Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах при отсутствии эффекта от лечения бесплодия

1 / У

На правах рукописи

ии^4Э18Б9 КАРАНАДЗЕ Елена Николаевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ГОРМОНАЛЬНО-ЗАВИСИМЫХ ОРГАНАХ ПРИ ОТСУТСТВИИ ЭФФЕКТА ОТ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 4 ФЕВ 2010

Волгоград -2010

003491869

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре акушерства и гингкологии ФПК и ППС

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Федорович Олег Казимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Вдовин Сергей Васильевич

доктор медицинских наук,

профессор Аксененко Виктор Алексеевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Астраханская государственгая медицинская академия Федерального агенства ш здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»__2010года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.05 при Волгоградском государственном медицине юм университете го адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»_2010 г

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

М.С. Селихова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Частота бесплодных браков по России превышает критический предел - 15%: при частоте бесплодных браков более 15% возникает социально - демографическая проблема государственного масштаба - депопуляция (ТЛ. Пшеничникова, 1991; В.И. Кулаков, 1999). Согласно экспертной оценке, показатели женского бесплодия за последние 5 лет увеличились на 14%. Эндокринное бесплодие является причиной бесплодия в 15-43% случаев (В.Н. Прилелская, Т. А. Назаренко, 2004). Частота зачатия снижается со временем (на 15% после каждого года бесплодия) и с увеличением возраста женщины (почти на 3% на год жизни) (Сильвиа К. Роузвилиа, 2004).

Современные методы лечения эндокринного бесплодия основаны на коррекции эндокринопатии, способной нарушить менструально-овуляторную функцию яичников, обеспечить полноценную овуляцию, вспомогательные репродуктивные технологии (JI.H. Василевская, В.И. Грищенко, H.A. Щербина, В.П. Юровская, 2002; Э.К. Айламазян, 2006; А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин, 2006). На современном этапе дм обеспечения полноценной овуляции консервативным путем применяют стимуляцию овуляции (антиэстрогены, агонисты ГнРГ и гонадотропинов).

Однако во время овуляции происходит имитация воспалительной реакции, выброс каскада провоспалительных воспаления из постовуляторного фолликула, лютеинизация связана с гипертрофией паренхиматозных клеток яичника и ремоделированием матрикса. Регресс желтого тела также связан с активацией иммунной системы, выбросом воспалительных цитокинов, свободных кислородных радикалов и икозаноидных продуктов, что обуславливает увеличение риска возникновения гиперпластических процессов в женской репродуктивной системе, особенно в результате регулярно повторяющихся овуляций и формирований желтых тел, не трансформирующихся в желтые тела беременности. Поэтому частота риска развития рака яичника коррелирует с частотой овуляторных менструальных циклов и увеличивается на фоне стимуляции суперовуляции (B.R. Rao, B.J. Slotman, 1991; A.S. Whittcmorc, R. Harris, J. ltnyrc, 1992).

Программа ЭКО также начинается с проведения кшггролируемой гиперстимуляции яичников. Происходит постоянный поиск оптимальных режимов введения гопадотропинов пациенткам с низким ответом на проводимую терапию. Основными осложнениями всех разновидностей ЭКО являются синдром гиперстимуляции яичников и многоплодная беременность. Проблема и многоплодной беременности, и синдрома гиперстимуляции яичников решаема при своевременном выявлении и коррекции (редукция плодов, профилактика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ)). Однако в протоколе ведения женщин с подобными методами восстановления репродуктивной функции не учитывается динамический контроль за возможными нефизиологическими пролиферативными процессами в органах женской репродуктивной системы, которые могут явиться

результатом ятрогенного гипергонадотропного состояния (В.И. Краснопольский, 2004; J1.B. Адамян, 2006; В.И. Кулаков, И.Б. Манухин, 1'.М. Савельева, 2007).

Гипергонадотропные состояния являются крайне неблагоприятными в плане онкологического прогноза. Известно, что пики заболеваемости ОЯ приходятся на возраст гипергонадотропинемии, пре- и пубертат (герминогенные опухоли етромы полового тяжа) и постменопаузу (эпителиальные) (H.H. Трапезников, И.В. Поддубная, 1996; Г.Т. Сухих, М.М. Дементьева, В.Н. Серов, A.B. Жданов, JI.3. Файзуллин, 1999). Опухоли яичника, рак эндометрия, молочной железы, толстой кишки возникают, как правило, у большинства больных с однонаправленными изменениями эндокринно-метаболического гомеостаза (Я.В. Бохман, 2002).

В исследованиях Сильвии К. Роузвиа (2004) представлены риски, связанные с лечением бесплодия: вероятность смерти в течение 1 года при полном физическом благополучии в 40 лет 1 на 1000, в 50 лет 1 на 500, в 60 лет 1 на 170; риск развития рака груди у бездетных женщин в возрасте 50 лет 1 на 500, рака яичников -1 на 90.

Цель исследования Оптимизация диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия.

Задачи исследования

1. Выявить частоту, морфологический вариант гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах у женщин после безуспешного консервативного лечения эндокринного бесплодия;

2. Изучить особенности динамики УЗ - параметров яичников при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия

3. Определить доклинические УЗ - маркеры гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах на доклиническом этапе.

4. Разработать методические рекомендации и внедрить в практическое здравоохранение диагностический комплекс доклинической диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия.

5. Определить клиническую эффективность разработанного диагностического комплекса для доклинической диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах.

Научная новизна

Впервые выявлено влияние индукции овуляции на возникновение гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах при отсутствии эффекга от лечения эндокринного бесплодия.

Впервые выявлены особенности фолликулогенеза и овуляторной функции в динамике после безуспешного лечения эндокринного бесплодия

Практическая значимость При отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия на основании предложенного комплекса диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах на доклиническом этапе ФКБ выявлена у 52%

женщин после стимуляции овуляции КЦ, 50% женщин после ЭКО, 22% женщин после гсстагснотсрапии: образования яичников - у 31% женщин после стимуляции овуляции КЦ, 19% женщин после ЭКО.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У женщин с эндокринным бесплодием при отсутствии эффекта от стимуляции овуляции как Кломифена цитратом, так и в программе ЭКО, увеличен риск развития гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах.

2. «Восстановление» функционирования гонадотропной регуляции менструально-овариальной функции на исходные позиции, обуславливающие эндокринный генез бесплодия, происходит через 6 месяцев после безуспешной стимуляции овуляции.

Апробация работы

Работа обсуждена на клинической конференции кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО КГМУ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 2-м Региональном научном форуме «Мать и дитя», Сочи, май 2008; Выставке-семинаре «Репродуктивное здоровье женщины», Сочи, 11-13 сентября 2008.

По материалам работы опу бликовано 3 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, входящих в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК.

Висдреппе результатов исследования Практические рекомендации, результаты проведенных исследований, алгоритм доклинической диагностики гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах у женщин после безуспешного консервативного лечения эндокринного бесплодия используются в лечебно-профилактических учреждениях г. Краснодара (женские консультации №3, №5 КМДЦО Муз ГБ №2).

Объём и структура работы Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных наблюдений, анализа полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 14 рисунками. Список литературы включает 62 отечественных и 146 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленных цели и задач обследовано 400 женщин репродуктивного периода, средний возраст которых составил 26,2±3,3 лет. Основную когорту составили 300 женщин репродуктивного периода с первичным бесплодием эндокринного генеза и отсутствием эффекта от лечения в течение 6 месяцев, которым проводился и течение 12 месяцев клинико-ультразвуковой динамический диагностический комплекс своевременной доклинической диагностики гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах. Контрольную группу составили 100 женщин репродуктивного периода, средний возраст 26,6±3,7 лет с

реализованной репродуктивной функцией без гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах. Исследование проводилось через 1,3,6 и 12 месяцев после самостоятельного менструального цикла у женщин с безуспешным лечение эндокринного бесплодия. Основная когорта женщин распределена в свою очередь на три группы:

I группа - 100 женщин, которым проводилась фармакологическая стимуляция овуляции (Кломифена цитрат). Кломифена цитрат назначался в течение 5 дней, начиная со 2-го дня менструации, а при аменорее, со 2-го дня прогестерон-индуцированного (Дидрогсстсрон 10 мг) мснструальноподобного кровотечения. Препарат принимался в течение 5 дней в дозе 25-50 или 100 мг. Начальная доза препарата, особенно при С11КЯ, составляла не более 25-50 мг. При наступлении овуляции препарат продолжался приниматься в этой же дозе. При отсутствии овуляция дозу увеличивали максимум до 150 мг/сутки, в течение 5 дней. Для определения эффективности препарата в течение всего цикла проводился мониторинг уровня эстрогенов. После повышения уровня эстрогенов до 500 пмоль/л проводилось УЗИ, которое позволяло оценить рост фолликулов и избежать многоплодной беременности. Уровень прогестерона сыворотки крови, превышающий 20 МЕ/л на 21-й день менструального цикла, свидетельствовал об овуляции. Дозу кломифена повышали, когда доза 50 мг оказалась неэффективной в течение трех менструальных циклов.

II группа - 100 женщин, которым проводилось стимуляция овуляции гонадотропинами в программе ЭКО (чХГ, рФСГ, рМГ, комбинация ФСГ и чХГ)-Протокол назначения гонадеяропина: стартовая доза гонадотропина 75-150 ME с последующим ее увеличением на 75 ME каждые 3-5 дней; или 37,5-50 ME ФСГ, затем, при отсутствии овуляции в течение 14 дней, доза увеличивается на 37,5-50 ME каждые 7 дней. Курс лечения может продолжаться более 28-35 дней, но риск множественного роста фолликулов при этом снижается. Для обеспечения роста фолликулов требуется повышение дозы экзогенно вводимого ФСГ на 10-30%. Овуляция индуцируется одной инъекцией ХГЧ (10 000 ME). Ее производят при наличии хотя бы одного фолликула размером >18 мм в диаметре; или Менопур 21 ампула в/м; Декапептил 0,1 п/к; Прегнил 10 тыс. ед. на 10-й день цикла.

III группа - 100 женщин, которым проводилась компенсация недостаточности лютеиновой фазы гсстагенами (Дидрогестерон 10-20 мг через 48 часов после овуляции в течение 14 дней).

Группа сравнения - 100 женщин с реализованной репродуктивной функцией.

Сбор данных проводился при помощи сплошною, выборочного мегодов, анкетирования, направленного отбора и формирования клинических групп, текущее и одномоментное наблюдение.

Из исследования исключались жыпципм с заболеваниями печени, при которых нарушен метаболизм стероидных гормонов; длительно принимающие эстроген-содержащие препараты; с отягощенной наследственностью по онкозаболеваниям; нарушением метаболизма стероидных гормонов; гипотиреозом; нарушением

литтидного обмена; метаболическим синдромом; с установленным бесплодием не эндокринного гснсза.

Изучение клинико - анамнестических данных основывалось на анализе жалоб, особенностей семейного анамнеза и наследственности, характере менструальной функции, течении и исходе предыдущих беременностей, изучении методов восстановления репродуктивной функции, воспалительных заболеваний органов малого таза.

Общеклиническое обследование женщин предусматривало выявление специфических жалоб, особенностей анамнеза: менструального, репродуктивного, гинекологического, контрацептивного, экстрагенитального, фармакологического; выявлялись факторы, прогностически значимые в развитии нсфизиологачсских процессов яичников, матки и молочных желез; ректовагинальное исследование; трансабдоминальное и трансвагинальное ультразвуковое сканирование органов малоготаза; УЗИ молочных желез; исследование кровотока по методу Допплера; исследование уровня онкомаркеров в плазме крови, лапароскопия.

Обработку полученных данных осуществляли по общепринятым методам вариационной статистики (С. Гланц, 1999). Расчет числовых характеристик вариационного ряда (М, 8, т), критерия Стьюдента, корреляционной зависимости осуществляли с помощью статистического пакета программ «Microsoft Excel 2000» в среде «Microsoft Windows '98» на компьютере IBM PC. Достоверность различных выборок определяли по р, t- критерию в программе «Biostatistics 4.03».

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности менструальной Функции женщин. Как и предполагалось, у женщин основных групп нарушение репродуктивной функции не могло выявляться изолированно без нарушений менструальной функции. Действительно, характер менструально-овуляторной функции, фертильность являются различными вариантами состояния репродуктивной функции женщины. Учитывая критерии выбора в основные группы - наличие бесплодия эндокринного генеза, не представляют сомнений результаты изучения менструального анамнеза. У женщин в 95% I группы, 93% II группы, 76% III группы выявлена патология менструального цикла: менархе позднее 12-13 лет вьивлено 55% женщин I группы и 48% П группы (у всех этих женщин клииико-лабораторпо подтвержден СПКЯ); у женщин 38% женщин I группы и 25% II группы выявлен гипоменструальный синдром; у 14% женщин в I ipyiine и 9% II ipyiuibi - вторичная аменорея. Гилерменсхруальный синдром выявлено только у женщин I, II групп, что примечательно - абсолютное сочетание с СПКЯ. У лидирующего большинства женщин 1 и II групп выявлен предменструальный синдром: нейропсихическая форма у 35% женщин I группы и 28% II группы, отечная - у 39% женщин I {руины и 37% П 1рунны, цефалгическая - у 20% женщин I группы и 25% II группы, крнзопая - у 1 % женщин I группы и 3% II группы.

В противовес женщинам I, II групп, у женщин III группы нарушения менструального анамнеза представлены в меньшей степени: менархе позднее 12-13

лет у 16%, гипоменструальный синдром у 10%, гиперменструальный сидром у 37%; 11МС у 75%. Ни в одном случае не выявлены периоды аменореи. В IV группе особенности менструального анамнеза наименее значительны: менархе позднее 12-13 лет в 8%, гипоменструальный синдром в 4%, ПМС в 16%, ни у одной женщины не выявлена в анамнезе аменорея.

Особенности репродуктивного анамнеза также обоснованы критерием включение в исследование женщин в основные группы - нереализованной репродуктивной функцией. Следовательно, у женщин основных групп роды отсутствовали; в IV группе у 100% женщин репродуктивная функция реализована: в 67% - однократные роды, в 33% - повторные. Самопроизвольное прерывание беременности, замершая беременность вывялены исключительно у женщин 1-Ш групп. Учитывая эндокринный генез бесплодия закономерным является прерывание беременности на ранних сроках: у женщин I и II групп в сроке 5-7 недель у 8% и 6% соответственно, в сроке 8-12 недель в 5% и 3%; в III группе у 29% женщин в сроке 57 недель, у 15% в сроке 8-12 недель. Длительность бесплодия 1-2 года у женщин I группы составляла 15%, 3-5 лет у 48%, 6-8 лет у 33%, более 9 лет у 4%. Во II группе длительность бесплодия составила не менее 2 легт, 3-5 лет у 29%, 6-8 лет у 54%, более 9 лет у 17%; в III группе у основного числа женщин (71%) длительность бесплодия составила 1-2 года, у 29% - 3-5 лет. Значит, у большинства женщин I, II групп бесплодие имело длительность более 3 лет.

Представляется интересным, какие методы восстановления репродукции использовались ранее у обследованных женщин. Выяснилось, что стимуляция овуляции проводилась 89% женщинам I группы и 42% женщинам II группы, длительность приема кломифена цитрата - 3,9 и 3,6 месяцев соответственно, доза принимаемого Кломифена цитрата в сутки составила в I группе 113,64 мг, во II группе - 112,5 мг. ЭКО в анамнезе проводилось у 25% в I группе и 36% во П группе. Гестагенотерапия проводилась с целью регуляции менструального цикла в 91% в I группе, в 93% во II группе.

Отмстим, что у большинства женщин всех групп в анамнезе выявлены артифнциальные аборты: у 34% в I группе, 55% во II группе, 72% в Ш группе и 85% в IV группе. Действительно, в ходе изучения контрацептивного анамнеза у обследованных женщин выбор контрацепции при планировании своей репродуктивной функции не соответствовал возможностям на современном этапе развития. Никем в анамнезе не использовалась внутриматочная гормональная система «Мирена», не выполнялась добровольная хирургическая стерилизация. Внутриматочная спираль применялась у женщин IV ipyiuibi в 22%. КОК ни в одном случае не применялись женщинами I, II групп с целью контрацепции, в III группе применялись в 17%, в IV ipyiiue в 10%. Сиермициды использовались у 9% женщин 1 группы и у 5% no II группе. Базовым методом контрацепции 100% обследопаптплх женщин выбрали барьерный метод, прерванный половой акт, ритмический метод.

Особенности гинекологического анамнеза. Несмотря на эндокринный генез бесплодия женщин в основных группах, у всех обследованных женщин выявлены

воспалительные заболевания органов малого таза. СПКЯ выявлен у 55% женщин I группы и 48% II группы, у 14% женщин 111 группы и 3% в IV группе. Для оценки влияния модификации менструального цикла у женщин с эндокринным бесплодием необходимо было выяснить, какова представительность этих процессов у обследуемых женщин в анамнезе, то есть до проведения модификации менструального цикла перед проведение настоящего исследования. Выяснилось, что эндомстриоз выявлен в 14% женщин I группы, 40% во II группе и ни у одной женщины III, IV групп; миома матки у 12% в I группе, 10% во II, в 5% в III группе, ни у одной женщины IV группы; фиброзно-кистозная мастопатия у 39% в I группе, 45% во И, в 28% в III группе и 25% в IV группе; доброкачественные опухоли яичников у 8% в 1 группе, 11% во II, в 9% в 111 группе и 4% в группе сравнения; опухолевидные образования яичников у 45% в I группе, 30% во II группе, в 4% в III группе и 6% в IV группе и ни у одной женщины II группы; гиперпластические процессы эндометрия/ эндоцервикса у 36% в I группе, 29% во II, в 17% в III группе и 10% в IV группе. Следовательно, у женщин с бесплодием эндокринного генеза отмечается высокая частота гиперпластических процессах в органах -мишенях системы репродукции.

Экстрагеннтальный анамнез заслуживал рассмотрения в связи с гипотетическим негативным потенциалом на осуществление менструальной и репродуктивной функции. Отмечено, что у 100% женщин основных групп и группы в сравнения выявлены инфекционные заболевания различного генеза. Тем не менее, у женщин основных групп выявлено тяжелое течение детских инфекций и (что более важно в перспективе патологии становления и реализации репродуктивной функции) перенесенные детские инфекции в пубертатном периоде и позднее: у 12% в I группе, 17% во П группе и 10% в III группе; у женщин IV - лишь у 3% женщин. Для женщин основных групп характерно частое ОРВИ, хронический тонзиллит в 58% в I группе, 63% во II группе, 55% в III группе в сравнении с 24% в IV группе; заболевания ЖКТ в 35% в I группе, 41% во II группе, 38% в III группе против 11% в IV группе; заболевания мочевыводящих путей в 65% в I группе, 31% во II группе, 29% в III группе в сравненин с 18% в IV группе.

Особенности изменений гормонального статуса. Параметры фолликулостимулирующего гормона у обследованных женщин (рис. 1) за все время наблюдения соответствовал границам нормы. Тем не менее у женщин I, II групп с 1 -го месяца наблюдения выявлена тенденция к увеличению уровня при отсутствии соответствующей динамики по фазам цикла. У женщин основных групп при монотонности секреции наиболее высокий уровень ФСГ, независимо от фазы менструального цикла, выявлен у женщин 11 фуины (р<0,05), у женщин 1 lpynuw (р<0,05). У женщин III группы уровень ФСГ был аналогично более высоким в обе фазы цикла (р<0,05). Наиболее высокий уровень ФСГ у женщин основных ipyiin отмечен через 1 месяц после лечения.

Параметры ЛГ (рис. 2) у женщин основных групп статистически достоверно пе различались (р<0,05), при этом выявлено отсутствие необходимого овуляторного пика.

Патогномоничными были особенности уровня JTГ у женщин с СПКЯ: при достаточно низком уровне ФСГ (4,6±1,8 Mb/мл) уровень J11' отличался постоянно высоким (10,4±2,4 ME/мл) уровнем. Соответственно, индекс соотношения ЛГ/ ФСГ при С1ЖЯ у женщин после индукции овуляции, пусть даже безуспешной, оставалось более 2. Максимальный уровень ЛГ выявлен у женщин I групп через 6 месяцев наблюдения, у женщин II групп - через 3 месяца наблюдения, у женщин III группы через 3 месяца наблюдения.

О Г, МЕ/мл

1 фаза 2,7— Ю МЕ/л

2 фаза 7-6,5 МЕ/л

II группа

111 группа

ж Через 1 месяц 1 фаза о Через 1 месяц 2 фаза

ав Через 3 месяца 1 фаза ез Через 3 месяца 2 фаза

ея Через 6 месяцев 1 фаза т Через 6 месяцев 2 фаза

И Через 12 месяцев 1 фаза и Через 12 месяцев 2 фаза

IV группа

Рисунок I. Динамика ФСГ

■ Через 1 месяц 1 фаза п Через 1 месяц 2 фаза га Через 3 месяца 1 фаза и Через 3 месяца 2 фаза И Через 6 месяцев 1 фаза т Через 6 месяцев 2 фаза ЕЗ Через 12 месяцев 1 фаза ЕИ Через 12 месяцев 2 фаза

Рисунок 2. Динамика ЛГ Уровень женских половых гормонов во всех случаях наблюдений соответствовал норме. Значения эстрадиола статистически достоверно ни внутри 1ру1шы, ни между фуинами (р>0,05) не отличались. Тем не менее, у женщин 11рушш (0,235 нмоль/л) и II хруппы (0,255 нмоль/л) уровень эстрогенов в фолликулиновую фазу был наименьшим.

Эст радиол 1 фаза 7-8 день Норма (0,11-0,32) Нмоль/л. 2 фаза 20 - 23 день Норма (0,21 -0,7)

I группа II группа III группа IV группа

■ Через 1 месяц 1 фаза В Через 3 месяца 1 фаза и Через 6 месяцев 1 фаза и Через 12 месяцев 1 фаза

□ Через 1 месяц 2 фаза И Через 3 месяца 2 фаза Ш Через 6 месяцев 2 фаза 22 Через 12 месяцев 2 фаза

Рисунок 3. Динамика зстрадиола

Значения прогсстсрона во второй фазе менструального цикла, начиная уже через 1 месяц наблюдения, наиболее выражено у женщин I и II групп, был минимальным по нормативным значениям с сохранением данной тенденции в течение всего периода наблюдения (р<0,01). Через 3 месяца уровень прогестерона в I и II группах составлял 18,1±3,6 нмоль/л и 22,3±5,63 нмоль/л в сравнении с 37,4±4,2 нмоль/л в IV группе; через 6 месяцев наблюдения - в I и II группах составлял 15,3±2,2 нмоль/л и 22,0±3,17 нмоль/л в сравнении с 33,1±8,5нмоль/л в IV группе. У женщин III группы через 1 и 3 месяца наблюдения уровень прогестерона достоверно не отличался от аналогичного уровня в IV группе (р пн), но через 6 месяцев составлял 25,3±3,8 нмоль/л в сравнении с 37,4±4,2нмоль/л в IV группе (р<0,05); через 12 месяцев 20,71±5,27 нмоль/л в сравнении с 33,1±8,5нмоль/л в IV группе (р<0,01).

■ Через 1 месяц о Через 3 месяца в Через 6 месяцев и Через 12 месяцев

I группа II группа III группа IV группа

Прогест ерон 2 фаза - 20 -

22 день Норма (13,0 -43,0) нмоль/л

40

35 30 25 20 15 10 5 О

Рисунок 4. Динамика уровня прогестерона

При изучении уровня пролатсгина в динамике менструального цикла у женщин основных групп и группы сравнения отклонений от нормативных значений, статистически значимой разницы не выявлено (р>0,5).

Уровень андрогенов (тестостерона, ДЭАС) суммарно по группам не имел статистически значимой разница ни внутри группы, ни между ними (р>0,5). Однако более высокий уровень андрогенов у женщин I, II групп (2,1±0,57 нг/мл в I группе через 6 месяцев в I группе; 2,6±0,4 нг/мл в I ipynne и 2,81±0,43 нг/мл в II группе через 12 месяцев) был отмечен за счет 55% женщин с СПКЯ в I группе и 48% во II группе. У женщин III группы С11КЯ выявлен в 14%, в IV группе в 3%, поэтому средний внутригрупповой уровень тестостерона и ДЭАС не увеличен в значительных количествах.

Особенности ультразвукового исследования органов малого таза

Динамика изменений в яичниках. При УЗИ органов малого таза у 86%женщин I и 75% II групп выявлены УЗ- признаки мультифолликулярных изменений яичников. Для женщин с СПКЯ было характерно наличие более 10 анэхогенных фолликулов диаметром до 10 мм, расположенных по периферии или диффузно по отношению к гаперэхогенной строме, составляющей около 1Л объема яичника. Нефизиологические процессы в миометрии, эндометрии, яичниках выявлены у женщин основных групп со следующей частотой: у женщин I группы миома матки выявлена у 12%, гиперплазия эндометрия у 8%, адсномиоз у 8%, киста эндомстриоидная у 2%, киста желтого у женщин 38%. У женщин II групп миома матки выявлена у 10%, гиперплазия эндометрия у 11 %, аденомиоз у 16%, киста эндометриоидная у 5%, киста желтого у женщин 21%. У женщин III группы миома матки выявлена у 5%, гиперплазия эндометрия у 4%, киста желтого тела - у женщин в 19%. У женщин IV группы выявлены только киста желтого тела у 1% женщин. Очевидно, что у женщин основных групп гиперпластические процессы в органах женской репродуктивной системы выявляются практически в два раза чаще, чем у женщин группы сравнения. Определяется значительная разница в выявляемое™ гиперпластических процессов в яичниках у женщин с индукцией овуляции различного генеза и женщинами с геетагенотерапией. У женщин I, II групп образования яичников были более разнообразными и более многочисленными.

В ходе исследования у женщин основных групп был определен временной промежуток по возможности доклинического выявления гиперпластических процессов в органах женской репродуктивной системы.

Динамика изменений УЗ - параметров яичников. Так, у женщин основных ipyiai через 1 месяц объем яичников (рис. 5) был значительно больше, чем в контрольной группе: 11,2 см3 в I группе (р<0,05), 10,6см3 во II группе (р<0,05). У женщин в III ipyuiie объем яичников был больше, чем в контрольной îpyniie (5,8±0,31 см3 в сравнении с 4,5±0,14 см5 в IV группе, р<0,05).

Через 3 месяца наблюдения так же отмечено значительное превышение объема яичников в I ipynne (9,8±0,26 см3, р<0,05) и II группе (8,3±0,34 см3, р<0,05). В III

группе достоверной разница в объеме яичника не выявлено - 5,6±0,24 см', в IV группе 4,4±0Д 1 см3 (р>0,05).

Через 6 месяцев так же объем яичников в I, II группах был значительно большим - 7,5±0,31 см3 (р<0,05) и 7,5±0,21 см3 (р<0,05). В III группе достоверной разница в объеме яичника так же не выявлено - 5,0±0,12 см'' против 4Д±0,11 ем', р>0 ,05. Через 12 месяцев объем яичников статистически достоверно не отличался по группам.

Таким образом, у женщин со стимуляцией овуляции, независимо от метода, отмечено значительное увеличение объема яичника в течение не менее 6 месяцев после завершения стимуляции овуляции. Наибольший объем яичников отмечен у женщин I, И групп через 1 месяц наблюдения.

Рис. 5. УЗ - динамика объема яичников Заслуживают внимания состояние фолликулярного аппарата яичников. В настоящем исследовании выяснилось, что СПКЯ диагностирован у 55% женщин I группы, 48% II группы, у 14% женщин 111 группы и у 3% в IV группе. Известно, что одним из УЗ-маркеров СПКЯ считается наличие более 10 анэхогенных фолликулов диаметром до 10 мм, расположенных по периферии или диффузно по отношению к гиперэхогенной етроме, составляющей около % объема. При этом у женщин, которым проводилась стимуляция овуляции различного генеза, выявлено многократное увеличение числа аптральиых фолликулов через 1 месяц (р<0,01), через 3 месяца (р<0,01 для I группы и р<0,05 для II группы), через 6 и 12 месяцев (р<0,05). У женщин III и IV групп достоверной разницы в числе фолликулов не выявлено (рис. 6).

Число фолликулов

_J_»Через 1 месяц □ Через3 месяца »Через6 месяцев РЧереэ 12 месяцев]

Рисунок 6. Динамика изменения числа фолликулов.

Согласно результатам допплерометрии (рис. 7, 8, 9). оценены показатели интраовариального кровотока на 23-26 день цикла. При том, что для фолликулярных кист характерны MAC 12,4 (4,2-18,1) и ИР 0,5 (0,49-0.58), для фолликулярных кист MAC 24,2 (11,3-42,4) и ИР 0,43 (0,32-0,46), для эндометриоидных кист MAC 11,4 (8,922,4) и ИР 0,54 (0,49-0,59), средние значения параметров допплерометрии по группам соответствовали нормативным значениям. Тем не менее у женщин I группы показатели MAC через 3 месяца снижались с максимумом через 6 месяцев (10,7±0,25, р<0,05) и через 12 месяцев (9,7±0,32, р<0,05). У женщин II группы MAC статистически достоверно отличалась от женщин IV группы только через 3 месяца (10,6±0,26, р<0,05). У женщин е индуцированной овуляцией в остальных наблюдениях статистически достоверного различия в показателях MAC не выявлено. В III группе MAC в течение всего периода наблюдения статистически достоверно не отличалась от параметров IV группы (р>05). Следовательно, у женщин со стимуляцией овуляции кломифен цитратом через 6 и 12 месяцев и у женщин с ЭКО через 3 месяца выявлена тенденция к уменьшению MAC. что свидетельствует об увеличении числа ановуляторных менструальных циклов. Аналогия просматривается при анализе результатов исследованиям ИР и ПИ: практически во всех наблюдениях статистически значимой межгрупповой разница на выявлено (р>05), тем не менее отмечена тенденция к увеличению ановуляторных менструальных циклов в I группе через 12 месяцев (ИР = 0,54±0,01, р<0,05).

I группа II группа III группа IV группа

I группа II группа III группа IV группа

■ Через 1 месяц О Через 3 месяца В Через 6 месяцев В Через 12 месяцев

Рисунок 7. Динамика МАС

I группа II группа III группа IV группа

■ Через 1 месяц о Через 3 месяца и Через 6 месяцев Е!Через12 месяцев Рисунок 8. Динамика ИР

I группа II группа III группа IV группа

Я Через 1 месяц □ Через 3 месяца ® Через 6 месяцев ЕЗ Через 12 месяцев.;

Рисунок 9. Динамика ПИ

На основании поставленных задач, представлял определенный интерес временной промежуток, при котором появляются УЗ - признаки образования яичников (рис. 10). Интересно, что после безуспешного восстановления менструально-овариальной функции при восстановлении репродуктивной функции признаки опухолевидных образований яичников присутствовали у не ранее, чем через 1 месяц. В течение 3 месяцев наблюдения образования выявлены у 31% женщин I группы, 19% женщин II группы, ни у одной женщины III, IV групп; 6 месяцев - у 38% женщин I группы, 24% II группы, 6% III группы, ни у одной женщины IV группы. Данный результат говорит об увеличении числа женщин с образованиями яичников на 5% 1 группе, на 5% во II группе и появлении признаков у 6% женщин III группы в первые в процессе наблюдения.

Через 12 месяцев наблюдения образования выявлены у 50% женщин I группы (то есть число женщин с образованиями яичников в группе увеличилось на 12% с момента наблюдения), у 31% (увеличилось на 12%) женщин II группы, у 8% женщин III группы (увеличилось на 2 %). За время исследования ни у одной женщины IV группы образования яичников не выявлены.

50 У

40 У ш

30 У 1

20 У 1 mi

10 У 1

0 У ЯЛ- ■1 > jm —1SSSE- - ЛЯГ ,..iУ

I группа II группа III группа IV группа

в Через 1 месяц □ Через 3 месяца

Я Через 6 месяцев ЕЗ Через 12 месяцев

Рисунок 10. Динамика выявления УЗ - признаков образований яичников Гисто/цитологический результат соответствовал фолликулярной кисте у 5% женщин I, III групп и 4 % женщин IV группы: кисте желтого тела у 5% женщин I группы, 2% женщин II группы, 3% женщин III группы. Параовариальная обнаружена у 1% женщин I [руины; серозоцеле у 5 % и I, и II групп; эндомегриоидная кисга выявлена у 4% женщин I, II групп; серозная цистаденома у 5% женщин I группы и 2% у женщин 11 группы (рис. 11).

Ii-J-

I группа II группа III группа IV группа

■ Фолликулярная киста (клетки гранулезы, отсутствие клеточных элементов) □ Киста желтого тела (лютеиновые клетки, эритроциты) ВПеритонеальная киста (клетки мезоталия, отсутсвие клеточных элементов) ОСерозоцеле (отсутствие клеточных элементов, лейкоциты) НЭндометриоидная киста (сидерофаги, дегенерирующие эпителиальные клетки) В Серозная цистаденома (клетки эпителия, макрофаги, лейкоциты)_

Рисунок 11. Гисто/ цитологический результат исследования

образования яичников Учитывая данные анамнеза, было проведено сравнение частоты выявления образований яичников в анамнезе и за период наблюдения (рис. 12). Результаты следующие: у женщин в I группе образования яичников в анамнезе выявлялись у 18%, за время наблюдения - у 25%; у женщин в 11 группе образования яичников в анамнезе выявлялись у 11%, за время наблюдения - у 17%:в III группе согласно анамнестическим данным- в 9%, за период наблюдения у 8%. У женщин IV группы в анамнезе у 4% женщин выявлялись образования яичников, за время наблюдения - ни у одной женщины. Подобное различие может объясняться отчасти и тем, что у обследованных женщин за время наблюдения в основном выявлялись опухолевидные образования: у 16% женщин I группы, у 11% во II группе и 8% женщин III группы. В анамнезе у обследованных женщин преобладали опухоли яичников: у 10% женщин I группы, 8% женщин II группы, 5% женщин III группы, значительное увеличение выявляемое™ опухолевидных образований у женщин в ходе наблюдения может быть объяснено и тем, что женщины репродуктивного периода в своей реальной жизни не подвергаются динамическому ультразвуковом}' обследовании с интервалом в 1-12 месяцев в связи с недостаточной заинтересованностью большинства женщин в состоянии своего репродуктивного здоровья. Вследствие этого период, за который были выявлены данные образования как правило соответствуют длительности обследования по поводу бесплодия (от 2 до 9 лет). Дополнительным отрицательным моментом в своевременной диагностики образований яичника является практически полное отсутствие симптомов, заставляющих женщину обратиться за медицинской помощью. При отсутствии таких осложнений, как «иерекрут» ножки опухоли с нарушением местной гемодинамики и вторичными изменениями, перфорации капсулы, гнойно-септических осложнений, тромбоза и возможные жалобы: дискомфорт в эпигастрии, изменение аппетита, нарушение агрегатного состояния крови - заставляют обратиться женщин) к терапевтам, хирургам. У женщин основных групп нарушении менструально-овариальной функции при наличии образования яичников расценивались как проявление эндокринопатии, приводящей к бесплодию. В ходе настоящею обследования ни одна из женщин с наличием образования яичника

(доброкачественная опухоль, опухолевидное образование) не предъявляла патогномоничных жалоб.

"В анамнезе ДЗз период наблюдения

Рисунок 12. Соотношение частоты выявления образований

яичников в анамнезе и в настоящем исследовании Динамика изменений в состоянии эндометрия. С целью доклинического выявления гипсрпластичсских процессов в эндометрии проводился УЗ-контроль состояния эндометрия через 1, 3, 6, 12 месяцев после самостоятельного менструального цикла у женщин с безуспешным лечение эндокринного бесплодия. Меж- внутригрупповая толщина эндометрия (рис. 13) не имела статистически достоверного различия.

I группа И группа III группа 1\/группа

| ■ Через 1 месяц □ Через 3 месяца В Через 6 месяцев О Через 12 месяцев

Рисунок 13. Динамика изменения толщины эндометрия

Для цитологического подтверждения патологии эндометрия были произведены аспирационная биопсия: у 88% женщин I группы и 74% женщин II |руипы отсутствие патологии; у 6% женщин I группы и 15% женщин 11 группы гиперплазию эндометрия; у 6% женщин I группы и 11% женщин И группы воспалительные изменения. 24% женщинам 1 группы и 19% женщинам 11 группы были выполнены гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание матки в связи со следующими показанием: маточное кровотечение у 12% женщин I группы.

8% женщин II группы, УЗ-маркеры патологии эндометрия: у 4% женщин I группы полип эндометрия, у 8% женщин 1 группы и 11% женщин И группы гиперплазия эндометрия. Согласно гистологическому исследованию эндометрия и гистероскопии, у 12% женщин I группы и 11% женщин II группы выявлены пшерпластические процессы эндометрия. Необходимо отметить, что гистологическое исследование у 6% женщин I группы и 11% женщин II группы не соответствовало результатам аспирационной биопсии, в которой указывалось на воспалительные изменения эндометрия.

Динамика изменений в состоянии молочных желез

Согласно анамнестическим данным, у 39% женщин I группы, 45% женщин II группы, 28% женщин III группы и 25% женщин IV группы был установлен диагноз фиброзно-кистозной мастопатии. Однако к моменту исследования ни у одной из обследованных женщин не было узловой (кистозной) формы мастопатии.

По данным ультразвукового исследования молочных желез (рис. 14), пшерпластические процессы выявлены у более чем у 'Л женщин I и II групп и практически не выявлялась у женщин III группы и группы сравнения: непролиферирующая форма ФКЬ выявлена у 12% женщин 1 группы, 8% женщин 11 группы и 2% женщин III группы, ни у одной женщины в группе сравнения. Крупные кисты >20 мм с пролиферацией выявлены только у 1% женщин II группы. Крупные кисты >20 мм без пролиферации выявлены у 8% женщин I группы, 2% женщин II группы. Диффузная форма ФКБ с мелкими кистами <20 мм выявлена у женщин всех групп: у 55% женщин I группы, 31% женщин II группы и 6% женщин III группы, у 2% женщин в группе сравнения. Диффузная форма ФКБ выявлена у большинства женщин I, II групп: у 87% и 72% соответственно, у 16% женщин III группы и 8% в группе сравнения. Очевидно, что у части женщин узловая форма мастопатии сочеталась с диффузной формой мастопатии.

Через 1 месяц наблюдения у 67% женщин I группы, 61% женщин II группы, 30% женщин III группы и 7% женщин IV группы появились УЗ-признаки ФКЬ. Последующее наблюдение с УЗ - оценкой состояния молочных желез через 3, 6, 12 месяцев указало на тенденцию к учащению УЗ-выявляемости ФКБ; наиболее высокая частота выявления патологии молочных желез отмечена через 12 месяцев наблюдения. Как указывалось ранее, у женщин IV группы ФКБ выявлена в 8%, и у 2% выявлены мелко-киатоные образования. После выявления УЗ-призпаков ФКБ женщины направлялись на дообследование к маммологу, который помимо проведения консервативного лечения определял необходимость и объем оперативного лечения. В случае неэффективности консервативного лечения у женщин с непролиферирующей узловой и при крупных кистах с пролиферацией проподилось хирургическое лечение - тотальная биопсия материала.

100- У

80 /

60- у В

40 JÚ

20 У У ___ к -Маейг Л ^

I группа II группа III группа IV группа

а Непролиферирующая узловая □ Пропифэрирующая узловая а Крупные кисты > 20 мм с пролиферацией И Крупные кисты > 20 мм без пролиферации в Диффузная с мелкими кистами < 20 мм 0 Диффузная

Рис.14. Клиническая форма выявленной ФКБ

Обращает на себя сравнение частоты выявляемое™ ФКБ у женщин в анамнезе и в ходе наблюдения (рис. 15). У женщин I и II групп отмечено практически двукратная разница в показателях частоты: у женщин I группы в анамнезе ФКБ выявлена в 39% и в ходе настоящего исследования у 87%, у женщин II группы в анамнезе - у 45%, в ходе исследования у 72?/«. Отличительная динамика наблюдалась у женщин III группы: если в анамнезе ФКБ выявлена у 28%, то в ходе исследования -только у 16%. У женщин IV группы в анамнезе ФКБ диагностирована у 25%, в ходе исследования - у 8%. Таким образом выявлено, что у женщин с индукцией овуляции частота выявления УЗ - признаков ФКБ значительно выше, чем в группе сравнения. Подтверждено протективное воздействие гестагенов на ткань молочной железы у женщин с недостаточностью лютсиновой фазы.

1 группа II группа 111 группа IVгруппа [ИВ анамнезе И За период наблюдения |

Рисунок 15. Соотношение частоты выявления образований

молочной железы в анамнезе и в настоящем исследовании

При сопоставлении УЗ-маркеров ФКБ с выявлением íiaroi номоличных для ФКБ жалоб (масталгии, мастодинии) выяснилось, что жалобы впервые появились у 15% женщин I группы, 11% женщин II группы, 8% женщин III группы и 4% женщин

группы сравнения только через месяц наблюдения с постепенным нарастанием как интенсивности, так и частоты к 12-му месяцу наблюдения (рис. 16). Выяснилось, что через 1 месяц наблюдения при наличии УЗ-маркеров ФКБ жалобы отсутствовали у 52% женщин I группы, 50% женщин II группы, 22% женщин III группы, 3% женщин IV группы; через 3 месяца наблюдения - у 44% женщин I группы, 34% женщин II группы, 20% женщин III группы; через 6 месяцев наблюдения - у 24% женщин I группы, 50% женщин II группы, 14% женщин III группы; через 12 месяцев - у 10% женщин I группы, 9% женщин II группы, 6% женщин III группы. У женщин IV группы с 6 месяца наблюдения данные УЗИ соответствовали жалобам, характерным для ФКБ во всех случаях.

Через 1 Месяц Чероэ 3 месяц: Череэ5 месяцев Чр« 12 месяцев

;В1 группа Жалобы El группа УЗИ all группа Жалобы Oil группа УЗИ Inill группа Жалобы 0111 группа УЗИ BIV группа Жалобы 0IV группа УЗИ

Рисунок 16. Сопоставление жалоб и УЗ - маркеров при ФКБ Следовательно, при динамическом УЗ-исследовании молочных желез представилось возможным выявить на доклиническом этапе формирование гиперпластических процессов в молочных железах.

ВЫВОДЫ

1. Оптимизация диагностики гипсрпластических процессов в гормонально -зависимых органах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия позволила на доклиническом этапе выявить гиперпластические процессы в яичниках у 50 (16,7%) женщин, в молочных железах -у 127 (42,3%) женщин.

2. У женщин при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия увеличена частота формирования гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах: при стимуляции овуляции Кломифена цитратом миома матки выявляется у 12% женщин, гиперплазия эндометрия у 8%, адсномиоз у 8%, киста эндометриоидная у 2%, киста желтого тела у 38%; при стимуляции овуляции в программе ЭКО миома матки выявляется у 10% женщин, гиперплазия эндометрия у

11 %, аденомиоз у 16%, киста эндометриоидная у 5%, киста желтого тела у 21% женщин; при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами миома матки выявляется у 5% женщин, гиперплазия эндометрия у 4% женщин, киста желтого у 19% женщин.

3. При изучении особенности динамики УЗ - параметров яичника при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия выявлено увеличение объема яичника: при стимуляции овуляции Кломифена цитратом максимальный объем яичника через 1 месяц наблюдения составил 11,2±0,22 см3 (р<0,05), после ЭКО -10,6±0,48 см3 (р<0,05); при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами 5,8±0,31 см3 (р<0,05).

4. При отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия опухолевидные образования яичников выявлены: при стимуляции овуляции КЦ в течение 3 месяцев у 31% женщин, 6 месяцев у 38% женщин, 12 месяцев у 50% женщин; после ЭКО в течение 3 месяцев у 19% женщин, 6 месяцев у 24% женщин,

12 месяцев у 31% женщин; при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами в течение 6 месяцев у 6% женщин; 12 месяцев у 8%.

5. УЗ маркерами гиперпластических процессов в яичниках являются: увеличение объема яичника, многократное увеличение числа антральных фолликулов, снижение MAC, увеличение ИР; после безуспешной стимуляции овуляции Кломифена цитратом и в программе ЭКО выявлено многократное увеличение числа антральных фолликулов через 1 месяц (р<0,01), через 3 месяца (р<0,01 для Кломифена цитрата и р>0,01 для ЭКО), через 6 и 12 месяцев (р<0,05). Ишраовариальный кровоток характеризуется: при стимуляции овуляции КЦ снижением MAC с 3-го месяца, с максимумом через 6 месяцев (10,7±0,25, р<0,05) и через 12 месяцев (9,7±0,32, р<0,05); после снижением через 3 месяца (10,6±0,26, р<0,05); при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами MAC в течение всего периода наблюдения статистически достоверно не отличалается от группы контроля (р>05).

6. УЗ-признаки ФКБ на доклиническом этапе выявлены через 1 месяц наблюдения у 67% женщин I группы, 61% женщин II группы, 30% женщин Ш

группы. По УЗИ молочных желез гиперпластические процессы выявлены более чем у 'Л женщин после стимуляции овуляции как КЦ, так и в программе ЭКО, и практически не выявлялась после терапии гестагенами: непролифериругощая форма ФКБ выявлена у 12% женщин I группы, 8% женщин II группы и 2% женщин III группы; крупные кисты >20 мм с пролиферацией выявлены у 1% женщин II группы; крупные кисты >20 мм без пролиферации выявлены у 8% женщин I группы, 2% женщин II группы; диффузная форма ФКБ выявлена у большинства женщин I, II групп: у 87% и 72% соответственно, у 16% женщин III группы.

7. Разработанный диагностический комплекс для доклинической диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах позволил через 1 месяц наблюдения при отсутствии клинической симптоматики на основнии УЗИ выявить ФКБ у 52% женщин I группы, 50% женщин II группы, 22% женщин III группы, 3% женщин IV группы; через 3 месяца наблюдения - у 44% женщин I группы, 34% женщин II группы, 20% женщин III группы; через 6 месяцев наблюдения - у 24% женщин I группы, 50% женщин II группы, 14% женщин III группы; через 12 месяцев - у 10% женщин I группы, 9% женщин II группы, 6% женщин III группы. На доклиническом этапе гиперпластические процессы в яичниках выявлены после стимуляции КЦ у 25% женщин; после ЭКО у 17% женщин; после компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами 8% жешцин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диспансерном наблюдении женщин после стимуляции овуляции без эффекта как Кломифена цитратом, так и в программе ЭКО, через 1, 3, 6, 12 месяцев проводить обследование яичников (УЗИ с оценкой объема яичника, допплерометрии интраовариального кровотока - MAC, ИР, ПИ) и молочных желез (осмотр, пальпация, УЗИ) в плане выявления гиперпластических процессов (опухолей и опухолевидных образований яичников, фиброзно - кистозной мастопатии)

2. Женщинам при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия необходимо: выявлять факторы, прогностически значимые в развитии гипсрпластичсских процессов яичников и молочных желез (особенностей анамнеза: менструального, репродуктивного, гинекологического, контрацептивного, экстрагенитального, фармакологического), при наличии которых через 1,3, 6, 12 месяцев проводить обследование, согласно предложенного алгоритма ранней комплексной диагностики гиперпластических процессов в яичниках и молочных железах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия (рис. 18).

3. Если беременность после стимуляции овуляции не наступила, то в течение последующего месяца рекомендовать прием комбинированных оральных контрацептивов (низкодозированных с антипролиферативным гестагеном (диеногесгом, левоноригсгрелом, дросниреноиом), поливитаминов, соблюдение режима дня, что является профилактикой гипергонадотропного состояния.

Рисунок 18. Алгоритм ранней комплексной диагностики гиперпластических процессов в яичниках и молочных железах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия

Отсутствие беременности в течение 6 месяцев

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Каранадзе H.H. Оптимизация диагностики гипсрпластичсских процессов в органах женской репродукции при модификации менструального цикла/ Новикова В. А., Федорович О. К. // Кубанский научный медицинский вестник № 5 (110) 2009.- Краснодар, - С. 48-54.

2. Каранадзе E.H. Влияние ЭКО на возникновение гиперпластических процессов в молочных железах у женщин репродуктивного возраста / Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России, Москва, 30 сентября - 2 октября 2008, с. 382- 383.

3. Каранадзе E.H. Обоснование профилатсгики нежелательной беременности при лечении гсстагснами доброкачественных гиперплазии в органах женской репродуктивной системы / Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России, Москва, 30 сентября - 2 октября 2008, с. 436 - 437.

Список сокращений:

ДЭАС - дсгидроэпиандростсрона сульфат

ЖКТ - желудочно - кишечный тракт

ИР - индекс резистентности

кок - комбинированный оральный контрацептив

кц - кломифена цитрат

лг - лютеинизирующий гормон

МАС - максимальная артериальная скорость

мж - молочные железы

пи - пульсовой индекс

рМГ - рекомбинантный менопаузальный гонадотропин

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

УЗ - ультразвуковой

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФКБ - фиброзно-кистозная болезнь

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

хгч - хорионический гонадотропин человеческий

ЭКО - экстракорпоральное оилодошорение

пмс - предменструальный синдром

Подписано в печать: 25.12.09

Заказ № 2655 Тираж - 200 экз. Печать трафаретная. ИД "Континенталь" ИНН 2310043960 350000, Краснодар, ул. Береговая, 144 (861) 267-72-45

Частота бесплодных браков по России превышает критический предел - 15%: при частоте бесплодных браков более 15% возникает социально - демографическая проблема государственного масштаба - депопуляция (Т.Я. Пшеничникова, 1991; В.И. Кулаков, 1999). Согласно экспертной оценке, показатели женского бесплодия за последние 5 лет увеличились на 14%. Эндокринное бесплодие является причиной бесплодия в 15-43% случаев (В.Н. Прилепская, Т. А. Назаренко, 2004). Частота зачатия снижается со временем (на 15% после каждого года бесплодия) и с увеличением возраста женщины (почти на 3% на год жизни) (Сильвиа К. Роузвилиа, 2004).

Современные методы лечения эндокринного бесплодия основаны на коррекции эндокринопатии, способной нарушить менструально-овуляторную функцию яичников, обеспечить полноценную овуляцию, вспомогательные репродуктивные технологии (J1.H. Василевская, В.И. Грищенко, Н.А. Щербина, В.П. Юровская, 2002; Э.К. Айламазян, 2006; A.JI. Тихомиров, Д.М. Лубнин, 2006). На современном этапе для обеспечения полноценной овуляции консервативным путем применяют стимуляцию овуляции (антиэстрогены, агонисты ГнРГ и гонадотропинов).

Однако во время овуляции происходит имитация воспалительной реакции, выброс каскада провоспалительных цитокинов в процессе воспаления из постовуляторного фолликула, лютеинизация связана с гипертрофией паренхиматозных клеток яичника и ремоделированием матрикса. Регресс желтого тела также связан с активацией иммунной системы, выбросом воспалительных цитокинов, свободных кислородных радикалов и икозаноидных продуктов, что обуславливает увеличение риска возникновения гиперпластических процессов в женской репродуктивной системе, особенно в результате регулярно повторяющихся овуляций и формирований желтых тел, не трансформирующихся в желтые тела беременности. Поэтому частота риска развития рака яичника коррелирует с частотой овуляторных менструальных циклов и увеличивается на фоне стимуляции суперовуляции (B.R. Rao, B.J. Slotman, 1991; A.S. Whittemore, R. Harris, J. Itnyre, 1992).

Программа ЭКО также начинается с проведения контролируемой гиперстимуляции яичников. Происходит постоянный поиск оптимальных режимов введения гонадотропинов пациенткам с низким ответом на проводимую терапию. Основными осложнениями всех разновидностей ЭКО являются синдром гиперстимуляции яичников и многоплодная беременность. Проблема и многоплодной беременности, и синдрома гиперстимуляции яичников решаема при своевременном выявлении и коррекции (редукция плодов, профилактика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ)). Однако в протоколе ведения женщин с подобными методами восстановления репродуктивной функции не учитывается динамический контроль за возможными гиперпластическими процессами в органах женской репродуктивной системы, которые могут явиться результатом ятрогенного гипергонадотроп-ного состояния (В.И. Краснопольский, 2004; JI.B. Адамян, 2006; В.И. Кулаков, И.Б. Манухин, Г.М. Савельева, 2007).

Гипергонадотропные состояния являются крайне неблагоприятными в плане онкологического прогноза. Известно, что пики заболеваемости ОЯ приходятся на возраст гипергонадотропинемии, пре- и пубертат (гермино-генные опухоли стромы полового тяжа) и постменопаузу (эпителиальные) (Н.Н. Трапезников, И.В. Поддубная, 1996; Г.Т. Сухих, М.М. Дементьева, В.Н. Серов, А.В: Жданов, JI.3. Файзуллин, 1999). Опухоли яичника, рак эндометрия, молочной железы, толстой кишки возникают, как правило, у большинства больных с однонаправленными изменениями эндокринно-метаболического гомеостаза (Я.В. Бохман, 2002).

В исследованиях Сильвии К. Роузвиа (2004) представлены риски, связанные с лечением бесплодия: вероятность смерти в течение 1 года при полном физическом благополучии в 40 лет 1 на 1000, в 50 лет 1 на 500, в 60 лет 1 на 170; риск развития рака груди у бездетных женщин в возрасте 50 лет 1 на 500; рака яичников - 1 на 90.

Цель исследования: оптимизировать диагностику гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия.

Задачи:

1. Выявить частоту, морфологический вариант гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах у женщин после безуспешного консервативного лечения эндокринного бесплодия;

2. Изучить особенности динамики УЗ - параметров яичников при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия

3. Определить доклинические УЗ - маркеры гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах на доклиническом этапе.

4. Разработать методические рекомендации и внедрить в практическое здравоохранение диагностический комплекс доклинической диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия.

5. Определить клиническую эффективность разработанного диагностического комплекса для доклинической диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах.

Новизна исследования:

- Впервые выявлено влияние индукции овуляции на возникновение гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия.

- Впервые выявлены особенности фолликулогенеза и овуляторной функции в динамике после безуспешного лечения эндокринного бесплодия.

Ожидаемые результаты:

Расширено представление этиопатогенеза гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах у женщин после консервативного лечения эндокринного бесплодия.

Выявлено влияние терапии первичного бесплодия эндокринного генеза на возникновение гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах у женщин репродуктивного периода

Разработан и внедрен оптимальный клинико-ультразвуковой комплекс доклинической диагностики гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах у женщин после консервативного лечения эндокринного бесплодия.

Медико-социальная эффективность:

Расширение знаний этиопатогенеза гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах у женщин после консервативного лечения эндокринного бесплодия позволит своевременно выявлять кистозные, кистоз-но-фиброзные образования в органах, обеспечивающих репродукцию женщины, предотвратить прогрессию процесса, снизить риск онкологических заболеваний женщины, значительно улучшит качество жизни женщин.

выводы

1. Оптимизация диагностики гиперпластических процессов в гормонально — зависимых органах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия позволила на доклиническом этапе выявить гиперпластические процессы в яичниках у 50 (16,7%) женщин, в молочных железах -у 127 (42,3%>) женщин.

2. У женщин при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия увеличена частота формирования гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах: при стимуляции овуляции Кломифена цитратом миома матки выявляется у 12% женщин, гиперплазия эндометрия у 8%, аденомиоз у 8%, киста эндометриоидная у 2%, киста желтого тела у 38%; при стимуляции овуляции в программе ЭКО миома матки выявляется у 10% женщин, гиперплазия эндометрия у 11 %, аденомиоз у 16%, киста эндометриоидная у 5%, киста желтого тела у 21% женщин; при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами миома матки выявляется у 5% женщин, гиперплазия эндометрия у 4% женщин, киста желтого у 19% женщин.

3. При изучении особенности динамики УЗ - параметров яичника при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия выявлено увеличение объема яичника: при стимуляции овуляции Кломифена цитратом максимальный объем яичника через 1 месяц наблюдения составил 11,2±0,22 смЗ (р<0,05), после ЭКО - 10,6±0,48 смЗ (р<0,05); при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами 5,8±0,31 смЗ (р<0,05).

4. При отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия опухолевидные образования яичников выявлены: при стимуляции овуляции КЦ в течение 3 месяцев у 31% женщин, 6 месяцев у 38% женщин, 12 месяцев у 50% женщин; после ЭКО в течение 3 месяцев у 19% женщин, 6 месяцев у 24% женщин, 12 месяцев у 31%) женщин; при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами в течение 6 месяцев у 6% женщин; 12 месяцев у 8%.

5. УЗ маркерами гиперпластических процессов в яичниках являются: увеличение объема яичника, многократное увеличение числа ан-тральных фолликулов, снижение MAC, увеличение ИР; после безуспешной стимуляции овуляции Кломифена цитратом и в программе ЭКО выявлено многократное увеличение числа антральных фолликулов через 1 месяц (р<0,01), через 3 месяца (р<0,01 для Кломифена цитрата и р<0,05 для ЭКО), через 6 и 12 месяцев (р<0,05). Интраовариальный кровоток характеризуется: при стимуляции овуляции КЦ снижением MAC с 3-го месяца, с максимумом через 6 месяцев (10,7±0,25, р<0,05) и через 12 месяцев (9,7±0,32, р<0,05); после ЭКО снижением через 3 месяца (10,6±0,26, р<0,05); при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами MAC в течение всего периода наблюдения статистически достоверно не отличалается от группы контроля (р>05).

6. УЗ-признаки ФКБ на доклиническом этапе выявлены через 1 месяц наблюдения у 67% женщин I группы, 61% женщин II группы, 30% женщин III группы. По УЗИ молочных желез гиперпластические процессы выявлены более чем у х/г женщин после стимуляции овуляции как КЦ, так и в программе ЭКО, и практически не выявлялась после терапии гестагенами: непролиферирующая форма ФКБ выявлена у 12% женщин I группы, 8% женщин II группы и 2% женщин III группы; крупные кисты >20 мм с пролиферацией выявлены у 1% женщин II группы; крупные кисты >20 мм без пролиферации выявлены у 8% женщин I группы, 2% женщин II группы; диффузная форма ФКБ выявлена у большинства женщин I, II групп: у 87% и 72% соответственно, у 16% женщин III группы.

7. Разработанный диагностический комплекс для доклинической диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах позволил через 1 месяц наблюдения при отсутствии клинической симптоматики на основнии УЗИ выявить ФКБ у 52% женщин I группы, 50%) женщин II группы, 22% женщин III группы, 3%> женщин IV группы; через 3 месяца наблюдения - у 44% женщин I группы, 34% женщин II группы, 20% женщин III группы; через 6 месяцев наблюдения - у 24% женщин I группы, 50%) женщин II группы, 14% женщин III группы; через 12 месяцев - у 10% женщин I группы, 9% женщин II группы, 6% женщин III группы. На доклиническом этапе гиперпластические процессы в яичниках выявлены после стимуляции КЦ у 25% женщин; после ЭКО у 17% женщин; после компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами 8% женщин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диспансерном наблюдении женщин после стимуляции овуляции без эффекта как Кломифена цитратом, так и в программе ЭКО, через 1, 3, 6, 12 месяцев проводить обследование яичников (УЗИ с оценкой объема яичника, допплерометрии интраовариального кровотока - MAC, ИР, ПИ) и молочных желез (осмотр, пальпация, УЗИ) в плане выявления гиперпластических процессов (опухолей и опухолевидных образований яичников, фиброзно — кистозной мастопатии)

2. Женщинам при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия необходимо: выявлять факторы, прогностически значимые в развитии гиперпластических процессов яичников и молочных желез (особенностей анамнеза: менструального, репродуктивного, гинекологического, контрацептивного, экстрагенитального, фармакологического), при наличии которых через 1,3, 6, 12 месяцев проводить обследование, согласно предложенного алгоритма ранней комплексной диагностики гиперпластических процессов в яичниках и молочных железах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия (рис. 18).

3. Если беременность после стимуляции овуляции не наступила, то в течение последующего месяца рекомендовать прием комбинированных оральных контрацептивов (низкодозированных с антипролиферативным гестагеном (диеногестом, левоноргестрелом, дроспиреноном), поливитаминов, соблюдение режима дня, что является профилактикой гипергонадо-тропного состояния.

Рисунок 18. Алгоритм ранней комплексной диагностики гиперпластических процессов в яичниках и молочных железах при отсутствии эффекта от лечения