы и соответствовало III-IV степеням по классификации Tanner (1962). Причиной недоразвития молочных желез у остальных 22 (16,9%) больных с хронической ановуляцией, по-видимому, являлась гипоэстрогения с менархе.

Галакторея I -III степени выявлена у 30 (23,1%) пациенток с ановуляцией: у 29 из них галакторея выявлена на фоне повышенного уровня ПРЛ и аменореи II, у 1 - на фоне нормального уровня пролактина при регулярном ритме менструаций.

До назначения гормональной терапии с целью регуляции менструально-репродуктивной функции, всем 130 больным проведено УЗИ молочных желез, результаты которого представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Ультразвуковая характеристика молочных желез у 130 пациенток с

эндокринными формами бесплодия.

Результаты УЗИ Характер менструального цикла

Регулярный ритм (НЛФ) Нарушение м/цикла (Ановуляния) Всего

Абс. (»=57) % Абс. (п=73) % Абс. (п= 130) %

Патологические изменения не выявлены 24 42,1% 19 26% 43 33,1%

Изменения молочных 33 57,9% 54 74% 87 66,9%

желез выявлены

Из них:

-ФКБ 20 35,1% 32 43,9% 52 40%

- Недоразвитие 10 17,5% 12 16,4% 22 16,9%

структурных элементов

молочных желез

- Инволютивные - - 9 12,3% 9 6,9%

изменения, не

соответствующие

возрасту

- Очаговые образования 3 5,3% 1 1,4% 4 3,1%

молочных желез

(фиброаденома)

Согласно данным, представленным в таблице 1, УЗИ молочных желез

выявило изменения у подавляющего большинства больных с эндокринными формами бесплодия (66,9%). Нормальное строение молочных желез диагностировано у 33,1% больных.

При сравнительном анализе состояния молочных желез в зависимости от характера гормональных нарушений отмечено, что изменения молочных желез в 1,3 раза чаще выявлялись при ановуляции по сравнению с регулярным ритмом менструаций и НЛФ (соответственно 74% и 57,9%). В обеих группах ФКБ занимала ведущее место и была диагностирована у 43,9% пациенток с ановуляцией и у 35,1% - при НЛФ. Практически с одинаковой частотой в обеих группах выявлено недоразвитие структурных элементов молочных желез (17,5% и 16,4%). В то же время, у пациенток с регулярным ритмом менструаций в 3,8 раз чаще, по сравнению с группой на фоне ановуляции, выявлены очаговые образования (фиброаденома).

Анализ частоты встречаемости различных форм ФКБ проведен у 52 больных с эндокринным бесплодием. Показано, что наиболее часто выявлялась смешанная форма ФКБ (38,5%) и ФКБ с преобладанием кистозного

компонента (26,9%). Реже встречались изменения молочных желез по типу диффузной формы ФКБ с преобладанием железистого (21,1%) и фиброзного компонента (13,5%).

Сравнительный анализ клинико-гормональных параметров и состояния молочных желез свидетельствует о том, что смешанная форма диффузной ФКБ (50%) и диффузная форма с преобладанием кистозного компонента (35%) наиболее часто встречались у пациенток с эндокринным бесплодием при НЛФ и реже - при ановуляции (соответственно 31,2% и 21,9%). Согласно данным Корженковой Г.ГЦ2007), такие изменения молочных желез объясняются недостаточным воздействием прогестерона на фоне развивающейся относительной гиперэстрогении, что является существенным фактором, поддерживающим пролиферацию соединительно-тканного и эпителиального компонентов молочной железы. В результате длительных дисгормональных нарушений развивается отек тканей и обструкция протоков, что приводит к увеличению альвеол и формированию мелких кистозных полостей.

Диффузная форма с преобладанием фиброзного компонента, как признак ранних изменений развивающихся при гипоэстрогении, превалировала у пациенток с ановуляцией и составляла 15,7%.

Существенно различалась частота встречаемости диффузной ФКБ с преобладанием железистого компонента в зависимости от характера менструального цикла и гормональных нарушений. При хронической ановуляции данные изменения диагностированы в 31,2% , а при НЛФ - лишь 5%. ФКБ с преобладанием аденоза при ановуляции выявлена преимущественно у пациенток с СПКЯ и относительной гиперэстрогенией, которая и являлась причиной избыточной пролиферации железистой ткани.

Сравнительная оценка состояния молочных желез проведена при нормо- и гиперпролактинемии. У пациенток с повышенным уровнем ПРЛ в 2,4 раза чаще выявлялась ФКБ с преобладанием фиброзного компонента и ее смешанная форма. Также особенностями состояния молочных желез при гиперпролактинемии являлись ранние инволютивные изменения не соответствующие возрасту на фоне нормального строения железы (23,7%). Эти результаты не отличаются от данных обследования молочных желез у пациенток с функциональной гиперпролактинемией, которые были представлены Корнеевой И.Е. (2005).

В то же время, у пациенток с ановуляцией и нормальным уровнем ПРЛ наиболее часто диагностируется недоразвитие структурных элементов

молочных желез (34,3%) и объясняется тем, что нарушения менструального цикла у них развиваются вскоре после установления менархе и длительное время протекают на фоне выраженной гипоэстрогении.

РТМ молочных желез проведено 67 больным с эндокринным бесплодием. Признаки ФКБ по данным РТМ были диагностированы у 21 пациентки (31,3%), у которых, согласно данным экспертной оценки, в отличие от нормы наблюдалось небольшое увеличение термоасимметрии в пределах 0,3-0,5°С между железами и отсутствие локальных очагов повышения температуры. Совпадение результатов УЗИ и РТМ отмечено в 49,2% случаев. В 13,4% случаев при РТМ была дополнительно диагностирована ФКБ, не выявленная ранее при УЗИ. Расхождения данных УЗИ и РТМ имели место в 37,7% случаях в основном за счет пациенток с недоразвитием структурных элементов молочных желез и фиброаденомами. Отсутствие изменения теплового излучения у данного контингента больных, особенно при фиброаденомах, свидетельствует о доброкачественном характере выявленных изменений.

Оценка иммунного статуса проведена у 62 пациенток с эндокринным бесплодием. Сравнительный анализ показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета выявил снижение активности Т-хелперов (CD4) у пациенток с нормальным состоянием молочных желез до 30,1±6,02 (р<0,05) и с диффузной ФКБ - до 29,1±5,7(р<0,05). В группе пациенток с фиброаденомой молочных желез этот показатель достоверно не отличался от нормы (29,8±13,13; р>0,05) на фоне достоверного повышения активности клеток киллеров (CD 16), соответственно по группам до 22,0±4,4(р<0,05), 22,38±4,5(р<0,05) и 23,9±10,6(р<0,05). Уровень Т-супрессоров (CD8) был достоверно повышен до 34,7±6,9 (р<0,05) у пациенток с нормальным состоянием молочных желез и до 35,3±6,9; (р<0,05) - при диффузной ФКБ, сохраняясь в пределах нормы в группе с фиброаденомой (35,5±15,9; р>0,05). Различия в показателях CD4 и CD8 между первыми двумя группами и пациентками с фиброаденомой статистически достоверны (pi<0,05; р2<0,05). Различия в показателе CD16 между группами с нормальным и патологическим состоянием молочных желез статистически недостоверны. Достоверное повышение показателя цитокинового профиля (TNFa) выявлено во всех трех группах и составило у пациенток с нормальным строением молочных желез 1089,8±217,8 (р<0,05) диффузной ФКБ - 1066±209,0(р<0,05) и с фиброаденомой-987,1±441,0 (р<0,05).

Анализ иммунного статуса в зависимости от особенностей состояния молочных желез не выявил достоверных отличий между группами с

нормальным и патологическим строением молочных желез, что позволяет предположить, что нарушения иммунитета не являются основополагающими в развитии диффузной ФКБ и очаговых образований молочных желез у данного контингента больных.

Сравнительный анализ показателей иммунитета и гормонального статуса проведен нами у пациенток с нарушением менструального цикла по типу ановуляции и НЛФ. Показатели клеточного иммунитета (СОЗ, С04, С04/С08, ЦИК) были достоверно снижены по отношению к норме как при НЛФ, так и при ановуляции (таблица 2). Так, уровень СБЗ составил при НЛФ и ановуляции, соответственно 65,4±10,19 (р<0,05) и 52,7±9,6 (р<0,05); С04 28,3±5,1(р<0,05) и 30,9±5,2 (р<0,05); С04/СС>8 - 1,23±0,2 (р<0,05) и 1,19±0,2 (р<0,05), ЦИК 45,7±7,6 (р<0,05) и 35,4±6,4(р<0,05). Снижение показателя СБЗ у пациенток с ановуляторными циклами было статистически достоверно по сравнению с группой при НЛФ, а различия в показателях СВ4, С04/С08 и ЦИК между группами статистически недостоверны. Достоверно повышен был показатель СВ16: при НЛФ до 18,8±3,1 (р<0,05), а при ановуляции до 26,3± 4,8 (р<0,05). Различия между группами статистически достоверны.

Таблица 2.

Клеточный иммунитет пациенток с эндокринным бесплодием в зависимости

от характера менструального цикла

Показатель Пациентки с регулярным ритмом И НЛФ(№=36) Пациентки с анновуляцией (№=26) Норма

соз 65, 4±10,19* 52,7±9,6*;** 68,9±13,8

С04 28,3±5,1* 30,9±5,2* 40,1±8,2

С08 35,6±5,9* 34,9±6,3* 27,8±5,6

С04/С08 1,23±0,2* 1,19±0,2* 1,51±0,04

С016 18,8±3,1* 26,3±4,8*; ** 12,8±2.5

С072 1,23±0,24 1,2±0,21 1,11±0,02

ЦИК 45,7±7,6* 35,4±6,4* 47,2±9,4

* различия статистически достоверны по сравнению с нормой (р<0,05) ** различия статистически достоверны между группами (р<0,05)

Достоверное снижение 1Ь2 до 17,13±2,85 (р<0,05)) выявлено при НЛФ и до 16,84±3,07 (р<0,05) - при ановуляции. Это изменение цитокинового профиля сопровождалось повышением при НЛФ и ановуляции, уровня 1Ы, соответственно, до 2,03±0,33 (р<0,05) и 1,99±0,36 (р<0,05); уровня 1Ь6 до 3,75±0,62 (р<0,05) и 4,79±0,87 (р<0,05); уровня ТЫБа до 998,1±166,3 (р<0,05) и 1029,3±187,0 (р<0,05). Различия в данных показателях между группами пациенток статистически недостоверны.

Таким образом, достоверное изменение показателей клеточного звена иммунитета и цитокинового профиля выявлено у всех пациенток с эндокринным бесплодием, обусловленным абсолютным или относительным снижением уровня прогестерона. Следует отметить, что достоверное различие этих показателей между группами пациенток с ановуляцией и НЛФ согласуется с исследованиями авторов, которые установили, что снижение активности цитокинов Т2-хелперов в условиях недостаточного уровня прогестерона, является одной из причин неэффективной стимуляции овуляции и невынашивания беременности эндокринного генеза [Fabregues F.,2007; Дракманн Р. и соавт., 2009].

Влияние гормональных препаратов на состояние молочных желез изучено у 130 пациенток с эндокринными формами бесплодия.

С целью регуляции менструально-репродуктивной функции 92 пациентам с пормопролактинемией (57-регулярный ритм с НЛФ; 35-аменорея II и олигоменорея на фоне ановуляции) в течение 3 месяцев проводилась терапия эстроген-гестагенным препаратом, содержащем 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (Ярина, фирма Байер Шеринг Фарма, Германия). Во 2-ом цикле отмены препарата беременность наступила у 4,3% с бесплодием, обусловленным НЛФ.

При клиническом обследовании молочных желез на фоне приема препарата, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола/3 мг дроспиренона боли в молочных железах усилились в 15,2% случаев и прекратились - в 26,1%. После отмены препарата болезненность молочных желез полностью прекратилась у 19,6% пациенток. Отмечено, что назначение монофазного эстроген-гестагенного препарата в течение 3 месяцев привело к снижению частоты болевых ощущений у 31,6% пациенток с регулярным ритмом менструаций и у 17,1% - с ановуляцией. Усиление болей на фоне терапии в 2,5 раза чаще возникает у пациенток с регулярным ритмом менструаций и НЛФ, чем у больных с ановуляцией.

Состояние молочных желез по данным УЗИ изучено у 53 больных через 3 месяца после прекращения приема эстроген-гестагенного препарата (0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона). Нормализация состояния молочных желез отмечена у 11,1% пациенток с ФКБ с преобладанием кистозного компонента. Положительной динамики после 3 циклов терапии эстроген-гестагенным препаратом ни у одной больной с ФКБ с преобладанием фиброзного компонента или при смешанной форме выявлено не было.

После отмены эстроген-гестагенных препаратов стимуляция овуляции клостилбегитом по стандартной схеме в течение 6 месяцев проведена у 88 больных. Восстановление овуляторных циклов отмечено у 46,6% больных и у 33% из них наступила беременность. Эффективность восстановления овуляции и наступления беременности соответствует полученным ранее результатам и характерна для пациенток с эндокринными формами бесплодия, обусловленными НЛФ и ановуляцией [Краснопольский В. И.,2006].

При клиническом обследовании на фоне стимуляции овуляции клостилбегитом болезненные ощущения в молочных железах были отмечены у 5,7% пациенток в первых 2 циклах лечения. При продолжении приема препарата в возрастающих дозах и восстановлении полноценных овуляторных циклов боли прекратились у всех пациенток.

Согласно данным УЗИ молочных желез, проведенного у 59 пациенток после прекращения стимуляции овуляции, восстановление нормальной структуры молочной железы диагностировано у 8,5% пациенток с ФКБ с преобладанием кистозного компонента и у 5,1% пациенток с аденозом по типу уменьшения плотности железистой ткани и регресса очагов аденоза.

Таким образом, последовательное применение эстроген-гестагенных препаратов и клостилбегита для восстановления репродуктивной функции у пациенток с эндокринными формами бесплодия привело к улучшению состояния молочных желез у 24,7% из них.

Появления очаговых образований в течение всего периода наблюдений не было отмечено ни у одной пациентки.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что восстановление овуляторных циклов и нормальных гормональных взаимоотношений у пациенток с различными клиническими формами ФКБ и нормопролактинемией приводит к снижению дисгормональной патологии молочных желез даже при кратковременных циклах терапии. Так, 13,6% пациенток положительный эффект отмечен в процессе стимуляции овуляции и у 24,7% женщин после прекращения лечения монофазным эстроген-гестагенным препаратом и клостилбегитом в отдаленные сроки наблюдения.

Отсутствие эффекта у пациенток с ФКБ с преобладанием фиброзного компонента, а также при смешанной форме ФКБ, вероятно, объясняется длительным влиянием нарушения соотношения эстрогенов и гестагенов, на фоне которого развиваются необратимые изменения преимущественно фиброзного компонента молочных желез.

Пациенткам с гиперпролактинемией (38 больных) проведена терапия бромкриптином в дозе 2,5 мг 2-4 раза в сутки в течение 6 месяцев под контролем уровня ПРЛ. Беременность наступила у 21 из 38 пациенток (55%), что не отличается от полученных ранее данных [Корнеева И.Е.,2005; Камилова Д. П., 2007]. На фоне приема бромкриптина появление болезненности молочных желез не отмечено ни у одной больной. УЗИ молочных желез проведено у 17 пациенток с гиперпролактинемией, у которых, несмотря на восстановление овуляторных циклов и формирование полноценной лютеиновой фазы беременность не наступила.

По данным УЗИ нормализация структуры молочных желез отмечена у 40% пациенток с ФКБ с преобладанием железистого (20%) и кистозного (20%) компонентов. Ни у одной пациентки с ранними инволютивными изменениями молочных желез, несмотря на восстановление регулярного цикла, положительной динамики в состоянии молочных желез не выявлено, и степень инволютивных изменений соответствовала исходным показателям. Очаговых образований в молочных железах на фоне терапии бромкриптином ни у одной пациентки не выявлено.

Таким образом, несмотря на сложные нейро-эндокринные нарушения у пациенток с эндокринным бесплодием, отмечено положительное влияние различных видов гормональной терапии на состояние молочных желез. Положительные результаты отмечены при ФКБ с преобладанием кистозного (19,6%) или железистого (5,1%) компонентов. Положительный эффект, который сохраняется у ряда пациенток после прекращения стимуляции овуляции, не исключает необходимость постоянного наблюдения за состоянием молочных желез в этой группе.

Выводы

1. Эндокринное бесплодие у больных репродуктивного возраста в 43,7% обусловлено НЛФ на фоне регулярного ритма менструаций при достоверном снижении уровня прогестерона и нормальном уровне эстрогенов. В 57,3% случаев причиной нарушения репродуктивной функции явилась ановуляция в сочетании с различной степенью гипоэстрогении. Частота гиперпролактинемии при ановуляции составила 29,3%.

2. В структуре изменений молочных желез первое место занимает диффузная ФКБ (40%). Частота недоразвития молочных желез составляет 16,9%, ранних инволютивных изменений - 6,9%, очаговых образований по типу фиброаденомы - 3,1%.

3. У пациенток с регулярным ритмом менструаций в сочетании с НЛФ в 50% случаев диагностируются смешанные формы ФКБ и в 35% ФКБ с преобладанием кистозного компонента. У пациенток с ановуляцией при умеренной гипоэстрогении чаще встречается ФКБ с преобладанием железистого компонента (31,2%), а при выраженной гипоэстрогении - ФКБ с преобладанием фиброзного компонента (15,7%).

4. У пациенток с заболеваниями молочных желез и эндокринным бесплодием подтверждена взаимосвязь между гормональными нарушениями по типу гипопрогестеронемии и изменением соотношения между Т1-хелперами и Т2-хелперами. Достоверное снижение активности Т2-хелперов (1Ь-2) и повышение активности Т1-хелперов (ТЫРа) диагностировано при ановуляции на фоне резкого снижения прогестерона по сравнению с НЛФ.

5. Применение эстроген-гестагенных препаратов у пациенток с эндокринным бесплодием вызывает нормализацию строения молочных желез в 11,1% случаев при диффузной ФКБ с преобладанием кистозного компонента. После стимуляции овуляции клостильбегитом на фоне восстановления полноценных овуляторных циклов нормализация структуры молочных желез отмечается еще у 13,6% пациенток, преимущественно при ФКБ с преобладанием кистозного компонента.

6. После отмены гормональной терапии, направленной на стимуляцию овуляции у пациенток с эндокринными формами бесплодия, положительный эффект сохраняется всего у 24,7% женщин, несмотря на отсутствие беременности.

Практические рекомендации.

В комплексном обследовании пациенток с эндокринными формами бесплодия до назначения гормональной терапии обязательным является УЗИ молочных желез. С целью уточнения патологических состояний молочных желез, наряду с методами УЗ диагностики возможно использование РТМ -чувствительного, доступного и безопасного метода.

Динамическое УЗИ состояния молочных желез на фоне гормональной терапии проводиться при появлении жалоб на появление или усиление болезненности молочных желез, появление уплотнений, болезненных образований или выделений из сосков на фоне гормональной терапии.

Пациенткам с эндокринными формами бесплодия и очаговыми образованиями молочных желез терапия проводиться только после консультации и заключения онколога-маммолога.

У пациенток с нейро-эндокринными нарушениями менструального цикла и различными формами диффузной ФКБ, при недоразвитии структурных элементов молочных желез и инволютивных изменениях, не соответствующих возрасту, возможно, проведение различных методов стимуляции овуляции и восстановления репродуктивной функции.

Несмотря на отсутствие отрицательной динамики на фоне стимуляции овуляции и восстановление нормальной структуры молочных желез после проведения терапии практически у каждой 2-й больной, регуляция менструального цикла и динамическое наблюдение за состоянием молочных желез, особенно в группе с ановуляцией, показаны с целью профилактики развития гиперпластических процессов женских половых органов и молочных желез.

Публикации по теме диссертации

1. Овсянникова Т.В., Соловьева И.И., Асриян Я. Б. Гиперпролактинемия и состояние молочных желез у женщин репродуктивного возраста. // Тезисы докладов. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 18-22 апреля 2005. - С.202-203.

2. Овсянникова Т.В., Соловьева И.И., Асриян Я.Б. Восстановление репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников и метаболическими нарушениями. // Тезисы докладов. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 18-22 апреля 2005. -С.493.

3. Овсянникова Т.В., Макарова И.И., Асриян Я.Б. Восстановление репродуктивной функции у больных с СПКЯ и метаболическими нарушениями.// Материалы Первого Международного конгресса по репродуктивной медицине. - Москва, 08-12 июня 2006.- С,- 129-130.

4. Овсянникова Т.В., Шешукова H.A., Асриян Я.Б. Место лапароскопии в лечении бесплодия при синдроме поликистозных яичников.// Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. Москва, 2006.-С.-219-220.

5. Овсянникова Т.В., Асриян Я.Б. Дисгормональная патология молочных желез.//Практическое руководство по клинической гинекологии: Учебное пособие /Под ред. И.С. Сидоровой, Т.В. Овсянниковой- М.:МЕДпресс-информ.,2006.-С.425-446.

6. Асриян Я.Б., Овсянникова Т.В., Камилова Д.П. Состояние молочных желез у женщин с гиперпролактинемией. // Сборник «Репродуктивное

здоровье семьи: Материалы Второго Международного конгресса по репродуктивной медицине». - Москва, 2008. - С. 184-185.

7. Макарова И.И., Овсянникова Т.В., Асриян Я.Б. Принципы терапии предменструального синдрома. // Сборник «Репродуктивное здоровье семьи: Материалы Второго Международного конгресса по репродуктивной медицине». - Москва, 2008. - С. 209-210.

8. Овсянникова Т.В., Асриян Я.Б., Ардус Ф.А. Возможности терапии дисгормональной патологии молочных желез у женщин с гинекологическими заболеваниями.//Русский Медицинский журнал.-2008-Т. 16,- № 17-С. 10-64-10-67.

9. Асриян Я.Б., Овсянникова Т.В., Озерова O.E. Особенности состояния молочных желез при эндокринных формах бесплодия у женщин.//Проблемы репродукции.- 2009-Т.15.-№1-С.100-103.

10. Асриян Я.Б., Овсянникова Т.В., Шешукова H.A., Турина О.И. Оценка состояния молочных желез при бесплодии в зависимости от характера эндокринных нарушений.//Антибиотики и хнмиотерапня.-2009.-Т.54.-№3-4.-С.115-116.

11. Овсянникова Т.В., Макарова И.И., Боровкова Е.И., Чулкова Е.А., Асриян Я.Б. Принципы терапии предменструального синдрома.//Антибиотики и химиотерапия.-2009.-Т.54.-№3-4.-С.60-61.

12. Асриян Я.Б., Овсянникова Т.В., Турина О.И., Озерова O.E., Мустафин Ч.Н. Сравнительная оценка состояния молочных желез при бесплодии в зависимости от характера эндокринных нарушеиий.//Акушерство и гинекология.-2010.-№3.-С.53-55.

Асриян Яна Борисовна (Россия)

«Особенности влияния гормональной терапии на состояние молочных желез у пациенток с нарушениями менструального цикла эндокринного генеза»

Работа посвящена изучению патологического состояния молочных желез в зависимости от характера менструального цикла, особенностей гормонального и иммунологического статуса у пациенток с эндокринным бесплодием и нарушениями менструального цикла. Определена частота очаговой патологии. Дана оценка состояния молочных желез на фоне гормональной терапии и после ее отмены.

Asriyan Yana (Russian Federation)

«Features of influence of hormonal therapy on a condition of mammary glands at patients with disturbances of a menstrual cycle of an endocrine genesis»

Work is devoted studying of a pathological condition of mammary glands depending on character of a menstrual cycle, features of the hormonal and immunologic status at patients with endocrine sterility and disturbances of a menstrual cycle. Frequency of a focal pathology is defined. The estimation of a condition of mammary glands against hormonal therapy and after its cancellation is given.

Подписано в печать: 03.06.10

Объем: 1,5 усл.печл. Тираж:100 экз. Заказ № 257 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г.Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Стагистические данные свидетельствуют о неуклонном росте не только злокачественных, но и доброкачественных заболеваний молочных желез, являющихся одним из факторов риска развития рака молочной железы (Бурдина Л.М., 1998; Чистяков С.С., 2002.). В связи с этим, своевременная диагностика патологии молочных желез является актуальной проблемой практического здравоохранения.

Изучение физиологических процессов, происходящих в молочных железах здоровых женщин, показало, что они тесно связаны с циклическими изменениями гормональной функции репродуктивной системы. Доказано единство генеза патологических изменений во всех органах-мишенях при доброкачественных гиперпластических процессах, при этом, основные механизмы, влияющие на возникновение патологии* г гениталий, реализуют свое действие и в молочных железах. Это позволило предположить высокую вероятность возникновения изменений молочных желез при гинекологических заболеваниях, обусловленных гормональными нарушениями функции яичников (Иванова Т.Н., 2001).

Среди причин женского бесплодия частота эндокринных форм составляет 25-40%. Эндокринные формы женского бесплодия включают в себя нарушения менструального цикла, обусловленные хронической ановуляцией и неполноценной лютеиновой фазой (НЛФ) цикла. Наиболее сложной в плане восстановления овуляции и репродуктивной функции является группа пациенток с нарушениями менструального цикла на фоне хронической ановуляции.

Для восстановления менструально-репродуктивной функции у пациенток с эндокринными формами бесплодия проводится стимуляция овуляции различными гормональными препаратам, в связи с чем перед началом гормональной терапии необходимо определить состояние молочных желез у больных с нарушениями менструального цикла. [6].

Согласно данным литературы, частота дисгормональной патологии молочных желез колеблется от 27% до 62% и не при всех этих состояниях показано проведение гормональной терапии [6,15,75]. Наибольший интерес представляет собой группа» женщин с гинекологической патологией и эндокринными нарушениями менструальной функции [21,84,102]. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике и лечении эндокринных форм бесплодия у женщин, до настоящего времени, исследования, посвященные изучению состояния молочных желез и влиянию на них гормональной терапии, у данного контингента больных единичны и противоречивы [20,24,33]. Продолжают дискутироваться вопросы о зависимости состояния молочных желез от гормональных нарушений.

В связи с этим, заслуживает внимания анализ состояния молочных желез у больных с эндокринным бесплодием и выраженной гормональной : дисфункцией перед назначением гормональной терапии. Оценка исходной структуры молочных желез и ранняя диагностика очаговых образований особенно важны при выборе метода и схемы стимуляции овуляции. [17,66,69]. С одной стороны, нормализация гормональных взаимоотношений и овуляторного цикла может способствовать восстановлению структуры молочных желез. С другой стороны -неправильная оценка их состояния до начала лечения может усугубить уже имеющуюся патологию[59].

В связи с вышеизложенным, целью настоящего исследования явилась. оценка состояния молочных желез и влияния на них гормональной терапии у женщин репродуктивного возраста с эндокринными формами бесплодия и нарушениями менструального цикла эндокринного генеза.

Для выполнения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить клинико-эндокринологический статус у пациенток с эндокринным бесплодием и нарушениями менструального цикла.

2. Провести комплексную оценку состояния молочных желез на основании ультразвукового исследования (УЗИ) и радиотермометрии (РТМ) у данной группы больных в зависимости от характера эндокринных нарушений.

3. Оценить клинико-иммунологические нарушения у пациенток с заболеваниями молочных желез при эндокринном бесплодии.

4. Изучить влияние гормональных препаратов на состояние молочных желез в зависимости от исходного эндокринного статуса I пациенток и метода стимуляции овуляции.

Научная новизна исследования. В результате проведенной работы были изучены особенности патогенеза болезней молочных желез у больных репродуктивного возраста с эндокринными формами бесплодия, обусловленными неполноценной лютеиновой фазой и ановуляцией.

Проведена комплексная оценка состояния молочных желез при последовательном применении УЗИ и РТМ - метода, не имеющего побочных эффектов и позволяющего проводить дополнительную дифференциальную диагностику диффузной и очаговой патологии молочных желез.

Уточнены особенности патологического состояния молочных желез в зависимости1 от характера менструального цикла, особенностей гормонального и иммунологического статуса. Определена частота очаговой патологии у пациенток с эндокринными формами бесплодия.

Дана оценка состояния молочных желез на фоне гормональной терапии и после ее отмены и рекомендации по наблюдению за пациентками с эндокринным бесплодием после отмены стимуляции овуляции

Практическая значимость работы. Учитывая высокую частоту патологических изменений молочных желез при эндокринных формах бесплодия, обоснована необходимость комплексного клинико-гормонального и инструментального обследования молочных желез при подготовке больных к стимуляции овуляции гормональными препаратами.

Дана сравнительная оценка клинической значимости УЗИ и РТМ в диагностике диффузных и очаговых заболеваний молочных желез у пациенток с нейро-эндокринными нарушениями менструального цикла.

Уточнена частота различных вариантов фиброзно-кистозной 1 болезни (ФКБ) и очаговой патологии молочных желез в зависимости от особенностей гормональных нарушений при регулярном ритме менструаций нафоне НЛФ и при ановуляции.

Даны практические рекомендации по наблюдению за пациентками с эндокринными нарушениями менструального цикла1 на фоне проводимойтерапии и в отдаленные сроки после отмены гормональных препаратов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Частота развития дисгормональных заболеваний молочных желез пациенток с эндокринным бесплодием при комплексном обследовании (УЗИ и РТМ) диагностируется 66,9% случаев и зависит от особенностей! нейро-эндокринных нарушений. В структуре изменений молочных желез 1 первое место занимает диффузная ФКБ (40%). Частота недоразвития' молочных желез составляет 16,9%, ранних инволютивных изменений^ -6,9% и очаговых образований (фиброаденома) -3,1%.

2. Гормонально-иммунологическое исследование выявило более выраженное достоверное снижение активности показателей СИЗ, 1Ь-2 и 1 повышение СБ 16, Т№а при ановуляции по сравнению с НЛФ, что указывает на взаимосвязь иммунных и гормональных факторов; обусловленных гипопрогестеронемией, в развитии заболеваний молочных желез.

3. У пациенток с регулярным ритмом менструаций в сочетании с НЛФ в 50% случаев диагностируюхся смешанная форма ФКБ и в 35%

ФКБ с преобладанием кистозного компонента, как результат недостатка прогестерона на фоне нормального уровня эстрогенов. У пациенток с ановуляцией и умеренной гипоэстрогенией преобладает ФКБ с железистым компонентом (31,2%), при выраженной гипоэстрогении -ФКБ с преобладанием фиброзного компонента (15,7%), а при гиперпролактинемии - ранние инволютивные изменения (12,3%).

4. У пациенток с эндокринным бесплодием нормализация строения молочных желез по данным УЗИ при проведении терапии эстроген-гестагенными препаратами отмечается в 11,1%, клостильбегитом - в 13,6%. Положительный эффект отмечен преимущественно при диффузной ФКБ с преобладанием кистозного и железистого компонентов. В отдаленные сроки наблюдения положительный эффект сохраняется у 24,7% женщин, несмотря на отсутствие восстановления у них репродуктивной функции.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 181 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав, посвященных материалам и методам исследования и результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 105 источников на русском и 121 - на других языках. Текст диссертации проиллюстрирован 18 таблицами, 19 рисунками.

выводы

Г. Эндокринное бесплодие у больных репродуктивного возраста в■: 43;7% обусловлено НЛФ на фоне регулярного ритма менструаций при достоверном, снижении уровня, прогестерона и нормальном уровне эстрогенов: В 57,3% . случаев причиной нарушения репродуктивной функции явилась ановуляция в сочетании- с .различной степенью гипоэстрогении. Частота гиперпролактинемии при ановуляции составила 29,3%. ! • . ' • : '

2. В структуре изменений молочных желез; первое место занимает, диффузная: ФКБ (40%). Частота, недоразвития молочных желез; составляет 16,9%, ранних: инволютивных изменений:— 6;9%, очаговых 06pà30BaHHfi по: типу фиброаденомы - 3,1%. :

3. У пациенток с регулярным ритмом менструаций в сочетании с НЛФ в 50% случаев: диагностируются смешанные формы,ФКБ w в 35%. ФКБ с преобладанием-кистозного компонента. У пациенток с ановуляцией при; умеренной, гипоэстрогении: чаще: встречается ФКБ с преобладанием железистого компонента! (31,2%), а при выраженной гипоэстрогении; -ФКБ с преобладанием фиброзного компонента (15,7%).

4. У пациенток; с заболеваниями: молочных желез и эндокринным бесплодием подтверждена взаимосвязь между гормональными нарушениями по типу гипопрогестеронемии и изменением соотношения между Т1-хелперами и Т2-хелперами. Достоверное снижение активности Т2-хелперов (IL-2) и повышение активности Т1-хелперов (TNFa) диагностировано при. ановуляции^ на фоне резкого сниженияшрогестерона по сравнению с НЛФ:

5. Применение эстроген-гестагенных препаратов у пациенток с эндокринным бесплодием вызывает нормализацию строения молочных желез в 11,1% случаев при диффузной ФКБ с преобладанием кистозного компонента. После стимуляции овуляции клостильбегитом на фоне восстановления полноценных овуляторных циклов нормализация структуры молочных желез отмечается еще у 13,6% пациенток, преимущественно при ФКБ с преобладанием кистозного компонента.

6. После отмены гормональной терапии, направленной на стимуляцию овуляции у пациенток с эндокринными формами бесплодия, положительный эффект сохраняется всего у 24,7% женщин, несмотря на отсутствие беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В комплексном обследовании пациенток с эндокринными формами бесплодия до назначения гормональной терапии обязательным является УЗИ молочных желез. С целью уточнения патологических состояний молочных желез, наряду с методами УЗ диагностики возможно использование РТМ — чувствительного, доступного и безопасного метода.

Динамическое УЗИ состояния молочных желез на фоне гормональной терапии проводиться при появлении жалоб на появление или усиление болезненности молочных желез, появление уплотнений, болезненных образований или выделений из сосков на фоне гормональной терапии.

Пациенткам с эндокринными формами бесплодия и очаговыми образованиями молочных желез терапия проводиться только после консультации и заключения онколога-маммолога.

У пациенток с нейро-эндокринными нарушениями менструального цикла и различными формами диффузной ФКБ, при недоразвитии структурных элементов молочных желез и инволютивных изменениях, не соответствующих возрасту, возможно, проведение различных методов стимуляции овуляции и восстановления репродуктивной функции.

Несмотря на отсутствие( отрицательной динамики на фоне стимуляции овуляции и восстановление нормальной структуры молочных желез после проведения терапии практически у каждой 2-й больной, регуляция менструального цикла и динамическое наблюдение за состоянием молочных желез, особенно в группе с ановуляцией, показаны с целью профилактики развития гиперпластических процессов женских половых органов и молочных желез.