Новый подход в определении эффективности и безопасности фармакологического контроля гиперлипидемий

Корнилов, Арсен Александрович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Новый подход в определении эффективности и безопасности фармакологического контроля гиперлипидемий

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Корнилов, Арсен Александрович Курск 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Новый подход в определении эффективности и безопасности фармакологического контроля гиперлипидемий

0046

На правах рукописи

Корнилов Арсен Александрович

НОВЫЙ ПОДХОД В ОПРЕДЕЛЕНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ

14.03.06. - фармакология, клиническая фармакология

- 9 ЛЕН 2010

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск-2010

004616565

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Провоторов Владимир Яковлевич доктор медицинских наук, профессор Хохлов Александр Леонидович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

диссертационного совета ,, , , . . овательном

учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г.Курск, ул.К.Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан « //» 2010г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Защита состоится

заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. ССЗ занимают первое место в структуре смертности населения. В 1996 году в мире от ССЗ умерло 15 миллионов людей и по прогнозам экспертов к 2020 году эта цифра может достигнуть 25 миллионов (ВОЗ, 2009). Повышенные уровни атерогенных липидов и ЛП являются одними из важнейших ФР развития сердечно-сосудистой патологии. Клинические испытания свидетельствуют в пользу использования активной терапии статинами у пациентов с нарушениями липидного обмена (Арутюнов Г.П., 2004). Учитывая тот факт, что фармакологическое лечение ГЛП проводится длительно, а часто пожизненно, очень важно уметь прогнозировать фармакодинамический эффект препаратов с целью выбора стартового лекарственного средства и его дозы. Одними из перспективных подходов в оптимизации фармакотерапии являются фармакокинетический и фармакогенетический методы, однако в реальной клинической практике такое тестирование применяется крайне редко (Кукес В.Г., Сычев Д.А., 2008).

Еще одним актуальным подходом является прогнозирование фармакологического эффекта с помощью НС. Сочетание методов нейросетевого прогнозирования, фенотипирования по скорости окислительного метаболизма и типирования генов, ответственных за фармакокинетику статинов, представляет собой новый подход в определении эффективности и безопасности фармакотерапии ГЛП, что говорит об актуальности темы.

Цель работы: Изучение индивидуальных особенностей окислительного метаболизма, генетических маркеров фармакологического ответа и их влияния на гиполипидемический эффект статинов с целью выработки нового подхода в увеличении эффективности и безопасности фармакологической коррекции изолированной и сочетанной гиперлипидемий у больных ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования:

1. Исследовать динамику спектра липопротеидов сыворотки крови под влиянием симгала и липтонорма при 8-недельной фармакотерапии на фоне гиполипидемической диеты у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией;

2. Сравнить эффективность симгала и липтонорма в коррекции изолированной и сочетанной гиперлипидемии с учетом нейросетевого прогнозирования;

3. Оценить различия по половому признаку в реализации гиполипидемического эффекта симгала и липтонорма;

4. Изучить зависимость степени выраженности гиполипидемического эффекта и безопасности изучаемых препаратов от скорости окислительного метаболизма;

5. Оценить влияние носительства различных аллельных вариантов гена белка-транспортера статинов гликопротеина-Р на эффективность проводимой фармакотерапии;

6. Разработать практические рекомендации по оптимизации коррекции гиперлипидемий статинами-дженериками II и III поколения с учетом нейросетевого прогнозирования, определения фенотипа окислительного метаболизма и носительства определенных аллелей гена, ответственного за транспорт статинов.

Научная новизна исследования. Впервые получены теоретические и клинические результаты:

1) С помощью искусственных нейронных сетей выявлено, что прогностическая эффективность липтонорма выше у больных ИБС с выраженной гиперхолестеринемией, в то время как прогностическая эффективность симгала выше у больных с умеренной гиперхолестеринемией и низким уровнем ХС ЛВП.

2) Количественно оценена значимость факторов-предикторов эффективности гиполипидемической коррекции статинами.

3) Выявлено, что у больных ИБС с гиперлипидемией не существует выраженных тендерных различий в исходных уровнях липидного спектра и в эффективности фармакологической коррекции статинами, что позволяет одинаково успешно применять эти препараты у лиц любого пола, не осуществляя поправок в суточных дозах.

4) Определено, что существует взаимосвязь гиполипидемического эффекта статинов и фенотипа окислительного метаболизма, определенного по показателям фармакокинетики препарата-маркера - эуфиллина, в связи с чем появляется возможность подбора эффективной дозы до начала фармакотерапии.

5) Показана перспективность фармакогенетического метода как способа оптимизации режима дозирования статинов.

Практическая значимость. Дана сравнительная клиническая оценка эффективности гиполипидемических препаратов в лечении ИБС с ГЛП.

Выявленная в работе зависимость фармакологической активности симгапа и липтонорма, подвергающихся биотрансформации ферментативными системами печени, от фенотипа окисления препарата-макрера эуфиллина, позволяет индивидуализировать лечение пациентов. Наличие у обследуемых пациентов генетических маркеров II фазы биотрансформации статинов (носительство аллельных вариантов гена КЮШ, кодирующего синтез гликопротеина-Р), также позволяет оптимизировать фармакологическую коррекцию у больных ИБС с ГЛП в условиях персонализированной медицины.

Внедрение в практику. Основные положения диссертации внедрены и используются в клинической практике для лечения больных ИБС с ГЛП в отделениях кардиологического и терапевтического профиля МУЗ «Городская больница №1» г. Курска, МУЗ «Льговская ЦРБ» и МУЗ «Горшеченская ЦРБ» Курской области, ОГУЗ «Областная клиническая больница» г. Орла, МУЗ «Городская больница г.Московский». Полученные результаты используются в учебном процессе на терапевтических кафедрах ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет», медицинского института ГОУ ВПО «Орловский государственный университет» и медицинского факультета ГОУ ВПО «Белгородский государственный университет».

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГОУ ВПО КГМУ Росздрава в рамках комплексной темы «Разработка и совершенствование методов ранней диагностики, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний с целью улучшения качества и увеличения продолжительности жизни больных» (номер государственной регистрации 0120.0710379, сроки выполнения 2007-2012гг.).

Положения, выносимые на защиту:

1.0ценка патофункциональных изменений липид-транспортной системы у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией на основе биохимических данных с использованием нейросетевого моделирования позволяет осуществлять выбор статина и его дозы.

2. Использование нейросетевого подхода позволяет количественно определить значимость предикторов выраженности гиполипидемического эффекта у больных.

3. Выявлена зависимость эффективности фармакотерапии от фенотипа окислительного метаболизма, определенного по скорости окисления препарата-маркера эуфиллина (аминофиллина) и экспрессии аштельных вариантов гена МБМ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» (Москва, 2007), Юбилейной конференции, посвященной 175-летию С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), XIV-XVII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2007-2010), III съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007), Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006, 2008). Доклады по результатам диссертационного исследования, представленные на конкурсах молодых ученых IV Национального конгресса терапевтов (Москва, 2009) и II Конгресса Международного общества фундаментальных и клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010) были признаны лучшими и награждены дипломом и грамотой конкурсов.

Апробация диссертации проведена на межкафедральной научно-практической конференции кафедр: клинической фармакологии, внутренних болезней №2, внутренних болезней факультета последипломного образования, пропедевтики внутренних болезней, фармакологии, поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии; инфекционных болезней; биологии, медицинской генетики и экологии ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Росздрава» 22 февраля 2010г.

Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 171 странице машинописного текста, иллюстрированного 27 таблицами и 53 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также библиографического указателя, включающего 111 отечественных и 110 зарубежных источников информации, касающихся темы диссертации.

Публикации и патентные материалы. По теме диссертации опубликовано 29 научных работ, в том числе: 3 - в изданиях, определенных ВАК Минобрнауки РФ, 10 - с международным участием, 16 - в федеральной печати, 3 - в местной печати; изданы в соавторстве учебное пособие с грифом УМО и методические рекомендации для студентов медицинских вузов старших курсов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования 1. Клиническая характеристика больных.

Под наблюдением находился 121 пациент в возрасте от 42 до 60 лет (53,3±4,8) с ИБС и первичной изолированной ГХС или сочетанной ГЛП. Диагноз ИБС, стенокардии напряжения и ее ФК определяли по клинической картине и с помощью электрокардиографической пробы с физической нагрузкой (велоэргометрии). Диагноз: «ИБС: Стенокардия напряжения, I ФК» установлен при клинико-инструментальном обследовании у 37 пациентов (30,6%), II ФК - у 84 пациентов (69,4%).

Критерии включения пациентов в основную группу были следующими: мужчины в возрасте от 41 до 60 лет; женщины в возрасте от 41 до 60 лет, находящиеся в менопаузе; ИБС (стенокардия напряжения I-II ФК); первичная ГХС: ОХС > 175 мг/дл (> 4,5 ммоль/л); ХС ЛНП >100 мг/дл (> 2,5 ммоль/л) или первичная сочетанная ГЛП: ОХС >175 мг/дл (> 4,5 ммоль/л); ХС ЛНП >100 мг/дл (> 2,5 ммоль/л) и ТГ > 150 мг/дл (1,7 ммоль/л).

Критерии исключения из исследования: пороки сердца; недостаточность кровообращения выше НА стадии; инфаркт миокарда сроком до 6 месяцев; нестабильная стенокардия, стенокардия напряжения III-IV ФК; трепетание предсердий; атриовентрикулярная блокада П-Ш степени; нарушение мозгового кровообращения; эссенциальная АГ П-Ш степени и симптоматическая АГ; хронические неспецифические заболевания легких; алкоголизм; ожирение и другие болезни обмена.

Больные были рандомизированы на две группы простым, параллельным методом. В исследовании использовали послойную стратифицированную рандомизацию. В качестве стратификационных признаков были взяты: пол, возраст, тип ГЛП, ФК стенокардии. Кроме основных групп наблюдения, параллельно производили исследование в группе сравнения без фармакологического вмешательства. Исследование проводили в течение 24 недель по следующему дизайну:

1. Скрининговый визит. При удовлетворении критериям включения-исключения осуществляли постановку пациентов на первичный учет (I точка). Проведение начальных скрининговых лабораторно-инструментальных исследований. Определение фенотипа окислительного метаболизма по фармакокинетике препарата-маркера эуфиллина (аминофиллина). Определение

носительства аллельных вариантов гена MDR1 в группе вмешательства липтонормом. Начало диетической коррекции.

2. По окончании 8 - недельной диетической коррекции (II точка) проводили контрольное исследование показателей липидного спектра в группах предстоящего фармакологического лечения, после чего назначали терапию симгалом или липтонормом.

3. Монотерапию проводили с 9 недели наблюдения симгалом или липтонормом и продолжали в течение 4 (III точка) и 8 недель (IV точка). В каждой из точек осуществляли контроль липидного спектра сыворотки крови, в III точке дополнительно оценивали безопасность коррекции по биохимическим тестам (билирубин, ACT, AJIT, мочевина, креатинин).

4. Через 4 и 8 недель после прекращения вмешательства в рамках исследования, осуществляли контроль за клиническим и биохимическим статусом пациентов (V и VI точки).

2. Методы оценки клинических параметров у больных ИБС с учетом

состояния липид-транспортной системы.

При формировании групп наблюдения пациенты проходили обследование по следующей программе:

1. Стандартный опрос. С целью диагностики ИБС использовали Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии Всероссийского научного общества кардиологов (2008). При проведении опроса регистрировали данные об уровне физической активности, курении, употреблении алкоголя.

2. Измерение АД. В группу с АГ были отнесены все пациенты с систолическим АД >140 мм. рт. ст. или диастолическим АД > 90 мм.рт.ст.

3. Исследование антропометрических данных (рост, масса тела). Массу тела измеряли с точностью до 0,1 кг, рост - с точностью до 0,5 см.

4. Регистрацию электрокардиограммы (в покое, в 12 стандартных отведениях) осуществляли на электрокардиографе «Fukuda» (Япония).

3. Методы оценки лабораторных параметров.

Содержание ХС и ТГ в сыворотке крови определяли унифицированным методом с использованием диагностических наборов фирмы «Олвекс-диагностикум», г. С-Петербург, Россия. ХС ЛВП оценивали тем же методом после предварительной марганцево-гепариновой преципитации ЛП низких плотностей (Титов В.Н., 2004).

Типирование по окислительному метаболизму методом исследования фармакокинетики тест-препарата эуфиллина (аминофиллина) осуществляли, определяя его концентрацию в слюне пациентов в течение суток после однократного перорального приема эуфиллина производства «Фармасинтез» (Россия) в дозе, зависящей от веса пациента. Использовали методику определения концентрации аминофиллина методом обращено-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе «Милихром-4» (Россия), оснащенном УФ-детектором, с использованием сорбентов «Сепарон 5СХ-С18» зернением 5 мкм и «Диасорб-130 С16Т» зернением 6 мкм (Качмарская Л.М., 1999). Фенотип метаболизма оценивали по периоду полуэлиминации аминофиллина (11/2) в следующих границах: Хщ < 9 ч -быстрые, ^/2 = 9-15 ч - медленные и > 15 ч - очень медленные «окислители» (Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005).

При фармакогенетическом типировании определяли носительство у пациентов аллелыюго варианта гена МИШ, кодирующего синтез транспортного для статинов белка гликопротеина-Р. Устанавливали ассоциацию между носительством аллельных вариантов СС, СТ и ТТ полиморфного маркера С3435Т гена МБЮ у больных ИБС и динамикой показателей липид-транспортной системы на фоне фармакотерапии. (1ашгоиак К., Вакегсгак Е., М^упагеИ е1 а!., 2002).

Выделение геномной ДНК осуществляли из замороженной (-20°С) венозной крови стандартным двухэтапным методом фенольно-хлороформной экстракции. Полимеразную цепную реакцию проводили в 12 мкл реакционной смеси, содержащей 0,5 мкл образца геномной ДНК. После инкубации рестрикционной смеси проводили разделение фрагментов ДНК с помощью электрофореза с последующей окраской раствором бромистого этидия (0,01%) в течение 10-20 мин. Разделенные фрагменты ДНК в окрашенных гелях визуализировали в проходящем ультрафиолетовом свете на приборе компьютерной видеосъемки СБ5-8000 ("иУР", США).

4. Использование нейросетевых систем и методы статистического анализа данных.

Статистическую обработку данных проводили с помощью бесплатной пробной версии статистического пакета 81аЙ5Йса 9.0. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего р<0,05. С целью унификации табличные данные представлены в виде М±5Б.

Наличие и степень взаимосвязи между различными параметрами, а также прогнозируемый гиполипидемический эффект оценивали с помощью искусственных НС, построенных на структуре многослойного персептрона с прямыми связями между нейронами и алгоритме обратного распространения ошибки (Царегородцев В.Г., 1998; Лопин В.Н., 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование было проведено в рандомизированных группах с учетом назначаемого гиполипидемического препарата. После рандомизации пациенты проходили курс диетической коррекции, которая, однако, оказалась малоэффективной, в связи с чем пациентам назначили в дополнение к диетотерапии фармакотерапевтическое вмешательство статинами. После 8-недельной фармакологической коррекции у больных ИБС произошли положительные сдвиги в липидном спектре. Так, у больных с изолированной ГХС при 8-недельной коррекции симгалом в дозе 20 мг/сут удалось снизить уровень ХС ЛНП на 33,7% (р п-^О.Об), а у пациентов, принимавших липтонорм в дозе 10 мг/сут - на 39,4% (р ц.|у<0,05). Вместе с тем, больший антиатерогенный эффект был отмечен у пациентов, принимавших симгал -уровень ХС ЛВП в результате 8-недельной фармакотерапии симгалом повысился на 11,5% (рп . ^<0,05). Для липтонорма достоверного увеличения уровня ХС ЛВП в этой группе пациентов достигнуто не было.

У больных ИБС с сочетанной ГЛП при 8-недельной коррекции симгалом произошло снижение уровня ХС ЛНП на 30,6% (р н-1У<0,05), уровня ТГ - на 15,0% (р ц.1У<0,05), содержание ХС ЛВП повысилось на 12,3% (р ц.гу<0,05). В группе же 8-недельной фармакотерапии липтонормом произошло снижение уровня ХС ЛНП на 41,3% (р 1ЫУ<0,05), уровня ТГ - на 20,6% (р н.|у<0,05). Повышение содержания ХС ЛВП составило 9,4% (р ц„1у<0,05). Сравнительная оценка эффективности двух препаратов у пациентов с сочетанной ГЛП показала, что липтонорм в дозе 10 мг/сут превосходил по гиполипидемическому эффекту симгал в дозе 20 мг/сут по показателям ОХС, ХС ЛНП, ТГ, атерогенного индекса (АИ), но при этом уступал ему по показателю ХС ЛВП. При анализе достижения целевых уровней ЛП сыворотки крови были получены следующие результаты (рис. 1).

Рис. 1. Доля пациентов с ИБС и изолированной ГХС (а)

и сочетанной ГЛП (Ь), достигших целевого уровня подклассов ЛП к 8 неделе приема симгала (20 мг/сут) и липтонорма (10 мг/сут) соответственно.

Следует отметить, что эффективность липтонорма была выше по показателям ОХС и ХС ЛНП как по динамике показателей липидного спектра, так и по частоте достижения целевых уровней вне зависимости от фенотипа ГЛП. но при этом уступала эффективности симгала по показателю ХС ЛВП. Представляло интерес сопоставить эффективность статинов с прогнозируемой, определенной с помощью искусственных НС (рис. 2, 3).

Рис.2. Прогноз гипохолестеринемического эффекта симгала (а) и липтонорма (Ь) у больных ИБС с изолированной ГХС с помощью искусственной НС по выходному параметру «ХС ЛНП».

Рис.3. Прогноз гипохолестеринемического эффекта симгала (а) и липтонорма (Ь) у больных ИБС с сочетанной ГЛП с помощью искусственной НС по выходному параметру «ХС ЛНП».

Как видно на рис. 2 и 3, у пациентов с ИБС вне зависимости от фенотипа ГЛП прогнозируемый гипохолестеринемический эффект липтонорма был выше, чем у симгала. Кроме того, прогнозируемый эффект статинов был сопоставим с выявленным у пациентов в исследовании по всем показателям липид-транспортной системы и хорошо согласовывался с результатами рандомизированных исследований и мета-анализов (Baigent С., Keech А., 2005; Grundy S.M., 2006).

Далее нами изучались особенности изменения показателей липид-транспортной системы при 8-недельной коррекции ГЛП симгалом и липтонормом с учетом наличия у пациентов ФР. В результате 8-недельной фармакотерапии симгалом в группах больных ИБС с изолированной и сочетанной ГЛП, имеющих не более двух ФР, изменения ХС ЛНП (34,8% и 33,2% соответственно для изолированной и сочетанной ГЛП) превосходили по степени выраженности изменения в группе больных, имеющих большее количество ФР (30,7% и 28,7% соответственно, р<0,05). Полученные различия связаны с вкладом указанных ФР в дезадаптивные изменения липид-транспортной системы и рефрактерность к проводимой терапии, на что есть указания в имеющейся литературе (Pittilo M.R., 2000; Александров A.A., 2009).

Сравнительный анализ эффективности липтонорма в группах больных ИБС с изолированной и сочетанной ГЛП показал сходную тенденцию: у лиц, имеющих не более двух ФР, изменения ХС ЛНП (41,2% и 43,3% соответственно для изолированной и сочетанной ГЛП) превосходили по степени выраженности изменения в группе больных, имевших большее количество ФР (36,9% и 37,1% соответственно, р<0,05). Анализ тестирования искусственной НС у пациентов с ИБС и изолированной и сочетанной ГЛП, принимавших симгал, показал, что

экзогенные для ГЛП ФР - курение, возраст, АГ, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни - имели высокую значимость для реализации гипохолестеринемического эффекта препарата (в диапазоне 0,3-0,9), в отличие от эндогенных предикторов (исходных уровней ЛП сыворотки крови), значимость которых для НС не превышала 0,35. В группе вмешательства липтонормом значимость экзогенных предикторов составила 0,3-0,7, в то время как эндогенных - не превышала 0,3. Это согласуется с другими исследованиями, результаты которых связывают меньшую эффективность статинов у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и никотином, с их индуцирующим воздействием на ферментные системы печени (Сорокин Е.В., 2003).

Особым, немодифицируемым ФР является пол пациента. При изучении взаимосвязи между эффективностью гиполипидемической терапии и полом пациента достоверных различий у больных ИБС в настоящем исследовании получено не было. При нейросетевом анализе значимость предиктора «пол пациента» для реализации эффекта препаратов не различалась у мужчин и женщин и находилась в диапазоне 0,50-0,70 (р<0,01).

Далее в работе проводилось исследование ассоциации между фенотипом окислительного метаболизма, определенного по показателям фармакокинетики тест-препарата эуфиллина, и гиполипидемической активностью статинов. Пациенты в группах вмешательства распределились по фенотипу метаболизма следующим образом (рис.4):

1 Г1

11 1 11

11ММ1И1 11Н1ЯЯ

3 5 7 9 11 13 15 17 19 препарата-маркера (п*43)

Рис.4. Гистограмма распределения больных ИБС, находившихся на фармакотерапии симгалом (а) и липтонормом (Ь), по величине периода полувыведения аминофиллина.

В обеих группах вмешательства был выявлен меньший гипохолестеринемический эффект по показателям ОХС, ХС ЛНП, АИ среди лиц с быстрым фенотипом окисления по сравнению с группами медленных и очень медленных окислителей (табл.1).

Таблица 1

Зависимость эффекта гиполипидемической коррекции от фенотипа окислительного метаболизма, определенного по фармакокинетике препарата-маркера эуфиллина (аминофиллина), среди пациентов с ИБС (\1iSD, п=85)

Фенотип окисления Препарат

Симгал (п=43) Липтонорм (п-42)

Д ОХС, % Д ХС ЛНП, % ДОХС,% ДХСЛНП,%

1. быстрый (п=18) -16,7±1,6* -19,9+2,1* -24,3±1,6* -29,4±2,1*

2. медленный (п=19) -22,3±2,4* -33,1+2,1* -33,1+2,4* -41,7+2,1*

3. очень медленный (п=6) -26,8±1,6 -37,0±2,3* -39,0+1,6* -45,4±2,3

Примечание. *-р<0,05.

У 4,7% пациентов с очень медленным фенотипом окисления прием симгала в дозе 20 мг/сутки через месяц фармакотерапии сопровождался повышением активности трансаминаз более чем в три раза от исходного уровня, что связано с относительной передозировкой препарата.

При оценке значимости отдельных показателей фармакокинетики аминофиллина для реализации эффекта симгала с использованием НС была выявлена зависимость по основным показателям с индексами значимости в диапазоне 0,55 - 0,90 (р<0,01). Сходные показатели были получены и в группе пациентов, принимавших липтонорм: индексы значимости находились в диапазоне 0,60 - 0,80 (р<0,01)(рис. 5).

Ке1 Ус1 С1 АиС Параметры фармакокинетики (пз43) а

Ке1 VI) С1 АиС Параметры фармакокинетики (п=42)

Рис.5. Значимость фенотипа окислительного метаболизма, определенного с помощью препарата-маркера эуфиллина (аминофиллина), для реализации гиполипидемического эффекта симгала (а) и липтонорма (Ь) по выходному

параметру «ОХС». Примечание. Ке1 - константа элиминации, Уё - объем распределения, С1 - клиренс, А1!С - площадь под кривой «концентрация - время».

Таким образом, фенотип окислительного метаболизма, определенный по кинетике препарата-маркера, детерминировал эффективность гиполипидемической терапии статинами. Далее представлялось интересным оценить значимость II фазы биотрансформации статинов. Как известно, статины подвергаются активному эффлюксу в желчь и мочу с помощью гликопротеина-Р, полиморфизм которого генетически детерминирован геном МОИ! (Сычев Д.А., Кукес В.Г., 2008). Нами было изучено влияние носительства различных аллелей гена ¡УТОМ на эффективность фармакотерапии липтонормом. Пациенты в группе вмешательства распределились по генотипам следующим образом: гомозигот СС - 28,6%, гетерозигот СТ - 50,0%, гомозигот ТТ - 21,4%. Такое соотношение соответствовало закону Харди-Вайнберга.

Анализ взаимосвязи между выраженностью гиполипидемического эффекта липтонорма и носительством аллельных вариантов С3435Т (табл.2) выявил меньший эффект среди пациентов-гомозигот по варианту СС и гетерозигот СТ по сравнению с группой гомозигот ТТ.

Таблица 2

Зависимость гиполипидемического эффекта липтонорма от носительства

аллельных вариантов гена МБЮ у пациентов с ИБС (М+ББ, п=42)

Аллельный вариант гена Д ОХС, % Д ТГ, % дхс ЛНП, % дхс ЛВП, % Д АИ, %

1. Генотип СС (п=12) -30,5±2,9 -16,9±2,3 -38,4±2,3 6,8±2,2 -32,9±2,7

2. Генотип СТ (п=21) -30,8±2,4 -17,2±2,7 -38,8±2,2' 8,0±1,9 -33,2±2,8

3. Генотип ТТ (п=9) -36,9±4,6* -17,2+3,9 -46,5±4,4* 8,0±2,9 -39,8±4,5*

Примечание. *-р<0,05.

При анализе данных, полученных с помощью искусственных НС, была подтверждена эта зависимость: индексы значимости ТТ для выходных сигналов «ОХС», «ХС ЛНП», «АИ» находились в диапазоне 0,70-0,85, в то время как для аллельных вариантов СС и СТ индекс значимости для эффективности гиполипидемической терапии находился в диапазоне 0,10-0,25 (р<0,01). Таким

образом, нами была выявлена зависимость эффективности липтонорма от аллельного полиморфизма гена MDR1.

В целом можно заключить, что инновационный подход к персонализированной фармакотерапии ИБС с учетом фенотипа окислительного метаболизма, определенного по показателям фармакокинетики препарата-маркера эуфиллина (аминофиллина), и с учетом носительства аплельных вариантов гена транспортера статинов гликопротеина-Р, позволяет осуществить выбор индивидуальных схем гиполипидемической коррекции.

ВЫВОДЫ

1. Гиполипидемический эффект симгала (симвастатин, «IVAX Pharmaceuticals, s.r.o., TEVA», Чешская республика) в дозе 20 мг/сутки у больных ишемической болезнью сердца с изолированной гиперхолестеринемией уступал эффекту липтонорма (аторвастатин, «Фармстандарт-Лексредства», Россия) в дозе 10 мг/сутки при 8-недельной фармакотерапии. Снижение уровня наиболее атерогенного холестерина липопротеидов низкой плотности составило 33,7% и 39,4% в группах вмешательства симгала и липтонорма, соответственно. Напротив, уровень антиатерогенного холестерина липопротеидов высокой плотности возрос на 11,5% в группе пациентов, принимавших симгал, тогда как в группе пациентов, принимавших липтонорм, достоверного повышения этого показателя не было (р>0,05). У пациентов с сочетанной гиперлипидемией отмечены сходные изменения липидного спектра - снижение холестерина липопротеидов низкой плотности составило 30,6% и 41,3%, а повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности -15,3% и 9,4% соответственно.

2. Выраженность гиполипидемического эффекта зависела от наличия у пациентов факторов риска - курения (индекс значимости - 0,55-0,82), злоупотребления алкоголем (0,42-0,62), возраста пациента (0,30-0,55), артериальной гипертензии (0,30-0,40), малоподвижного образа жизни (0,250,42). Применение нейросетевого метода моделирования у больных ишемической болезнью сердца позволяет прогнозировать эффективность лечения статинами с вероятностью не ниже 95%.

3. Существенных различий между мужчинами и женщинами по исходным показателям липидного спектра сыворотки крови и по гиполипидемическому эффекту симгала и липтонорма не выявлено.

4. У больных ишемической болезнью сердца с медленным и очень медленным фенотипами метаболизма, определенными по показателям

фармакокинетики тест-препарата эуфиллина (аминофиллина), наблюдался более выраженный гиполипидемический эффект симгала и липтонорма по сравнению с больными с быстрым фенотипом; снижение холестерина липопротеидов низкой плотности у больных составило: с медленным фенотипом -33,1% и 41,7%, с очень медленным - 37,0% и 45,4% , с быстрым -19,9% и 29,4% соответственно. У части больных с очень медленным фенотипом окисления, принимавших симгал, имелись признаю! гепатотоксической реакции в виде более чем 3-кратного повышения уровня трансаминаз.

5. На примере липтонорма установлена достоверная связь между гиполипидемическим эффектом и иосительством аллельных вариантов С3435Т гена \1DR1 у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией. Носительство варианта ТТ ассоциировано с большей выраженностью эффекта, чем носительство генотипов СС и СТ (снижение общего холестерина составило 36,9%, 30,5% и 30,8% соответственно, а снижение холестерина липопротеидов низкой плотности - 46,5%, 38,8% и 38,4 % соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с ишемической болезнью сердца с выраженной гиперхолестеринемией рекомендуется выбор между симгалом и липтонормом в пользу липтонорма, а у пациентов . с умеренной гиперхолестеринемией и низкими уровнями холестерина липопротеидов высокой плотности - в пользу симгала.

2. Неинвазивный метод определения фенотипа окислительного метаболизма позволяет персонализировать гиполипидемическую терапию. При наличии медленного фенотипа окисления у больных ишемической болезнью сердца рекомендуется назначение средних доз статинов для достижения адекватного гиполипидемического эффекта. При наличии очень медленного фенотипа окисления показано уменьшение средних стартовых доз препаратов. При быстром фенотипе окисления целесообразно увеличение стартовых суточных Доз.

3. Применение фармакогенетического метода определения аллельных вариантов гена МБЯ1 по локусу С3435Т является фактором оптимизации гиполипидемической терапии. У пациентов с генотипом ТТ эффективность липтонорма выше, поэтому этой категории пациентов рационально уменьшение суточной стартовой дозы препарата. У носителей генотипа СС и СТ эффективность липтонорма ниже, поэтому индивидуальную стартовую дозу рекомендуется увеличить.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Корнилов, A.A. Использование нейросетевых классификаторов для прогнозирования эффекта основных классов гиполипидемических препаратов у больных ИБС / A.A. Корнилов, Т.И. Пальчикова, М.А. Алыменко // Материалы нац. конгр. кардиологов. - М., 2006. - С. 276-277.

2. Корнилов, A.A. Качество жизни больных ИБС при длительной гиполипидемической фармакотерапии / A.A. Корнилов, Т.И. Пальчикова, A.C. Голева // Тез. докл. XI Всерос. науч.-практ. конф. «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2006. - С.199-200.

3. Современные горизонты статиновой терапии у больных ИБС с изолированной и сочетанной гиперхолестеринемией / A.A. Корнилов, М.А. Алыменко, О.В. Полякова и др.// Мед. академ. журн. - СПб., 2006. - Т.7, №1,- С. 66-67.

4. Корнилов, A.A. Оптимизация лечения атерогенных гиперлипидемий / A.A. Корнилов, Т.И. Пальчикова // Материалы III Междунар. науч.-практ. конф. «Научный потенциал мира - 2006». - Днепропетровск, 2006. -Т.2.-С.20-21.

5. Корнилов, A.A. Прогнозирование эффекта гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца с помощью нейронных сетей / A.A. Корнилов // Тр. 2-го междунар. форума «Актуальные проблемы современной науки». - Ч. 27. - Самара, 2006. - С.44-47.

6. Корнилов, A.A. Прогноз гиполипидемического эффекта липтонорма и вазилипа у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией с помощью инновационных технологий / A.A. Корнилов, Т.И. Пальчикова // Сб. материалов XIV рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007,- С. 387-388.

7. Корнилов, A.A. Роль и место статинов во вторичной профилактике ишемической болезни сердца: нейросетевое прогнозирование и роль факторов-предикторов / A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко, В.Н. Валюкевич // Материалы VII рос. науч. конф. с междунар. участием « Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». - М., 2007. - С. 189-190.

8. Корнилов, A.A. Новое направление в определении предикторов эффективности липидснижающей терапии / A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко, М.А. Алыменко // Тез. всерос. науч.-практ. конф. «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки». - М., 2007. - С. 17-18.

9. Корнилов, A.A. Использование нейросетевой технологии для изучения гиполипидемического эффекта литонорма, безафибрата и эндурацина у больных ИБС с гиперлипидемией / A.A. Корнилов В.Н. Валюкевич // Фундаментальные исследования. - М., 2007. - №11. - С. 34.

10. Корнилов, A.A. Влияние экзогенных и эндогенных факторов на прогноз гилолииидемического эффекта липтонорма у больных ишемической болезнью сердца / A.A. Корнилов, Т.И. Пальчикова // Материалы юбилейной рос. науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 175-тетию со дня рождения С.П. Боткина. - СПб., 2007. - С. 97.

11. Корнилов, A.A. Перспективы фармакотерапии статинами у больных ИБС: фармакоэкономические подходы / А.А.Корнилов, Н.Г. Филиппенко, Т.И. Пальчикова// Материалы III съезда фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению». - СПб., 2007. - 4.2. - С. 1991-1992.

12. Корнилов, A.A. Современные подходы к коррекции гиперлипидемий статинами / A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко, Т.И. Пальчикова// Методич. рекомендации для студентов мед. вузов старших курсов, врачей-терапевтов, кардиологов, терапевтов.- Курск, 2007. - 48с.

13. Корнилов, A.A. Новые технологии в оценке эффективности лигшд-снижающей терапии / A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич // Материалы конгр. кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ». - М., 2007. - С. 153-154.

14. Корнилов, A.A. Прогнозирование гиполипидемического эффекта крестора, безафибрата и эндурацина у больных ИБС с ГЛП / A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич // Вестн. Рос. воен.-мед. акад.: прилож. - СПб., 2007. - №2(18). - С. 169.

15. Корнилов, A.A. Прогнозирование влияния липтонорма на параметры липид-транспортной системы у больных ишемической болезнью сердца / A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич //Фундаментальные исследования. -М., 2007.-№12.-С. 172.

16. Корнилов, A.A. Использование нейросетевых классификаторов в оценке гиполипидемического эффекта статинов-дженериков у больных ИБС / A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич // Сб. материалов 2 междунар. науч.-практ. конф. «Современные научные достижения-2007».-М.: Медицина, 2007.- Т. 5-С. 12-13.

17. Корнилов, A.A. Рациональная фармакотерапия ишемической болезни сердца: исследование эффективности терапии статинами с помощью нейросетей / A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич // Материалы конф. «Клинические исследования лекарственных средств». - М., 2007. - С. 66.

18. Зависимость эффективности лечения от длительности терапии статинами у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией / A.A. Корнилов, Е.С. Бакурская, В.Н. Валюкевич и др.// Сб. материалов XV конгр. «Человек и лекарство». - М., 2008. - С. 172.

19. Корнилов, A.A. К вопросу о гиполипидемическом эффекте современных статинов в условиях российской действительности / A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич // Материалы нац. конгр. кардиологов. - М., 2008. -С.190.

20. Корнилов, A.A. Инновационные технологии в оценке параметров липид-транспортной системы у больных ИБС / A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич // Материалы Первой Междунар. дистанцион. науч. конф. «Инновации в медицине». - Курск, 2008.- С. 133.

21. Опыт внедрения фармакокинетических исследований в клиническую практику крупных лечебно-профилактических учреждений / A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко, JI.M. Качмарская и др. // Материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием «Достижения клинической фармакологии в России». - М., 2009. - С. 28-29.

22. Фенотип окислительного метаболизма и эффективность терапии статинами / A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко, С.И. Корнеева и др.// Материалы IV нац. конгр. терапевтов - М., 2009. - С. 125.

23. Корнилов, A.A. Фармакогенетические аспекты оптимизации лечения гиперлипидемий статинами / A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко,

B.Н.Валюкевич // Материалы IV нац. конгр. терапевтов. - М., 2009. - С. 306.

24. Клиническая фармакология и фармакотерапия в таблицах, схемах и алгоритмах. - Изд. второе, доп. и перераб. / A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко,

C.B. Поветкин и др. - Курск: КГМУ, 2009. - 165с.

25. Нейросетевое моделирование в университетской клинике / A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич, С.И. Корнеева, О.В. Левашова // Международный журнал экспериментального образования. - М., 2010. - №1. - С.35.

26. К вопросу о повышении эффективности гиполипидемической фармакотерапии / A.A. Корнилов, A.A. Романчикова, Н.Г. Филиппенко и др. // Сб. материалов XVII рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2010.- С. 144.

27. Корнилов, A.A. Инновационные технологии в оптимизации фармакотерапии гиперлипидемий статинами у больных ишемической болезнью сердца / A.A. Корнилов, В.Н. Валюкевич, Н.Г. Филиппенко // Курский науч.-практ. вести. «Человек и его здоровье». - Курск, 2010. - №2. - С. 70-76.

28. Опыт внедрения фармакогенетических исследований в университетской клинике / A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко, C.B. Поветкин и др. // Биомсдицина. - М., 2010. - №3. - С.79-80.

29. От прикладных фармакокинетических исследований - к внедрению персонализированной фармакотерапии в реальную клиническую практику / A.A. Корнилов, Н.Г. Филиппенко, C.B. Поветкин и др. Н Биомедицииа. - М„ 2010. - №3. - С.158-160.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АИ - атерогенный индекс (индекс атерогенности)

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГЛП - гиперлипидемия

ГХС - гиперхолестеринемия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЛП - липопротеиды

НС - нейронные сети

ОХС - общий холестерин

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ФК - функциональный класс

ФР - фактор риска

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС - холестерин

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

Сдано в набор 15.11.2010 г. Подписано в печать 15.11.2010 г. Формат 60x84 1/16. Бумага Снегурочка. Объем 1,0 усл. печ. л. Гаршпура Тайме. Тираж 100 экз. Заказ № 1029.

Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3. Лицензия ЛР X» 020862 от 30.04.99 г.

Отпечатано: ПБОЮЛ Киселева О.В. ОГРН 304463202600213

Оглавление диссертации Корнилов, Арсен Александрович :: 2010 :: Курск

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об обмене липидов и их связь с атеросклерозом.

1.2. Липиды и липопротеиды плазмы крови.

1.3. Гиперлипидемии.

1.4. Немедикаментозная коррекция атерогенных гиперлипидемии.

1.5. Медикаментозная коррекция атерогенных гиперлипидемий.

1.6. Использование нейросетевых технологий для прогнозирования гиполипидемического эффекта статинов.

1.7. Фармакокинетические особенности препаратов с учетом фенотипа окислительного метаболизма.

1.8. Фармакогенетические аспекты эффективности гиполипидемической фармакотерапии статинами.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2. Методы обследования больных.

2.2.1. Методы оценки клинических и лабораторных параметров у пациентов.

2.2.2. Определение фенотипа окислительного метаболизма.

2.2.3. Фармакогенетическое типирование.

2.2.4 Использование нейросетевых систем.

2.2.5. Методы статистического анализа данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Изменения в липидном статусе больных ишемической болезнью сердца при коррекции гиперлипидемий.

3.1.1. Характеристика липопротеидного спектра сыворотки крови на этапе скрининга и в условиях диетической коррекции.

3.1.2. Динамика липопротеидного спектра сыворотки крови под влиянием гиполипидемического эффекта симгала.

3.1.3. Динамика липопротеидного спектра сыворотки крови под влиянием гиполипидемического эффекта липтонорма.

3.1.4. Сравнительная оценка эффективности симгала и липтонорма в коррекции гиперлипидемий.

3.2. Тендерные особенности гиполипидемического эффекта статинов у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемиями.

3.3. Взаимосвязь фенотипа окислительного метаболизма и гиполипидемической активности статинов.

3.4. Взаимосвязь носительства аллелей гена-транспортера статинов с их гиполипидемической активностью.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Корнилов, Арсен Александрович, автореферат

Во всех индустриальных странах сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются лидирующей причиной смертности. В 1996 году в мире от ССЗ умерло 15 миллионов людей и по прогнозам экспертов к 2020 году эта цифра может достигнуть 25 миллионов (55). В основе первичной' и вторичной профилактики ССЗ лежат мероприятия, направленные на коррекцию основных факторов риска (ФР): низкой физической активности, ожирения, липидных нарушений, повышенного артериального давления (АД), курения (148). К настоящему времени нет сомнений, что повышенные уровни атерогенных липидов и липопротеидов (ЛП) и низкий уровень антиатерогенных фракций в плазме крови являются одними из важнейших ФР развития атеросклероза и связанных с ним осложнений (3). Клинические испытания и патофизиологические доказательства несомненно свидетельствуют в пользу использования активной терапии у пациентов с нарушениями липидного обмена. И чем раньше начнется лечение, тем лучшие результаты могут быть достигнуты. Выявление лиц с высоким риском раннего атеросклероза позволили снизить частоту летальности от осложнений во многих экономически развитых странах (5, 17, 18).

Признано, что предпочтительными средствами, позволяющими существенно повлиять на негативные показатели, связанные с высокой смертностью от ССЗ, являются ингибиторы синтеза холестерина (ХС) - статины, внедренные в клиническую практику в конце 80-х годов прошлого века. В последние годы произошло значительное ужесточение целевых уровней липидного спектра у больных с высоким и очень высоким риском смерти от ССЗ (128). Одной из основных проблем по улучшению терапии статинами как Европе, так и в Российской Федерации, несмотря на растущую назначаемость этих препаратов, остается низкая приверженность больных к терапии статинами: достижение целевых уровней липидного спектра сыворотки крови остается на уровне 40% (21).

Достижением современной фармакотерапии является внедряемая в клиническую практику методология медицины доказательств, которая декларирует принятие врачом решения, основанного на результатах лучших рандомизированных контролируемых исследований (21, 23). Однако для достижения успеха нужно выбрать правильно не только стратегию (лечить болезнь), но и тактику применения лекарств у конкретного пациента (лечить болезнь у больного). К сожалению, остаются до конца не изученными тендерные аспекты фармакотерапии социально-значимых заболеваний (7, 10). Половой анализ в сфере клинической фармакологии не нашел пока достаточно широкого применения. В 1997 г. Американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами был разработан алгоритм подходов к тендерным исследованиям и тендерному анализу, который, однако, не получил официального признания, хотя был успешно применен в ряде работ (16, 153, 193).

Принимая решение о назначении гиполипидемического препарата, врач должен осуществить выбор с учетом двух основных критериев: препарат должен быть эффективным у данного конкретного больного и одновременно безопасным. Учитывая тот факт, что фармакологическое лечение ГЛП проводится длительно, а часто пожизненно, очень важно уметь прогнозировать фармакодинамический эффект препаратов с целью выбора стартового ЛС и его дозы (19, 26, 181, 185).

Интерес к возможности прогнозирования лечебного эффекта с помощью нейронных сетей (НС) обусловлен тем, что этот метод предоставляет новые возможности в прогнозировании течения заболевания, определении его степени тяжести, оценке нормы и патологии. В литературе имеются примеры успешного применения нейросетевых систем для прогнозирования осложнений инфаркта миокарда (ИМ), развития мерцательной аритмии, прогрессирования сердечной недостаточности и других патологических состояний (104, 130, 132). Особенности такого подхода позволяют индивидуализировать и гиполипидемическую коррекцию статинами различных поколений. В ходе настоящей работы предполагалось адаптировать программу искусственной НС NeuroPro 0.25 для решения задачи прогнозирования. Она представлялась гибкой системой, позволяющей получить результаты необходимой достоверности.

Решая-вопрос о безопасности терапии, представлялось целесообразным оценить возможность влияния степени активности микросомальных ферментов печени на лекарственный метаболизм статинов. Фармакологические исследования последних лет установили неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства (ЛС) (27, 39, 188, 194). В ряде случаев это приводит к увеличению концентрации в организме ЛС и проявлению их токсического действия, в других случаях — к низкой концентрации лекарства и недостаточному терапевтическому эффекту, поэтому использование препаратов-маркеров для определения фенотипа окислительного метаболизма и индивидуализация последующей гиполипидемической терапии представлялись перспективным' направлением (142-144).

В мире пока единичные фармакогенетические тесты одобрены, к применению соответствующими регулирующими органами, а в реальной клинической практике фармакогенетическое тестирование применяется крайне редко (1, 12, 107, 110). С другой стороны, применение технологий генотипирования делает доступным прогнозирование эффекта гиполипидемической терапии и позволяет осуществить рациональный подход к тактике лечения атерогенных гиперлипидемий (ГЛП). Выявляя у пациентов определенные генетические полиморфизмы, предрасполагающие к различному ответу на фармакотерапевтическое вмешательство, представилось возможным выработать алгоритм по составлению персонализированного плана лечения для конкретного человека.

Сочетание методов нейросетевого прогнозирования, фенотипирования по скорости окислительного метаболизма и определения полиморфизма генов, ответственных за фармакокинетику изучаемых препаратов представляет собой новый подход в определении эффективности и безопасности фармакотерапии ГЛП, что говорит об актуальности темы.

Цель исследования: Изучение индивидуальных особенностей окислительного метаболизма, генетических маркеров фармакологического ответа и их влияния на гиполипидемический эффект статинов с целью выработки нового подхода в увеличении эффективности и безопасности фармакологической коррекции изолированной и сочетанной гиперлипидемий у больных ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования:

1) Исследовать динамику спектра липопротеидов сыворотки крови под влиянием симгала и липтонорма при 8-недельной фармакотерапии на фоне гиполипидемической диеты у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией;

2) Сравнить эффективность симгала и липтонорма в коррекции изолированной и сочетанной гиперлипидемии с учетом нейросетевого прогнозирования;

3) Оценить различия по половому признаку в реализации гиполипидемического эффекта симгала и липтонорма;

4) Изучить зависимость степени выраженности гиполипидемического эффекта и безопасности изучаемых препаратов от скорости окислительного метаболизма;

5) Оценить влияние носительства различных аллельных вариантов гена белка-транспортера статинов гликопротеина-Р на эффективность проводимой фармакотерапии;

6) Разработать практические рекомендации по оптимизации коррекции гиперлипидемий статинами-дженериками II и III поколения с учетом нейросетевого прогнозирования, определения фенотипа окислительного метаболизма и носительства определенных аллелей гена, ответственного за транспорт статинов.

Научная новизна. Впервые получены теоретические и клинические результаты:

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1.Оценка патофункциональных изменений липид-транспортной системы у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией на основе биохимических данных с использованием нейросетевого моделирования позволяет осуществлять выбор статина и его дозы.

3. Выявлена зависимость эффективности фармакотерапии от фенотипа окислительного метаболизма, определенного по скорости окисления препарата-маркера эуфиллина (аминофиллина) и экспрессии аллельных вариантов гена МОЮ.

Диссертационная работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГОУ ВПО КГМУ Росздрава в рамках комплексной темы «Разработка и совершенствование методов ранней диагностики, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний с целью улучшения качества и увеличения продолжительности жизни больных» (номер гос. регистрации 0120.0 710 379, сроки выполнения 2007-2012гг.).

Реализация результатов работы. Основные положения диссертации внедрены, что подтверждается актами, и используются в клинической практике

М 4 / лечения больных ИБС с ГЛП в отделениях кардиологического, и ч терапевтического профиля МУЗ «Городская больница №1» г. Курска, МУЗ «Льговская ЦРБ» и МУЗ «Горшеченская ЦРБ» Курской области,7 ОГУЗ «Областная клиническая больница» г. Орла, МУЗ «Городская больница г.Московский». Полученные результаты используются в учебном процессе на терапевтических кафедрах ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет», медицинского института ГОУ ВПО «Орловский государственный университет» и медицинского факультета ГОУ ВПО «Белгородский государственный университет».

Практическая значимость. Дана сравнительная клиническая оценка эффективности гиполипидемических препаратов в лечении ИБС с ГЛП. Выявленная в работе зависимость фармакологической активности симгала и липтонорма, подвергающихся биотрансформации ферментативными системами печени, от фенотипа окисления препарата-макрера эуфиллина, позволяет индивидуализировать лечение пациентов. Наличие у обследуемых пациентов генетических маркеров II фазы биотрансформации статинов (носительство аллельных вариантов гена MDR1, кодирующего синтез гликопротеина-Р), также позволяет оптимизировать фармакологическую коррекцию у больных ИБС с ГЛП в условиях персонализированной медицины.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» (Москва, 2007), Юбилейной конференции, посвященной 175-летию С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), XIV-XVII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2007-2010), III съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007), Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006, 2008), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009). Доклады по результатам диссертационного исследования, представленные на конкурсах молодых ученых IV Национального конгресса терапевтов (Москва, 2009) и II Конгресса Международного общества фундаментальных и клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010) были признаны лучшими и награждены дипломом и грамотой конкурсов.

Апробация диссертации проведена на межкафедральной научно-практической конференции кафедр: клинической фармакологии, внутренних болезней №2, внутренних болезней ФПО, пропедевтики внутренних болезней, фармакологии, поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии; инфекционных болезней; биологии, медицинской генетики и экологии ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Росздрава» 22 февраля 2010г.

Публикации и патентные материалы. По теме диссертации опубликовано 29 научных работ, в том числе: 3 — в изданиях, определенных ВАК Минобрнауки РФ, 10 - с международным участием, 16 - в федеральной печати, 3 - в местной печати; изданы в соавторстве учебное пособие с грифом УМО и методические рекомендации для студентов медицинских вузов старших курсов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Новый подход в определении эффективности и безопасности фармакологического контроля гиперлипидемий"

ВЫВОДЫ

1. Гиполипидемический эффект симгала (симвастатин, «IVAX Pharmaceuticals, s.r.o., TEVA», Чешская республика) в дозе 20 мг/сутки у больных ишемической болезнью сердца с изолированной гиперхолестеринемией уступал эффекту липтонорма (аторвастатин, «Фармстандарт-Лексредства», Россия) в дозе 10 мг/сутки при 8-недельной фармакотерапии. Снижение уровня наиболее атерогенного холестерина липопротеидов низкой плотности составило 33,7% и 39,4% в группах вмешательства симгала и липтонорма, соответственно. Напротив, уровень антиатерогенного холестерина липопротеидов высокой плотности возрос на 11,5% в группе пациентов, принимавших симгал, тогда как в группе пациентов, принимавших липтонорм, достоверного повышения этого показателя не было (р>0,05). У пациентов с сочетанной гиперлипидемией отмечены сходные изменения липидного спектра - снижение холестерина липопротеидов низкой плотности составило 30,6% и 41,3%>, а повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности - 15,3% и 9,4% соответственно.

2. Выраженность гиполипидемического эффекта зависела от наличия у пациентов факторов риска - курения (индекс значимости - 0,55-0,82), злоупотребления алкоголем (0,42-0,62), возраста пациента (0,30-0,55), артериальной гипертензии (0,30-0,40), малоподвижного образа жизни (0,250,42). Применение нейросетевого метода моделирования у больных ИБС позволяет прогнозировать эффективность лечения статинами с вероятностью не ниже 95%.

4. У больных ишемической болезнью сердца с медленным и очень медленным фенотипами метаболизма, определенными по показателям фармакокинетики тест-препарата эуфиллина (аминофиллина), наблюдался более выраженный гиполипидемический эффект симгала и липтонорма по сравнению с больными с быстрым фенотипом; снижение холестерина липопротеидов низкой плотности у больных составило: с медленным фенотипом -33,1% и 41,7%, с очень медленным - 37,0% и 45,4% , с быстрым -19,9% и 29,4% соответственно. У части больных с очень медленным фенотипом окисления, принимавших симгал, имелись признаки гепатотоксической реакции в виде более чем 3-кратного повышения уровня трансаминаз.

5. На примере липтонорма установлена достоверная связь между гиполипидемическим эффектом и носительством аллельных вариантов С3435Т гена МОЮ у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией. Носительство варианта ТТ ассоциировано с большей выраженностью эффекта, чем носительство генотипов СС и СТ (снижение общего холестерина составило 36,9%, 30,5% и 30,8% соответственно, а снижение холестерина липопротеидов низкой плотности - 46,5%, 38,8% и 38,4 % соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с ишемической болезнью сердца с выраженной гиперхолестеринемией рекомендуется выбор между симгалом и липтонормом в пользу липтонорма, а у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией и низкими уровнями ХС ЛВП — в пользу симгала.

3. Применение фармакогенетического метода определения аллельных вариантов гена МОЮ по локусу С3435Т является фактором оптимизации гиполипидемической терапии. У пациентов с генотипом ТТ эффективность липтонорма выше, поэтому этой категории пациентов рационально уменьшение суточной стартовой дозы препарата. У носителей генотипа СС и СТ эффективность липтонорма ниже, поэтому индивидуальную стартовую дозу рекомендуется увеличить.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Корнилов, Арсен Александрович

1. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова и др.; под ред. И.М. Перцева.-X.: Изд. Мегаполис, 2001.

2. Гасанов, H.A. Генетический полиморфизм системы биотрансформации и транспортеров и безопасность терапии бета-адреноблокаторами / H.A. Гасанов, Д.А. Сычев, В.Г. Кукес // Здоровье. 2008. - №1. - С. 19-31. Баку.

3. Гасанов, H.A. Значение фармакогенетических исследований CYP2D6 для оптимизации фармакотерапии трициклическими антидепрессантами / H.A. Гасанов, В.Г. Кукес, Д.А. Сычев // Azerbaican medical lournal.- 2006.-№3.- С. 148-152.

4. Гасанов, H.A. Популяционное фармакогенетическое исследование CYP2D6 в Республике Азербайджан / H.A. Гасанов // Сб. материалов науч.-практ. конф. «Рациональная фармакотерапия: теория и пратика применения лекарств».- Хабаровск, 2007.- С. 51-52.

5. Гасанов, H.A. Этнические аспекты фармакогенетических исследований: клиническое значение / H.A. Гасанов // Современные проблемы медицины: материалы науч.-практ. конф., посвящ. 140-летию Город, клинич. больницы №23 им. Медсантруд. М., 2006. - С. 93-94.

6. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко и др. — СПб.: Интермедика, 2000. — 272 с.

7. Глезер, М.Г. Женское сердце / М.Г. Глезер // Consilium-provisorum. 2006. - Т.4, № 1.-С. 35-38.

8. Грацианский, H.A. Воздействия на уровни липидов в лечении и профилактике атеросклеротических заболеваний. Некоторые новые данные / H.A. Грацианский // Атеротромбоз. 2009, №1(2). - С. 15-37.

9. Грацианский, H.A. Статины как противовоспалительные средства / H.A. Грацианский Кардиология. 2001. - Т. 41, №12. - С. 14-26.

10. Гуляева, Л.Ф. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе / Л.Ф. Гуляева, В.А. Вавилин, В.В. Ляхович // Серия

11. Экология». — Новосибирск, 2000. — Вып. 57. — 85 с.

12. Дедов, И.И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом: методич. рекомендации / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова. -М. Медиа Сфера, 2002. С.88.

13. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации IV пересмотр / под ред. Д.М. Аронова, Н.М. Ахмеджанова, Т.В. Балахоновой и др. М., 2009. - 80с.

14. Дислипидемия и возможности ее коррекции у женщин разных возрастных групп / О.Н. Ткачева, Е.А. Прохорович, А.Ю. Галяутдинова и др. //Фарматека. 2007. - №15-16. - С. 32.

15. Захарова, Н.О. Фармкоррекция гиперлипидемий. Электронный источник / Н.О. Захарова // www.remedium.ru.

16. Значение фармакогенетических исследований гликопротеина-Р для индивидуализации фармакотерапии дигоксином: новый подход к старой проблеме / Д.А. Сычев, И.В. Игнатьев, Д.А.Андреев и др. // Российский кардиологический журнал. — 2006. №4.

17. Изучение индивидуальной вариабельности биотрансформации теофиллина // Актуальные вопросы экстренной специализированной медицинской помощи. Орел, 1996. - С. 246-247.

18. Изучение системы биотрансформации и транспортеров: краеугольный камень современной клинической фармакологии / H.A. Гасанов, В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Г.В. Раменская // Здоровье. 2006. - №8. - С. 119-124.1. Баку.

19. Изучение транспортеров лекарственных средств как новая возможность персонализации фармакотерапии / В. Кукес, Д. Сычев, Т. Бруслик и др. // Врач. 2007. -№5.- С. 2-5.

20. Казимирко, В.К. Атеросклероз / В.К. Казимирко. Киев, 2007. - 198 с.

21. Катаева, О. В. Состояние метаболической функции печени и оптимизация фармакотерапии у больных хронической сердечной недостаточностью: автореф. дис. . канд. мед. наук / О. В. Катаева. — М., 2002, —19 с.

22. Кирюхин, O.JT. Комплексная оценка и коррекция психических нарушений у больных ишемической болезнью сердца / O.JI. Кирюхин, H.A. Гасанов, Д.Р. Ракита//Клиническая медицина.- 2007. №8.- С. 29-33.

23. Климов, А. Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. СПб: Питер, 1999. — 505 с.

24. Клинико-фармакологические аспекты полиморфизма генов-транспортеров органических анионов / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев, Р. Е. Казаков и др. // Молекулярная медицина: науч.-практ. журн. 2006. - N 1 . -С. 31-35

25. Клинико-фармакологические подходы к выбору статинов / В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, М.В. Журавлева и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2005. - Т. 14(3). - С. 56-61.

26. Клиническая фармакогенетика / Д. А. Сычев, Г. В. Раменская, И. В. Игнатьев и др.; под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. М.: Гэотар-Медиа, 2007. — 248 с.

27. Клиническая фармакогенетика изофермента цитохрома Р-450 2С9 / Д. А. Сычев, Е. В. Стасяк, И. В. Игнатьев и др. // Клиническая фармакология и терапия 2005. - Т. 14, № 4 . - С. 60-63

28. Клиническая фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: дань моде или прикладноенаправление / Д.А. Сычев, И.В. Игнатьев, H.A. Гасанов, В.Г. Кукес // Тихоокеанский медицинский журнал. -2006. -№4. — С. 21-26.

29. Клиническая фармакокинетика / В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Г.В. Раменская, M.J1. Максимов // Клиническая фармакология / под ред. В.Г.Кукеса. М.:1. Гэотар-Мед, 2004.i

30. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств: Спец. вып. серии «Рациональная фармакотерапия» / Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич. — М.:Литтерра, 2005. — 288 с.

31. Клиническое значение определения скорости окислительного метаболизма с помощью препарата-маркера "пармидина" у больных с бронхообструктивным синдромом // Тез. докл. конгр. "Человек и лекарство"(г. Москва, 8-12 апреля 1997г.). -М., 1997. -С.222.

32. Компендиум 2003 — лекарственные препараты / под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. — К.: Морион, 2003. — 1388 с.

33. Корзун, А.И. Мета-анализ ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). ВМедА, СПб, 2003: электронный ресурс / А.И Корзун // http://medinfa.ru.

34. Корзун, А.И. Проблема рабдомиолиза и взаимодействие лекарств применительно к статинам / А.И Корзун // http://www.medlinks.ru/search.php?query=&topic=:35.

35. Кукес, В. Г. Изучение биотрансформации лекарственных средств — путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии / В.Г. Кукес, Д. А. Сычев, Е. В. Ших // Врач. — 2007. — № 1. — С. 6-8.

36. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология аторвастатина / В.Г. Кукес, A.B. Семенов, Д.А. Сычев // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 16.-С.1178.

37. Кукес, В.Г. Проблемы и перспективы фармакогенетического тестирования для индивидуализации фармакотерапии / В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, H.A. Гасанов // Azerbaican medical journal. 2007.- №3. -С. 188199.

38. Кукес, В.Г. Проблемы клинической фармакогенетики на современном этапе / В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, H.A. Гасанов // Клиническая медицина -2007. Т. 85, № 2 . - С. 58-63.

39. Лабораторные и инструментальные исследования в диагностике / под ред. В.Н. Титова. М.: Гэотар-медиа, 2004. - С. 960.

40. Лакин, K.M. Биотрансформация лекарственных веществ / K.M. Лакин, Ю.Ф. Крылов. — М.: Медицина, 1981.

41. Лильин, Е. Т. Введение в современную фармакогенетику / Е. Т. Л ильин.1. М.: Медицина, 1984.

42. Лякишев, A.A. Клиническое применение статинов / A.A. Лякишев // РМЖ. 2003. -№ 11.- 193-196.

43. Лякишев, A.A. Особенности ишемической болезни сердца у женщин: электронный ресурс / A.A. Лякишев // medlinks.ru Опубл. 22.03.2003 в разд. "Кардиология».

44. Ляхович, В.В. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании' " особенностей ее клинического фенотипа /В.В. Ляхович // Вестник РАМН2000.—№ 12. —С. 36—41. .

45. Маниатис, Т. Методы генной инженерии. Молекулярное клонирование: пер. с англ. / Т. Маниатис, Э. Фрич, Д.М. Сэмбрук. М.: Мир, 1984. - 480 с.

46. Маршал, В.Дж. Клиническая биохимия / В.Дж. Маршал. М.: Бином. 2003. - 368 с.

47. Место сердечных гликозидов в лечении хронической сердечной недостаточности / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, И.А. Шарошина и др. Ч. I. Клиническая фармакология // Кардиология. - 2005. - № 4. - С. 36-44.

48. Метаболизм лекарственных препаратов / В.Г. Кукес, В.П. Фисенко, А.К. Стародубцев и др.; под. ред. В.Г.Кукеса, В.П.Фисенко. М.: Палея-М, 2001.

49. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. М.: Бином, 2002. -925 с.

50. Мищенко, Е.В. Определение активности окислительного метаболизма в детском возрасте как основа индивидуального дозирования препаратов теофиллина / Е.В. Мищенко // Актуальные вопросы научно-практической медицины. Орел, 1997.- С. 406-410.

51. Мищенко, Е.В. Оптимизация дозирования эуфиллина у больных бронхиальной астмой методом ВЭЖХ / Е.В. Мищенко // Актуальные вопросы экстренной специализированной медицинской помощи. Орел, 1996. - С. 244-246.

52. Мищенко, Е.В. Особенности фармакокинетики препаратов теофиллина у больных с бронхообструктивным синдромом / Е.В. Мищенко /А Актуальные вопросы научно-практической медицины. Орел, 1997. - С. 410-413.

53. Молекулярная и прикладная генетика: сб. науч. тр. / Ин-т генетики и цитологии HAH Беларуси; редколл.: A.B. Кильчевский (гл. ред.). — Минск: Право и экономика, 2008. — 180 с.

54. Наглядная кардиология / под ред. C.JT. Лземешкевича. М.: Гэотар-медиа, 2005. - С. 120.

55. О необходимости генотипирования по CYP2D6 больных, принимающих антидепрессанты / В.Г. Кукес, М.И. Савельева, А.И.Ташенова // Клиническая фармакология и терапия.- 2008.- №4. С. 60-61.

56. О совершенствовании деятельности врачей — клиническихфармакологов: приказ Минздрава РФ от 22 октября 2003 г. № 494.

57. Ольбинская, JI. И. Современные аспекты применения статипов и фибратов у больных с нарушениями липидного обмена / JI. И. Ольбинская, В. А. Захарова // Международный медицинский журнал. — 2004. — Т. 10, № 1. — С. 139-143.

58. Онищенко, Г.Г. Информационное письмо главного санитарного врача от 04.05.2000 / Г.Г. Онищенко // www.nonsmoking.ru.

59. Определение содержания теофиллина в слюне. // Актуальные вопросы экстренной специализированной медицинской помощи. Орел, 1996.-С. 51-53.

60. Основы клинической фармакогенетики. Учебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов / В.Г. Кукес, H.A. Гасанов, Д.А. Сычев, Ю.В. Рувинов // Азербайджан. — Мингечаур, 2006. -29 с.

61. Особенности биотрансформации антидепрессантов: клиническое значение для персонализированного выбора / В. Кукес, Д. Сычев, Г. Алеева и др. // Врач.- 2007.-№11,- С. 2-5.

62. Оценка активности изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) как реальная возможность персонализации фармакотерапии / В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, В.Н. Раменская и др. //Врач. 2008. - №3. - С.13-19.

63. Полиморфизм в генах человека,ассоциирующихся с биотрансформацией ксенобиотиков / В.А. Спицын, C.B. Макаров, Г.В. Пай, JI.C. Бычковская // Вестник ВОГиС. — 2006. — Т.10, № 1. -С.97-105.

64. Принципы коррекции нарушений липидного обмена у женщин разных возрастных групп / А.Н. Адаменко, Е.А.Прохорович, О.Н. Ткачева, АЛО. Шумбутова // Русский медицинский журнал. 2008. - Т. 16, № 6. — 388 с.

65. Прохорович, Е.А. Особенности клинического течения и лечения артериальной гипертонии у женщин / Е.А. Прохорович, О.Н. Ткачева, А.Н. Адаменко //Трудный пациент. 2006. - № 8. - С. 46-48.

66. Раменская, Г. В. Влияние флуконазола на концентрацию блокаторовмедленных кальциевых каналов в плазме крови / Г. В. Раменская, JI. И. Светый, А. С. Кулинченко // Клиническая фармакология и терапия. — 2002. — № 5. — С. 54-56.

67. Раменская, Г.В. Подсемейство цитохрома Р-450 CYP3A. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / Г. В. Раменская, Д.А. Сычев; под ред. В.Г. Кукеса. М.: Реафарм, 2004. - С. 4047.

68. Регистр лекарственных средств России — Энциклопедия лекарств. — Изд. 8-е, перераб. и доп. / под ред. Ю. Ф. Крылова. — М., 2001. — 1504 с.

69. Савченко, А.Ю. Особенности фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств на уровне CYP2D6 и CYP3A4: дис. . канд. мед наук / А.Ю. Савченко. М., 2003.

70. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин. М.:1. МИА, 2004. 303 с.

71. Скакун, Н.П. Клиническая фармакогенетика / Н.П. Скакун.— Киев : Здоровье, 1981.

72. Смирнова И.Ю.; Филиппенко Н.Г.; Бредихин В.Т.; Малыхин А.Ю. Способ определения пармидина в биологических жидкостях. Патент РФ 2008668 (G01N30/06) от 28.02.1994 Курский государственный медицинский университет.

73. Соради, И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики / И. Соради. —Будапешт: Изд-во Академии наук Венгрии, 1984.

74. Сусеков, A.B. Розувастатин — новый ингибитор ГМГ-КоА редуктазы / A.B. Сусеков // Сердце. 2004. - № 15 (3). - С. 137-145.

75. Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика. Клиническая фармакология / Д. А. Сычев; под ред. В.Г. Кукеса. — М.: ГЕОТАР-МЕД, 2004.

76. Сычев, Д.А. Перспективы фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров для индивидуализации фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний / Д.А.Сычев, H.A. Гасанов, А.И. Ташенова // Биомедицина. -2006. №5. - С. 24-25.

77. Упницкий, А. А. Антиатеросклеротические эффекты ингибиторов АПФ расширяют их терапевтический потенциал / А. А. Упницкий //

78. Фарматека. — 2002. — № 4. — С. 3-6.

79. Факторы риска ИБС. Когда и как проводить коррекцию? Повышение роли статинов / Е. В. Сорокин//РМЖ. — 2003. — Т. 11, № 19. — С. 1041-1045.

80. Фармакогенетика в ревматологии: перспективы индивидулизации фармакотерапии / Д. А. Сычев, И. В. Игнатьев, Р. Е. Казаков и др.

81. Научно-практическая ревматология / Ассоц. ревматологов России, Ин-т ревматологии РАМН. 2005. - N 5 . - С. 59-63

82. Фармакогенетика ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов): возможности индивидуализации терапии на основе генотипа / Д. А. Сычев, А. В. Семенов, Г. В. Раменская и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - Т. 5, № 1 . - С. 100-104

83. Фенотипирование пациентов по окислительной способности печени для улучшения качества использования лекарств в клинической практике / Л.Е.Зиганшина, О.О.Пасынкова, Е.А.Чуенкова, А.А.Филимонова //

84. Психофармакология и биологическая наркология: материалы III съезда фармакологов России "Фармакология практическому здравоохранению^ г. Санкт-Петербург, 23-27 сентября 2007 г.). — Т. 7, спец. вып., ч.1. — С.1705.

85. Филимонова, A.A. Особенности метаболизма разных лекарственных средств с участием изоферментов цитохрома Р450 / А.А.Филимонова, А.У.Зиганшин, Л.Е.Зиганшина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. - Т. 70, №3. - С.69-77.

86. Филимонова, A.A. Фенотипическое исследование активности изоферментов цитохрома Р450 у больных шизофренией с использованием кофеина в качестве тест-субстрата: автореф. дис. . канд. мед наук / А.А.Филимонова; 14.00.25 Казань, 2009.-19с.

87. Царегородцев В.Г. О программе NeuroPro. //Электронное приложение к программе.-Красноярск, 1998.

88. Чазова, И.Е. Гиполипидемическая терапия метаболического синдрома / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Consilium Medicum. 2004. - №5. - С. 54—57.

89. Частота встречаемости варианта CYP2D6*4 в различных этнических группах республики Азербайджан / H.A. Гасанов, И.В. Игнатьев, P.E. Казаков, Д.А.Сычев // Психофармакология и биологическая наркология.2007.-Т. 7(1).-С. 1655.

90. Чуршин, А.Д. Клинико-функциональные и метаболические характеристики ишеми ческой болезни сердца у женщин и дифференцированная терапия: автореф. дис. д-ра мед.наук / А.Д. Чуршин; 14.00.06. Пермь, 2009.

91. Шевченко, О.П. Статины. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы / О.П. Шевченко, А.О. Шевченко. М.: Реафарм, 2003.

92. Этнические аспекты фармакогенетических исследований CYP2D6 / И.В. Игнатьев, Р.С. Казаков, Ж.О. Исакова и др. // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения.- 2007.- №4.- С. 61-63.

93. A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine / Sachse C., Brockmoller J., Bauer S., Roots I. // Clin. Pharmacol. 1999. Vol. 47. - P. 445-449.

94. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P.388-391.

95. American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus // Diabetes Care. 2002. - Vol.25. - P.213-219.

96. Asberg, A. Interactions between cyclosporin and lipid-lowering drugs: implications for organ transplant recipients / A. Asberg // Drugs. 2003. - Vol. 63 (4).-P. 367-378.

97. Assessment of long-term plasma exchange for familial hypercholesterolemia / G.R. Thompson, N.B. Myant, D. Kilpatrick et al. // Br Heart J. 1980. -Vol.43.-P.680-688.

98. Association of the P-glycoprotein transporter MDR1 (C3435T) polymorphism with the susceptibility to renal epithelial tumors / M. Siegsmund, U. Brinkmann, E. Schaffeler et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol.13, N7. -P. 1847-1854.

99. Ballantyne, C.M. Achieving greater reductions in cardrvascular risk: lessons from statin therapy on risk measures and risk reduction / C.M. Ballantyne //Am Heart J. 2004. - Vol. 148. - P.3-8.

100. Baskes, L.M. Fibrates: what have we learned in the past 40 years? / L.M. Baskes // Pharmacotherapy. 2007. - Vol.27(3). - P.412-424.

101. Bays, H. Statin safety: an overview and assessment of the data-2005 / H.Bays //Am J Cardiol. 2006. - Vol.97. - P.6C-26C.

102. Bunce, N.H. Magnetic resonance of coronary arteries / N.H. Bunce, D.J. Pennell//Eur Radiol.-2001.-Vol. 11(5). P.721-731.

103. Calo, L. N-3 Fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial / L. Calo // J Am Coll. Card. 2005. - Vol.45. - P. 1723-1728

104. Cardiovascular morbidity associated with nonadherence to statin therapy / D.F. Blackburn, R.T. Dobson, J.L. Blackburn, T.W. Wilson // Pharmacotherapy. — 2005. Vol.25(8). - P.1035- 1043.

105. Chapman, M.J. Fibrates in 2003: therapeutic action in atherogenic dyslipidaemia and future perspectives / M.J.Chapman // Atherosclerosis.2003.-Vol.171.-P.l-13.

106. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Effi cacy of cholesterol-lowering therapy in 18 686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis // Lancet. 2008. - Vol. 371. - P. 117-125.

107. Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis / P.J. Barter, M.J. Chapman, C.H. Hennekens et al. // Arterioscler Th romb Vase Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 160-167.

108. Chou, W.H. / W.H. Chou, F.X. Yan, J. de Leon, J. Barnhill // J. Clin.Psychopharmacol. 2000. - Vol. 20. - P. 246-251.

109. Ciprofibrate therapy improves endothelial function and reduces postprandial lipemia and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus / M. Evans, R.A.Anderson, J. Graham et al. //Circulation. -2000. Vol. 101(15). - P.1773-1779.

110. Clarke, F. The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by atorvastatin / F. Clarke, S. Waskell // Drug Metab. Dispos.-2003.-Vol. 31 (l).-P. 53-59.

111. Clinical pharmacology// Clin. Pharmacol. 2003. - Vol. 25, N6. - P. 457-481.

112. Consensus Document on Coronary Artery Calcium Scoring By Computed Tomography in Global Cardiovascular Risk Assessment and in Evaluation of Patients With Chest Pain // JACC. 2007. - Vol. 49 (3). - P. 378-402.

113. Conte, M.R. Gender differences in the neurohumoral control of the cardiovascular system / M.R. Conte // Ital Heart J. 2003. - Vol.4. - P.367-370.

114. Cotreau, M.M. The influence of age and sex on the clearance of cytochrome P450 3A substrates / M.M. Cotreau, L.L. von Moltke, D.J. Greenblatt // Clin

115. Pharmacokinet. 2005. - Vol.44. - P.33-60.

116. Crisliansen, L. Association between CYP1A2 polymorphism and susceptibility to porphyria cutanea tarda / L. Cristiansen, A. Bygum, A. Jensen //Hum Genet. -2000.-Vol. 107.-P. 612-614.

117. CYP3A4 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin in primary hypercholesterolemia / K. Kajinami, M.E. Brousseau, J.M. Ordovas, E.J. Schaefer //Am J Cardiol. 2004. - Vol.93, N1. -P.104-107.

118. Despres, J. Effects of micronized fenofibrate versus atorvastatin in the treatment of dyslipidaemic patients with low plasma HDL-cholesterol levels: a 12-week randomized trial // Despres Jp J Intern Med. 2002. - P.490- 499.

119. Different effects of St John's wort on the pharmacokinetics of simvastatin and pravastatin / K. Sugimoto, M. Ohmori, S. Tsuruoka et al. // Clin. Pharmacol. Ther.-2001.-Vol. 70, N6.-P. 518-524.

120. Digoxin pharmacokinetics and MDR1 genetic polymorphisms / C. Verstuyft, M. Schwab, E. Schaeffeler et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol.58, N12.-P. 809-812.

121. Distribution of allelic variants of functional C3435T polymorphism of drug transporter MDR1 gene in a sample of Polish population / K. Jamroziak, E. Balcerczak, W. Miynarski et a. // Pol. J. Pharmacol. 2002. - Vol.54. - P.495-500.

122. Effect of fluconazole on plasma fluvastatin and pravastatin concentrations / T. Kantola, J. Backman, M. Niemi et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2000. - Vol. 56.-P. 225-229.

123. Effectiveness and tolerability of simvsatatin plus fenofibrate for combined hyperlipideamia (the SAFARI trial) / S.M. Grundy, G.L. Vega, Z .Yuan et al. // Am. J. Cardiol. 2006. - Vol.98, N3. - P. 427-428.

124. Effects of fibrates on metabolism of statins in human hepatocytes / T. Prueksaritanont, C. Tang, Y. Qiu et al. // Drug Metab Dispos. 2002. - Vol. 30,N11.-P. 1280-1287.

125. Effects of tobacco and non-tobacco cigarette smoking on endothelium and platelets / J.W. Davis, L. Shelton, D.A. Eigenberg et al. // Clin Pharmacol Ther. 1985. - Vol. 37 (5). - P. 529-533.

126. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of statins / C. Baigent, A. Keech, P.M. Kearney et al. // Lancet. 2005. - Vol. 366. - P.l 2671278.

127. Elisaf, M. Effects of fibrates on serum metabolic parameters / M. Elisaf// Current Med Res Opinion. 2002. - Vol. 18(5). - P. 269-276.

128. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries; principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme // Eur Heart J. 2001. - Vol. 22 (7). - P. 554-572.

129. Evans, W.E. / W.E. Evans, H.L. McLeod // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348, N 6. - P. 538-549.

130. Farmer, M. / M. Farnier//Eur Heart J. 2007. - Vol. 153, N2. - P.335-338.

131. Fischer, M. Renin angiotensin system and gender differences in the cardiovascular system / M. Fischer, A. Baessler, H. Schunkert // Cardiovasc

132. Res. 2002. - Vol.53. - P. 672-677.

133. For the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study investigators. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events / P.M. Ridker, N.

134. Rifai, M.N. Clearfi et al. // Engl J Med. 2001. - Vol. 344. - P. 1959-1965.

135. For the CORONA Group. Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure / J. Kjekshus, E. Apetrei, V. Barrios et al. // N Engl J Med. 2007. -Vol. 357.-P. 2248-2261.

136. For the ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia / J.J.P. Kastelein, F. Akdim, E.S.G. Stroes et al. // N Engl J Med.- 2008. Vol. 358. - P.1431-1443.

137. For the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein / P.M. Ridker, E. Danielson, F.A.H. Fonseca et al.// N Engl J Med. 2008. - Vol. 359. - P. 2195-2207.

138. Gaikovitch, E.A. / E.A. Gaikovitch, I. Cascorbi, P.M. Mrozikiewicz //Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol. 59, N 4. - P. 303-312.

139. Gardiner, S.J. / S.J. Gardiner, E.J. Begg // Pharmacogenet. Genomics. — 2005. -Vol. 15, N 5. P. 365-369.

140. GISSI-HF investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heartfailure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. -2008. Vol. 372. - P. 1231-1239.

141. Gotto, A.M.Jr. Statins, cardiovascular disease, and drug safety / A.M.Jr. Gotto // Am.J.Cardiol. 2006. - Vol.97. - P. 30-50.

142. Greenland, P. / P. Greenland, P.O. Bonow, B.H. Brundage // ACCF/AHA Clinical Expert. 2007.

143. Harris, D.J. Enrollment of women in cardiovascular clinical trials funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute / D.J. Harris, P.S. Douglas // N Engl J Med. 2000. - Vol.343. - P.475-480.

144. Heart Protection Study (HPS) Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes // Lancet. 2003. - Vol. 361, N14. - P. 2005-2016.

145. Hendel, R.C. ACCF/ACR/SCCT/SCMR/ ASNC/NASCI/SCAI/SIR Appropriateness criteria for cardiac computed tomography and cardiac magnetic resonance imaging / R.C. Hendel // JAm Coll Cardiol. 2006. - Vol. 48, N7. - P.1475-1497.

146. High plasma pravastatin concentrations are associated with single nucleotide polymorphisms and haplotypes of organic anion transporting polypeptide-C / M. Niemi, E. Schaeffeler, T.Lang et al. // Pharmacogenetics. 2004. - Vol. 14, № 7. - P. 429-440.

147. Hong, Y.C. Influence of genetic susceptibility on the urinary excretion of 8-hydroxydeoxyguanosine of firefighters / Y.C. Hong, H-S. Park, E-H. Ha // Occup. Environ. Med. -2000. -Vol.57. -P.370-375.

148. Horwich, T. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure / T. Horwich, W.R. MacLellan, G. Fonarow // J

149. AmColl Cardiol. 2004. - Vol. 43, N4. - P.642-648.

150. Increased drug delivery to the brain by P-glycoprotein inhibition / A.J. Sadeque, C. Wandel, H. He et al. // Clin Pharmacol Ther. 2000. - Vol.68, N3. -P. 231-237.

151. Influence of CYP2C9 polymorphisms on the pharmacokinetics and cholesterol-lowering activity of(-)-3S, 5R-fluvastatin and (+)-3R,5S-fluvastatin in healthy volunteers / J. Kirchheiner, D. Kudlicz, C. Meisel et al. // Clin. Pharmacol. Ther.-2003.-P. 74.

152. Ito, H. Effects of intestinal CYP3 A4 and P-glycoprotein on oral drug absorption: theoretical approach / H. Ito, H. Kusuhara, Y. Sugiyama // Pharm Res. — 1999. Vol.16. — P.225-231.

153. Jochmann, N. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases / N. Jochmann, K. Stangl // Eur Heart J. 2005. - Vol. 26.-P. 1585-1595.

154. Kajinami, K. Pitavastatin: efficacy and safety profiles of a novel synthetic HMG-CoA reductase inhibitor / K. Kajinami, N. Takekoshi, Y. Saito // Cardiovasc. Drug Rev. 2003. - Vol.21, N3. - P. 199-215.

155. Kalow, W. / W.Kalow//Methods Mol. 2005. - Vol. 311. - P. 3-16.

156. Kastelein, J. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolaemia / J. Kastelein, F. Akdim et al. // New Engl. J.Med. -2008.-Vol.358.-P.1431- 1443.

157. Keating, G.M. Fenofibrate: a review of its use in primary dyslipidaemia, the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus / G.M. Keating, K.F. Croom // Drugs. 2007. - Vol.67, №1.- P. 121-153.

158. Kerb, R. Implications of genetic polymorphisms in drug transporters forpharmacotherapy / R. Kerb // Cancer Letters. 2006. - Vol. 234. - P. 4-33.

159. Kirchheiner, J. J. Kirchheiner, U. Fuhr, J.Brockmoller // Nat. Rev. Drug. Discov. 2005. - Vol. 4, N 8. - P. 639-647.

160. Limited oral bioavailability and active epithelial excretion of paclitaxel (Taxol) caused by P-glycoprotein in the intestine / A. Sparrenboom, J. van Asperen, U. Mayer et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1997. Vol.94. - P.2031-2035.

161. MDR1 polymorphisms G2677T in exon 21 and C3435T in exon 26 fail to affect rhodamine 123 efflux in peripheral blood lymphocytes / K. Oselin, T. Gerlof, P.M. Mrozikiewicz et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol.17, N4.-P. 463-469.

162. Metabolic stability and uptake by human hepatocytes of pitavast // Arzneimittelforschung. 2004. - Vol. 54, N7. - P. 382-388.

163. Modulation of steady-state kinetics of digoxin by haplotypes of the P-glycoprotein MDR1 gene / A. Johne, K. Kopke, T. Gerloff et al. //Clin. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol.72, N5. - P. 584-594.

164. P-glycoprotein and cytochrome P-450 3A inhibition: dissociation of inhibitory potencies / C. Wandel, R.B. Kim, S. Kajiji et al. // Cancer Res. 1999. - Vol. 15,59(16).-P. 3944-3948.

165. Pharmacogenomics / ed. M.A. Rothstein.— New Jersey: Willyliss, 2003.

166. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A504 / C. Fichtenbaum, J. Gerber, S. Rosenkranz et al. // AIDS. 2002. - Vol. 16, N4. - P. 569-577.

167. Pittilo, M.R. Cigarette smoking, endothelial injury and atherosclerosis / M.R. Pittilo // Int J Exp Pathol. 2000. - Vol. 81, N4. - P. 219-230.

168. Polymorphisms in the MDR1 gene influence the response to atorvastatin treatment in a gender-specific manner / K. Kajinami, M.E. Brousseau, J.M. Ordovas, E.J. Schaefer // Am J Cardiol. 2004. - Vol.93. - P. 1046-1050.

169. Polymorphisms of OATP-C (SLC21A6) and OAT3 (SLC22A8) genes: consequences for pravastatin pharmacokinetics / Y. Nishizato, I. Ieiri, H. Suzuki et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2003. -Vol. 73, N6. - P. 554-565.

170. Rademaker, M. Do women have more adverse drug reactions? / M.Rademaker // Am J Clin Dermatol. 2001. - Vol.2. - P. 349-351.

171. Rathore, S. S. Sex-Based Differences in the Effect of Digoxin for the Treatment of Heart failure / S. S. Rathore, Y. Wang, H. M. Krumholz // N. Engl. J. Med. -2002. Vol. 347. - P. 1403-1411.

172. Rauchhaus, M. The endotoxin-lipoprotein hypothesis / M. Rauchhaus, A.J. Coats, S.D. Anker // Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 930-933.

173. Role of P-glycoprotein and cytochrome P450 3A in limiting oral absorption of peptides and peptidomimetics / V.J. Wacher, J.A. Silverman, Y. Zhang, L.Z. Benet // J Pharm Sci. 1998. - Vol.87. - P. 1322-1330.

174. Rosuvastatin and fenofibrate alone and in combination in type 2 dibetes patient with combined hyperlipidaemia / P.N. Durrington, J. Tuomilehto, A. Hamann et al. // Diabetes Res Clin Practice. 2004. - Vol. 64(2). - P. 137-151.

175. Russell, S. Diabetes Care Publish Ahead of Print published online ahead of print / S. Russell. 2008. - N4.

176. Sabate, E. Adherence to long-term therapies: evidence for action / E. Sabate. -Geneva: World Health Organization, 2003.

177. Sambrook, J. Molecular cloning: a laboratory manual. 2nd ed. / J. Sambrook,

178. E. Fritsch, T. Maniatis // Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 1989.

179. Silber, B.M. //Pharmacogenomics / B.M. Silber; ed. W. Kalow, U. Meyer, R.F. Tyndale—N. Y.: Marcel Dekker, 2001.

180. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease / B.G. Brown, X.Q. Zhao, A. Chait et al. // N.Engl. J.Med.-2001.-Vol. 345.-P. 1583- 1592.

181. Singh, I.M. High-density lipoprotein as a therapeutic target: a systematic review / I.M. Singh // JAMA. 2007. - Vol.298. - P. 786-798.

182. Stangl, V. Coronary aterogenetic risk factors in women / V. Stangl, G. Baumann, K. Stangl // European Heard Journal. 2002. - Vol.23. - P. 17381752.

183. Statins for Secondary Prevention in Elderly Patients. A Hierarchical Bayesian Meta-Analysis / J. Afílalo, G. Duque, R. Steele et al. // Am Coll Cardiol. -2008.-Vol. 51. P.37-45.

184. Sukhai, M. Regulation of the multidrug resistance genes by stress signals / M. Sukhai, M. Piquette-Miller // J Pharm Pharm Sci. 2000. - Vol. 3, N2. - P. 268-805/1/02

185. Superko, H.R. Lipid management to reduce cardiovascular risk. A new strategy is required / H.R. Superko, S.P. King // Circulation. 2008. - Vol. 117. - P. 560-568.

186. The effect of fluconazole on the pharmacokinetics of rosu vastatin / K. Cooper, P. Martin, A. Dane et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002. - Vol. 58 (8). - P. 527-531.

187. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart

188. Failure 2008 of the European Society of Cardiology. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 // Eur Heart J. — 2008. Vol. 29. - P. 2388-2442.

189. Thompson, G.R. Improved survival of patients with homozygous familial hypercholesterolemia treated by plasma exchange / G.R. Thompson, J.P. Miller, J.L. Breslow//Br Med J 1985.-Vol.291. P. 1671-1673.

190. Thompson, G.R: Plasma exchange in management of homozygous familial hypercholesterolemia / G.R. Thompson, R. Lowenthal, R. Myant // Lancet. -1975. -Vol.1.-P.1208-1211.

191. Thompson, P.D. An assessment of statin safety by muscle experts / P.D. Thompson // Am J.Cardiol. 2006. - Vol. 97. - P. 69C-76C.

192. TucKer, G. Optimizing drug development: to assess drug metabolism/tranporter interaction potential toward a consensus / G. TucKer, J. Houstjn, S. Huang // Clin. Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 70. - P. 566.

193. Ucar, M. Carbamazepine markedly reduces serum concentrations of simvastatin and simvastatin acid / M. Ucar, M. Neuvonen et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004. - Vol. 59. - P. 879.

194. Vaughan, C.J. Update on statins: 2003 / C.J. Vaughan // Circulation. 2004. -Vol.110.-P.886-892.

195. Wacher, V.J. Overlapping substrate specificities and tissue distribution of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein/ V.J. Wacher, C-Y. Wu, L.Z. Benet // Mol Carcinog. 1995.-Vol.13.-P.129-134.

196. Wpeckt, D. F. Probabilistic Neural Networks / D.F. Wpeckt // Neural Networks. 1990. - N3. - P. 109 - 118.